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Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von neuen 2-Aminomethyl-indolen der allgemeinen Formel
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in welcher Rl Wasserstoff, ein Halogen, eine niedere Alkylgruppe mit bis zu 4 C-Atomen, eine niedere Alkoxygruppe mit bis zu 4 C-Atomen oder die Trifluormethylgruppe, R eine niedere Alkylgruppe mit bis zu 6
C-Atomen oder eineAralkylgruppe und Rg Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe mit bis zu 4 C-Atomen, eine
Aralkylgruppe, eine Cycloalkylalkylgruppe oder eine gegebenenfalls halogensubstituierte Phenylgruppe ist bzw. von Salzen hievon.
Diese neuen 2-Aminomethyl-indole der allgemeinen Formel I stellen wertvolle Zwischenprodukte dar, die durch Oxydation in Benzodiazepine übergeführt werden können.
Das Verfahren zur Herstellung der neuen 2-Aminomethyl-indole der allgemeinen Formel I ist gemäss der
Erfindung dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der allgemeinen Formel
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in welcher Y Wasserstoff oder dieHydroxygruppe und W Sauerstott oder Schwefel bedeutet, reduziert wird, worauf die erhaltene Verbindung I erforderlichenfalls in ein Salz übergeführt wird.
In Verbindungen mit der allgemeinen Formel I können als Halogene Chlor, Brom, Jod oder Fluor, als Alkylgruppen geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppen, als niedere Alkylgruppen die Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, tert.-Butyl-, Amyl-, 2-Äthylbutyl-und n-Hexylgruppe, als niedere Alkoxygruppe die Methoxy-, Äthoxy-, n-Propoxy-, Isopropoxy-, n-Butoxy-undtert.-Butoxygruppe, alsAral- kylgruppe die Benzyl-, o-Chlorbenzyl-, o-Fluorbenzyl-, p-Chlorbenzyl-, p-Brombenzyl-, m-Brombenzyl-, p-Fluorbenzyl-, p-Nitrobenzyl- und Phenäthylgruppe und als Cycloalkylalkylgruppe vorzugsweise eine Cyclo- propylmethyl-oder Cyclopentylmethylgruppe auftreten.
Die als Ausgangsstoff benötigten Verbindungen der allgemeinen Formel II sind ebenfalls neue Verbindungen und können aus Indol-2-carbonsäuren bzw. Indol-2-carbonsäureestern der allgemeinen Formel
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in welcher Ri. R und Rs die oben angegebene Bedeutung besitzen und R4 Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe mit bis zu 4 C-Atomen bedeutet, durch Umsetzung mit Ammoniak oder Hydroxylamin hergestellt werden. Diese Arbeitsweise wird durch das Reaktionsschema
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erläutert, in welchem RI, R, Rg, R , Y und W die bereits angegebene Bedeutung besitzen.
Alle diese Umsetzungen verlaufen glatt und liefern in für die Praxis vorteilhafter Weise die gewünschten Verbindungen mit hoher Ausbeute.
Indol-2-carbonsäurederivate der allgemeinen Formel IV können nach der von Fischer angegebenen Methode durch Cyclisieren von Phenylhydrazonen der allgemeinen Formel
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in welcher R, R , Rg und R4 die oben angegebene Bedeutung besitzen, und erforderlichenfalls Hydrolyse des Reaktionsproduktes hergestellt werden.
Phenylhydrazone der allgemeinen Formel V können durch Umsetzung einer entsprechend substituierten Brenztraubensäure mit einem entsprechend substituierten Phenylhydrazin hergestellt werden. Jene Phenylhydrazone der allgemeinen Formel V, in welchen Rs Wasserstoff und R4 eine niedere Alkylgruppe ist, können auch nach der von Japp und Klingemann angegebenenMethode durch Kuppeln eines entsprechenden Diazoniumsalzes im neutralen oder leicht sauren Milieu an einen α-Alkyl- oder α-Aralkyl-acetessigsäureester hergestellt werden.
