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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Dibenzoxirenazepinderivaten der allgemeinen Formel
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starke antikonvulsive, antiepileptische, antitrigeminal-neuralgischeund antiarrhythmischewirksamkeit be-sitzen.
Es ist bekannt, dass Carbamazepin und l, la, 6, 10b-Tetrahydrocyclopropa (d) dibenz (b, t) azepin-6-carb- oxamid antikonvulsive Wirkung besitzen. Die neuen Verbindungen (I) zeigen jedoch eine stärkere antikonvulsive Wirkung als diese bekannten Verbindungen.
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äthylaminoäthyl oder Dipropylaminopropyl, für Aralkylgruppen R : Benzyl, Phenäthyl oder Phenylpropyl, und für Arylgruppen R : Phenyl, Toluyl oder Xylyl.
Verbindungen der Formel (I) werden erfindungsgemäss dadurch hergestellt, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
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in welcher X und Y jeweils für Halogen, wie Chlor, Brom, Jod oder Fluor stehen und Z Hydroxy bedeutet, oder Y und Z zusammen für eine Epoxygruppe stehen, mit einem Amin der allgemeinen Formel R-NH,. (IV) in welcher R die oben angegebene Bedeutung besitzt, umsetzt.
Die Reaktion der Verbindung (III) mit der Verbindung (IV) kann gegebenenfalls in Gegenwart von Lösungsmitteln, wie Alkoholen, z. B. Methanol, Äthanol, Propanol oder Pentanol ; Benzol, Toluol, Xylol ; Äthyläther ; Chloroform oder Gemischen dieser Lösungsmittel durchgeführt werden. Im allgemeinen arbeitet man bei Temperaturen zwischen-10 und 200oC, vorzugsweise zwischen 0 und 1500C.
Setzt man eine Verbindung (III) ein, in welcher Y für Halogen und Z für Hydroxy stehen, verwendet man mindestens 1 Mol Verbindung (IV) und mindestens 2 Mol, vorzugsweise 2 bis 60 Mol, eines Säureakzeptors, jeweils bezogen auf 1 Mol der Verbindung (III). Als Säureakzeptor kann das Amin selbst oder eine andere basische Substanz, z. B. ein Trialkylamin, wie Triäthylamin, Trimethylamin, Tripropylamin, Tributylamin oder Trihexylamin ; Alkalicarbonat, wie Natrium- oder Kaliumcarbonat, oder Alkalihydrogencarbonat, wie Natriumoder Kaliumhydrogencarbonat, verwendet werden.
Setzt man eine Verbindung (III) ein, in welcher Y und Z zusammen für eine Epoxygruppe stehen, verwendet man mindestens 1 Mol Amin und mindestens 1 Mol, vorzugsweise 1 bis 60 Mol, eines Säureakzeptors, bezogen auf ein Mol der Verbindung (III).
Wird einAminsalz von Verbindungen der Formel (IV) verwendet, wird zunächst durch Behandlung mit einer alkalischen Substanz das Amin in Freiheit gesetzt. Unter" alkalischen Substanzen" sind solche zu verstehen, wie sie bereits unter basischen Verbindungen genannt wurden. Die Reaktionszeit der erfindungsgemässen Reaktion beträgt im allgemeinen etwa 30 min bis einige Stunden. Nach Beendigung der Reaktion kann das Produkt nach an sich bekannter Art, wie z. B. Destillation des Lösungsmittels, Abtrennung, Reinigung oder Extraktion mit einem organischen Lösungsmittel, wie Chloroform oder Äthanol, abgetrennt werden.
Verbindungen der Formel (III), in welcher Y zusammen mit Z für eine Epoxygruppe stehen, können aus
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einer Verbindung der allgemeinen Formel
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in welcher X die oben angeführte Bedeutung besitzt, durch Umsetzen mit einer organischen Persäure hergestellt werden.
Für diese Reaktion setzt man mindestens ein Moläquivalent organischer Persäure, insbesondere zwischen einem Moläquivalent und 20 Moläquivalenten Persäure, bezogen auf Verbindung (V), ein.
