DE1445872C - 5 Phenyl 1,2 dihydro 3H 1,4 benzodi azepinon (2) derivate - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft 5 - Phenyl -1,2 - dihydro-3H-l,4-benzodiazepinon-(2)-derivate der allgemeinen Formel I

O₂N

(I)

in der R₁ ein Wasserstoffatom oder den Methylrest bedeutet, und deren Salze sowie ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen. Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise ■ -

a) ein Benzophenonderivat der allgemeinen Formel II

NH

(II)

in der RZ₁ ein Wasserstoffatom oder den Methylrest und R₂ ein Wasserstoffatom oder eine Nitrogruppe bedeutet, mit Glycin oder einem Glycinester umsetzt oder daß man

b) das Benzophenonderivat der allgemeinen Formel II mit einem Halogenacetylhalogenid behandelt und das gebildete 2-Halogenacet3midobenzophenon mit Ammoniak umsetzt,

Verfahrenstechnisch ist es am zweckmäßigsten, alkoholischen Ammoniak zu verwenden; andere Ammoniaklösungen können jedoch ebenfalls Verwendung finden.

Falls man von einem Benzophenonausgangsmaterfal der Formel II ausgeht, worin R₂ ein Wasserstoffatom bedeutet, muß man die erhaltene Verbindung nitrieren, um eine Verbindung zu erhalten, die der vorstehenden Formel I entspricht. Diese Nitrierung kann mit

ίο Salpetersäure durchgeführt werden.

Verbindungen, die in 1-Stellüng unsubstituiert sind, d. h., Verbindungen der vorstehenden Formel I, worin R₁ ein Wasserstoffatom ist, können methyliert werden, z. B. durch Bildung des Natriumderivates mit Natriumalkoholat, wie Natriummethoxyd in Toluol, und anschließende Umsetzung des Natriumderivates mit Dimethylsulfat oder einem Methyl halogenid in einem inerten Lösungsmittel, z. B. einem Kohlenwasserstoff oder Dimethylformamid.

Die basischen Verbindungen der Formel I bilden Säureadditionssalze mit organischen und anorganischen Säuren, wie Salzsäure, Salpetersäure, Bromwasserstoffsäure, p-Toluolsulfosäure, Citronensäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Mandelsäure, Essigsäure, Schwefeisäure, Phosphorsäure oder Weinsäure.

Die Verfahrensprodukte weisen muskelrelaxierende und anticonvulsive Eigenschaften auf. Sie eignen sich zur Behandlung von Spannungszuständen sowie zur Behandlung von Depressioriszuständeh, die von Spannungszuständen begleitet sind. Verbindungen mit ähnlicher Konstitution und gleicher Wirkungsrichtung sind bereits aus der französischen Patentschrift 839 M bekannt. Gegenüber dem dort beschriebenen 7-Chlor-

1 - methyl - 5 - phenyl -1,2 - dihydro - 3 H -1,4 - benzodiazepinon-(2) und dem ebenfalls vorbekannten 7-Chlör-

2 - methylamino - 5 - phenyl - 3 H -1,4 - benzodiazepin-4-oxyd sind die erfindungsgemäßen Verbindungen bei vergleichbarer Toxizität im Test an der geneigten Ebene und im Pentylentetrazoltest beträchtlich überlegen. Die Verfahrensprodukte können als Heilmittel Verwendung finden.

Im folgenden Ausführungsbeispiel sind alle Temperaturen in Grad Celsius angegeben.

falls R₈ ein Wasserstoffatom bedeutet, die erhaltene Verbindung mit Salpetersäure nitriert und falls R'_x ein Wasserstoffatom bedeutet, die erhaltene Verbindung erwünschtenfalls methyliert oder erwünschtenfalls das erhaltene Produkt mit einer Säure in ein Salz überführt.

Geeignete Glyciriester sind z. B. niedere Alkylester, wie Glycinäthylester. Die Reaktion des 2-Aminobenzophenons mit Glycin oder einem Ester davon wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel, wie Pyridin oder Dimethylformamid, durchgeführt. Es ist vorteilhaft, eines der vorhandenen Materialien in Form eines Salzes einer starken organischen oder anorganischen Säure einzusetzen, z. B. Glycinhydrochlorid, Glycinäthylesterhydrochlorid oder Pyridinhydrochlorid.

Geeignete Halogenacetylhalogenide sind z. B. Bromacetyibromid oder Chloracetylchlorid. Die Behandlung mit Ammoniak kann mit flüssigem Ammoniak oder mit Ammoniaklösungen durchgeführt werden.

