Verfahren zur Herstellung von l-Acyl-5-phenyl-2,3-dihydro-lH-1,4-benzodiazepinen
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von l-Acyl-5-phenyl-2,3-dihydro-1H-1,4- benzodiazepinen der Formel:
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oder Salzen davon, wobei R Wasserstoff oder eine Alkyl gruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und X und Y, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome, Halogen atome und/oder Trifluormethylgruppen bedeuten.
Beispiele von durch X und Y wiedergegebenen Halogenatomen sind Chloratome, Bromatome und Fluoratome, während Beispiele von durch R wiedergegebenen Alkylgruppen Methyl, Äthyl oder n-Propyl sind.
Diese 1-Acyl-5-phenyl-2,3-dihydro- lH-benzodiazepine sind krampflösende Mittel, Muskelrelaxantien und Tranquillizer.
Sie sind auch wertvolle Zwischenprodukte. Die Verbindungen der Formel II bzw. ihre Salze können nämlich zur Herstellung von l-Alkyl-5-phenyl- 1,2,4,5-tetrahydro-3H- 1,4-benzodiaze- pinen der Formel:
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sowie von Salzen davon verwendet werden.
Die 1-Alkyl- 1,2,4,5-tetrahydro-3H- 1 4-benzodiazepine der obigen allgemeinen Formel I sind ausgezeichnete Tranquillizer, hervorragende krampflösende Mittel und Muskelrelaxantien und eignen sich ferner als Zwischenprodukte zum Synthetisie ren von anderen Benzodiazepinderivaten, welche ausgezeichnete Tranquillizer, krampflösende Mittel und Muskelrelaxantien sind.
Bisher sind die durch die obige allgemeine Formel I wiedergegebenen Verbindungen dadurch hergestellt worden, dass man ein o-Aminomethylanilinderivat mit einem Äthylendihalogenid, z.B. Äthylendichlorid, umsetzt, wodurch man einen Benzodiazepinring bildet, welcher nach der folgenden Gleichung erhalten wird (vergleiche beispielsweise die holländische Patentschrift Nr. 6 803 742):
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Diese Synthese umfasst jedoch komplizierte Arbeitsgänge, wobei insbesondere zu berücksichtigen ist, dass das als Ausgangsmaterial verwendete o-Aminomethylanilinderivat nicht leicht erhältlich ist.
Die vorliegende Erfindung ermöglicht daher eine einfachere Herstellung von Benzodiazepinen der obigen allgemeinen Formel I, indem man die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen der Formel II reduziert.
Erfindungsgemäss werden die 1-Acyl-5-phenyl-2,3-dihydro- lH-1,4-benzodiazepine der allgemeinen Formel II dadurch erhalten, dass man ein l-Aminoäthyl-2-R-3-phenylindol der Formel:
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worin R, X und Y die obigen Bedeutungen haben, oder ein Salz davon mit einem Oxydationsmittel umsetzt.
Die l-Aminoäthyl-2-R-3-phenylindole der obigen allgemeinen Formel III sind neue Verbindungen, welche man beispielsweise so erhalten kann, dass man ein entsprechendes l-Carbamoylmethylindol der allgemeinen Formel IV:
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worin R, X und Y die obigen Bedeutungen haben, reduziert.
Andererseits kann man 1 -Aminoäthyl-2-R-3 -phenylindole der allgemeinen Formel III auch dadurch erhalten, dass man ein entsprechendes l-Cyanomethylindol der Formel:-
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worin R, X und Y die obigen Bedeutungen haben, reduziert.
Sowohl die der allgemeinen Formel IV entsprechenden 1 Carbamoylmethylindole als auch die der allgemeinen Formel V entsprechenden l-Cyanomethylindole sind neue Verbindungen, wobei die Verbindungen der Formel IV dadurch erhalten werden können, dass man die Verbindungen der Formel V hydratisiert oder dass man ein Indolderivat der Formel:
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worin R, X und Y die obigen Bedeurüngen haben, mit einem reaktionsfähigen Ester des Carbamoyhnethylalkohols der Formel:
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umsetzt. Andererseits kann man diese letztere Verbindung der allgemeinen Formel V auch leicht dadurch erhalten, dass man ein Indolderivat der Formel VI und einen reaktionsfähigen Ester des Cyanomethylalkohols der Formel: NC-CH,OI miteinander umsetzt.
