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" 1,4-Benzodiazepine und Arzneipräparate " Priorität: 2. November
1968, Japan, B5. 80 154/68 Die Erfindung betrifft 1,4-Benzodiazepine der allgemeinen
Formel I
in der R1 ein Wasserstoff- oder Halogenatom, einen Alkyl- oder Alkoxyrest mit 1
bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Trifluormethylgruppe, R2 einen Alkylrest mit 1
bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen Arakylrest und R3 entweder den Rest
in dem R ein Wasserstoff- oder Halogenatom ist, oder die Cyclopropylmethylgruppe
bedeutet, und deren Salze mit Säuren.
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In den 1,4-Benzodiazepinen der allgemeinen Formel 1 können die Halogenatome
Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatome sein. Die Alkylreste können geradkettig oder
verzweigt sein und z.B. Methyl-Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-,
tert.-Butyl-, Amyl-, 2-Äthylbutyl- oder n-Hexylgruppen darstellen. Zu den niederen
Alkoxyresten gehören Nethoxy-, Äthoxy- n-Propoxy-, Isopropoxy-, n-Butoxy- und tert.-Butoxygruppen.
Aralkylreste sind z.B. Benzyl-, o-Chlorbenzyl-, o-Bluorbenzyl , p-Chlorbenzyl-,
p-Brobenzyl-, m-Brombenzyl-, p-Fluorbenzyl-, p-Nitrobenzyl- und Phenyläthylgruppen.
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Die 1,4-Benzodiazepine der allgemeinen Formel 1 .sind wertvolle Beruhigungsmitel,
Huskelrelaxantien, Spasmolytika und Hypnotika.
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1,4-Benzodiazepine der allgemeinen Formel I können z.B. nach dem in
der französischen Patentschrift Nr. 1 391 752 beschrieberen Verfahren hergestellt
werden. Dieses Verfahren jedoch ist aufwendig und die Gesamtausbeute sehr niedrig.
Vorzugsweise werden die 1,4-Benzodiazepine der allgemeinen Formel I dadurch hergestellt,
dass man ein 2-Aminomethylindol der allgemeinen Formel I
in der R1, R2 und R3 die genannte Bedeutung haben, oder dessen Salz mit mindestens
stöchiometrischen engen eines Oxydationsmittels umsetzt.
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Bevorzugte Oxydationsmittel sind Ozon, Wasserstoffperoxid und Chromsäure.
Im allgemeinen verläuft die Umsetzung leicht bei Raumtemperatur, jedoch kann die
Temperatur zur Steuerung der Reaktion nach Bedarf auch höher oder tiefer liegen.
Die Umsetzung wird vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt.
Die Wahl des Lösungsmittels hängt von dem verwendeten Oxydationsmittel ab. Es können
z.B. Wasser, Aceton, Tetrachlorkohlenstoff, Essigsäure oder Schwefelsüure verwendet
werden. Das Oxydationsmittel wird in der stöchiometrisch benötigten Menge oder im
Überschuss verwendet.
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Die Umsetzungstemperatur hängt von dem verwendeten Oxydationsmittel
ab.
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Wenn die Oxydation unter Verwendung von Chromsäure in Gegenwart von
ssaure durchgeführt wird, so ist die Verwendung eines 2- bis 3-Fachen Uberschusses
über die äquimolare Menge Chromsaltre bevorzugt. Die Umsetzung kann bei Raumtemperatur
erfolgen.
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Das 2-2minomethylindol der allgemeinen Formel II wird im Lösungsmittel
gelöst oder suspendiert und das Oxydationsmittel unter Rühren zur Lösung oder Suspension
zugefügt. Im allgemeinen ist die Umsetzung innerhalb von 24 Stunden beendet.