Neue, N-substituierte Indol-2-carbonsäuren bzw. Ester hievon, der allgemeinen Formel
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in welcher Rl, R2 und R4 die oben angegebene Bedeutung besitzen und Rg eine niedere Alkylgruppe, eine Aralkylgruppe, eine Cycloalkylalkylgruppe oder eine gegebenenfalls halogensubstituierte Phenylgruppe ist, können auch durch Umsetzung einer Indol-2-carbonsäure bzw, eines Esters hievon, der allgemeinen Formel
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in welcher Rl, R2 und R4 die oben angegebene Bedeutung besitzen, mit einem reaktionsfähigen Ester einer Verbindung der allgemeinen Formel R-OH, (VI) in welcher Rg die oben angegebene Bedeutung besitzt, hergestellt werden.
Beispiele von für den angegebenenzweck besonders geeigneten reaktionsfähigen Estern sind Ester von Halogenwasserstoffsäuren, beispielsweise Methyljodid, Methylbromid, Methylchlorid, Äthyljodid, n-Propyljodid, Isopropylbromid, n-Butylbromid, Isobutylchlorid, tert.-Butylbromid, Brombenzol, o-Chlorbrombenzol, p-Chlorbrombenzol, o-Fluorbrombenzol, Benzylchlorid, Benzylbromid, o-Chlorbenzylbromid, Cyclopropylmethylbromid und o-Fluorbenzylbromid, Arylsulfonsäureester, beispielsweise o-Toluolsulfonsäureester und leicht zugängliche Schwefelsäureester, beispielsweise Dimethylsulfat und Diäthylsulfat.
Diese Umsetzung einer Indol-2-carbonsäure bzw. eines Esters hievon, der allgemeinen Formel IV-b mit einem reaktionsfähigen Ester der allgemeinen Formel VI wirdzweckmässig inGe- genwart einerBase oder alternativ durch Umsetzung eines Metallsalzes der entsprechenden Säure, welches durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel IV-b mit einer entsprechenden Base hergestellt worden war, mit einem reaktionsfähigen Ester der allgemeinen Formel VI vorgenommen. Für diesen Zweck brauchbare Basen sind unter anderem Alkalimetallhydroxyde wieNatriumhydroxyd und Kaliumhydroxyd, Alkalimetallcarbonate wie Kaliumcarbonat, Alkalimetallhydride wie Natriumhydrid, Alkalimetallalkoxyde wie Natriummethoxyd, Natriumäthoxyd und Kaliummethoxyd, und Alkalimetallamide wie Natriumamid, Kaliumamid und Lithiumamid.
Gegebenenfalls kann die Umsetzung noch durch Zusatz eines Katalysators, beispielsweise Kupferpulver, Kupfersalze, Silberoxyd oder Kaliumjodid, beschleunigt werden.
Die Umsetzung wird vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels, beispielsweise Wasser, Aceton, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxyd, Nitrobenzol, Pyridin, Picolin oder Chinolin, vorgenommen. Die Reaktionstemperatur liegt in der Regel zwischen Raumtemperatur und dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels.
Indol-2-carbonsäuren der allgemeinen Formel
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in welcher Rl'R2 und Rg die oben angegebene Bedeutung besitzen, können auch durch Hydrolyse eines Indol- - 2-carbonsäureesters der allgemeinen Formel
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in welcher R., Rz und Rg die oben angegebene Bedeutung besitzen und Rg eine niedere Alkylgruppe darstellt, hergestellt werden. Die Umsetzung wird hiebei in Gegenwart von Wasser und/oder eines Alkanols, beispielsweise Methanol oder Äthanol, vorgenommen, wobei vorzugsweise in Anwesenheit eines Hydrolysereagens gearbeitet wird.
