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Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepin-2-onender allgemeinen Formel
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in welcher R Alkoxy (C-C)-substituiertes Alkyl (C-C,), Halogenalkyl und R ? Wasserstoff, Halogen, Nitro, niederes Alkyl, niederes Alkoxy oder Halogenalkyl bedeutet, sowie von Salzen hievon.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepin-2-onen der allgemeinen Formel (I) oder Salzen davon, ist dadurch gekennzeichnet, dass ein 2-Aminomethylindol der allgemeinen Formel
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Im folgenden werden die Arbeitsgänge gemäss dem obigen Reaktionsschema näher beschrieben.
1. Darstellung von Indol-2-carbonsäuren (IV).
Die Indol-2-carbonsäuren (IV) werden durch Umwandlung der Indol-2-carbonsäureester (III) in die entsprechende Säure dargestellt. Die als Ausgangsprodukte verwendeten Indol-2-carbonsäureester (III) werden z. B. durch Umsetzung eines Phenylhydrazinderivates der allgemeinen Formel
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in welcher R und le die oben angegebene Bedeutung haben, mit einem Phenylbrenztraubensäurederivat der allgemeinen Formel
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in welcher R2 und R die oben angegebene Bedeutung haben, und Cyclisieren des erhaltenen Phenylhydrazons der allgemeinen Formel
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in welcher Ri, R, R3 und die oben angegebene Bedeutung haben, mittels einer Säure, z. B. Salzsäure, hergestellt.
Die Indol-2-carbonsäureester (III) werden in Wasser und/oder einem Alkohol, wie Methanol und Äthanol vorzugsweise in Gegenwart eines Hydrolisiermittels, ohne Schwierigkeit zu den entsprechenden Indol-2-carbonsäuren (IV) verseift.
Als Hydrolisiermittel sind Mineralsäuren wie Salzsäure und Schwefelsäure, Alkalimetalle wie Natrium, Kalium und Lithium, Alkalimetallhydroxyde wie Natriumhydroxyd und Kaliumhydroxyd, Erdalkalimetallhydroxyde wie Bariumhydroxyd und Kalziumhydroxyd, und Ammoniumverbindungen wie Ammoniumhydroxyd u. a. m. verwendbar. Vorzugsweise werden Alkalimetallhydroxyde oder Erdalkalimetallhydroxyde verwendet.
Die Reaktion läuft schon bei Raumtemperatur ab, jedoch wird vorzugsweise bei erhöhter Temperatur gearbeitet.
Weiterhin kann die Hydrolyse der Indol-2-carbonsäureester (III) in organischen Säuren, wie Essigsäure oder
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Propionsäure, in Gegenwart einer Mineralsäure durchgeführt werden.
Falls R4 eine tert.-Butylgruppe ist, kann der Indol-2-carbonsäureester (III) durch Erhitzen mit einer Mineralsäure oder Toluolsulfosäure in die erwünschte Carbonsäure (IV) übergeführt werden, Falls R4 eine Benzylgruppe ist, kann diese Benzylgruppe durch Hydrogenolyse abgespaltet werden. Die gewünschte Verbindung kann als Metall- oder Ammoniumsalz erhalten werden.
Indol-2-carbonsäureester der allgemeinen Formel
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in welcher R, R\ R2 und R4 die oben angegebene Bedeutung haben, können durch Umsetzung eines Indol-2carbonsäureesters der allgemeinen Formel
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in welcher R1, R und R die oben angegebene Bedeutung haben, mit einem Halogenalkylierungsreagens oder einem Alkoxyalkylierungsreagens in Gegenwart eines alkalischen Kondensationsmittels, vor oder nach der Bildung der Alkalimetallsalze, hergestellt werden.
Indol-2-carbonsäuren der allgemeinen Formel
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in welcher R, Rl und R die oben angegebene Bedeutung haben, können durch Umsetzung einer Indol-2-carbonsäure der allgemeinen Formel
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in welcher RI und R die oben angegebene Bedeutung haben, mit einem Halogenalkylierungsmittel oder einem
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Alkoxyalkylierungsmittel erhalten werden. Dieser Verfahrensschritt wird in Gegenwart eines alkalischen Kondensationsmittels, vor oder nach der Alkalimetallsalzbildung, durchgeführt. Als alkalische Kondensationsmittel können z. B. Alkalimetalle, Erdalkalimetalle, Alkalimetallhydride, Erdalkalimetallhydride, Alkalimetallhydroxyde, Erdalkalimetallhydroxyde, Alkalimetallamide und Erdalkaliamide verwendet werden.