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Wenn die Umsetzung unter Verwendung von Ozon durchgeführt wird, wird
sie vorzugsweise bei Raumtemperatur durchgeführt. Das 2-Lminomethylindol der allgemeinen
Formel II wird in einem Lösungsmittel, wie Ameisensäure, Essigsäure oder TetrachlorRohlenstoff,
gelöst oder suspendiert und ozonhaltiger Sauerstoff in die Lösung oder Suspension
unter Rühren einperlen gelassen. Das entstandene rohe l,4-Benzodiazepin-2-on kann,
aus dem Reaktionsgemisch
durch Extraktion abgetrennt werden, wobei
das Reaktionsgemisch gegebenenfalls vorher neutralisiert wird. Der Extrakt wird
zur Trockne eingedampft und das erhaltene Produkt gegebenenfalls durch Umkristallisieren
aus einen geeigneten Lösungsmittel, wie Äthanol oder Isopropanol, in üblicher Weise
gereinigt. Das erfindungsgemäss erhaltene 1,4-Benzodiazepin der allgemeinen Formel
I kairn in Form eines Salzes mit einer Mineralsäure, wie Salzsäure, Schwefelsäure,
Salpetersäure, Phosphorsäure oder Chromsäure, oder einer organischen Säure, wie
Maleinsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Ameisensäure oder Essigsäure, isoliert
werden.
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Die als Ausgangsmaterial verwendeten 2-Aminomethylindole der allgemeinen
Formel II sind neue Verbindungen. Sie können leicht dadurch hergestellt werden,
dass man z.B. ein Indol-2-carbonsäureamid der allgemeinell Formel III
in der Rl, R2 und R3 die genannte Bedeutung haben, nach bekannten Methoden reduziert,
Die Verbindungen der allgemeinen Formel III sind ebenfalls neue Verbindungen, die
durch Umsetzen einer Indol-2-carbonsaure der allgemeinen Formel V
in der R1, R2 und R3 die genannte Bedeutung haben und R4 ein Wasserstoffatom
oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, oder eines reaktiven
Derivats dieser Verbindung, mit Ammoniak hergestellt werden können. Das Verfahren
erfolgt nach folgendem Reaktionsschema:
wobei in den Formeln R1, R2, R3, R4, Y und W die genannte Bedeutung haben.
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Diese Verfahren laufen glatt ab und ergeben de jeweiligen Produkte
in hoher Ausbeute. Sie sind daher in der Praxis sehr vorteilhaft.
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Die als Ausgangsmaterial gernäss dem. Reaktionsschema verwendeten
Indol-2-carbonsäuren der allgemeinen Formel V können durch Cyclisieren von Phenylhydrazonen
der allgemeinen Formel VI
in der R1, R2, R3 und R4 die genannte Bedeutung haben, nach einer Fischer-Reaktion
und gegebenenfalls Hydrolyse des erhaltenen Produktes hergestellt werden.
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Die Phenylhydrazone der allgemeinen Formel VI können aus Brenztraubensäurederivaten
und gegebenenfalls substituierten Phenylhydrazinen hergestellt, werden. Die Phenylhydrazone
der allgemeinen Formel VI, in der R3 ein Wasserstoffatom und R4 einen niederen Alkylrest
bedeutet, können auch durch eine Reaktion nach Japp-Klingenann hergestellt werden,
wobei das entsprechende Diazoniumsalz mit einem α-Alkyl (oder -Aralkyl)-acetessigsäurealkylester
unter neutralen oder schwach sauren Bedingungen gekuppelt wird.
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Die N-substituierten Indol-2-carbonsäuren der allgemeinen Formel V
können auch durch Kondensation einer Indol-2-carbonsäure der allgemeinen Formel
VII
in der R1, R2 und R4 die genannte Bedeutung haben, mit einer reaktiven Verbindung
der allgemeinen Formel VIII R3 - OH (VIII)
in der R3 die genannte
Bedeutung hat, hergestellt werden. Beispiele für derartige reaktive Verbindungen
sind Brombenzol, o-ChlorZrombenzol, p-Chlor-brombenzol, o-Fluor-brombenzol. und
Cyclopropylmethylbromid. Die Umsetzung wird so durchgeführt, dass man die Indol-2-carbonsäure
der allgemeinen Formel VII mit der reaktiven Verbindung der allgemeinen Formel VIII
in Gegenwart einer Base umsetzt oder dass man die Indol-2-carbonsäure der allgemeinen
Formel VII mit einer Base umsetzt und das erhaltene Metallsalz anschliessend mit
der reaktiven Verbindung der allgemeinen Formel VIII umsetzt. Als Basen können in
diesem Verfahren Alkalimetallhydroxyde, wie Natriumhydroxid und Kalirnnliydroxid,
Alkalimetallcarbonate, wie Kaliumcarbonat, Alkalimetallhydride, wie Natriumhydrid,
Allralimetallalkoxide, wie Natrtummethoxid, Natriumäthoyd oder Kaliumäthoxid, und
Alk&limetallamide, wie Matriumamid, Kaliumamid und Lithiumamia, verwendet werden.
