CH495372A - Verfahren zur Herstellung basisch substituierter Heterocyclen - Google Patents
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Description
Verfahren zur Herstellung basisch substituierter Heterocyclen Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von ll-basisch substituierten Dibenz[b,f]- 1,4-oxazepinen der allgemeinen Formel EMI1.1 sowie von Säure-Additionssalzen davon. In Formel I bedeutet Rl eine höchstens 3 C-Atome enthaltende Alkyloder Hydroxyalkylgruppe oder eine höchstens 6 C-Atome enthaltende Alkoxyalkyl- oder Alkoyloxyalkylgruppe. R stellt ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom, insbesondere ein Chlor-, Brom- oder Fluoratom, eine höchstens 3 C-Atome enthaltende Alkyl- oder Alkoxygruppe, die Dimethylaminosulfonylgruppe (-SO2N(CH3)2), die Methylsulfonylgruppe (-SOCH3) oder die Nitrogruppe dar. Die gewünschten Produkte werden erhalten, wenn man ein 11-basisch substituiertes Dibenz[b,f]-l,4-oxaze- pin der allgemeinen Formel EMI1.2 worin R1 und R2 die genannte Bedeutung haben, gegebenenfalls in Anwesenheit eines Lösungsmittels, mit einem Oxydationsmittel behandelt, worauf man das erhaltene Reaktionsprodukt als freie Base oder in Form eines Säure Additionssalzes mit einer geeigneten anorganischen oder organischen Säure isoliert. Eine bevorzugte Ausführungsweise des beschriebenen Verfahrens besteht darin, dass man in Anwesenheit eines geeigneten Lösungsmittels auf die Verbindungen der allgemeinen Formel II während einigen Stunden bis zu 3 Tagen bei Temperaturaen zwischen Raumtemperatur und Rückflusstemperatur des Lösungsmittels ein Oxydationsmittel einwirken lässt. Besonders günstig ist die Oxydation mit Wasserstoffperoxyd, vorzugsweise einer 30%igen wässrigen Lösung, in Gegenwart eines Alkohols, insbesondere Methanol und Äthanol, von Aceton, Essigester oder Acetanhydrid. Die Oxydation kann aber ebensogut auch erfolgen z.B. mit Benzopersäure in Benzol oder Chloroform; Peressigsäure in Äther oder Acetanhydrid: Carosche'r Säure in Wasser oder mit organischen Hydroperoxyden, insbesondere tert. Butylhydroperoxyd, in Benzol und in Gegenwart eines Schwermetallkatalysators, vorzugsweise Vanadiumpentoxyd. Die Isolation der erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I erfolgt in der Regel auf an sich bekannte Weise, z.B. durch Extraktion, Ausfällung, Salzbildung usw.; ebenfalls auf an sich bekannte Weise, z.B. durch Umkristallisation, können die Produkte gereinigt werden. Die im erwähnten Verfahren als Ausgangsmaterialien benötigten Verbindungen der allgemeinen Formel II sind, soweit R, ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine höchstens 3 C-Atome enthaltende Alkyl- oder Alkoxygruppe darstellt, z.B. aus der britischen Patentschrift Nr. 1 045 903 bekannt und können nach den dort beschriebenen Verfahren hergestellt werden. Die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel II, worin R2 die Dimethylaminosulfonyl-, Methylsulfonyl- oder Nitrogruppe bedeutet, kann in analoger Weise erfolgen. Die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I sind bei Zimmertemperatur feste, gegebenenfalls kristalline basische Verbindungen, die durch Umsetzen mit geeigneten anorganischen oder organischen Säuren in ihre Säure-Additionssalze übergeführt werden können. Hierfür haben sich