2, Darstellung von Indol-2-carboxamiden (VI)
Indol-2-carboxamide (VI) können durch Umsetzung einer Indol-2-carbonsäure (IV), oder eines reaktionsfähigen Derivateshievon, mit Ammoniak erhalten werden. Als reaktionsfähige Derivate werden Indol-2- - carbonsäurehalogenide (V) oder entsprechende Ester oder Säureanhydride verwendet,
Bei dieser Reaktion können als Säurehalogenide (V) das entsprechende Säurechlorid oder Säurebromid verwendet werden. Als Ester können tert.-Butylester, Benzylester oder p-Nitrophenylester verwendet werden.
Brauchbare Säureanhydride sind unter anderem gemischte Säureanhydride (vgl. die gemischten Anhydride ge- mäss "Organic Reactions", Vol. 12 [1962], S, 157), beispielsweise gemischte Anhydride mit niederen aliphatischen Carbonsäuren, insbesondere Essigsäure, oder durch Umsetzung einer Indol-2-carbonsäure (IV) mit Me-
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ameisensäure-p-nitrophenylester erhältliche gemischte Anhydride,
Die Indol-2-carbonsäurehalogenide (V) werden durch Umsetzung von Indol-2-carbonsäuren (IV) mit einem Halogenierungsmittel erhalten.
Bei der Halogenierung werden Indol-2-carbonsäuren (IV) mit einem Halogenierungsmittel, gegebenenfalls in Anwesenheit eines inerten Lösungsmittels wie Benzol, Toluol, Äther, Chloroform, Methylenchlorid oder Tetrachlorkohlenstoff, behandelt. Als Halogenierungsmittel können beispielsweise Thionylchlorid, Phosphortrichlorid, Phosphortribromid, Phosphorpentachlorid, Phosphoroxychlorid oder Phosgen verwendet werden, wobei die Reaktionsgeschwindigkeit durch Zugabe von basischen Substanzen, z. B. Pyridin oder Dimethylformamid, beschleunigt werden kann. Als Ausgangsstoff kann hiebei sowohl die freie Carbonsäure, als auch ein Metallsalz, z. B. das Natriumsalz, hievon verwendet werden.
Nach dem Entfernen des Lösungsmittels und des Überschusses an Reaktionsteilnehmern kann das Reaktionsprodukt, beispielsweise durch Extrahieren mit einem inerten Lösungsmittel erhalten werden, wobei allerdings das Abtrennen und das weitere Reinigen des Produktes nicht immer leicht ist. Wird jedoch das Indol-2-carbon- säurehalogenid als Ausgangsprodukt, z.
B. zur Herstellung von Indol-carboxamiden verwendet, so ist eine Isolierung oder Reinigung nicht immer notwendig und es kann das unreine Produkt oder die Reaktionsmischung weiterverarbeitet werden.
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Bei dieser Umsetzung ist die Gegenwart eines Lösungsmittels, beispielsweise eines Alkohols wie Methanol oder Äthanol, oder eines sonstigen organischen Lösungsmittels, wie Aceton, Benzol, Toluol, Xylol, Chlorbenzol oder Chloroform günstig, Hiebei kann Ammoniak gasförmig in das Reaktionsgemisch eingeleitet oder dem Reaktionsgemisch inForm einer alkoholischen Ammoniaklösung (wie methanolische Ammoniaklösung oder äthanolische Ammoniaklösung) oder einer wässerigen Ammoniaklösung zugegeben werden. Üblicherweise wird die Umsetzung bei Raumtemperatur durchgeführt.
Erhitzen oder Kühlen ist nicht immer erforderlich, jedoch kann erwünschtenfalls die Umsetzung durch Erwärmen oder Kühlen gesteuert werden.