Gegebenenfalls kann die Umsetzung durch weiteren Zusatz eines Katalysators, wie
Kupferpulver, Kupfersalze, Silberoxid und Kaliumjodid beschleunigt werden.
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Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel durchgeführt.
Geeignete Lösungsmittel sind Wasser, Aceton, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid,
Dimethylsulfoxid, Nitrobenzol, Pyridin, Picolin und Chinolin. Die Umsetzung wird
im allgemeinen bei Temperaturen im Bereich von Raumtemperatur bis zum Siedepunkt
des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt.
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Die Indol-2-carbonsäuren der allgemeinen Formel V oder deren reaktive
Derivate werden durch Umsetzen mit Ammoniak oder Rydroxylamin in die entsprechenden
Indol-2-carbonsäureverbindungen
der allgemeinen Formel III überführt.
Als reaktive Derivate werden die Säurehalogenide, Säureanhydride oder Ester verwendet.
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Beispiele reaktiver Säurehalogenide sind das Säurechlorid oder das
Säurebromid, Als Ester können erfindungsgemäss die ethyl-, Äthyl-, Isopropyl-, tert.-Dutyl-,
Cyanomethyl- und p-ltitrophenylester eingesetzt werden. Als Säurenahydride können
die in '10rganic Reactions", Bd. 12, Seite 157 (1962)beschriebenen gemischten Säureanhydride
verwendet werden. Die reaktiven Derivate können aus den Wndol-2-carbonsäuren der
allgemeinen Formel V mit einem Halogenierungsmittel in Gegenwart oder Abwesenheit
eines Lösungsmittels hergestellt werden. Beispiele für erfindungsgemäss verwendbare
Nalogenierungsmittel sind Thionylchlorid, Phosphortrichlorid, Phosphortribromid,
Phosphortrichlorid, Phosphoroxychlorid und Phosgen. Beispiele für verwendbare Lösungssmittel
sind Benzol, Toluol, Äther, Chloroform, Methylenchlorid und Tetrachlorkohlenstoff.
Gegebenenfalls kann die U1-setzung durch Zusatz einer basischen Verbindung, wie
Dimethylformamid, gefördert werden. Es kann ausserdem sowohl eine freie Carbonsäure
wie deren Metallsalz als Ausgangsmaterial in diesem Verfahren eingesetzt werden.
Das gewünschte Produkt wird durch Abdestillieren des Lösungsmittel und gegebenenfalls
des über schüssigen Halogenierungsmittels und Extraktion mit einem inerten Lösungsmittel
erhalten. Die Isolierung oder Reinigung der Indol-2-carbonsäurehalogenidverbindung
ist für die Umsetzung zur Indol-2-carbonsäureverbindung der allgemeinen Formel III
nicht immer erforderlich.
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Die Umsetzung der Indol-2-carbonsäuren der allgemeinen Formel V oder
deren reaktiver Derivate mit Ammoniak oder Hydroxylamin wird vorzugsweise in Gegenwart
eines Lösungsmittels durchgeführt. Beispiele brauchbarer Lösungsmittel sind Alkohole,
wie ethanol oder Äthanol, oder andere organische Lösungsmittel, wie Äther, Aceton,
Benzol, Toluol, Xylol, Chlorbenzol, Chloroform oder flüssiger Ammoniak. Bei der
Umsetzung kann Ammoniak entweder als gasförmiges Ammoniak oder als alkoholische
Ammoniak lösung (z.B. in Methanol oder Äthanol) oder wässrige Ammoniaklösung zugegeben
werden. Da die Reaktion gewöhnlich bei Raumtemperatur abläuft, ist ein Erwärmen
oder Abkühlen nicht immer erforderlich. Die Umsetzung kann jedoch durch Erwärmen
oder Abkühlen gesteuert werden. Wenn die Indol carbonsäuren der allgemeinen Formel
V oder deren reaktive Derivate mit Hydroxylamin oder dessen Salz in einem entsprechenden
Lösungsmittel, z.B.