als organische Säuren die Toluolsulfonsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Äpfelsäure, Maleinsäure, Weinsäure usw. und als anorganische Säuren Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäure, Salpetersäure. Phosphorsäure usw., als geeignet erwiesen. Die 11-basisch substituierten DibenzRb,f]-1,4-oxazepi- ne der allgemeinen Formel I sowie ihre Säure-Additionssalze sind neue Verbindungen, die als Wirkstoffe in Arzneimitteln Verwendung finden sollen. Sie üben eine günstige Wirkung auf das Zentralnervensystem aus und fallen insbesondere als Analgetika, Neuroleptika, Sedativa und Antiemetika in Betracht. Insbesondere diejenigen Verbindungen gemäss Formel I, worin R2 ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine höchstens 3 C-Atome aufweisende Alkyl- oder Alkoxygruppe oder die Nitrogruppe bedeutet, zeigen das für Neuroleptika typische Wirkungsbild. Dieses äussert sich pharmakologisch z.B. in einer Motilitätsdämpfung, welche von einer kataleptischen und/oder apomorphinantagonistischen Wirkung begleitet sein kann, bei Mäusen bzw. Ratten. In dieser Wirkungsrichtung zeichnen sich insbesondere das gemäss BeisPiel 1 erhaltene 2-Chlor-11- -(4- methyl - 1 - piperazinyl) - dfbenz[b,fj - 1,4- oxazepin-(4 -oxyd) und seine Säure-Additionssalze aus. Bei Verbindungen gemäss Formel I, worin R2 die Dimethylaminosulfonyl oder Methylsulfonylgruppe bedeutet. steht die antiemetische Wirkung im Vordergrund. Diese zeigt sich pharmakologisch z.B. in einer starken apc > morphinantagonistischen Wirkung bei Hunden und Ratten sowie einer im Vergleich zur apomorphinantagonistischen Wirkung geringen kataleptischen und motilitätsdämpfenden Wirkung. Die Wirkungsstärke der erfindungsgemässen Verbindungen ist vergleichbar mit derjenigen der entsprechenden tertiären Amine, doch hat sich überraschend gezeigt, dass die N-Oxyde gemäss allgemeiner Formel I erheblich weniger toxisch sind als die tertiären Amine und demnach eine weitaus grössere therapeutische Breite besitzen. So ist z.B. das erfindungsgemässe 2-Chlor-1 l-(4- -methyl-l - piperazinyl) - dibenz[b,f]-1,4-oxazepin-(4-oxyd) bei der Maus oral rund zehnmal weniger toxisch als das entsprechende 2 - Chlor -11-(4-methyl-1-piperazinyl)-di- benz[b,fJ- 1 ,4-oxazepin. In den nachfolgenden Beispielen, welche die Ausführung des Verfahrens erläutern, die Erfindung aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden und sind korrigiert. Beispiel I Eine Lösung von 6,6 g 2-Chlor-1 l-(4-methyl-l-piper- azinyl)-dibenzrb,f]-1,4-oxazepin (Smp. 109-11 00C) in 40 ml 95%igem Äthanol wird unter Rühren und Eis/ Wasser-Kühlung mit 4,3 ml 30%iger wässeriger Wasserstoffperoxyd-Lösung versetzt. Hierauf wird bei Raumtemperatur während 8 Stunden weitergerührt. Das Reaktionsgemisch wird während 62 Stunden stehengelassen und dann noch einmal während 2 Stunden gerührt. Zur Zersetzung von überschüssigem Wasserstoffperoxyd wird während 1 Stunde mit 0,4 g 5%igem Palladium-Kohlepulver bei Raumtemperatur gerührt und während 15 Minuten auf dem Dampfbad erwärmt. Nach Abtrennung des Katalysators durch Filtrieren und Nachwaschen mit Alkohol wird das Filtrat mit 60 ml Wasser versetzt und im Vakuum auf ca. 40 ml eingeengt. Hierauf wird zwischen Äther und Wasser verteilt und die wässrige Phase zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in Acetonlösung mit Kohle geklärt und aus Aceton/Äther umkristallisiert, wobei man 2-Chlor-11-(4-methyl-1-piper- azinyl) - dibenz[b,f] - 1,4- oxazepin - (4- oxyd)-Monohydrat vom Schmelzpunkt 166-1680C erhält. Beispiel 2 Eine Lösung von 5,6 g 2-Dimethylaminosulfonyl- 11- -(4-methyl- 1 -piperazinyl) -dibenz[b,f]- 1,4-oxazepin (Smp. 149-1500C) in 75 ml 95%igem Äthanol wird unter Rühren und Eis/Wasser-Kühlung mit 8,6 ml 30%iger wässriger Wasserstoffperoxyd-Lösung versetzt. Hierauf wird bei Raumtemperatur während 8 Stunden weitergerührt. Das Reaktionsgemisch wird während 62 Stunden stehengelassen und dann noch einmal während 2 Stunden gerührt. Zur Zersetzung von überschüssigem Wasserstoffperoxyd wird während 1 Stunde mit 0,8 g 5%igem Palladium-Kohlepulver bei Raumtemperatur gerührt und während 15 Minuten auf dem Dampfbad erwärmt. Nach Abtrennung des Katalysators durch Filtrieren und Nachwaschen mit Alkohol wird das Filtrat mit 60 ml Wasser versetzt und im Vakuum auf ca. 40 ml eingeengt. Hierauf wird zwischen Äther und Wasser verteilt und die wässerige Phase zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird in Chloroform aufgenommen und durch Aluminiumoxyd filtriert. Das Filtrat wird weitgehend eingeengt und mit Äther verdünnt. Die ausgeschiedenen I(ristalle werden abgetrennt und aus Methanol/Äther/Petroläther umkristallisiert. Man erhält 2-Dimethylaminosulfonyl-1 1-(4- methyl-1-piperazinyl)-dibenz[b,f]-1,4 - oxazepin-(4 - oxyd) in Form von weissen Prismen vom Schmelzpunkt 2212240C. Das in diesem Beispiel als Ausgangsmaterial verwendete Produkt erhält man wie folgt: 7,2 g 2-Dimethylaminosulfonyl- 10,11 -dihydro- 11 -oxo- -dibenz[b,f]-1,4-oxazepin (Smp. 243-2450C) werden mit 80 ml Phosphoroxychlorid und 2,4 ml N,N-Dimethylanilin während 4 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Hierauf wird das überschüssige Phosphoroxychlorid im Vakuum vollständig abdestilliert, und der Rückstand wird in Xylol gelöst. Die Xylollösung wird auf Eis/Wasser gegossen, zweimal mit verdünnter Salzsäure und einmal mit Wasser ausgeschüttelt und anschliessend mit Natriumsulfat getrocknet. Die Xylollösung wird hierauf im Vakuum auf ca. 100 ml eingeengt, mit 12 ml N-Methylpiperazin versetzt und während 4 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird anschliessend mit verdünnter Natronlauge und Wasser versetzt. Die Xylolphase wird abgetrennt und mit verdünnter Salzsäure ausgeschüttelt. Die sauren Auszüge werden mit konzentrierter Ammoniaklösung alkalisch gestellt und die abgeschiedene Base mit Chloroform extrahiert. Die mit Natriumsulfat getrockneten Chloroformauszüge werden im Vakuum eingedampft, und der Rückstand wird aus Äther/Petroläther kristallisiert. Man erhält 7,2 g 2-Dimethylaminosulfonyl - 11- (4 - methyl-1-piperazinyl)-dibenz[b, f]-1,4-oxazepin vom Schmelzpunkt 149-1 500C. Beispiel 3 Eine Lösung von 3,87 g 2-Methylsulfonyl-1 1 -(4-me- thyl-l -piperazinyl)dibenz[b,fl-l 4-oxazepin (Smp. 178 1790C) in 70 ml 95%igem Äthanol wird unter Rühren und Eis/Wasser-Kühlung mit 8,4 ml 30 ,gOiger wässriger Wasserstoffperoxyd-Lösung versetzt. Hierauf wird bei Raumtemperatur während 10 Stunden weitergerührt. Das Reaktionsgemisch wird während 65 Stunden stehen gelassen und dann noch einmal während 2 Stunden gerührt. Zur