Beispiele für organische Persäuren sind aliphatische organische Persäuren, wie Perameisensäure, Peressigsäure, Perpropionsäure, Per-n-buttersäure, Per-iso-buttersäure, Peradipinsäure, Trichlorperessigsäure, Trifluorperessigsäure oder Monopermaleinsäure, oder aromatische organische Persäuren, wie Perbenzoesäure, m-Chlorperbenzoesäure, p-Nitroperbenzoesäure oder Monoperphthalsäure. An Stelle der'Verwendung einer organischen Persäure als solche, kann diese Verfahrensvariante auch unter solchen Bedingungen ausgeführt werden, dass eine organische Persäure im Reaktionsgemisch gebildet wird.
Es ist z. B. zweckmässig, ein Gemisch aus einer Carbonsäure oder einem Carbonsäureanhydrid und z. B.
Wasserstoffperoxyd zu verwenden. Die Reaktion wird vorzugsweise in einem üblichen Lösungsmittel, welches die gewünschte Reaktion nicht negativ beeinflusst, z. B. halogenierten Kohlenwasserstoffen, wie Dichlormethan, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff oder 1, 2-Dichloräthan, aromatischen Kohlenwasserstoffen, wie Benzol, Toluol oder Xylol, Fettsäuren, wie Essigsäure, Äthern, wie Äthyläther oder Tetrahydrofuran, Alkoholen, wie Methanol oder Äthanol, Ketonen wie Aceton oder Methyläthylketon, durchgeführt.
Insbesondere bevorzugt werden halogenierte Kohlenwasserstoffe oder aromatische Kohlenwasserstoffe verwendet. Vorzugsweise wird in Gegenwart von sauren Katalysatoren, wie Schwefelsäure, Phosphorsäure, aktiviertem Aluminiumoxyd, oder in Gegenwart eines organischen Persäurestabilisators, wie eines ungesättigten Phosphorsäureesters, z. B. Di-2-butenyl-2-äthylhexylphosphat, Dioctyl-3-pentenylphosphat, gearbeitet.
Die Reaktion wird im allgemeinen in einem Temperaturbereich zwischen-10 und 150 C, vorzugsweise zwischen 0 und 100 C, durchgeführt.
Verbindungen der Formel (III), in welcher Y für Halogen und Z für Hydroxy stehen, können z. B. erhalten werden, wenn man das Produkt aus der Reaktion zwischen einer Verbindung (V) und einer organischen Persäure mit einer Halogenwasserstoffsäure umsetzt.
Die Halogenwasserstoffsäure, wie Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff oder Jodwasserstoff, wird in einem Verhältnis von mindestens 1 Mol, vorzugsweise 1 bis 5 Mol, bezogen auf 1 Mol des Reaktionsproduktes zwischen Verbindung (V) und der organischen Persäure, eingesetzt.
Diese Reaktion wird im allgemeinen in einem Lösungsmittel durchgeführt, welches die Reaktion nicht negativ beeinflusst, wie z. B. aromatischen Kohlenwasserstoffen, wie Benzol oder Toluol, Äthern, wie Äthyläther, Tetrahydrofuran oder Dioxan, oder Estern, wie Äthylacetat. Eine vollständige Umsetzung wird im allgemeinen durch einstündiges Kochen am Rückfluss erreicht.
Verbindungen (I) sind wertvolle Mittel für die Behandlung von z. B. Konvulsionen, Epilepsien, TrigeminalNeuralgien oder Arrhythmien, wobei die sichere tägliche Verabrei chungsdosis für Erwachsene in einem Bereich von etwa 200 bis 1500 mg liegt. Die Verabreichung kann in Form von Tabletten, Pulvern, Granulaten, Kapseln, Flüssigkeiten, Injektionen u. dgl. erfolgen.
In den nachfolgenden Beispielen entspricht das Verhältnis zwischen"Gew.-Teilen"und"Vol.-Teilen"dem zwischen g und ml.