Die Herstellung der Ausgangsmaterialien und das erfindungsgemässe Verfahren lassen sich durch das folgende Reaktionsschema wiedergeben.
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Alle diese Reaktionen verlaufen glatt und geben die erwünschten Produkte in hohen Ausbeuten. Diese Methoden eignen sich für die Praxis.
Die als Ausgangsmaterialien für die Verbindungen der Formel III verwendeten Indolderivate der Formel VI sma bekannte Verbindungen, oder sie können nach in der Literatur geoffenbarten Methoden hergestellt werden. So kann man z.B.
die 3-Phenylindole dadurch erhalten, dass man Phenylacetal dehyd-phenylhydrazone mit alkoholischem Chlorwasserstoff nach der Methode von E. Fisher und Schmidt, Ber. 21, 1073, 1811 (1888) erhitzt. Die 2-Alkyl-3-phenylindole können dadurch erhalten werden, dass man Methylbenzylketon-phe nylhydrazon mit alkoholischem Chlorwasserstoff nach der
Methode von B. Trenkler, Ann. Chem.248,106 (1888) erhitzt.
Wie bereits erwähnt können die besagten l-Carbamoylme thylindolderivate der Formel IV durch Hydratisieren von 1
Cyanomethylindolderivaten der Formel V erhalten werden.
Als reaktionsfähige Ester von Carbamoylmethylalkohol oder Cyanomethylalkohol eignen sich Halogenide und Sulfonsäureester und dergleichen. Beispiele von Halogeniden sind z.B.
Chloride, Bromide und Jodide, während Beispiele von Sulfonsäureestern z. B. Ester von - Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure und ss-Naphthalinsulfonsäure sind.
Die Umsetzungen können so ausgeführt werden, dass man ein Indolderivat der Formel VI mit einem reaktionsfähigen
Ester entweder des Carbamoylmethylalkohols oder des Cyano methylalkohols in Gegenwart eines alkalischen Mittels umsetzt oder zunächst durch Umsetzung mit einem alkalischen Mittel ein Metallsalz des Indolderivates bildet und dieses darauf mit einem der genannten Ester umsetzt.
Beispiele von alkalischen Mitteln sind Alkalimetallhydride,
Erdalkalimetallhydride, Alkalimetalihydroxyde, Erdalkalime tallhydroxyde, Alkalimetallamide, Erdalkalimetallamide, Alka limetallalkylate, Erdalkalimetallalkylate, Alkylalkalimetalle, Arylalkalimetalle usw. Vorzugsweise verwendet man Natriumhydrid, Lithiumhydrid, Natriumamid, Kaliumamid, Lithiumamid, Butyllithium, Phenylnatrium, Phenyllithium usw.
Die Umsetzungen erfolgen vorzugsweise in einem Lösungsmittel, wie z.B. Benzol, Toluol, Xylol, Dimethylformamid, Dioxan, flüssigem Ammoniak und dergleichen.
Auf diese Weise kann man in l-Stellung substituierte Indolderivate und Salze davon herstellen, wie z.B.
1 -Cyanomethyl-3 -phenyl-indol,
1 -Cyanomethyl-3-phenyl-5-chlor-indol, l-Cyanomethyl-3-phenyl-5-brom-indol, l-Cyanomethyl-3-phenyl-6- bzw. -4-chior-indol,
1 -Cyanomethyl-3-phenvl-7-chlor-indol,
1 -Cyanomethyl-2-methyl-3 -phenyl-indol, 1-Cyanomethyl-2-methyl-3-phenyl-5-chlor-indol, l-Carbamoylmethyl-3-phènyl-5 -chlor-indol, l-Carbamoylmethyl-2-methyl-3-phenyl-5-chlor-indol, l-Cyanomethyl-2-äthyl-3-phenyl-5-chlor-indol, sowie
1 -Cyanomethyl-2-propyl-3 -phenyl-5 -chlor-indol.
l-Cyanomethylindole der Formel V lassen sich in die entsprechenden 1-Carbamoylmethylindole der Formel IV überführen, indem man dieselbe mit einer Base in Berührung bringt. Vorzugsweise verwendet man wässrige Lösungen von Alkalimetallhydroxyden, wie z.B. Natrium- oder Kaliumhydro.
xyd, für diesen Zweck. Vorzugsweise werden die l-Cyanomethylindole vor dem Zusammenbringen mit der wässrigen Base in einem geeigneten wasserlöslichen organischen Lösungsmittel gelöst. Für diesen Zweck eignen sich Methanol, Äthanol, Aceton oder Methyläthylketon. Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise in einem Bereiche zwischen Zimmertemperatur und einer erhöhten Temperatur, z.B. der Siedetemperatur des Lösungsmittels.