Als Hydrolysereagens kann beispielsweise eine Mineralsäure wie Salzsäure oder Schwefelsäure, ein Alkalimetallhydroxyd wie Natriumhydroxyd oder Kaliumhydroxyd, ein Alkalimetallcarbonat, wie Natriumcarbonat, ein Erdalkalimetallhydroxyd wie Bariumhydroxyd oder Calciumhydroxyd, oder eine Ammoniumverbindung wie Ammoniumhydroxyd od. dgl., verwendet werden. Vorzugsweise werden Alkalimetallhydroxyde oder Erdalkalimetallhydroxyde verwendet. Die Umsetzung kann zwar bei Raumtemperatur vorgenommen werden, wird jedoch vorzugsweise bei erhöhter Temperatur vorgenommen.
Nach den oben angegebenen Methoden wurden unter anderem folgende Indol-2-carbonsäurederivate hergestellt :
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in welcher R. i, R undRg die oben angegebene Bedeutung besitzen, können auch durch Umsetzung eines Indol- - 2-carboxamids der allgemeinen Formel
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in welcher R und R2 die oben angegebene Bedeutung besitzen, mit einem reaktionsfähigen Ester eine Verbin- dung der allgemeinen Formel VI hergestellt werden. Die Umsetzung kann in ähnlicher Weise vorgenommen werden wie die Herstellung von Indol-2-carbonsäurederivaten der allgemeinen Formel IV-aausIndol-2-car- bonsäurederivaten der allgemeinen Formel IV-b.
Die nach dem oben beschriebenen Verfahren herstellbaren Verbindungen sind neu.
Nach dem oben angegebenen Verfahren wurden unter anderem folgende Indol- 2 - carbonsäurederivate her- gestellt :
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So hergestellte Indol-2-carbonsäurederivate können, wie erwähnt, durch Reduktion in 2-Aminomethyl- - indole der allgemeinen Formell übergeführt werden. Die Reduktion kann hiebei elektrolytisch oderkatalytisch oder unter Verwendung von Metallhydridkomplexen wie Lithiumaluminiumhydrid und/oder Borhydrid oder Gemischen dieser Hydride mit Aluminiumchlorid, Ferrichlorid, Bortrifluorid, Chlorwasserstoff od. dgl. vorgenommen werden. Bevorzugt zu verwendende Reduktionsmittel sind Metallhydridkomplexe und unter diesen wieder Lithiumaluminiumhydrid, ein Gemisch aus Lithiumaluminiumhydrid und Aluminiumchlorid, ein Gemisch aus Natriumborhydrid und Aluminiumchlorid oder ein Gemisch aus Natriumborhydrid und Bortrifluorid, da solche Reduktionsmittel leicht zu handhaben sind und sehr selektiv wirken.
So hergestellte Aminomethyl-indole der allgemeinen Formel I können durch Behandlung mit einer Säure, beispielsweise einer Mineralsäure wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, in Säureadditionssalze übergeführtwerden. 2-Aminomethyl-indole der allgemeinen Formel I sind neue Verbindungen mit ausgeprägter Depressionswirkung auf das Zentralnervensystem.
2-Aminomethyl-indole der allgemeinen Formel I können in guter Ausbeute auch durch Dehydratisieren eines entsprechenden Amids zum Nitril und Reduktion des Nitrils hergestellt werden, wie durch das folgende Reaktionsschema erläutert wird :
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in welchem Rl, Rz und Rg die oben angegebene Bedeutung besitzen. Im Zuge der ersten Umsetzungsstufe können als Dehydratisierungsmittel Phosphorhalogenide, beispielsweise Phosphoroxychlorid, Phosphortrichlorid oder Phosphorpentachlorid, oder Säurechloride, beispielsweise p-Toluolsulfonsäurechlorid, Methansulfonsäurechlorid, Acetylchlorid, Thionylchlorid, Benzyloxychlorid, Carbobenzyloxychlorid verwendet werden.
Die Umsetzung kann in Gegenwart oder in Abwesenheit eines Lösungsmittels vorgenommen werden, wobei als Lösungsmittel unter Umständen das Dehydratisierungsmittel selbst dienen kann. Die Umsetzung wird vorzugsweise bei erhöhter Temperatur vorgenommen. Nach abgeschlossener Umsetzung kann die gewünschte Verbindung aus dem Reaktionsgemisch isoliert werden.