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in Alkohol, erwärmt werden, wird die entsprechende Hydroxamsc;'ure
eßialten. Zur Herstellung von Indol-2-carbonsäurethioaiaiden der allgemeinen Formel
LII,in der W ein Schwefelatom ist, kann ein Indol-2-carboxamid, in deren Formel
W ein Sauerstoffatorn ist, mit Phosphorpentasulfid umgesetzt werden. Schliesslich
kann ein N-substituiertes Indol-2-carboxamid der allgemeinen Formel lII-b
in der Rl, , R2 und R3 die genannte Bedeutung haben, auch durch Umsetzen eines Indol-2-carboxamids
der allgemeinen Formel III-c
in der R1 und R2 die genannte Bedeutung haben, mit einer reaktiven Verbindung der
allgemeinen Formel VIII hergestellt werden.
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Die Umsetzung kann ähnlich der Herstellung von Indol-2-carbonsäuren
der allgemeinen Formel V aus der Indol-2-carbonsäureverbindung der Formel VII erfolgen
Die nach diesem Verfahren hergestellten Verbindungen sind neue Verbindungen.
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Diese Indol-2-carbonsäuren der allgemeinen Formel III werden nach
bekannten Verfahren zu den 2-Aminomethylindolen der allgemeinen Formel II reduziert.
Das erhaltene 2-Aminomethylindol der allgemeinen Formel II kann durch Behandeln
mit einer Säure, z.B.
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einer Mineralsäure, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure Schwefelsäure
oder Phosphorsäure, in das entsprechende Salz überführt werden. Die 2-Aminomethylindole
der allgemeinen Formel II und deren Salze sind neue Verbindungen.
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Die 2-Aminomethylindole der allgemeinen Formel II können auch in guter
Ausbeute durch Dehydratisieren der entsprechenden Amide und Reduzieren der gebilde-ten
Nitrile hergestellt werden. Diese Umsetzung verläuft nach folgendem Reaktionsschema:
wobei in den Formeln R1, R2 und R3 die genannte Bedeutung haben.
Nach diesem Reaktionsschema wird ein Indol-2-carboxamid der allgemeinen Formel III-a
mit einem Dehydratisierungsmittel umgesetzt und ergibt das entsprechende Indol-2-carbonitril
der allgemeinen Formel IV. Als Dehydratisierungsmittel können z.B.
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Phosphorhalogenide, wie Phosphoroxychlorid, Phosphortrichlorid oder
Phosphorpentachlorid, oder Säurechloride, wie p-Toluolsulfonylchlorid, Methansulfonylchlorid,
Acetylchlorid, Thionylchlorid, Benzoylchlorid oder Carbobenzyloxychlorid, verwendet
werden. Die Umsetzung wird in Gegenwart oder Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt.
Das Dehydratisierungsmittel kann selbst als Lösungsmittel dienen. Die Umsetzung
wird vorzugsweise unter Erwärmen auf erhöhte Uemperaturen durchgeführt. Nach vollständiger
Umsetzung'wird das gewünschte Produkt aus dem Reaktionsgemisch isoliert.
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iT-substituierte Indol-2-carbonitrile der allgemeinen Formel IV-a
in der Rl, R2 und R3 die genannte Bedeutung haben, können auch durch Umsetzen eines
Indol-2-carbonitrils der allgemeinen Formel IV-b
in der R1 und R2 die genannte Bedeutung haben, mit einer reaktiven
Verbindung der allgemeinen Formel VIII erhalten werden.
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Die Umsetzung kann ähnlich wie bei der Herstellung der Indol-2-carbonsäureverbindung
der Formel V durchgeführt werden.
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Die Indol-2-carbonitrile der Formel IV können nach bekannten Methoden
durch Reduktion in das entsprechende 2-Aminomethylindol der Formel II überführt
werden.
