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Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepin-2-onen bzw. von Salzen hievon . Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepin-2-onen der allgemeinen Formel :
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in welcher R ein halogensubstituiertes oderAlkoxy (Ca substituiertes Alkyl (C1-4), R1 Wasserstoff, Halogen oder Nitro und R2 Wasserstoff, Halogen, Alkyl, Halogenalkyl, Alkoxy oder Nitro bedeutet, oder Salzen hievon.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepin-2-onen der allgemeinen Formel (I) oder Salzen davon, ist dadurch gekennzeichnet, dass ein 2-Aminomethylindol der allgemeinen Formel :
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in welcher R, Rl und R2 die oben angegebene Bedeutung besitzen, oder ein Salz hievon, mit einem Oxydationsmittel umgesetzt wird.
Benzodiazepin-2-one (I) sind als hervorragende Beruhigungsmittel, Muskelrelaxantia, Antikonvulsantia und Hypnotika bekannt.
Es wurden schon einige Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepinderivaten beschrieben. Beispielsweise wird nach einer der gebräuchlichsten Methoden durch Umsetzung eines 2-Amino-benzophenonderivats mit Glycin-hydrochlorid oder Glycin-äthylester zunächst ein in 1-Stellung unsubstituiertes Benzodiazepinderivat hergestellt, das sodann mit einem Alkylhalogenid, in Gegenwart von Natriumhydrid, in Dimethylformamid zum entsprechenden l-substituierten Benzodiazepinderivatal- kyliert wird (Sternbach et al. : Journal of Medicinal Chemistry 815 [1962] und belgische Patentschrift Nr. 692. 621).
Überraschenderweise zeigte sich, dass mit dem erfindungsgemässen Verfahren Benzodiazepin-2-one der allgemeinen Formel (I) leicht und wirtschaftlich in hoher Ausbeute und hoher Reinheit hergestellt werden können. Solch ein Verfahren zur Erweiterung eines 5-gliedrigen Ringes zu einem 7-gliedrigen Ring wurde bis jetzt weder in der Literatur beschrieben noch angeregt. Dieses neue erfindungsgemässe Verfahren unterscheidet sich wesentlich von den bekannten Methoden und stellt eine wesentliche Verbesserung dar.
Die neuen Ausgangsmaterialien, 1- substituierte 2- Aminomethyl-indole können, z. B. durch Reduktion eines 1-substituierten Indol-2-carboxamids, welches aus dem entsprechenden Indol-2-carboxamid durch Umsetzen mit einem Alkylierungsmittel erhalten werden kann, leicht dargestellt werden.
Diese Indol-2-carboxan de werden durch Amidieren von Indol-2-carbonsäuren in guter Ausbeute erhalten. Weiters werden die Indol-2-carbonsäuren, z. B. durch Cyclisierung von Benzodiazoniumverbindungen mit ct-Benzyl-ss-ketosäureestern erhalten.
Alle diese Umsetzungen verlaufen glatt und ergeben das erwünschte Produkt in hoher Ausbeute, was für die Praxis von besonderem Wert ist.
Das gesamte Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepinen der allgemeinen Formell aus einfachen Ausgangsstoffen kann durch das folgende Reaktionsschema dargestellt werden
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worin R, Rl und R2 die oben angegebene Bedeutung besitzen, RS gleich ist Wasserstoff oder die selbe Be-
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1. Darstellung von Indol-2-carbonsäuren (IV).
Die Indol-2-carbonsäuren (IV) werden durch Umwandlung der Indol-2-carbonsäureester (III) in die entsprechende Säure dargestellt. Die als Ausgangsprodukte verwendeten Indol-2-carbonsäureester (III) werden z. B. durch Umsetzung eines Phenylhydrazinderivats der allgemeinen Formel :
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in welcher Rl und Rs die oben angegebene Bedeutung haben, mit einem Phenylbrenztraubensäurederivat der allgemeinen Formel :
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in welcher R2 und R4 die oben angegebene Bedeutung haben, und Cyclisieren des erhaltenen Phenylhydrazons der allgemeinen Formel :
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in welcher Rl, R2, Rs und R4 die oben angegebene Bedeutung haben, mittels einer Säure, z. B. Salzsäure, hergestellt.