Auf diese Weise lassen sich die folgenden l-Carbamoylmethylindole und deren Salze herstellen: l-Carbamoylmethyl-3-phenyl-indol, 1 -Carbamoylmethyl-3 -phenyl- 5 -chlor-indol, l-Carbamoylmethyl-3-phenyl-6- oder -4-chlor-indol, 1-Carbamoylmethyl-2-meffiyi-3-phenyl-5-chlor-indol, l-Carbamoylmethyl-3-phenyl-5-brom-indol,
1 -Carbamoylmethyl-2-methyl-3 -phenyl-indol, l-Carbamoylmethyl-3-(o-chlorphenyl)-5-chlor-indol,
1 -Carbamoylmethyl-3- (o-fluorphenyl) -5 -chlor-indol,
1-Carbamoylmethyl-3-(p-chlorphenyl)-5-chlor-indol,
1 -Carbamoylmethyl-2-methyl-3- (o-fluorphenyl)-
5-chlor-indol, sowie 1 -Carbamoylmethyl-2-äthyl-3 -phenyl- 5 -chlor-indol.
l-Carbamoylmethylindole und l-Cyanomethylindole der allgemeinen Formeln IV und V können leicht zu l-Amino äthyl-5-phenylindolen der Formel III reduziert werden. Die Reduktion erfolgt vorzugsweise durch elektrolytische Reduktion, durch Reduktion mit Alkalimetallen in Alkoholen, durch katalytische Reduktion unter Verwendung von Platin, Palladium oder Nickel enthaltenden Katalysatoren oder durch Reduktion unter Verwendung von Metallhydridkomplexen, wie Lithium-Aluminiumhydrid, Borhydrid und Mischungen davon mit einer Lewissäure, wie z.B. Aluminiumchlorid, Ferrichlorid, Bortrifluorid, Chlorwasserstoff und dergleichen. Insbesondere gibt man der Verwendung von Lithium-Aluminiumhydrid oder von Mischungen davon, wie z.B.
Lithium-Aluminiumhydrid und Aluminiumchlorid, Natriumborhydrid und Aluminiumhydrid, Natriumborhydrid und Bortrifluorid und dergleichen, den Vorzug, da die Arbeitsweise einfach und die Selektivität gut ist.
l-Aminoäthyl-5-phenylindole der Formel III, welche durch die vorgenannte Reduktion erhalten werden, lassen sich in ein entsprechendes Salz überführen, indem man eine Säure, wie z.B. eine Mineralsäure, beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Essigsäure und dergleichen, oder eine organische Säure einwirken lässt.
Auf diese Weise lassen sich l-Aminoäthyl-5-phenylindole oder Salze davon herstellen, wie z.B. die folgenden Verbindungen:
1 -(2'-Aminoäthyl) -3 -phenyl-indol,
1 - (2'-Aminoäthyl) -3 -phenyl-5-chlor-indol,
1-(2'-Aminoäthyl)-3-phenyl-6- oder -4-chlor-indol, 1- (2'-Aminoäthyl)-3-phenyl-7-chlor-indol,
1 - (2'-Aminoäthyl)-3 -phenyl-5 -brom-indol,
1 -(2' -Amino äthyl) -3- (o-chlorphenyl)-5 -chlor-indol,
1 -(2'-Aminoäthyl) -3 -(o-fluorphenyl)-indol,
1- (2'-Aminoäthyl)-3-(o-fluorphenyl)-5-chlor-indol,
1 - (2'-Aminoäthyl)-3- (p-chlorphenyl) -5-chlor-indol,
1 -(2'-Aminoäthyl)-3-(p-bromphenyl)-5-chlor-indol,
1 -(2'-Aminoäthyl) -2-methyl-3 -phenyl-indol, 1- (2'-Aminoäthyl)- 2-methyl- 3-phenyl- 5-chlor-indol,
1 - (2'-Aminoäthyl) -2-methyl-3-phenyl-5-brom-indol,
1-(2'-Aminoäthyl)-2-methyl-3-(o-chlorphenyl)
5-chlor-indol, 1 - (2'-Aminoäthyl)-2-methyl-3 - (o-fluorphenyl)-
5-chlor-indol, sowie deren Chlorhydrate, Bromhydrate und Sulfate.