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Die N-substituierten und die unsubstituierten Indol-2-carboitrile
der Formeln IV-a und IV-b können nach bekannten Metiioden zu den entsprechenden
IJ-substituierten und unsubstituierten 2-Aminomethylindolverbindungen der allgemeinen
Fonieln II-a und II-b
in denen R1, R2 und R3 die genannte Bedeutung haben, reduziert werden.
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Beispiele für 1,4-Benzodiazepine der Erfindung sind: 1-Phenyl-5-methyl-7-chlor-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on
l-Phenyl-5-methyl-1,3-dShydro-2II-1,4-benzodiazepin-2-on, 1-Phenyl-5-äthyl-7-chlor-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on,
1-Phenyl-5-propyl-7-chlor-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, 1-Phenyl-5-Methyl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on,
l-(o-Fluorphenyl )-5-methyl-7-chlor-l' 3-dihydro-2H-l, 4-benzodiazepin-2-on,
1-(p-Chlorphenyl)-5-methyl-7-chlor-1,3-diyhdro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on
und 1-Cyclopropylmethyl-5-benzyl-7-chlor-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on.
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Die Erfindung wird durch die Beispiele näher erläutert.
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Beispiel 1 Eine. Lösung von 1,3 g Kaliumhydroxid in 2 ml Wasser wird
zu einer Lösung von 5 g 3-Benzyl-5-chlorindol-2-carbonsäureäthylester in 70 ml Aceton
gegeben. Das erhaltene Gemisch wird tropfenweise mit 3 g Dimethyls-ulfat unter Rühren
versetzt und 1 Stunde unter Rückfluss erwärmt. Das Aceton wird unter vermindertem
Druck abdestilliert. Der Rückstand wird mit 100 ml Wasser versetzt und mit Benzol
extrahiert. Die Benzolextrakte werden mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem
Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsrilittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert.
Es werden 5,1 g l-Methyl-3-benzyl-5-chlorind ol-2 -carbons äureäthylester als farbloses
Öl erhalten. Das Produkt zeigt Absorptionsmaxima irn infrarotspektrum bei 2980,
1710, 1608, 1530 und 1500 cm 1 Der erhaltene l-Methyl-3-benzyl-5-chlorindol-2-carbonsäureäthylester
wird mit methanolischer Kaliumhydroxidlösung 5 Stunden unter Rückfluss erhitzt.
Nach dem Abkühlen wird das Gemisch eingeengt und der grösste Teil des Methanols
abdestilliert. Der Rückstand wird in 200 ml Wasser gelöst und filtriert. Das Filtrat
wird mit konzentrierter Salzsäure unter Mühlen angesäuert.
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Der gebildete Iiiederschlag wird abfiltriert, gut mit Wasser gewaschen
und getrocknet. Es werden 4,86 g l-Methyl-3-benzyl-5-chlorindol
-2-carbonsäure
vom F. 223 bis 2240C (Zersetzung) erhalten.
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Der als Ausgangsmaterial verwendete 3-Benzyl-5-chlorindol-2-carbonsäureäthylester
wird wie folgt hergestellt. Ein Gemisch aus 8,41 g p-Chloranilin, 16 ml konzentrierter
Salzsäure und 16 ml Wasser wird unter Erhitzen zur Lösung gebracht und anschliessend
auf OOC abgekühlt. Das Gemisch wird innerhalb 30 Minuten tropfenweise mit einer
Lösung von 4,5 g Natriumnitrit in 6 ml Wasser unter Rühren versetzt. Nach beendeter
Zugabe wird das Gemisch. waitere 20 Minuten bei OOC gerührt. Hierauf werden 7,38
g Natriumacetat zugegeben. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird innerhalb 30 Minuten
tropfenweise zu einem gekühlten Gemisch aus 15 g α-Phenyläthylcetesiigsäureäthylester,
12,8 g wasserfreiem Kaliumacetat und 64 ml Methanol unter Rühren gegeben, während
das Reaktionsgemisch durch Aussenkühlung unter 5°C gehalten wird. Das Rühren wird
weitere 3 Stunden bei 30C fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird anschliessend mit
Äther extrahiert. Die Ätherextrakte werden vereinigt und über wasserfreiem Natriumsulfat
getrocknet. Der Äther wird abdestilliert und der ölige Rückstand (22,5 g) mit 109
ml Äthanol und 10 ml konzentrierter Schwefelsäure auf einem wasserbad erwärmt.