Indol-2-carboxamide der allgemeinen Formel
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in welcher R, Rl und R2 die oben angegebene Bedeutung haben, können aus Indol-2-carboxamiden der allgemeinen Formel
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in welcher Rl und R ? die oben angegebene Bedeutung haben, hergestellt werden, Hiebei entstehen zunächst aus den Indol-2-carboxamiden (VIb) und dem eingesetzten alkalischen Kondensierungsmittel die Alkalimetallsalze der Carboxamide (IVb), die dann mit dem Halogenalkylierungsmittel oder einem Alkoxyalkylierungsmittel reagieren. Als alkalische Kondensationsmittel können z. B. Alkalimetalle, Erdalkalimetalle, Alkalimetallhydride, Erdalkalimetallhydride, Alkalimetallhydroxyde, Erdalkalimetallhydroxyde, Alkaliamide und Erdalkalimetallamide verwendet werden.
Allgemein sind Indol-2-carboxamide bzw, Indol-2-carbthiamide der allgemeinen Formel
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in welcher R, RI und R die oben angegebene Bedeutung haben und W Sauerstoff oder Schwefel darstellt, brauchbar, welche auch durch Umsetzung eines Indol-2-carboxamids bzw.-carbothiamids der allgemeinen Formel
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in welcher R1, R und W die oben angegebene Bedeutung haben, mit einem Halogenalkylierungsreagens oder einem Alkoxyalkylierungsreagens in Gegenwart eines alkalischen Kondensationsmittels vor oder nach der Salzbildung, hergestellt werden können.
Verbindungen der allgemeinen Formel (IX) oder (IXb) mit der Bedeutung von Schwefel für W werden durch Umsetzen entsprechender Indol-2-carboxamide mit Phosphorpentasulfid erhalten.
Durch Dehydratisieren von Carboxamiden der allgemeinen Formel (VI) oder von Carboxamiden der allgemeinen Formel (IX) mit der Bedeutung von Sauerstoff für W in der Wärme, vorzugsweise in Gegenwart eines
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phorpentachlorid oder Säurechloriden wie p-Toluolsulfochlorid, Methylsulfochlorid, Acetylchlorid, Thionylchlorid, Benzoylchlorid oder Carbobenzoxychlorid, gegebenenfalls in Anwesenheit eines inerten Lösungsmittels, werden entsprechende Carbonitrile (VII) erhalten.
In l-Stellung unsubstituierte Indol-2-carbonitrile der allgemeinen Formel
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in welcher Rl und R die oben angegebene Bedeutung haben, können analog zu der bereits beschriebenen Arbeitsweise mit einem Halogenalkylierungsmittel oder einem Alkoxyalkylierungsmittel in Indol-2-carbonitrile VIIa) der allgemeinen Formel
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in welcher R, R und R ? die oben angegebene Bedeutung haben, übergeführt werden.
3. Darstellung von 2-Aminomethyl-indolen (II)
Die imRahmen des erfindungsgem ssen Verfahrens alsAusgangsstoffe benötigten 2-Aminomethyl-indole (II) können durch Reduzieren von Indol-2-carboxamiden bzw.-carbothioamidender allgemeinen Formel
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in welcher RI, R und RI die oben angegebene Bedeutung haben, und W Sauerstoff oder Schwefel ist, oder durch Reduzieren entsprechender Carbonitrile (VII), die ihrerseits durch Dehydratisieren eines entsprechenden Indol- - 2-carboxamids (VI) erhalten werden, hergestellt werden.
Indol-2-carboxamide bzw. Indol-2-carbothiamide (IX) können in üblicher Weise zu 2-Aminomethyl- - indolen (11) reduziert werden, wobei die Reduktion elektrolytisch mittels Alkalimetallen in Alkoholen, katalytisch in Gegenwart eines Katalysators wie Platin, Palladium, Nickel od. dgl., mittels alkalischem Chromacetat, oder mittels Metallhydridkomplexen vorgenommen werden kann. Besonders geeignete Reduktionsmittel sind Metallhydridkomplexe, z. B. Lithiumalanat, Borhydrid und deren Mischungen mit einer Lewis-Säure, wie Aluminiumchlorid, Eisenchlorid, Bortrifluorid od. dgl. Insbesondere Lithium-Aluminium-Hydrid oder eine
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tivität als Reduktionsmittel zu bevorzugen.
Die so hergestellten Amino-methylindol-derivate (II) können mit Säuren, z. B. Mineralsäuren wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure oder organischen Säuren wie Essigsäure in entsprechende Salze übergeführt werden.