Die so erhaltenen l-Aminoäthyl-3-phenyl-indole der allgemeinen Formel III bzw. Salze davon werden erfindungsgemäss in 1-Acyl-5-phenyl-2, 3 -dihydro- 1H-benzodiazepine der Formel II übergeführt, indem man sie mit einem Oxydationsmittel umsetzt.
Diese Oxydation kann so durchgeführt werden, dass man ein l-Aminoäthyl-3-phenylindol der allgemeinen Formel III mit einem geeigneten Oxydationsmittel in Berührung bringt. Als geeignete Oxydationsmittel kommen beispielsweise Ozon, Wasserstoffperoxyd, Persäuren, wie z.B. Peressigsäure, Perameisensäure, Perbenzoesäure usw., Chromsäure, Permanganate usw. in Frage. Die Umsetzung erfolgt im allgemeinen in einem Lösungsmittel, wie z.B. Wasser, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Aceton, Essigsäure, Methanol, Methanol, Schwefelsäure und dergleichen. Ein derartiges Verfahren zum Überführen einer 5-gliedrigen Ringverbindung in eine 7gliedrige Ringverbindung durch Ringerweiterungsreaktion wurde bisher in der Literatur weder beschrieben noch in Vorschlag gebracht.
Diese neue und wertvolle Methode unterscheidet sich somit von den bekannten Methoden und muss als eine Verbesserung angesehen werden.
Gemäss der vorliegenden Erfindung gelangt man beispielsweise zu den folgenden Verbindungen und Salzen davon:
1-Formyl-5-phenyl-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin, 1-Formyl-5-phenyl-7-chlor-2,3-dihydro- 1H-
1,4-benzodiazepin,
1-Formyl-5-phenyl-7-brom-2,3-dihydro-1H-
1,4-benzodiazepin,
l-Formyl-5-phenyl-6- oder -8-chlor-2,3-dihydro 1H- 1,4-benzodiazepin,
1 -Formyl-5-phenyl-7-trifluormethyl-2,3-dihydro
1H-1,4-benzodiazepin,
1-Formyl-5-(o-chlorphenyl)-7-chlor-2,3-dihydro-
1H- 1,4-benzodiazepin,
1 -Formyl- 5- (o-fluorphenyl) -7 -chlor-2 ,3-dihydro-
1H-1,4-benzodiazepin,
1-Acetyl-5-phenyl-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin,
1 -Acetyl-5-phenyl-7-chlor-2,3-dihydro 1 H- 1,4-benzodiazepin,
1 -Acetyl-5-phenyl-7-trifluormethyl-2,3-dihydro 1H- ,4-benzodiazepin,
1 -Acetyl-5-(o-fluorphenyl) -7-chlor-2,3 -dihydro 1H-1,4-benzodiazepin und 1-Propionyl-5-phenyl-7-chlor-2,3-dihydro- lH-1,4-benzodiazepin.
l-Acyl-5-phenyl-2,3-dihydro-lH-1,4-benzodiazepine, wel che nach dem obigen Verfahren erhalten werden, können durch Umsetzung mit einer Säure, wie z.B. anorganischen oder organischen Säuren, beispielsweise Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Bern steinsäure, Weinsäure und dergleichen, in ihre Salze übergeführt werden.
Herstellung des Ausgangsmaterials: a) Herstellung von l-Cyanomethyl-3-phenyl-5-chlorindol
Eine Lösung von 4 g 3-Phenyl-5-chlorindol in 10 cm3 Dimethylformamid wird tropfenweise zu einer Suspension von 0,96 g 50%igem Natriumhydrid (in Paraffin) in 10 cm3 Dimethylformamid bei 25 bis 300C zugegeben.