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Das Gemisch wird 3 1/2 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkuhlen
wird der gebildete Niederschlag abfiltriert, gut mit Wasser gewaschen und getrocknet.
Es werden 10,8 g 3-Benzyl-5-chlorindol-2-carbonsäureäthylester, vom F. 192,5 bis
1940C erhalten. Ausbeute 52,2 % der Theorie.
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Beispiel 2 Eine Lösung von 1 g 3-Methyl-5-chlorindol-2-carbonsäureäthylester
in 15 ml Brombenzol wird mit 1 g wasserfreiem Kaliumcarbonat und 0,1 g I(upfer(I)-bromid
versetzt. Das Gemisch wird 3 1/2 Stunden unter Rücfluss erhitzt, danach gekühlt
und filtriert und der erhaltene Rückstand mit Benzol gewaschen. Das Filtrat und
die Waschflüssigkeit werden vereinigt, und das Lösungsmittel wird unter vermindertem
Druck abdestilliert. Der Rückstand wird in lOprozentiger äthanolsicher waliumhydroxidlösung
gelöst und bei Raumtemperatur 16 bis 18 Stunden stehengelassen. Das Gemisch wird
mit Wasser verdünnt und mit Chloroform gewaschen. Die wässrige Schicht wird mit
Salzsäure angesäuert. Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert. Es werden 0,8
g 1-Phenyl-3-methyl-5-chlorindol-2-carbonsäure erhalten. Die Verbindung bildet nach
dem Umkristallisieren aus Äther/Benzol farblose, kubische Kristale vom F. 241 bis
242°C.
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Der als Ausgangsmaterial verwendete 3-1fIethyl-5-chlorindol-2-carbonsäureäthylester
ird wie folgt erhalten: Ein Gemisch aus 31 g p-Chloranilins 60 ml konzentriert er
Salzsäure und 60 ml Wasser wird bis zur Bildung einer Lösung erhitzt und anschliessend
auf O C abgekühlt. Das Gemisch wird tropfenweise mit einer Lösung von 18,2 g Natriusnitrit
in 45 ml Wasser bei 3 bis 50C unter Rühren versetzt. Das erhaltene Gemisch wird
zu einem kalten Gemisch aus 31,6 g o(-Äthylacetessigsäureäthylester, 82 g Natriumacetat
und 70prosentigem wässrigen Äthanol unter Rühren und Kühlen gegeben. Nach der Zugabe
wird das erhaltene Gemisch 4 Stunden bei 0 bis 50C gerührt. Das Reaktion
gemisch
wird mit Äther extrahiert, Die Ätherextrakte werden vereinigt und über wasserfreiem
ITatriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird abdestilliert und der Rückstand
mit 2 Oprozentiger äthanolischer Schwefelsäure 5 Stunden unter Rückfluss erhitzt.
Nach dem Abkühlen wird der gebildete Niederschlag abfiltriert und getrocknet. Es
wird 3-IwIethyl-5-chlorindol-2-carbonsäureäthylester erhalten, der nach dem Umkristallisieren
aus Benzol farblose Nadeln vom F. 162 bis 16300 bildet.
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Beispiel 3 Ein Gemisch aus 1 g 3-Methyl-5-chlorindol-2-carbonsäureäthylester,
15 ml Brombenzol, 1 g wasserfreiem Kaliumcarbonat und 0,1 g Kupfer(T)-bromid wird
3 1/2 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt und filtriert
und der Rückstand mit Benzol gewaschen. Das Filtrat und die Waschflüssigkeit werden
vereinigt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand
wird in Chloroform gelöst und an Silicagel chromatographiert und mit Chloroform
eluiert. Es werden. 0,9 g 1-Phenyl-3-methyl-5-chlorindol-2-carbonsäureäthylester
als blassgelbes Öl erhalten, d:?r iln lnfrarotspektrum eine Carbonyl-(Ester-)absorption
bei 1710 cm-1, aber keine der Nh-Gruppe entsprechende Bande zeigt.
