AT265282B - Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepinderivaten - Google Patents

Description

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  Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepinderivaten 
Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepinderivaten und von nützlichen neuen Zwischenprodukten zur Synthese dieser Benzodiazepinderivace. 



   Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel : 
 EMI1.1 
 worin   R1,     Rg   und Ra unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, niederes Alkyl, niederes Alkoxy, Nitro, Trifluormethyl, Cyano, nieder-Alkylthio, nieder-Alkylsulfinyl und nieder-Alkylsulfonyl bedeuten, mit einem Alkylierungsmittel oder Benzylierungsmittel quaternisiert und ein monoquartäres Imoniumsalz der allgemeinen Formel :

   
 EMI1.2 
 worin   R. i, R   und R3 die oben angegebene Bedeutung besitzen, R nieder-Alkyl oder Benzyl bedeutet, X denjenigen Bestandteil des Quaternisierungsmittels mit dem Charakter eines Anions darstellt, und 

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 b und c symbolisieren positive Zahlen derart, dass die positive Ladung von b Mol des Kations durch die negative Ladung von c Mol des Anions neutralisiert wird, oder ein diquartäres Imoniumsalz der allgemeinen Formel ; 
 EMI2.1 
 
 EMI2.2 
 
 EMI2.3 
 worin   Rg   Wasserstoff, niederes Alkyl oder niederes Carbalkoxy und R6 Hydroxy, nieder-Alkoxy, Aryloxy oder Amino bedeuten, umsetzt. 



   Die quartären Salze der Formeln II und III werden beim Behandeln mit Aminosäurederivaten wie Aminosäureester, beispielsweise Glycinäthylester oder der encsprechenden am oc-C-Atom substituierten Derivaten in die bekannten Verbindungen der allgemeinen Formel : 
 EMI2.4 
 worin R,   R. i, Rg   und R3 die gleiche Bedeutung wie oben besitzen,   R4   Wasserstoff, Benzyl oder niederAlkyl und   Rg   Wasserstoff, Niederalkyl oder nieder-Carbalkoxy bedeuten, umgewandelt. 



   Das Ausgangsmaterial, d. h. Verbindungen der Formel I, werden durch Umsetzen von substituierten Aminobenzophenonen der allgemeinen Formel : 
 EMI2.5 
 worin   RI, R2   und   Rg   die gleiche Bedeutung wie in Formel I angegeben besitzen, in Gegenwart eines Friedel-Crafts Katalysators wie beispielsweise Alla,   Tical4,   SnCl4, SbCl4, BF2 usw. in einem inerten Lösungsmittel gewonnen. Diese Reaktion wird vorzugsweise so durchgeführt, dass die entsprechenden 

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 Aminobenzophenone in Chlorbenzol in Gegenwart eines der oben aufgeführten Katalysatoren am   Rückfluss   erhitzt wird.

   Beispiele von Verbindungen der Formel I, die auf diese Art und Weise hergestellt wurden, sind : 
 EMI3.1 
 
8- Dichlor-6, 12-diphenyldibenzo[b, f] [1, 5]diazocin,Bevorzugte Ausgangsmateiialien für das erfindungsgemässe Verfahren sind Verbindungen der Formel I, worin eines der Symbole   R   und R2 Wasserstoff und das andere der beiden Symbole   R   und Ra in der
2- und 8-Stellung des   Diphenyldibenzo[b, f] [1, 5]diazocin   Moleküls sich befindet und entweder Wasser- stoff, Halogen in diesem Fall besonders Chlor oder Brom, Trifluormethyl oder Nitro bedeuten, und R3 mit der   Onho-S : ellung verknüpft   ist und entweder Wasserstoff, Fluor, Cblor oder Trifluormethyl darstellt. 



   Die Imoniumsalze der Formel II werden mit Hilfe der an sich bekannten Quaternisierungsmethoden hergestellt. Es gelangen die üblichen   Quaternisierungsmiitel   wie beispielsweise Alkylierungsmittel wie Alkylhalogenide, Benzylhalogenide, Alkylnitrate, Trimethylphosphate oder Alkylsulfate oder aber auch Ester anderer starker organischer Säuren wie Methylsulfonate, Benzolsulfonate,   p-Toluolsulfonate   usw. zur Verwendung. Dementsprechend stellt das Symbol X in den Formeln II und III den anionischen Bestandteil des Quaternisierungsmittels dar und bedeutet ein Anion wie Halogenid, beispielsweise Bromid, Chlorid, Iodid, Methosulfat, Methophosphat usw.