N-substituierte Indol-2-carbonitrile der allgemeinen Formel
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in welcher Ri. R und Rs die oben angegebene Bedeutung besitzen, können auch durch Umsetzung eines Indol- - 2-carbonitrils der allgemeinen Formel
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in welcher R und R2 die oben angegebene Bedeutung besitzen, mit einem reaktionsfähigen Ester einer Verbin- i dung der allgemeinen Formel VI hergestellt werden. Hiebei kann in ähnlicher Weise vorgegangen werden wie bei der Herstellung von Indol-2-carbonsäurederivaten der allgemeinen Formel IV-a.
Indol-2-carbonitrile der allgemeinen Formel III können in der für die Reduktion von Nitrilen zu Aminen üblichen Weise in die entsprechenden 2-Aminomethyl-indole der allgemeinen Formel übergeführt werden. Die
Reduktion der Carbonitrile kann beispielsweise elektrolytisch, mittels Alkalimetallen in alkoholischer Lösung, ) katalytisch unter Verwendung von Palladium-, Nickel- oder Platinkatalysatoren, mittels Chromacetat oder un- ter Verwendung von Metallhydridkomplexen wie Lithiumaluminiumhydrid oder Borhydrid oder Gemischen die- ser Hydride mit sauer reagierenden Stoffen wie Aluminiumchlorid, Ferrichlorid, Bortrifluorid, Chlorwasserstoff od. dgl., vorgenommen werden.
Vorzugsweise wird als Reduktionsmittel Lithiumaluminiumhydrid" ein Gemisch aus Lithiumaluminiumhydrid und Aluminiumchlorid, ein Gemisch aus Natriumborhydrid und Aluminiumchlorid oder ein Gemisch aus Natriumborhydrid und Bortrifluorid verwendet, da solche Reduktionsmittel leicht handzu- haben sind und sehr selektiv wirken.
In der angegebenen Weise können sowohl N-substituierte als auch am Indolstickstoff nicht substituierte Indol-2-carbonitrile, also Nitrile der Formeln III-a und III-b, zu entsprechenden N-substituierten oder am In-
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R,- 3-benzyl-5-chlor-indol und die Hydrochloride, Hydrobromide und Sulfate dieser Verbindungen.
Die Erfindung wird im folgenden durch Ausführungsbeispiele näher erläutert.
Beispiel 1 : Zu einer Suspension von 19 1-Phenyl-3-methyl-5-chlor-indol-2-carboxamid in 50ml wasserfreiem Äther wurde 1 g Lithiumaluminiumhydrid gegeben, worauf das Gemisch zunächst 8 h auf Rückfluss erhitzt und dann tropfenweise mit feuchtem Äther versetzt wurde. Die hiebei entstandene Ätherphase wurde nach dem Abdekantieren überNatriumsulfat getrocknet und dann vom Äther befreit, womit 0, 9 g eines öligen Rückstandes erhalten wurden, der bei Behandlung mit Salzsäure kristallines 1-Phenyl-2-aminomethyl-3-methyl- - 5-chlor-indol-Hydrochlorid lieferte, das durch Umkristallisieren aus Aceton-Methanol 0, 6 g farbloser Nadeln vom Fp. = 227 bis 2290C ergab.
Das als Ausgangsstoff benötigte 1- Phenyl-3 - methyl-5 -chlor -indol-2 -carboxamid wurde wie folgt hergestellt :
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Ein Gemisch aus 31 g p-Chloranilin, 60 ml konzentrierter Salzsäure und 60 ml Wasser wurde durch Erwär- men in eine Lösung übergeführt und nach dem Kühlen auf 00C tropfenweise bei 3 bis 5 C und unter Rühren mit einer Lösung von 80, 2 g Natriumnitrit in 45 ml Wasser versetzt, worauf das erhaltene Gemisch unter Rühren und
Kühlen einem eiskalten Gemisch aus 31, 6 g a-Äthyl-acetessigsäureäthylester, 82 g Natriumacetat und 70%obigem wässerigem Äthanol zugesetzt und das nunmehr vorliegende Gemisch weitere 4 h bei 0 bis 5 C gerührt wurde.