Beispiel

Eine Lösung von 21,5 g ^-Amino-^-fluor-benzophenon in 500 ml Äther wird mit 20 ml einer 20°/,pigen (Vol/Vol) Lösung von Bromacetylbromid in Äther behandelt. Die Mischung wird geschüttelt, 5 Minuten stehen gelassen und hierauff^mit 20 ml Wasser gewaschen. Dieser Vorgang wird fünfmal wiederholt. Die erhaltene Lösung wird gründlich fünfmal mit je 500 ml Wasser gewaschen und hierauf auf 100 ml eingeengt. Die Kristalle werden abfiltrierfoaind aus Methanol umkristallisiert, wobei man 2-Bromacetamido-2'-flüor-benzophenon in Form von weißen Nadeln vom Schmelzpunkt 117 bis 118,5° erhält.

Eine Lösung von 23,7 g 2-Bromacetamido-2'-fluorbenzophenon in 100 ml Tetrahydrofuran wird zu etwa 500 ml flüssigem Ammoniak zugesetzt. Man läßt über Nacht verdampfen und behandelt den Rückstand mit einem Liter Wasser. Man filtriert die Kristalle ab und erhitzt sie in 100 ml Toluol 30 Minuten zum Rückfluß. Die Mischung wird hierauf mit Aktivkohle entfärbt und über ein Filterhilfsmittel

Claims (2)