Bei der praktischen Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens zur Herstellung von Benzodiazepinen der allgemeinen Formel (I) durch Oxydation von 2-Aminomethyl-indolen (II), oder eines Salzes hievon, kann als Oxydationsmittel Ozon, Wasserstoffsuperoxyd, eine Persäure (wie Perameisensäure, Peressigsäure oder Perbenzoesäure), Chromsäure oder Kaliumpermanganat verwendet werden, obzwar auch andere Oxydationsmittel brauchbar sind. Die Oxydation läuft bereits bei Raumtemperatur mit zufriedenstellender Geschwindigkeit ab.
Gelegentlich kann auch eine höhere oder niedrigere Arbeitstemperatur günstig sein.
Hiebei wird einer Lösung oder Suspension des 2-Aminomethyl-indols oder eines Salzes, z. B. dem Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat, Nitrat, Acetat od. dgl. hievon das Oxydationsmittel unter Rühren zugegeben.
Im allgemeinen ist die Reaktion nach 24 h beendet.
Als Oxydationsmittel wird vorzugsweise Chromsäureanhydrid oder Ozon verwendet. Die Reaktion wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel durchgeführt. Die Wahl des Lösungsmittels hängt von dem verwendeten Oxy- dationsmittel ab. Als Lösungsmittel kommen hiebet Wasser, Azeton, Tetrachlorkohlenstoff, Essigsäure, Schwefelsäure od. dgl. in Frage. Das Oxydationsmittel wird in stöchiometrischer Menge oder in geringem Überschuss verwendet.
Das erwünschte Benzodiazepin kann aus dem gegebenenfalls neutralisierten Reaktionsgemisch durch Extrahieren und Eindampfen des Extraktes zur Trockene als Rohprodukt isoliert werden, das erwünschtenfalls
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gereinigt werden kann.
Die erhaltenen Benzodiazepine (I) können durch Umsetzung mit einer Säure in einem entsprechenden Lö-
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sungsmitte1 in Salze übergeführt werden. Salze der Benzodiazepine (I) können aber auch aus dem Reaktionsgemisch isoliert werden.
Das erfindungsgemässe Verfahren wird im folgenden durch ein Ausführungsbeispiel näher erläutert.
Beispiel: Eine Lösung von 5 g 2-Gyano-3-phenyl-5-chlormethyl-indolin 30 m1 Dimetylformamid wird zu einer Suspension von 0, 9 g 63% igem Natriumhydrid in 20 ml Dimethylformamid gegeben. Das Gemisch wird auf 50 bis 600C erwärmt und 1 h gerührt. Nach dem Abkühlen wird in das Gemisch eine Lösung von 4, 24 g 8 -Äthoxyäthylbromid in 20 m1 Dimethylformamid eingetropft. Das Gemisch wird 30 min bei Raumtemperatur und anschliessend 4 h bei 70 bis 800C gerührt. Nach dem Abkühlen wird das Gemisch in Eiswasser gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Methylenchloridextrakt wird über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft.
Die Ausbeute beträgt 6,5 g (98% der Theorie) rohes 1- (8 -Äthoxy- äthyl) -2-cyano-a-phenyl-5-chlormethyl-indol. Nach dem Umkristallisieren aus einer Mischung von n-Hexanund Äther schmelzen die farblosen Nadeln bei 115 bis 116 c.
7 g des erhaltenen Rohproduktes werden in einer Lösung von 5 g Lithiumaluminiumhydrid in 200 ml Äther eingetragen und 15 h unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wird überschüssiges Lithiumaluminiumhydrid durch tropfenweise Zugabe von Wasser zersetzt, die Ätherlösung abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und
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drochlorid erhalten.
Eine Lösung von 3 g Chromsäureanhydrid in 3 ml Wasser wird tropfenweise einer Mischung von 3,6 g l- (ss-Äthoxyäthyl)-2-aminomethyl-3-phenyl-5-chlormethyl-indol. Hydrochlorid in 40 ml Eisessig unterKühlen und Rühren zugefügt. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt, mit wässeriger Ammoniaklösung alkalisch gestellt und mit Benzol extrahiert. Die Extrakte werden vereinigt und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Danach wird das Lösungsmittel mittels Vakuumdestillation entfernt. Der Rückstand wird über Silicagel chromatographiert, worauf
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erhalten.
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