Die Indol-2-carbonsäureester (III) werden in Wasser und/oder einem Alkohol, wie Methanol und Äthanol vorzugsweise in Gegenwart eines Hydrolisiermittels, ohne Schwierigkeit zu den entsprechenden Indol-2-carbonsäuren (IV) verseift.
Als Hydrolysiermittel sind Mineralsäuren wie Salzsäure und Schwefelsäure, Alkalimetalle wie Natrium, Kalium und Lithium, Alkalimetallhydroxyde wie Natriumhydroxyd und Kaliumhydroxyd, Erdalkalimetallhydroxyde wie Bariumhydroxyd und Calciumhydroxyd, und Ammoniumverbindungen wie Ammoniumhydroxyd u. a. m. verwendbar. Vorzugsweise werden Alkalimetallhydroxyde oder Erdalkalimetallhydroxyde verwendet. Die Reaktion läuft schon bei Raumtemperatur ab, jedoch wird vorzugswei-
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se bei erhöhter Temperatur gearbeitet.
Weiterhin kann die Hydrolyse der Indol-2-carbonsäureester (III) in organischen Säuren, wie Essigsäure oder Propionsäure, in Gegenwart einer Mineralsäure durchgeführt werden.
Falls R4 eine tert.-Butylgruppe ist, kann der Indol-2-carbonsäureester (III) durch Erhitzen mit einer Mineralsäure oder Toluolsulfosäure in die erwünschte Carbonsäure (IV) übergeführt werden. Falls R4 eine Benzylgruppe ist, kann diese Benzylgruppe durch Hydrogenolyse abgespaltet werden. Die gewünschte Verbindung kann als Metall- oder Ammoniumsalz erhalten werden.
Indol-2-carbonsäureeester der allgemeinen Formel :
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in welcher R, Rl, R2 und R4 die oben angegebene Bedeutung haben, können durch Umsetzung eines Indol-2-carbonsäureesters der allgemeinen Formel :
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in welcher Ri, R2 und R4 die oben angegebene Bedeutung haben, mit einem Halogenalkylierungsreagens oder einem Alkoxyalkylierungsreagens in Gegenwart eines alkalischen Kondensationsmittels, vor oder nach der Bildung der Alkalimetallsalze, hergestellt werden.
Indol-2-carbonsäuren der allgemeinen Formel :
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in welcher R, Rl und R2 die oben angegebene Bedeutung haben, können durch Umsetzung einer Indol- 2-carbonsäure der allgemeinen Formel :
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in welcher Rl und R2 die oben angegebene Bedeutung haben, mit einem Halogenalkylierungsmittel oder einem Alkoxya1kylierungsmittel erhalten werden. Dieser Verfahrensschritt wird in Gegenwart eines alkalischen Kondensationsmittels, vor oder nach der Alkalimetallsalzbildung, durchgeführt. Als alkalische Kondensationsmittel können z. B. Alkalimetalle, Erdalkalimetalle, Alkalimetallhydride, Erdalkalimetallhydride, Alkalimetallhydroxyde, Erdalkalimetallhydroxyde, Alkalimetallamide und Erdalkaliamide verwendet werden.
2. Darstellung von Indol-2-carboxamiden (VI)
Indol-2-carboxamide (VI) können durch Umsetzung einer Indol-2-carbonsäure (IV), oder eines reaktionsfähigen Derivats hievon, mit Ammoniak erhalten werden. Als reaktionsfähige Derivate werden Indol-2-carbonsäurehalogenide (V) oder entsprechende Ester oder Säureanhydride verwendet.
Bei dieser Reaktion können als Säurehalogenide (V) das entsprechende Säurechlorid oder Säurebromid verwendet werden. Als Ester können tert.-Butylester, Benzylester oder p-Nitrophenylesterverwen- det werden. Brauchbare Säureanhydride sind unter anderem gemischte Säureanhydride (vgl. die gemischten Anhydride gemäss"OrganicReactions", Vol. 12, S. 157 [1962]), beispielsweise gemischte Anhydride mit niederen aliphatischen Carbonsäuren, insbesondere Essigsäure, oder durch Umsetzung einer Indol-2-carbonsäure (IV) mit Methylchlorformiat, Äthylchlorformiat, Isobutylchlorformiat, Alkylchlorformiat, Benzylchlorformiat oder Chlorameisensäure-p-nitrophenylester erhältliche gemischteAnhydride.
