AT313900B - Verfahren zur Herstellung von 2,3-Dihydro-1,4-benzodiazepin-Verbindungen und von deren Säureadditionssalzen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von 2,3-Dihydro-1,4-benzodiazepin-Verbindungen und von deren SäureadditionssalzenInfo
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Description
<Desc/Clms Page number 1>
Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von 2, 3-Dihydro-l, 4-benzodiazepin-Verbin- dungen und deren Säureadditionssalzen.
Im besonderen bezieht sich die Erfindung auf ein Verfahren zur Herstellung von 2, 3- Dih ydro-1, 4- benzo- diazepin-Verbindungen der allgemeinen Formel :
EMI1.1
worin Rl ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkylgruppe oder eine Cycloalkylalkylgruppe mit niederer Alkylgruppe, R ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine niedere Alkoxygruppe, eine Trifluormethylgruppe oder eine Trifluormethoxygruppe und Rs ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine niedere Alkylgruppe oder eine Trifluormethylgruppe bedeuten, sowie von deren Säureadditionssalzen.
Die 2, 3-Dihydro-1, 4-benzodiazepin-Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind als bemerkenswert wirksame Tranquillantien, Muskelentspannungsmittel, Antikonvulsiva und Hypnotika bekannt.
Zur Herstellung von Benzodiazepinverbindungen der allgemeinen Formel (I) sind bisher nur wenige Methoden angegeben worden. Zum Beispiel wird eine Benzodiazepin-Verbindung durch Umsetzung einer 2-Halogenbenzophenon-Verbindung mit Äthylendiamin (J. A. Hill et al. : Journal ofthe Chemical Society [1961], S. 4430,
EMI1.2
Produkte nur in geringer Ausbeute und mit geringer Reinheit erhalten werden.
Benzodiazepinen der allgemeinen Formel (I) entsprechende Benzodiazepin-2-one sind bereits entsprechend der österr. Patentschrift Nr. 288405 im Rahmen eines zweistufigen Verfahrens durch Cyclisieren von o-a-Hy- droxybenzyl- (w-aminoacetaniliden) mittels einer Halogenwasserstoffsäure und Oxydieren des erhaltenen Tetrahydrobenzodiazepinons hergestellt worden. Eine solche zweistufige Arbeitsweise liefert naturgemäss die gewünschte Verbindung mit nur geringer Ausbeute, jedoch scheint es im Hinblickaufdie verwendetenAusgangs- stoffe beim erwähnten bekannten Verfahren nicht möglich zu sein, auf den Ringschluss unter Verwendung einer Halogenwasserstoffsäure zu verzichten und nur möglich zu sein, erst die erhaltene 4, 5-Dihydro-Verbindung zu oxydieren. Die erste Stufe des Verfahrens gemäss der österr.
Patentschrift Nr. 288405 entspricht im wesentlichen der letzten Stufe des Verfahrens gemäss der österr. Patentschrift Nr. 283370. Durch beide Patentschriften wird somit dem Fachmann empfohlen, bei der Herstellung von Benzodiazepin-2-onen aus o- (w-Aminoacetylamino)- - benzhydrolen diese Benzhydrole zunächst einem Ringschluss zu unterwerfen.
Es wurde nun gefunden, dass überraschenderweise aus o-Aminoäthylamino-benzhydrolen durch Oxydation direkt 2, 3-Dihydro-1, 4-benzodiazepine der allgemeinen Formel (I) mit guter Ausbeute erhalten werden können. Dementsprechend ist das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung von 2, 3-Dihydro-1, 4-benzodiazepi- nen der allgemeinen Formel (I) dadurch gekennzeichnet, dass eine Benzhydrol-Verbindung der allgemeinen Formel :
EMI1.3
<Desc/Clms Page number 2>
worin R, R, und R3 die oben angegebene Bedeutung haben, mit einem oxydierenden A gens umgesetzt wird, und die erhaltene Verbindung gewünschtenfalls in ein Säureadditionssalz übergeführt wird.
Beispiele für brauchbare oxydierende Agentien sind Chromsäureanhydrid, Mangandioxyd und Permanganat.
Die Umsetzung wird im allgemeinen in Gegenwart eines Lösungsmittels ausgeführt. Die Wahl des Lösungsmit- ì tels ist abhängig vom verwendeten oxydierenden Agens. Als Lösungsmittel können beispielsweise Wasser, Ace- ton, Tetrachlorkohlenstoff, Ameisensäure, Essigsäure, Schwefelsäure u. ähnl. verwendet werden. Die Reakti- onstemperatur liegt bevorzugt innerhalb des Bereiches von Raumtemperatur bis zur Siedetemperatur des verwen- deten Lösungsmittels.