Zersetzung von überschüssigem Wasserstoffperoxyd wird während 1 Stunde mit 0,35 g 5 obigem Palladium-Kohlepulver bei Raumtemperatur gerührt und während 15 Minuten auf dem Dampfbad erwärmt. Nach Abtrennung des Katalysators durch Filtrieren und Nachwaschen mit Alkohol wird das Filtrat mit 60 ml Wasser versetzt und im Vakuum auf ca. 40 ml eingeengt. Hierauf wird zwischen Äther und Wasser verteilt und die wässrige Phase zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird aus Alkohol/Aceton und auf Zusatz von Äther kristallisiert und in der gleichen Weise umkristallisiert, wobei man 2-Methylsulfonyl-11-(4-methyl-1-piper- azinyl) - dibenz[b,f] - 1,4- oxazepin - (4-oxyd)-Monohydrat vom Schmelzpunkt 249-2500C erhält. Das in diesem Beispiel verwendete Ausgangsmaterial erhält man wie folgt: 5 g 2-Methylsulfonyl- 10,11 -dihydro- 11 -oxo-dibenz- [b,f]-1,4-oxazepin (Smp. 242-2440C) werden mit 1,8 ml N,N-Dimethylanilin und 50 ml Phosphoroxychlorid während 5 Stunden unter Rückfluss erhitzt, worauf das Reaktionsgemisch im Vakuum zur Trockne eingeengt wird. Der Rückstand wird mit Xylol versetzt und nochmals eingedampft. Hierauf wird der Rückstand in Xylol gelöst und auf Eis gegossen, worauf man dreimal mit Xylol ausschüttelt. Die Xylollösung wird rnit verdünnter Salzsäure, Wasser und wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet, mit Aktivkohle behandelt und durch wenig Aluminiumoxyd filtriert. Das Filtrat wird eingeengt und dann mit 12 ml N-Methylpiperazin während 6 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser und konzentrierter Natronlauge versetzt und zweimal mit Äther ausgeschüttelt. Die Ätherauszüge werden mehrmals mit Wasser gewaschen und dann mit verdünnter Salzsäure ausgeschüttelt. Die sauren Auszüge werden alkalisch gestellt und zweimal mit Äther extrahiert. Die Ätherphasen werden mit Wasser und wässriger Natriumchloridlösung gewaschen. mit Natriumsulfat getrocknet, mit Aktivkohle behandelt und durch wenig Aluminiumoxyd filtriert. Das Filtrat wird stark eingedampft und mit Petroläther versetzt. Die abgeschiedenen Kristalle werden in Aceton gelöst und, nach starkem Eindampfen der Lösung, auf Zusatz von Äther/Petroläther umkristallisiert. Man erhält 5,8 g 2 -Methylsulfonyl-1 l-(4-methyl - 1 - piperazinyl)-dibenz[b,f] -1,4-oxazepin in Form von schwach gelblichen Nadeln vom Schmelzpunkt 178-1790C.
Claims (1)
- PATENTANSPRUCHVerfahren zur Herstellung ll-basisch substituierter Dibenz[b,f]-1,4-oxazepine der allgemeinen Formel: EMI3.1 worin; eine höchstens 3 C-Atome enthaltende Alkyloder Hydroxyalkylgruppe oder eine höchstens 6 C-Atome enthaltende Alkoxyalkyl- oder Alkoyloxyalkylgruppe bedeutet, und R. ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine höchstens 3 C-Atome enthaltende Alkyl- oder Alkoxygruppe, die Dimethylaminosulfonylgmppe, die Methylsulfonylgruppe oder die Nitrogruppe darstellt, sowie von Säure-Additionssalze davon, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel: EMI3.2 worin R, und R2 die genannte Bedeutung haben, mit einem Oxydationsmittel behandelt, worauf man die erhaltenen Reaktionsprodukte als freie Basen oder in Form ihrer Säure-Additionssalze mit geeigneten anorganischen oder organischen Säuren isoliert.
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| PL | Patent ceased |