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Das ölige Produkt wird in l0prozcntiger äthanolischer Kaliumhydroxidlösung
gelöst und bei Raumtemperatur 16 bis 18 Stunden stehen gelassen. Die wässrige Schicht
wird mit Salzsäure an£esäuert. Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert. s wird
1-Phenyl-3-methyl-5-chlorindol-2-carbonsäure vom F. 241 bis 24200 nach dem Umkristallisieren
aus Äther/Benzol erhalten.
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Gemäss den Beispielen 1 bis 3 unter Verwendung der entsprechenden
Ausgangsstoffe werden folgende Verbindungen erhalten: 1-Cyclopropylme thyl-3-benzyl-5-chlorind
ol-2-carbonsäureäthylester, gelbes Öl, Ausbeute 83 Prozent der Theorie; l-Cyclopropylmethyl-3-benzyl-5-chlorindol-2-carbonsäure,
F. 203 00(Zersetzung), Ausbeute 98 Prozent der Theorie; und l-(o-Fluorphenyl)-3-methyl-5-chlorindo1-2-carbonsäure,
F. 220 bis 2240P (Zersetzung), Ausbeute 62 Prozent der Theorie.
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Beispiel 4 Ein Gemisch aus 1 g l-Phenyl-3-methyl-5-chlorindo l-2-carbonsäure
und 14 g Thionylchlorid wird 1 Stunde unter Rückfluss erhitzt. Das überschüssige
Thionylchlorid wird unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird mit
20 ml wasserfreiem Benzol behandelt und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck
entfernt. Der Rückstand wird in 70 ml wasserfreiem Äther gelöst und auf etwa OOC
gekühlt. In die gekühlte Lösung wird unter Rühren und Eiskühlung über 30 Minuten
Ammoniakgas einperlen gelassen. Das Gemisch wird 1 bis 2 Stunden bei Raumtemperatur
gerührt und auf ein Volumen von etwa 30 ml eingeengt. Nach dem Abkuhlen wird der
gebildete Niederschlag abfiltriert; mit Wasser gewaschen und getrocknet. Es werden
0,9 g l-Phenyl-3-methyl-5-chlorindol-2-carboxamid als weisse Substanz ernalten.
Nach dem ULxkristallisieren aus Methanol/Aceton werden farblose Nadeln vom F. 245
bis 24700 erhalten.
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Gemäss dieser Verfahrensweise werden unter Verwendung der entsprechenden
Ausgangsverbindungen folgende Verbindungen erhalten:
1-(o-Fluorophenyl)-3-methyl-5-chlorindol-2-carboxamid,
F. 204 bis 207°C (Zers.). Ausbeute 92 Prozent der Theorie; und 1-Cyclopropylmethyl-3-benzyl-5-chlorindol-2-carboxamid,
F.205 bis 208°C, Ausbeute 97 Prozent der Theorie.
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13eispiel 5 Eine Suspension von 1 g 1-Phenyl-3-methyl-5-chlorindol-2-carboxamid
in 50 ml wasserfreiem Äther wird mit 1 g Lithiumaluminianhydrid versetzt. Das Gemisch
wird 8 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Danach wird das Gemisch tropfenweise mit
wasserhaltigem Äther versetzt. Die Ätherlösung wird dekantiert, über ITa triumsulfat
getrocknet und eingedampft. Der ölige Rückstand (0,9 g) wird mit Salzsäure behandelt.
Es wird 1-Phenyl-2-aminomethyl-3-methyl-5-chlorindol-hydrochlorid erhalten. Nach
dem Umkristallisieren aus Aceton/Methanol werden 0,6 g farblose Nadeln vom F. 227
bis 229°C erhalten.
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13eisplel 6 Ein Gemisch aus 2 g 1-Phenyl-3-methyl-5-chlorindol-2-carboxamid
und 10 ml Phosphoroxychlorid wird 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch
wird abgekühlt, in Eiswasser gegossen und mit Äther extrahiert. Die Ätherextrakte
werden vereinigt, mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem
Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird abdestilliert. Es werden 1,7 g
1-Phenyl-3-methyl-5-chlorindol-2-carbonitril erhalten. Die Verbindung zeigt im Infrarotspektrum
eine scharfe Absorption bei 2220 cm 1, entsprechend der Nitril-Absorption.