Nach dem Rühren des Reaktionsgemisches bei Zimmertemperatur während 15 Minuten versetzt man tropfenweise diese Mischung bei 25 C mit einer Lösung von 1,55 g 98 %igem Chloracetonitril in 10 cm3 Dimethylformamid. Man rührt dann während einer weiteren Stunde bei 25 C.
Das erhaltene Gemisch wird mit Wasser verdünnt und mit Äther extrahiert. Die ätherische Schicht wird mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird entfernt, wobei man einen öligen Rückstand erhält, den man mit 10 cm3 Benzol anrührt.
Diesem Rückstand gibt man 10 cm3 Hexan hinzu. Die ausgefallenen Kristalle werden durch Filtrieren gesammelt, wobei man 2,9 g 1-Cyanomethyl-3-phenyl-5-chlorindol erhält.
Durch Umkristallisieren aus einer Mischung von Benzol und Hexan (Mischungsverhältnis 1:1) erhält man hellgelbe Nadeln vom Schmelzpunkt 92 bis 93 C.
Nach der obigen Methode kann man zu den folgenden Verbindungen der Formel V gelangen:
1 -Cyanomethyl-3-phenyl-indol,
1 -Cyanomethyl-3-phenyl-5-brom-indol, l-Cyanomethyl-3-phenyl-6- oder -4-chior-indol, 1-Cyanomethyl-3-phenyl-7-chlor-indol,
1-Cyanomethyl-2-methyl-3-phenyl-indol,
1-Cyanomethyl-2-methyl-3-phenyl-5-chlor-indol, 1 -Cyanomethyl-2-äthyl-3-phenyl-5-chlor-indol und
1 -Cyanomethyl-2-(n-propyl)-3-phenyl-5 -chlor-indol.
b) Herstellung von l-Carbamoylmethyl-3-phenyl-5chlorindol
Zu einer Lösung von 200 mg Natriumhydroxyd in einem Lösungsmittelgemisch von 60 cm3 Äthanol und 1 cm3 Wasser gibt man 2,7 g 1-Cyanomethyl-3-phenyl-5-chlorindol hinzu und erhitzt das Gemisch unter Rückfluss während 1 Stunde.
Nach dem Entfernen des Äthanols unter vermindertem Druck versetzt man mit Wasser. Nachdem das erhaltene Gemisch mit Äther extrahiert worden ist, wird die ätherische Schicht mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet.
Nach dem Entfernen des Lösungsmittels erhält man 1 g eines gelbbraunen, festen Produktes. Dieses Produkt wird aus Äthanol umkristallisiert, wobei man l-Carbamoylmethyl-3phenyl-5-chlorindol in Form von hellgelbbraunen Nadeln vom Schmelzpunkt 220 bis 2210C erhält.
Nach der obigen Methode kann man zu den folgenden Ver bindungen der Formel IV gelangen:
Nach der obigen Methode kann man zu den folgenden Ver bindungen gelangen:
1-Carbamoylmethyl-3-phenyl-indol, l-Carbamoylmethyl-3-phenyl-6- oder -4-chlor-indol, l-Carbamoylmethyl-3-phenyl-5-brom-indol,
1 -Carbamoylmethyl-2-methyl-3 -phenyl-indol,
1 -Carbamoylmethyl-3-(o-chlorphenyl)-5-chlor-indol, l-Carbamoylmethyl-3-(o-fluorphenyl)-5-chlor-indol, l-Carbamoylmethyl-3-(p-chlorphenyl)-5-chlor-indol und l-Carbamoylmethyl-2-methyl-3-(o-fluorphenyl)-5-chlor-in dol.
c) Herstellung von l-Carbamoylmethyl-2-methyl 3-phenyl-5-chlorindol
Eine Lösung von 3 g 2-Methyl-3-phenyl-5-chlorindol in einem Lösungsmittelgemisch von 7 cm3 Toluol und 5 cm3 Dimethylformamid wird mit einer Suspension von 0,6 g
50%igem Natriumhydrid (in Paraffin) in 5 cm3 Toluol bei 20 C versetzt. Nach dem Rühren des Reaktionsgemisches während 1 Stunde bei 200C versetzt man bei 200C mit einer Lösung von
1,1 g Chloracetamid in 20 cm3 Dimethylformamid. Das Reaktionsgemisch wird hierauf während 5 Stunden unter Rückfluss gerührt. Das erhaltene Gemisch wird mit Wasser verdünnt und mit Benzol extrahiert. Die organische Schicht wird mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird entfernt, wobei man einen Rückstand erhält, den man aus Äthanol umkristallisiert.