Beispiel l : Zu einer Lösung von 6, 2 Gew.-Teilen 5H-Dibenz (b, f) azepin-5-carbonylchlorid in 60 Vol.-TeilenChloroform gibt man 6, 4Gew. -Teile m-Chlorperbenzoesäure und kocht 5 h am Rückfluss. Dann
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formschicht wird mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, wonach das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft wird. Der erhaltene trockene Rückstand wird aus Äthylacetat/Chloroform umkristallisiert, wobei 5, 75 Gew.-Teile farbloser Schuppen (entsprechend einer Ausbeute von 87, 3'o) la, 10b-Dihydro-6H-dibenz (b, f) oxiren (d) azepin-6-carbonylchlorid mit einem Fp. von 205 bis 2070C erhalten werden.
0, 305 Gew.-Teile la, 10b-Dihydro-6H-dibenz (b, f) oxiren (d) azepin-6-carbonylchlorid werden in 30 Vol.- Teilen Äthanol aufgelöst und 1 h am Rückfluss gekocht, während Ammoniakgas in die Lösung eingeleitet wird.
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Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abgedampft. Nach dem Umkristallisieren des Rückstandes aus Äthanol erhält man 0,284 Gew.-Teile (entsprechend einer Ausbeute von 87, 7%) la, 10b-Dihydro-6H-dibenz- (b, f) oxiren (d) azepin-6-carboxamid mit einem Fp. von 195 bis 1970C (Zers.).
Die in der nachfolgenden Tabelle 1 angegebenen Verbindungen wurden auf ähnliche Art, wie in Beispiel 1 beschrieben, hergestellt.
Tabelle l
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<tb>
<tb> Ausgangs-Produkt <SEP> umkristalli-Fp. <SEP>
<tb> verbindungen <SEP> siert <SEP> aus <SEP> ( C)
<tb> la, <SEP> 10b-Dihydro-6H- <SEP> la, <SEP> 10b-Dihydro-N- <SEP>
<tb> - <SEP> dibenz <SEP> (b, <SEP> f) <SEP> oxiren--propyl-6H-dibenz-
<tb> (d) <SEP> azepin-6-carbo- <SEP> (b.
<SEP> f) <SEP> oxiren <SEP> (d)- <SEP> Äthylacetat <SEP> 128-130
<tb> ny1ch1orid <SEP> azepin-6-carb-
<tb> + <SEP> oxamid
<tb> n-Propylamin
<tb> la, <SEP> 10b-Dihydro-6H- <SEP> 1a,10b-Dihydro-Ndibenz <SEP> (b, <SEP> f) <SEP> oxiren--p-toluyl-6H- <SEP>
<tb> (d) <SEP> azepin- <SEP> 6- <SEP> carbo- <SEP> -dibenz <SEP> (b, <SEP> f) <SEP> oxiren- <SEP> Äthanol <SEP> 180 <SEP> - <SEP> 182 <SEP>
<tb> nylchlorid <SEP> (d) <SEP> azepin-6-carb- <SEP>
<tb> + <SEP> oxamid
<tb> p-Toluidin
<tb> la, <SEP> 10b-Dihydro-6H-] <SEP> a, <SEP> 10b-Dihydrodibenz <SEP> (b,f)oxiren- <SEP> -6H-dibenz(b,f)- <SEP> Äthylacetat/
<tb> (d) <SEP> azepin-6-carbo- <SEP> oxiren <SEP> (d) <SEP> azepin- <SEP> Chloroform <SEP> 185-187 <SEP>
<tb> nylchlorid <SEP> -6-carbonsäure-
<tb> + <SEP> hydrazid
<tb> Hydrazinhydrat
<tb> la, <SEP> lOb-Dihydro-6H-la, <SEP> 10b-Dihydro-N- <SEP>
<tb> dibenz <SEP> (b, <SEP> f)
<SEP> oxiren-- <SEP> [3- <SEP> (dimethyl- <SEP>
<tb> (d)azepin-6-carbo- <SEP> amino)-propyl]-6H- <SEP> Äthylacetat <SEP> 141 <SEP> - <SEP> 143
<tb> nylchlorid <SEP> -dibenz <SEP> (b,f)oxiren-
<tb> + <SEP> (d) <SEP> azepin-6-carbN, <SEP> N-Dimethyl-1, <SEP> 3- <SEP> oxamid <SEP>
<tb> - <SEP> propandiamin <SEP>
<tb> la, <SEP> 10b-Dihydro-6H- <SEP> N-Benzyl-1a,10bdibenz <SEP> (b,f)oxiren- <SEP> dihydro-6H-dibenz- <SEP> Äthylace
<tb> (d)azepin-6-carbo- <SEP> (b,f)oxiren(d)azepinChloroform <SEP> 167 <SEP> - <SEP> 168, <SEP> 5
<tb> nylchlorid-6-carboxamid
<tb> +
<tb> Benzylamin
<tb>
Auf ähnliche Art, wie in Beispiel l beschrieben, wurde auch la, 10b-Dihydro-N-methyl-6H-dibenz(b,f)oxiren (d) azepin-6-carboxamid in Form einer öligen Substanz aus 1a,10b-Dihydro-6H-dibenz(b,f)oxiren-(d)azepin-6-carbonylchlorid und Methylamin erhalten,
welches durch Behandlung mit Methanol in eine amorphe Substanz übergeführtwurde.