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Das erhaltene rohe 1-phenyl-3-methyl-5-chlorindol-2-carbonitril wird
in 50 ml wasserfreiem Äther gelöst und mit 2 g Lithiumaluminiumhydrid versetzt.
Das Gemisch wird 8 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt
und tropfenweise mit wasserhaltigem Äther versetzt. Die Ätherlösung wird dekantiert
und über Natriumsulfat getrocknet. Der Äther wird abdestilliert. Der ölige Rückstand
wird mit äthanolischer Chlorwasserstofflösung behandelt. Es werden 1,8 g l-Phenyl-2-aminomethyl-3-methyl-5-chlorindol-hydrochlorid
erhalten. Nach dem Umkristallisieren aus Aceton/Methanol werden farblose Nadeln
vom F. 227 bis 228°C (Zersetzung) erhalten.
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Gemäss der verfahrensweise der Beispiele 5 und 6 werden die folgenden
Verbindungen hergestellt: l-(o-Fluorphenyl)-2-aminometh>Zl-3-methyl-5-chlorindol-Evl,
F.210 bis 2130C (Zersetzung), Ausbeute 87 Prozent der Theorie und 1-Cyclopropylmethyl-2-aminomethyl-3-benzyl-5-chlorindol-HCl,
F. 245 bis 24700 (Zersetzung), Ausbeute 91 Prozent der Theorie.
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Beispiel 7 Eine Lösung von 0,6 g 1-Phenyl-2-aminomethyl-3-methyl-5-chlorindol-hydrochlorid
in 20 ml Eisessig wird mit 1 ml 30prozentiger Wasserstoffperoxidlösung und 0,5 ml
einer lprozentigen wässrigen Amlaoniummolybdatlösung versetzt. Das Gemisch wird
16 bis 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung des rohen Benzodiazepinsalzes
wird mit wässriger Ammoniaklösung basisch gemacht und mit Methylenchlorid extrahiert.
Die Methylenchloridextrakte werden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und
das
Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert.
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Der Rückstand wird an Silicagel chromatographisch gereinigt.
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Es werden 0,28 g 1-Phenyl-5-methyl-7-chlor-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on
als 01 erhalten, das mit einem Überschuss Chlorwasserstoff in Äther in das Ifydrochlorid
überführt wird.
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Nach dem Umkristallisieren aus Methanol/Aceton werden farblose Nadeln
vom F. 202 bis 204°C erhalten (Zersetzung).
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In analoger Weise, aber unter Verwendung von l.-(o-Fluorphenyl)-2-aminomethyl-3-methyl-5-chlorindol-anstelle
von 2-Phenyl-2-aminomethyl-3-methyl-5-chlorindol-hydrochlorid, wird 1-(o-Fluorphenyl)-5-methyl-7-chlor-1,
3-dihydro-2ji-l, 4-benzodiazepin-2-on-HCl erhalten. F. 199 bis 2000C (Zersetzung).
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Ausbeute 55 Prozent der Theorie.
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Beispiel 8 In eine Lösung von 2,0 g 1-Cyclopropylmethyl-2-aminomethyl-3-benzyl-5-chlorindol
in 30 ml Eisessig wird 2 Stunden bei 15 bis 200C ozonhaltiger Sauerstoff einperlen
gelassen. Die Lösung des rohen Benzodiazepinsalzes wird mit kalter wässriger Ammoniaklösung
neutralisiert und mit Chloroform extrahiert. Die Extrakte werden mit Wasser gewaschen
und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, Das Lösungsmittel wird unter vermindertem
Druck abdestilliert. Der erhaltene ölige Rückstand wird an Silicagel chromatographiert.
Äthylacetat/Chloroform wird als Elutionsmittel verwendet. Es werden 1,3 g 1-Methyl-5-benzyl-7-chlor-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on
als Öl erhalten. Das ölige Produkt wird in Äthanol gelöst und mit Chlorwasserstoff
behandelt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert
und
der Rückstand aus Benzol/IIethanol umkristallisiert. Es wird das 1-Caclopropylmethyl-5-benzyl-7-chlor-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on-hydrochlorid
erhalten.
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F. 195°C (Zersetzung). Ausbeute 76 Prozent der Theorie.