Auf diese Weise erhält man l-Carbamoylmethyl-2-methyl-3-phenyl-5-chlorindol vom Schmelzpunkt 223 bis 2240C.
Nach der obigen Methode kann man zu den folgenden Verbindungen der Formel IV gelangen: l-Carbamoylmethyl-3-phenyl-5-chlor-indol, l-Carbamoylmethyl-3-phenyl-indol,
1 -Carbamoylmethyl-3-phenyl-5-brom-indol, 1 -Carbamoylmethyl-3-(o-chlorphenyl)-5-chlor-indol, l-Carbamoylmethyl-3-(o-fluorphenyl)-5-chlor-indol,
1-Carbamoylmethyl-3-(p-chlorphenyl)-5-chlor-indol, l-Carbamoylmethyl-2-methyl-3-(o-fluorphenyl)-
5-chlorindol und
1 -Carbamoylmethyl-2-äthyl-3-phenyl-5-chlor-indol.
d) Herstellung von l-(2;-Aminoäthyl)-3-phenyl- 5-chlorindol-hydrochlorid
Zu einer Suspension von 0,5 g Lithium-Aluminiumhydrid in 15 cm3 Äther gibt man eine Lösung von 2 g 1-Cyanomethyl-3phenyl-5-chlorindol in 60 cm3 Äther bei Zimmertemperatur unter Rühren hinzu. Nach dem Rühren des Reaktionsgemisches bei 20OC während 1 Stunde gibt man nacheinander 100 cm3 vermischten Äther und Wasser sehr sorgfältig hinzu.
Die ätherische Schicht wird durch Dekantieren abgetrennt und mit Wasser gewaschen.
Zur ätherischen Schicht gibt man 40 cm3 3n-Salzsäure hinzu und schüttelt das Gemisch. Die dabei gebildeten Kristalle werden durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Auf diese Weise erhält man 1,15 g 1-(2'-Amino äthyl)-3-phenyl-5-chlorindol-chlorhydrat
Durch Umkristallisieren aus Äthanol erhält man farblose Blättchen, welche bei einer Temperatur von ca. 230ob gefärbt sind und sich bei 2700C zersetzen.
Nach der obigen Methode kann man zu den folgenden Verbindungen der Formel III gelangen:
1 -(2 -Aminoäthyl) -3 -phenyl-indol, 1-(2-Aminoäthyl)-3-phenyl-6- oder -4-chior-indol,
1-(2 -Aminoäthyl)-3-phenyl-7-chlor-indol,
1-(2 -Aminoäthyl)-3-phenyl-5-brom-indol, l-(2'-Aminoäthyl)-3 - (o-chlorphenyl)-5-chlor-indol,
1-(2 -Aminoäthyl)-3-(o-fluorphenyl)-indol,
1-(2 -Aminoäthyl)-3- (o-fluorphenyl)-5-chlor-indol,
1-(2 -Aminoäthyl)-3-(p-chlorphenyl)-5-chior-indol, 1-(2'-Aminoäthyl)-3-(p-bromphenyl)-5-chlor-indol,
1-(2'-Aminoäthyl) -2-methyl-3 -phenyl-indol,
1-(2 -Aminoäthyl)-2-methy1- 3-phenyl- 5-chlor-indol,
1-(2 -Aminoäthyl)-2-methyl-3-phenyl-5-brom-indol, 1- (2;
;-Aminoäthyl)-2-methyl-3 -(o-chlorphenyl)-
5-chlor-indol,
1 -(2 -Amino äthyl) -2-äthyl-3-phenyl- 5 -chlor-indol,
1-(2/-Aminoäthyl)-2-(n-propyl)-3-phenyl-5-chlor-indol, sowie deren Chlorhydrate, Bromhydrate und Sulfate.