IR (Nujol, cm-') : 1685, 1654 (-CONCH,)
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le einer 48jarigen Bromwasserstoffsäure und kocht 1 h am Rückfluss. Das Reaktionsgemisch wird eingedampft, in Wasser aufgenommen und mit Chloroform ausgeschüttelt. Die Chloroformschicht wird abgetrennt und getrocknet und zur Trockne eingedampft. Das erhaltene weisse Pulver wird aus Methanol umkristallisiert, wobei
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1, 36 Gew. -Teile 10-Brom-10, l1-dihydro-ll-hydroxy-5H-dibenz (b, f) azepin-5-carbonylchlorid mit einem Fp. von 147 bis 1480C anfallen.
Zu 30 Vol.-Teilen einer l Öligen methanolischen Ammoniaklösung gibt man 0,572 Gew.-Teile 10-Brom- - 10, ll-dihydro-ll-hydroxy-5H-dibenz (b, f) azepin-5-carbonylchlorid und rührt 1 h bei Raumtemperatur. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand in 10 Vol.-Teilen Wasser aufgenommen. Nach dem Ausschütteln mit 30 Vol.-Teilen Chloroform wird die organische Schicht zur Trockne eingedampft und der Rückstand aus Äthanol umkristallisiert, wobei 0,297 Gew.-Teile 1a,10b-(Dihydro-6H-dibenz- (b, f) oxiren (d) azepin-6-carboxamid mit einem Fp. von 195 bis 1970C (Zers. ) erhalten werden.
IR-Spektrum (Nujol, cm-') : 3475 bis 3150 (- CONH2), 1670,1592 (==N-CONH).
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Auf ähnliche Art werden 10-Chlor-10, 11-dihydro-11-hydroxy-5H-dibenz(b,f)azepin-5-carbonylchlorid mit einem Fp. von 165 bis 1670C (aus Methanol) durch Behandlung von la, 10b-Dihydro-6H-dibenz (b, f)- oxiren (d) azepin-6-carbonylchlorid mit Salzsäure und la, 10b-Dihydro-6H-dibenz (b, f) oxiren (d) azepin-6-carb- oxamid mit einem Fp. von 195 bis 1970C (Zers. ) aus 10-Chlor-10,11-dihydro-11-hydroxy-5H-dibenz (b,f)- azepin-5-carbonylchlorid und Ammoniak erhalten.
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von neuen Dibenzoxirenazepinderivaten der allgemeinen Formel
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in welcher R für Wasserstoff, Niederalkyl, Di-niederalkylamino-niederalkyl, Aralkyl, Aryl oder Amino steht, sowie deren pharmazeutisch verträglichen Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
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in welcher X und Y jeweils Halogen bedeuten und Z für Hydroxy steht, oder Y zusammen mit Z eine Epoxygruppe darstellt, mit einem Amin der allgemeinen Formel R-NH. (IV) in welcher R die oben angegebene Bedeutung besitzt, umsetzt, und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung (I) in ihr Salz überführt.