Das Reaktionsgemisch wurde nun mit Äther extrahiert, worauf die erhaltenen Extrakte miteinander vereinigt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und vom Lösungsmittel befreit wurden. Der hiebei erhaltene Rück- stand wurde zusammen mit 20% niger äthanolischer Schwefelsäure 5 h auf Rückfluss erhitzt. Beim Abkühlen des
Gemisches entstand ein Niederschlag, der nach dem Abfiltrieren aufeinanderfolgend mit Wasser und einer ge- ) ringenMenge anpetroläther gewaschen und dann getrocknet wurde. Es wurde so 3-Methyl-5-chlor-indol-2-carbonsäureäthylester erhalten, der durch Umkristallisieren aus Benzol in farblose Nadeln vom Fp. = 162 bis 163 C übergeführt wurde.
EinGemischauslg3-Methyl-5-chlor-indol-2-carbonsäureäthylester, 15 ml Brombenzol, 1 g wasserfreien
Kaliumcarbonat und 0, 1 g Cuprobromid wurde 3, h auf Rückfluss erhitzt, anschliessend gekühlt und filtriert, wobei der Filterrückstand mit Benzol gewaschen wurde. Vom mit den Waschflüssigkeiten vereinigten Filtrat wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgetrieben. Der hiebei erhaltene Rückstand wurde in Chlo- roform gelöst, worauf die Lösung über Kieselsäuregel chromatographiert wurde.
Beim Eluieren der Kolonne mit
Chloroform wurden 0, 9 g 1-Phenyl-3-methyl-5-chlor-indol-2-carbonsäureäthylester in Form eines blassgelben Öles erhalten, das die für die Carbonylgruppe der Estergruppe typische Infrarotabsorption bei 1719 cm-1, je- doch nicht die für eine NH-Gruppe typische Infrarotabsorption zeigte.
Das erhaltene Öl wurde in l Öliger äthanolischer Kalilauge gelöst, worauf die erhaltene Lösung über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen und anschliessend mit Wasser verdünnt und schliesslich mit Chloroform ge- waschen wurde. Die erhaltene wässerige Phase wurde mit Salzsäure angesäuert, wobei ein Niederschlag entstand, der nach demAbfiltrieren und Umkristallisieren aus Äther-Benzol1-Phenyl-3-methyl-S-chlor-indol-2-carbon- säure mit Fp. = 241 bis 2420C lieferte.
Ein Gemisch aus 1 g 1-Phenyl-3-methyl-S-chlor-indol-2-carbonsäure und 14 g Thionylchlorid wurde 1 h auf Rückfluss erhitzt, worauf überschüssiges Thionylchlorid unter vermindertem Druck abgetrieben, der erhaltene
Rückstand mit 20 ml wasserfreiemBenzol behandelt und dann das Benzol unter vermindertem Druck abgetrieben wurde. Die durch Auflösen des erhaltenen Rückstandes in 70 ml wasserfreiem Äther erhaltene Lösung wurde auf etwa 00C gekühlt, worauf in die Lösung unter Rühren und Eiskühlung während 30 min gasförmiges Ammoniak eingeleitet wurde.
Nachdem das Gemisch bei Raumtemperatur 1 bis 2 h gerührt worden war, wurde es auf ein
Volumen von etwa 30 ml eingeengt, womit ein Niederschlag entstand, der durch Abfiltrieren, Waschen mit
Wasser und Trocknen 0, 9 g 1-Phenyl-3-methyl-5-chlor-indol-2-carboxamid als weissen Festkörper lieferte, das durch Umkristallisieren aus Methanol-Aceton in farblose Nadeln vom Fp. = 245 bis 2470C übergeführt wurde.