   Die Quaternisierungsreaktion kann zweckmässigerweise so durchgeführt werden, dass ein Alkylierungsmittel zu einer Lösung der entsprechenden Verbindung der Formel I in einem inerten organischen Lösungsmittel hinzugefügt wird. Die Reaktion kann jedoch auch in Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt werden. Beispiele für Lösungsmittel, die als Reaktionsmilieu benützt werden können, sind Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Chlorbenzol, Toluol, Nitromethan usw. Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch, obwohl vorzugsweise das Verfahren bei einer Temperatur, die zwischen Zimmertemperatur und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches liegt, durchgeführt wird. Auch die Molverhältnisse der verwendeten Reaktanten sind nicht kritisch, obgleich in einer bevorzugten Ausführungsform ein Überschuss an Quaternisierungsmittel verwendet wird.

   Die diquartären Salze der Formel III lassen sich durch weitere Behandlung der monoquartären Salze mit einem Quaternisierungsmittel in der oben beschriebenen Weise herstellen oder sie können auch direkt durch Verwendung extremerer Reaktionsbedingungen erhalten werden wie beispielsweise höhere Temperaturen, längere Reaktionszeiten, höhere Konzentration der Reaktanten, extremeres Verhältnis von Alkylierungsmittel zum Ausgangsmaterial usw.

   Beispielsweise lassen sich nach dem   erfindungsgemässen   Verfahren folgende substituierte Diphenyldibenzo[b,f][1,5]diazocinium-Salze quartärer Natur herstellen : 
 EMI3.2 
 
Die Reaktion des   quartären   Diazociniumsalzes mit einem Aminosäurederivat wird vorzugsweise in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels, das basischen Charakter besitzt und unter den Reaktionsbedingungen inert ist, durchgeführt.

   Die Reaktion selbst wird bevorzugt bei einer Temperatur zwischen Zimmertemperatur und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches durchgeführt, obgleich niederere Temperaturen auch für die Reaktion geeignet sind. 
 EMI3.3 
 
3-Dihydro-5-phenyl-2H-l, 4-benzodiazepin-2-onegemässen Verfahren herstellen lassen, sind beispielsweise 7-Brom-, 7-methoxy-, 7-brom-2'-fluor, 7-chlor- 2'-methoxy-, 7-chlor-3'-chlor, 7-chlor-4'-fluor-, 8-chlor-, 6-chlor- und 7,8-dichlor-Derivate und auch die entsprechenden 1-Methyl-Derivate der angeführten Verbindungen. Verbindungen der Formel IV, 

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 worin   Rg   sich in der 2'-Stellung befindet und Ri   u. nd R2   entweder Wasserstoff, Halogen, Nitro oder Trifluormethyl und eines der Symbole Ri und R2 Wasserstoff darstellt, sind bevorzugt.

   Besonders bevorzugt sind solche Verbindungen, worin eines der Symbole Ri und   R2   Wasserstoff und das andere mit der 
 EMI4.1 
 
Die folgenden Beispiele illustrieren die Erfindung. Alle Temperaturen sind in Grad Celsius angegeben und alle Schmelzpunkte sind korrigiert. 



     Beispiel l : 23, 2   g (0, 10 Mol) 5-Chlor-2-aminobenzopbenon weiden in kleinen Anteilen unter Rühren zu einer gekühlten Suspension von 0, 10 Mol Aluminiumchlorid in 300 ml Chlorbenzol gegeben. Nach beendeter Zugabe wird das Reaktionsgemisch erwärmt. Eine grosse Menge Chlorwasserstoff wird in Freiheit gesetzt und die Lösung färbt sich dunkel. Das Gemisch wird 3 h am Rückfluss erhitzt, abgekühlt, auf eine genügende Menge Eis gegossen, mit wässerigem Natriumhydroxyd alkalisch gestellt und mit Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abgezogen. Es hinterbleibt ein Rückstand, der auf Zugabe von Äthanol kristallisiert. Der kristalline Rückstand wird aus einem Gemisch von Dichlormethan und Äthanol umkristallisiert.

   Man erhält 2,8-Dichlor-6,12-diphenyldibenzo[b,f][1,5]diazocin in Form gelber Prismen, die bei   215-2170 schmelzen.   