Die Indol-2-carbonsäurehalogenide (V) werden durch Umsetzung von Indol-2-carbonsäuren (IV) mit einem Halogenierungsmittel erhalten.
Bei der Halogenierung werden Indol-2-carbonsäuren (IV) mit einem Halogenierungsmittel, gegebenenfalls in Anwesenheit eines inerten Lösungsmittels wie Benzol, Toluol, Äther, Chloroform, Methylenchlorid oder Tetrachlorkohlenstoff, behandelt. Als Halogenierungsmittel können beispielsweise Thionylchlorid, Phosphortrichlorid, Phosphortribromid, Phosphorpentachlorid, Phosphoroxychlorid oder Phosgen verwendet werden, wobei die Reaktionsgeschwindigkeit durch Zugabe von basischen Substanzen, z. B. Pyridin oder Dimethylformamid, beschleunigt werden kann. Als Ausgangsstoff kann hiebei sowohl die freie Carbonsäure als auch ein Metallsalz, z. B. das Natriumsalz, hievon verwendet werden.
Nach dem Entfernen des Lösungsmittels und des Überschusses an Reaktionsteilnehmern kann das Reaktionsprodukt, beispielsweise durch Extrahieren mit einem inerten Lösungsmittel erhalten werden, wobei allerdings das Abtrennen und das weitere Reinigen des Produktes nicht immer leicht ist. Wird jedoch das Indol-2-carbonsäurehalogenid als Ausgangsprodukt, z. B. zur Herstellung von Indol-2-carboxamiden verwendet, so ist eine Isolierung oder Reinigung nicht immer notwendig und es kann das unreine Produkt oder die Reaktionsmischung weiterverarbeitet werden.
Bei Durchführung der Amidierung werden Indol-2-carbonsäuren (IV) oder deren reaktionsfähige Derivate, wie z. B. Säurehalogenide, Ester oder Säureanhydride, mit Ammoniak umgesetzt.
Bei dieser Umsetzung ist die Gegenwart eines Lösungsmittels, beispielsweise eines Alkohols wie Methanol oder Äthanol, oder eines sonstigen organischen Lösungsmittels, wie Aceton, Benzol, Toluol, Xylol, Chlorbenzol oder Chloroform günstig. Hiebei kann Ammoniak gasförmig in das Reaktionsgemisch eingeleitet oder dem Reaktionsgemisch in Form einer alkoholischen Ammoniaklösung (wie methanolische Ammoniaklösung oder äthanolische Ammoniaklösung) oder einer wässerigen Ammoniaklösung zugegeben werden. Üblicherweise wird die Umsetzung bei Raumtemperatur durchgeführt. Erhitzen oder Kühlen ist nicht immer erforderlich, jedoch kann erwünschtenfalls die Umsetzung durch Erwärmen oder Kühlen gesteuert werden.
Indol-2-carboxamide der allgemeinen Formel :
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in welcher R, Rl und R2 die oben angegebene Bedeutung haben, können aus Indol-2-carboxamiden der
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allgemeinen Formel :
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in welcher Rl und R2 die oben angegebene Bedeutung haben, hergestellt werden. Hiebei entstehen zunächst aus den1ndol-2-carboxamiden (VIb) und dem eingesetzten alkalischen Kondensierungsmittel die Alkalimetallsalze der Carboxamide (1Vb), die dann mit dem Halogenalkylierungsmittel oder einem Alkoxyalkylierungsmittel reagieren. Als alkalische Kondensationsmittel können z. B. Alkalimetalle, Erd-
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hydroxyde, Alkaliamide und Erdalkalimetallamide verwendet werden.