filtriert. Die Lösung wird auf 25 ml eingeengt, gekühlt, mit 20 ml Äther verdünnt und stehen gelassen. Das gebildete Produkt wird aus Aceton—Hexan umkristallisiert und liefert 5-(2-Fluor-phenyl)-l,2-dihydro-3H-l,4-benzodiazepinon-(2) in Form von weißen Nadeln vom Schmelzpunkt 180 bis 181°. 23,8 g 5-(2-Fluor-phenyl)-l,2-dihydro-3H-l,4-benzodiazepinon-(2) werden in 50 ml konzentrierter Schwefelsäure bei 0° gelöst. Die erhaltene Mischung wird hierauf tropfenweise unter Rühren mit einer Lösung von 7,1 g Kaliumnitrat in 20 ml konzentrierter Schwefelsäure behandelt. Die Mischung wird 21I2 Stunden bei 0° gerührt und hierauf mit 300 g Eis verdünnt. Die erhaltene Lösung wird mit konzentriertem Ammoniak alkalisch gestellt und bei einer Temperatur von 0° gehalten. Die gebildete Suspension wird gründlich sechsmal mit je 100 ml Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Schichten werden vereinigt, mit gesättigter Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Nach Entfernung des Lösungsmittels erhält man ein braunes gummiartiges Produkt, das in einer kleinen Menge Methylenchlorid aufgenommen und durch eine geringe Menge Aluminiumoxyd (Aktivitätsgrad I) filtriert wird. Das Aluminiumoxyd wird mit Methylenchlorid eluiert, das Lösungsmittel entfernt und der Rückstand aus Aceton—Hexan umkristallisiert. Man erhält 7-Nitro-5-(2-fluor-phenyl)-l,2-dihydro-3H-l,4-benzodiazepinon-(2) in Form von weißen Nadeln, die bei 210 bis 211° schmelzen. 20,2 g 7 - Nitro - 5 - (2 - fluor - phenyl) -1,2 - dihydro-3 H-l,4-benzodiazepinon-(2) werden in 60 ml N, N-Dimethylformamid gelöst, dem man 3,49 g einer 50%igen Suspension von Natriumhydrid in einem Schweröl zugesetzt hat. Die Mischung wird 15 Minuten in der Kälte gerührt und sodann mit 11,2 g Methyljodid versetzt. Sodann rührt man weitere 20 Minuten, entfernt das Lösungsmittel unter vermindertem Druck und erhält ein öl, das man zwischen 11 Wasser und 300 ml Methylenchlorid verteilt. Die wäßrige Schicht wird fünfmal mit je 200 ml Methylenchlorid extrahiert, die organischen Schichten werden vereinigt, zweimal mit je 100 ml Wasser, einmal mit 50 ml 3n-Salzsäure und dreimal mit 100 ml Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Nach Entfernung des Lösungsmittels erhält man ein Öl, das in Äther aufgenommen und durch eine geringe Menge Aluminiumoxyd (Aktivitätsgrad I) filtriert wird. Das Eluat wird eingeengt und der Rückstand aus Methylenchlorid—Hexan kristallisiert. Man erhält 1 - Methyl - 7 - nitro - 5 - (2 -fluor - phenyl) -1,2 - dihydro-3H-l,4-benzodiazepinon-fi) in Form von schwachgelblichen Nadeln, die bei 166 bis 167° scljßplzen. Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden: Eine Mischung von 176 g o-Fluorbenzoylchlorid und 64 g p-Chloranilin wird gerührt und auf 180° erhitzt, worauf bei dieser Temperatur 87 g Zinkchlorid eingeführt werden. Die Temperatur steigt auf 200 bis 205°. Man hält diese Temperatur während 40 Minuten und schreckt die, goldig gefärbte Schmelze durch sorgfältigen Zusatz von 500 ml 3n-Salzsäure ab. Die erhaltene Mischung wird 5 Minuten zum Rückfluß erhitzt. Die saure Lösung wird dekantiert und dieser Vorgang dreimal wiederholt, um die gesamte o-Fluorbenzoesäure zu entfernen. Der graue granulierte Rückstand wird in 300 ml 75°/oiger Cf0V VoI) Schwefelsäure gelöst und zur vollständigen Hydrolyse 40 Minuten zum Rückfluß erhitzt. Die heiße Lösung wird über 1 kg Eis gegossen und mit Wasser auf 21 verdünnt. Das organische Material wird viermal mit je 300 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden zur Entfernung von Spuren von p-Chloranilin zweimal mit je 500 ml 3 η-Salzsäure, zur Entfernung von o-Fluorbenzoesäure dreimal mit je 500 ml 5 η-Natronlauge und schließlich zweimal mit je 200 ml gesättigter Salzlösung gewaschen. Die vereinigten Methylenchloridextrakte werden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel entfernt, wobei man rohes 2-Amino-5-chlor-2'-fluor-benzophenon erhält, das aus Methanol umkristallisiert gelbe Nadeln vom Schmelzpunkt 94 bis 95° liefert. 50,0 g 2-Amino-5-chlor-2'-fluor-benzophenon in 300 ml Tetrahydrofuran werden bei Atmosphärendruck in Anwesenheit von 10 g Aktivkohle, 30,0 g Kaliumacetat und 2,5 ml einer 20%igen Palladiumchloridlösung (20 Gewichtsprozent Palladium) hydriert. Nach einer Initialperiode, die zwischen 10 Minuten und einer Stunde schwankt, tritt rasche Wasserstoffaufnahme ein, die nach der Aufnahme der theoretischen Menge völlig zum Stillstand kommt. Man filtriert den Katalysator über einem Filterhilfsmittel ab und entfernt das Lösungsmittel, worauf man einen gelben kristallisierten Rückstand erhält. Die Mischung von rohem Keton und Kaliumacetat wird zwischen 300 ml Methylenchlorid und einem Liter Wasser verteilt. Die Schichten werden getrennt und die wäßrige Schicht dreimal mit je 50 ml Methylenchlorid gewaschen. Die organischen Schichten werden vereinigt, zweimal mit je 50 ml 3 η-Natronlauge und dreimal mit je 100 ml Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Man entfernt das Lösungsmittel und erhält ein kristallisiertes Produkt, das aus Äthanol umkristallisiert wird. Das erhaltene 2-Amino-2'-fluor-benzophenon bildet gelbe Prismen, die bei 126 bis 128° schmelzen. Patentansprüche:

1.5- Phenyl -1,2 - dihydro - 3 H -1,4 - benzodiazepinon-(2)-derivate der allgemeinen Formel I

CH₂

O₂N

■X

in der R₁ ein Wasserstoffatom oder den Methylrest bedeutet, und deren Salze.

2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise

6

a) ein Benzophenonderivat der allgemeinen For- in der RZ₁ ein Wasserstoffatom oder den

mel II . Methylrest und R₂ ein Wasserstoffatom oder

eine Nitrogruppe bedeutet, mit Glycin oder einem Glycinester umsetzt oder daß man

b) das Benzophenonderivat der allgemeinen Formel II mit einem Halogenacetylhalogenid behandelt und das erhaltene 2-Halogenacetamido-benzophenon mit Ammoniak umsetzt, (II)

ίο falls R₂ ein Wasserstoffatom bedeutet, die erhaltene Verbindung mit Salpetersäure nitriert und falls R'n ein Wasserstoffatom bedeutet, die erhaltene Verbindung erwünschtenfalls methyliert oder erwünschtenfalls das erhaltene Produkt mit einer Säure in ein Salz überführt.