   Eine Lösung von 86 g (0, 2 Mol) 2,8-Dichlor-6,12-diphenyldibenzo[b,f][1,5]diazocin in 450 ml Benzol 
 EMI4.2 
 



   Eine Lösung von   4,   4 g 2,8-Dichlor-5-methyl-6,12-diphenyldibenzo[b,f][1,5]diazocinium methosulfat und 13, 3 g   Glycinäthylester-hydrochlorid   in 30 ml Pyridin wird 40 h am   Rückfluss   erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in Methylenchlorid gelöst und mit wässerigem Natriumhydroxyd gewaschen. Das Methylenchlorid wird auf dem Dampfbad abdestilliert und der Rückstand in Äther aufgenommen. Man erhält so 7-Chlor-1,3-dihydro-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin- 2-on in kristalliner Form, das nach Umkristallisation aus Methanol bei   212-215  schmilzt.   



   Beispiel 2 : Eine Lösung von 43 g (0, 1 Mol) 2, 8-Dichlor-6, 12-diphenyldibenzo[b, f] [1, 5]diazocin in 100 ml Dimethylsulfat und 20 ml Benzol wird 10 min am   Rückfluss   erhitzt. Danach werden 80 ml Benzol hinzugegeben und die Lösung weitere 4 h am   Rückfluss   gekocht. Nach dem Stehen über Nacht scheiden sich Kristalle ab, die abfiltriert und mit Benzol gewaschen werden. Das so gewonnene 5, 11Dichlor-1,5-dimethyl-6,12-diphenyldibenzo[b,f][1,5]diazociniumdi methosulfat wurde ohne weitere Reinigung verwendet. 



   Eine Lösung von 6, 8 g (0, 01 Mol) 2,8-Dichlor-5,11-dimethyl-6,12-diphenyldibenzo[b,f][1,5]diazociniumdi methosulfat und 13, 9 g Glycinäthylester-hydrochlorid (0, 1 Mol) in 50 ml Methanol wird 6 h 
 EMI4.3 
 gelöst. Es wird weitere 16 h am   Rückfluss   erhitzt. Das Pyridin wird im Vakuum abgezogen und der Rückstand in Äther aufgenommen und durch 50 g Aluminiumoxyd (Aktivitätsstufe I, basisch) filtriert. 



  Weiteres Waschen mit Äther entfernte das 5-Chlor-2-methylaminobenzophenon, welches als Nebenprodukt anfällt. Das Aluminiumoxyd wird mit Äthylacetat ausgewaschen und das Filtrat eingedampft. 



  Der Rückstand kristallisiert aus einem Gemisch von Äthanol und Petroläther. Man erhält so 7-Chlor- 
 EMI4.4 
 
4-benzodiazepin-2 (IH) -ondiazepin-2(1H)-on keine Depression des Schmelzpunktes. 

**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.

Claims (1)

1. PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepinderivaten der allgemeinen Formel IV : EMI4.5 <Desc/Clms Page number 5> EMI5.1 EMI5.2 EMI5.3 EMI5.4 EMI5.5 EMI5.6 EMI5.7 <Desc/Clms Page number 6>

   2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass als Quaternisierungsmittel Dimethylsulfat zur Verwendung gelangt.

   3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man 2, 8-Dichlor-6, 12-di- phenylbenzo[b, f] [1, 5]diazocin mit Dimethylsulfat monoqua ternisiert und das erhaltene 2, 8-Dichlor-5- methyl-6, 12-diphenyldibenzo[b, f] [1, 5]diazocinium-methosulfat mit Glycinäthylester umsetzt.

   4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man 2, 8-Dinitro- 6, 12-diphenyldibenzo[b, f] [1, 5]diazocin mit Dimethylsulfat monoquatemisiert und das erhaltene 2, 8Dinitro-5-methyl-6,12-diphenyldibenzo[b,f][1,5]diazocinium-methosulfat mit Glycinäthylester umsetzt.

   5. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man 2, 8-Dichlor-6, 12-di- phenyldibenzo[b, f] [1, 5]diazocin mit Dimethylsulfat diquaternisiert und das erhaltene 2, 8-Dichlor-5, 1l- dimethyl-6, 12-diphenyldibenzo[b, f] [1, 5]diazocinium-dimethosulfat mit Glycinäthylester umsetzt.