Beispiel 2 : Ein Gemisch aus 2 g 1-Phenyl-3-methyl-5-chlor-indol-2-carboxamid und 10 ml Phosphor- oxychlorid wurde 2 h auf Rückfluss erhitzt, nach dem Abkühlen in Eiswasser gegossen und dann mit Äther extra- hiert. Die erhaltenen Extrakte wurden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, dann über wasserfreiem
Natriumsulfat getrocknet und schliesslich vom Lösungsmittel befreit, womit 1-Phenyl-3-methyl-S-chlor-indol- - 2-carbonitril erhalten wurde, dessen Infrarotabsorptionsspektrum eine der Nitrilgruppe entsprechende schmale
Absorptionsbande bei 2220 cm -1 zeigte.
Das so erhaltene rohe 1-Phenyl-3-methyl-5-chlor-indol-2-carbonitril wurde in 50 ml wasserfreiem Äther gelöst, worauf der Lösung 2 g Lithiumaluminiumhydrid zugesetzt und das erhaltene Gemisch 8 h auf Rückfluss erhitzt wurde. Nach dem Abkühlen des Reaktionsgemisches wurde dem Reaktionsgemisch tropfenweise feuchter Äther zugesetzt. Die Ätherphase wurde sodann abdekantiert, über wasserfreiem Natriumsulfat getrockner und dann vom Äther befreit, womit ein öliger Rückstand erhalten wurde, der bei Behandlung mit äthanolischem Chlorwasserstoff 1-Phenyl-2-aminomethyl-3-methyl-5-chlor-indol-Hydrochlorid lieferte, das beim Umkristallisieren aus Aceton-Methanol in Form farbloser Nadeln mit Fp. = 227 bis 228 C (Zers.) erhalten wurde.
Beispiel 3: Zu einer Suspension von 2, 04 g Lithiumaluminiumhydrid in 350ml wasserfreiem Äther wurden 4,0 g 1-Methyl-3-benzyl-5-chlor-indol-2-carboxamid in mehreren Anteilen gegeben, worauf das Gemisch zunächst 4 h auf Rückfluss erhitzt, dann gekühlt und schliesslich unter Rühren vorsichtig tropfenweise mit Wasser versetzt wurde, um überschüssiges Hydrid zu zersetzen und den Komplex zu spalten. Im Anschluss daran wurde die Ätherphase abgetrennt, getrocknet und auf ein Volumen von 100 ml eingeengt, worauf dem erhaltenen Konzentrat unter Kühlen und Rühren äthanolischer Chlorwasserstoff zugesetzt wurde.
Das Gemisch wurde während 30 min gerührt, wobei ein Niederschlag entstand, der nach dem Abfiltrieren, Waschen mit wenig Äther und Trocknen 3,8 g l-Methyl-2-aminomethyl-3-benzyl-5-chlor-indol-Hydrochlorid vom Fp. = 249 bis 2510c (Zers.) lieferte, das beim Umkristallisieren aus Äthanol mit Fp. = 255 C (Zers.) erhalten wurde.
Das als Ausgangsstoff benötigte 1-Methyl-3-benzyl-5-chlor-indol-2-carboxamid wurde wie folgt hergestellt :
Ein Gemisch aus 8, 41 g p-Chloranilin, 16 ml konzentrierter Salzsäure und 16 ml Wasser wurde durch Erwärmen in eine Lösung übergeführt, die nach dem anschliessenden Kühlen auf 00C unter Rühren innerhalb 1/2 h
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tropfenweise mit einer Lösung von 4, 5 g Natriumnitrit versetzt wurde. Anschliessend wurde das erhaltene Re- aktionsgemisch bei OOC weitere 20 min gerührt und dann mit 7, 38 g Natriumacetat versetzt.