Allgemein sind Indol-2-carboxamide bzw. Indol-2-carbthiamide der allgemeinen Formel :
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in welcher R, Rl und R2 die oben angegebene Bedeutung haben und W Sauerstoff oder Schwefel darstellt, brauchbar, welche auch durch Umsetzung eines Indol-2-carboxamids bzw.-carbothioamids der allgemeinen Formel :
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In 1-Stellung unsubstituierte Indol-2-carbonitrile der allgemeinen Formel
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in welcher Ri und R2 die oben angegebene Bedeutung haben, können analog zu der bereits beschriebenen Arbeitsweise mit einem Halogenalkylierungsmittel oder einem Alkoxyalkylierungsmittel in Indol-2carbonitrile (VIIa) der allgemeinen Formel :
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in welcher R, Rl und R2 die oben angegebene Bedeutung haben, übergeführt werden.
3. Darstellung von 2-Aminomethyl-indolen (II)
Die im Rahmen des erfindungsgemässen Verfahrens als Ausgangsstoffe benötigten 2-Aminomethylindole (II) können durch Reduzieren vonlndol-2-carboxamiden bzw.-carbothioamiden der allgemeinen Formel :
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in welcher Rl, R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben, und W Sauerstoff oder Schwefel ist, oder durch Reduzieren entsprechender Carbonitrile (VII), die ihrerseits durch Dehydratisieren eines entsprechenden Indol-2-carboxamids (VI) erhalten werden, hergestellt werden.
Indol-2-carboxamide bzw. Indol-2-carbothioamide (IX) können in üblicher Weise zu 2-Aminomethyl-indolen (II) reduziert werden, wobei die Reduktion elektrolytisch mittels Alkalimetallen in Alkoholen, katalytisch in Gegenwart eines Katalysators wie Platin, Palladium, Nickel od. dgl., mittels alkalischem Chromoacetat, oder mittels Metallhydridkomplexen vorgenommen werden kann.
Besonders geeignete Reduktionsmittel sind Metallhydridkomplexe, z. B. Lithiumalanat, Borhydrid und deren Mischungen mit einer Lewis-Säure. wie Aluminiumchlorid, Eisenchlorid, Bortrifluorid od. dgl.
Insbesondere Lithium-Aluminium-Hydrid oder eine Mischung von Alanaten, z. B. Lithium-Aluminiumhydrid, und Aluminiumchlorid, von Natriumborhydrid und Aluminiumchlorid, undvonNatriumborhy- drid und Bortrifluorid u. dgl. sind wegen ihrer Einfachheit und Selektivität als Reduktionsmittel zu bevorzugen.
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Die so hergestellten Amino-methyl-indol-derivate (II) können mit Säuren, z. B. Mineralsäuren wie
Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure oder organischen Säuren wie Essig- säure in entsprechende Salze übergeführt werden. Bei der praktischen Durchführung des erfindungs- gemässen Verfahrens zur Herstellung von Benzodiazepinen der allgemeinen Formel I durch Oxydation von 2-Aminomethyl-indolen (II), oder eines Salzes hievon, kann als Oxydationsmittel Ozon, Wasser- stoffsuperoxyd, eine Persäure (wie Perameisensäure, Peressigsäure oder Perbenzoesäure), Chromsäure oder Kaliumpermanganat verwendet werden, obzwar auch andere Oxydationsmittel brauchbar sind.
Die Oxydation läuft bereits bei Raumtemperatur mit zufriedenstellender Geschwindigkeit ab. Gelegent- lich kann auch eine höhere oder niedrigere Arbeitstemperatur günstig sein.
Hiebei wird einer Lösung oder Suspension des 2-Aminomethyl-indols oder eines Salzes, z. B. dem Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat, Nitrat, Acetat od. dgl. hievon das Oxydationsmittel unter Rühren zugegeben. Im allgemeinen ist die Reaktion nach 24 h beendet.
Als Oxydationsmittel wird vorzugsweise Chromsäureanhydrid oder Ozon verwendet. Die Reaktion wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel durchgeführt. Die Wahl des Lösungsmittels hängt von dem verwendeten Oxydationsmittel ab. Als Lösungsmittel kommen hiebei Wasser, Aceton, Tetrachlorkohlenstoff, Essigsäure, Schwefelsäure od. dgl. in Frage. Das Oxydationsmittel wird in stöchiometrischer Menge oder in geringem Überschuss verwendet.