e) Herstellung von 1-(2'-Aminoäthyl)-3-phenyl- 5-chlorindolchlorhydrat
Zu einer Lösung von 10 g 1-Cyanomethyl-3-phenyl-5chlorindol in 80 cm3 Tetrahydrofuran gibt man einen Katalysa- tor hinzu, welcher durch Erhitzen von 50 %iger Raneylegierung in einer wässrigen Lösung von Natriumhydroxyd während 1 Stunde bei 1000C erhalten worden ist. 2 Mol Wasserstoff werden in der Mischung bei 18 C unter atmosphärischem Druck innerhalb von 7 Stunden absorbiert. Nachdem der Katalysator durch Filtrieren entfernt worden ist, entfernt man das Tetrahydrofuran unter vermindertem Druck. Der Rückstand wird in 100 cm3 Äther gelöst, wobei man dieser Lösung 40 cm3 3n-Salzsäure hinzugibt. Das Gemisch wird geschüttelt, wobei farblose Flocken ausgeschieden werden.
Die Kristalle werden durch Filtrieren gesammelt, mit Äther gewaschen und getrocknet. Auf diese Weise erhält man 6,7 g 1-(2'-Amino äthyl)-3-phenyl- 5 -chlorindol-chlorhydrat.
Beispiel
Herstellung von l-Formyl-5-phenyl- 7-chlor-
2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin
Zu einer Suspension von 2,7 g 1-(2'-Aminoäthyl)-3-phenyl5-chlor-indol-hydrochlorid in 30 cm3 Essigsäure wird eine Lösung von 2,7 g Chromianhydrid in 3 cm3 Wasser bei 10 bis
150C zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird während 16 Stunden bei 2000 gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann in 500 cm3 Wasser gegossen und mittels Ammoniakwasser auf einen pH-Wert von 7 bis 8 neutral gestellt und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wird mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillieren bis zur Erreichung eines öligen Rückstandes entfernt, welcher Rückstand hierauf mit Äthanol versetzt wird.
Das unlösliche Material wird durch Filtrieren entfernt. Das Filtrat wird zu einem festen Rückstand eingedampft, dem man Isopropanol hinzugibt. Nach dem Erhitzen wird das Gemisch gekühlt, wobei man eine hellbraune, unlösliche Substanz erhält, welche durch Filtrieren entfernt wird. Hierauf gibt man Wasser zum Filtrat hinzu. Das Gemisch wird dann mit 300 cm3 Äther extrahiert, worauf man die ätherische Schicht mit Wasser wäscht, trocknet und hierauf den Äther durch Destillation entfernt. Auf diese Weise erhält man ein hellgelblichweisses Pulver. Dieses Pulver wird aus einer Lösungsmittelmischung von Äthanol und Hexan umkristallisiert, wobei man l-Formyl-5-phenyl-7-chlor-2,3-dihydro-lH-1,4-benzodiazepin von einem Schmelzpunkt 245OC (unter Zersetzung) erhält. Die Kristalle sind bei ca. 230ob gefärbt.
In ähnlicher Weise gelangt man zu den folgenden Verbindungen der Formel II: l-Formyl-5-phenyl-2,3-dihydro-lH-1,4-benzodiazepin,
1 -Formyl-5-phenyl-7-brom-2,3-dihydro
1H- 1,4-benzodiazepin, l-Formyl-5-phenyl-6- oder -8-chlor-2,3-dihydro
1H-1,4-benzodiazepin, l-Formyl-5-phenyl-7-trifluormethyl-2,3-dihydro-
1H- 1,4-benzodiazepin, l-Formyl-5-(o-chlorphenyl)-7-chlor-2,3-dihydro-
1H- 1,4-benzodiazepin,
1-Formyl-5-(o-fluorphenyl)-7-chlor-2,3-dihydro-
1H- 1,4-benzodiazepin, 1-Acetyl-5-phenyl-2,3-dihydro- iH- 1 ,4-benzodiazepin, l-Acetyl-5-phenyl-7-chlor-2,
3 -dihydro-
1H- 1 ,4-benzodiazepin,
1 -Acetyi- 5-phenyi-7-trifluormethyl- 2,3-dihydro-
1H-1,4-benzodiazepin,
1-Acetyl-5-(o-fluorphenyl)-7-chior-2,3-dihydro- lH-1,4-benzodiazepin und l-Propionyl-5-phenyl-7-chlor-1,3-dihydro
1H-1,4-benzodiazepin.