Das nunmehr vor- liegende Gemisch wurde tropfenweise einem ausreichend gekühlten Gemisch aus 15 g ct-Phenäthyl-acetessig- säureäthylester, 12, 8 g wasserfreiem Natriumacetat und 64 ml Methanol innerhalb 1/2 h unter Rühren zuge- setzt, wobei die Temperatur des Reaktionsgemisches durch Aussenkühlung unter 50C gehalten wurde. Nachdem das Reaktionsgemisch bei 30C noch weitere 3 h gerührt worden war, wurde es mit Äther extrahiert, worauf die miteinander vereinigten Extrakte über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und durch Abtreiben des Äthers in einen öligen Rückstand (22, 5 g) übergeführt wurde, der am Wasserbad in 100 ml Äthanol und 10 ml konzen- trierterSchwefelsäure aufgenommen wurde.
Nachdem das erhaltene Gemisch 3, 5 h auf Rückfluss erhitzt worden und dann abgekühlt worden war, schied sich ein Niederschlag ab, der abfiltriert, gründlich mit Wasser gewa- schen und dann getrocknet wurde. Es wurden so 10, 8 g 3-Benzyl-5-chlor-indol-2-carbonsäureäthylester mit
Fp. = 192, 5 bis 1940C erhalten.
Zu einer Lösung von 5 g 3-Benzyl-5-chlor-indol-2-carbonsäureäthylester in 70 ml Aceton wurde eine Lö- sung von 1, 3 g Kaliumhydroxyd in 2 ml Wasser gegeben, worauf das Gemisch tropfenweise und unter Rühren mit 3 g Dimethylsulfat versetzt und sodann 1 h auf Rückfluss erhitzt wurde. Anschliessend wurde das Aceton un- ter vermindertem Druck abgetrieben, worauf der erhaltene Rückstand mit 100 ml Wasser verdünnt und das er- haltene Gemisch mit Benzol extrahiert wurde.
Von den erhaltenen Extrakten wurde nach dem Waschen dersel- ben mit Wasser und Trocknen derselben über wasserfreiem Natriumsulfat das Lösungsmittel unter vermindertem
Druck abgetrieben, womit 5, 1g l-Methyl-3-benzyl-5-chlor-indol-2-carbonsäureäthylester in Form eines farb- losen Öles erhalten wurden, das Infrarotabsorptionsmaxima bei 2980,1710, 1608,1530 und 1500 cm' zeigte.
Der so hergestellte 1-Methyl-3-benzyl-5-chlor-indol-2-carbonsäureäthylester wurde mit methanolischer
Kalilauge 5 h auf Rückfluss erhitzt, worauf nach dem Kühlen des Gemisches der grösste Teil des Methanols ab- getrieben wurde. Der erhaltene Rückstand wurde in 200 ml Wasser gelöst, worauf die erhaltene Lösung filtriert und das Filtrat unter Kühlung mit konzentrierter Salzsäure angesäuert wurde. Durch Abfiltrieren des Nieder- schlages, Waschen desselben mit Wasser und anschliessendes Trocknen desselben wurde 1-Methyl-3-benzyl- -5-chlor-indol-2-carbonsäure mit Fp. = 223 bis 2240C (Zers.) erhalten.
Ein Gemisch aus 7, 0 g 1-Methyl-3-benzyl-5-chlor-indol-2-carbonsäure und 8, 35 g Thionylchlorid wurde
2, 5 h auf Rückfluss erhitzt, worauf überschüssiges Thionylchlorid unter vermindertem Druck abgetrieben und die durch Lösen des erhaltenen Rückstandes in 200 ml wasserfreiem Äther erhaltene Lösung filtriert wurde. In das erhaltene Filtrat wurde unter Eiskühlung gasförmiger Ammoniak mit solcher Geschwindigkeit eingeleitet, dass die Temperatur des Reaktionsgemisches stets unter 100C lag. Der hiebei entstandene Niederschlag wurde abfiltriert, gründlich mit Wasser. gewaschen und getrocknet.
Es wurden so 4, 0 g rohes 1-Methyl-3-benzyl- - 5-chlor-indol-2-carboxamid vom Fp. = 210 bis 2130C erhalten, das beim Umkristallisieren aus Benzol farb- lose Nadeln vom Fp. = 215 bis 2170C lieferte.
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