Das erwünschte Benzodiazepin kann aus dem gegebenenfalls neutralisierten Reaktionsgemisch durch Extrahieren und Eindampfen des Extrakts zur Trockne als Rohprodukt isoliert werden, das erwünschtenfalls durch Umkristallisieren aus einem entsprechenden Lösungsmittel, z. B. Äthanol, Isopropanol od. dgl., weiter gereinigt werden kann.
Die erhaltenenBenzodiazepine (I) können durch Umsetzung mit einer Säure in einem entsprechenden Lösungsmittel in Salze übergeführt werden. Salze der Benzodiazepine (I) können aber auch aus dem Reaktionsgemisch isoliert werden.
Das erfindungsgemässe Verfahren wird im folgenden durch Ausführungsbeispiele näher erläutert.
Beispiel l : Eine Lösung von 3 g Chromsäureanhydrid in 3 ml Wasser wird tropfenweise einer Mischung von 3, 6g l-Äthoxyäthyl-2-aminomethyl-3-phenyl-5-chlorindol Hydrochlorid in 40 ml Eisessig unter Kühlen und Rühren zugefügt. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt, mit wässeriger Ammoniaklösung alkalisch gestellt und mit Benzol extrahiert. Die Extrakte werden vereinigt und überwasserfreiemNatri- umsulfat getrocknet. Danach wird das Lösungsmittel mittels Vakuumdestillation entfernt. Der Rückstand wird über Silicagel chromatographiert, worauf der aus der erhaltenen Fraktion erhaltene Rückstand aus Benzol- (n-Hexan) umkristallisiert wurde.
Es wird so 1- (Äthoxyäthyl) -5-phenyl-7-chlor-1, 3-dihydro- 2H-1, 4-benzodiazepin-2-on mit Fp. = 156 bis 1580C erhalten.
In ähnlicherweise wurden folgende Verbindungen hergestellt : 1- (21, 21, 21-Trifluoräthyl-5-phenyl- 7-chlor-1, 3-dihydro-2H-1, 4-benzodiazepin-2-on, Fp. = 165 bis 1670C. 1-Äthoxyäthyl-5- (o-fluorphe-
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Mischung von 3, 7 g 1- (21, 21, 2'-Trifluoräthyl) -2-aminomethyl-3-phenyl-5-chlor-indol.. Hydrochlorid in 40 ml Eisessig unter Kühlen und Rühren zugefügt. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Sodann wird das Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt, mit wässeriger Ammoniaklösung alkalisch gestellt und mit Äther extrahiert. Die erhaltenen Extrakte werden vereinigt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abdestilliert.
Der Rückstand wird aus Aceton-Ligroin-Äther umkristallisiert, womit 1- (2', 2', 21-Trifluoräthy-5-phenyl-7-chlor-1, 3-di- hydro-2H-1, 4-benzodiazepin-2-on mit Fp. = 165 bis 1670C erhalten wird.
Beispiel 3 : In eine Mischung von 4 g 1- (3'-Chlorpropyl)-2-aminomethyl-3-phenyl-5-chlor- indol. Hydrochlorid und 50 ml Essigsäure wird bei 15 bis 20 C unter Rühren 1 h lang Ozon eingeleitet.
Nach Reaktionsende wird das Reaktionsgemisch mit einer wässerigen Natriumcarbonatlösung neutralisiert und danach mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformauszüge werden mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Vakuumdestillation entfernt.
Der Rückstand wird aus Äther-Hexan umkristallisiert und ergibt 1- (3'-Chlorpropyl)-5-phenyl-7-chlor- 1, 3-dihydro-2H-1, 4-benzodiazepin-2-on mit Fp. = 86 bis 890C.
In analoger Weise wurden folgende Verbindungen hergestellt : l-Äthoxyäthyl)-5-phenyl-7-chlor-1, 3-dihydro-2H-1, 4-benzodiazepin-2-on, Fp. = 156 bis 1580C. 1-Äthoxyäthyl-5- (o-fluorphenyl)-7-chlor-1, 3-dihydro-2H-1, 4-benzodiazepin-2-on. Hydrochlorid, Fp. = 201 bis 203 C (Zers. ).