Im folgenden ist das erfindungsgemässe Verfahren an Hand von Ausführungsbeispielen näher erläutert.
Beispiel l : Zu einer Lösung von 5 g 2-(N-Methyl-N-ss-aminoäthyl)-amino-5-chlorbenzhydrolin 100 ml
Benzol fügt man 10 g elektrolytisch abgeschiedenes Mangandioxyd hinzu und rührt 2 h unter Rückflusskochen.
Dann kühlt man das Reaktionsgemisch ab und filtriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingeengt,
EMI2.1
4, 5Beispiel 2 : Zu einer Lösung von 3 g Chromsäureanhydrid in 3 ml Wasser setzt man tropfenweise eine Lösung von 3 g 2-(N-Methyl-N-ss-aminoäthyl)-amino-5-chlorbenzhydrol in 30 ml Eisessig bei 150C zu. Das Reaktionsgemisch wird 13 h bei 200C gerührt, mit Eiswasser verdünnt, mit einer wässerigen Natriumcarbonatlösung neutralisiert, und dann extrahiert man mit Chloroform.
Der Chloroformextrakt wird mit Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Chloroform unter vermindertem Druck abgedampft.
Den Rückstand behandelt man auf dieselbe Weise wie im Beispiel 1 beschrieben, und man erhält 1, 2 g 1- Me- thyl-5-phenyl-7-chlor-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin, mit einem Schmelzpunkt von 95 bis 970C (Ausbeute 43%).
Beispiel 3: Auf gleiche Weise, wie im Beispiel 1 beschrieben, erhält man, wenn man 2- (N-Methyl-N- - ss-aminoäthyl)-amino-5-chlor-benzhydrol durch 2-(N-Methyl-N-ss-aminoäthyl)-amino-5-chlor-2'-fluorbenzhydrol ersetzt, 1-Methyl-5-(o-fluorphenyl)-7-chlor-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin als ölige Substanz, welche durch Umsetzung mit Salzsäure das entsprechende Hydrochlorid, Schmelzpunkt : 245 bis 2470C (Zers.), liefert (Ausbeute 60%).
Beispiel 4 : Auf gleiche Weise, wie im Beispiel 1 beschrieben, erhält man, wenn man (N-Methyl-N- -ss-aminoäthyl)-amino-5-chlorbenzhydrol durch 2- (N-Methyl-N-ss-aminoäthyl)-amino-5-trifluormethylbenzhydrol ersetzt, 1-Methyl-5-phenyl-7-trifluormethyl-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin, Schmelzpunkt: 150 bis 1510C (Ausbeute 57%).
EMI2.2
setzt, 1-Methyl-5-phenyl-7-brom-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin, Schmelzpunkt: 103 bis 1050C (Ausbeute 62je).
EMI2.3
stanz, welche durch Umsetzung mit Salzsäure das entsprechende Hydrochlorid, Schmelzpunkt : 250 bis 252 C, liefert (Ausbeute 52%).
EMI2.4
**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.
Claims (1)
- 7 : AufPATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von 2,3-Dihydro-1,4-benzodiazepin-Verbindungen mit der allgemeinen Formel : <Desc/Clms Page number 3> EMI3.1 worin RI ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkylgruppe oder eine Cycloalkylalkylgruppe mit niederer Alkylgruppe, R, ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine niedere Alkoxygruppe, eine Trifluormethylgruppe oder eine Trifluormethoxygruppe und R3 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine niedere Alkylgruppe oder eine Trifluormethylgruppe bedeuten, und von deren Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass eine Benzhydrolverbindung mit der allgemeinen Formel :EMI3.2 worin R,RundR die oben angegebene Bedeutung haben, mit einem oxydierenden Agens umgesetzt wird und die erhaltene Verbindung gegebenenfalls in ein Säureadditionssalz übergeführt wird.2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass als oxydierendes Agens Chromsäureanhydrid, Mangandioxyd oder Permanganat verwendet wird.3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung in einem Lösungsmittel, wie Wasser, Aceton, Tetrachlorkohlenstoff, Ameisensäure, Essigsäure oder Schwefelsäure ausgeführt wird.
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