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Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepinderivaten
Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepinderivaten und von nützlichen neuen Zwischenprodukten zur Synthese dieser Benzodiazepinderivace.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel :
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worin R1, Rg und Ra unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, niederes Alkyl, niederes Alkoxy, Nitro, Trifluormethyl, Cyano, nieder-Alkylthio, nieder-Alkylsulfinyl und nieder-Alkylsulfonyl bedeuten, mit einem Alkylierungsmittel oder Benzylierungsmittel quaternisiert und ein monoquartäres Imoniumsalz der allgemeinen Formel :
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worin R. i, R und R3 die oben angegebene Bedeutung besitzen, R nieder-Alkyl oder Benzyl bedeutet, X denjenigen Bestandteil des Quaternisierungsmittels mit dem Charakter eines Anions darstellt, und
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b und c symbolisieren positive Zahlen derart, dass die positive Ladung von b Mol des Kations durch die negative Ladung von c Mol des Anions neutralisiert wird, oder ein diquartäres Imoniumsalz der allgemeinen Formel ;
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EMI2.2
EMI2.3
worin Rg Wasserstoff, niederes Alkyl oder niederes Carbalkoxy und R6 Hydroxy, nieder-Alkoxy, Aryloxy oder Amino bedeuten, umsetzt.
Die quartären Salze der Formeln II und III werden beim Behandeln mit Aminosäurederivaten wie Aminosäureester, beispielsweise Glycinäthylester oder der encsprechenden am oc-C-Atom substituierten Derivaten in die bekannten Verbindungen der allgemeinen Formel :
EMI2.4
worin R, R. i, Rg und R3 die gleiche Bedeutung wie oben besitzen, R4 Wasserstoff, Benzyl oder niederAlkyl und Rg Wasserstoff, Niederalkyl oder nieder-Carbalkoxy bedeuten, umgewandelt.
Das Ausgangsmaterial, d. h. Verbindungen der Formel I, werden durch Umsetzen von substituierten Aminobenzophenonen der allgemeinen Formel :
EMI2.5
worin RI, R2 und Rg die gleiche Bedeutung wie in Formel I angegeben besitzen, in Gegenwart eines Friedel-Crafts Katalysators wie beispielsweise Alla, Tical4, SnCl4, SbCl4, BF2 usw. in einem inerten Lösungsmittel gewonnen. Diese Reaktion wird vorzugsweise so durchgeführt, dass die entsprechenden
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Aminobenzophenone in Chlorbenzol in Gegenwart eines der oben aufgeführten Katalysatoren am Rückfluss erhitzt wird.
Beispiele von Verbindungen der Formel I, die auf diese Art und Weise hergestellt wurden, sind :
EMI3.1
8- Dichlor-6, 12-diphenyldibenzo[b, f] [1, 5]diazocin,Bevorzugte Ausgangsmateiialien für das erfindungsgemässe Verfahren sind Verbindungen der Formel I, worin eines der Symbole R und R2 Wasserstoff und das andere der beiden Symbole R und Ra in der
2- und 8-Stellung des Diphenyldibenzo[b, f] [1, 5]diazocin Moleküls sich befindet und entweder Wasser- stoff, Halogen in diesem Fall besonders Chlor oder Brom, Trifluormethyl oder Nitro bedeuten, und R3 mit der Onho-S : ellung verknüpft ist und entweder Wasserstoff, Fluor, Cblor oder Trifluormethyl darstellt.
Die Imoniumsalze der Formel II werden mit Hilfe der an sich bekannten Quaternisierungsmethoden hergestellt. Es gelangen die üblichen Quaternisierungsmiitel wie beispielsweise Alkylierungsmittel wie Alkylhalogenide, Benzylhalogenide, Alkylnitrate, Trimethylphosphate oder Alkylsulfate oder aber auch Ester anderer starker organischer Säuren wie Methylsulfonate, Benzolsulfonate, p-Toluolsulfonate usw. zur Verwendung. Dementsprechend stellt das Symbol X in den Formeln II und III den anionischen Bestandteil des Quaternisierungsmittels dar und bedeutet ein Anion wie Halogenid, beispielsweise Bromid, Chlorid, Iodid, Methosulfat, Methophosphat usw.
Die Quaternisierungsreaktion kann zweckmässigerweise so durchgeführt werden, dass ein Alkylierungsmittel zu einer Lösung der entsprechenden Verbindung der Formel I in einem inerten organischen Lösungsmittel hinzugefügt wird. Die Reaktion kann jedoch auch in Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt werden. Beispiele für Lösungsmittel, die als Reaktionsmilieu benützt werden können, sind Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Chlorbenzol, Toluol, Nitromethan usw. Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch, obwohl vorzugsweise das Verfahren bei einer Temperatur, die zwischen Zimmertemperatur und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches liegt, durchgeführt wird. Auch die Molverhältnisse der verwendeten Reaktanten sind nicht kritisch, obgleich in einer bevorzugten Ausführungsform ein Überschuss an Quaternisierungsmittel verwendet wird.
Die diquartären Salze der Formel III lassen sich durch weitere Behandlung der monoquartären Salze mit einem Quaternisierungsmittel in der oben beschriebenen Weise herstellen oder sie können auch direkt durch Verwendung extremerer Reaktionsbedingungen erhalten werden wie beispielsweise höhere Temperaturen, längere Reaktionszeiten, höhere Konzentration der Reaktanten, extremeres Verhältnis von Alkylierungsmittel zum Ausgangsmaterial usw.
Beispielsweise lassen sich nach dem erfindungsgemässen Verfahren folgende substituierte Diphenyldibenzo[b,f][1,5]diazocinium-Salze quartärer Natur herstellen :
EMI3.2
Die Reaktion des quartären Diazociniumsalzes mit einem Aminosäurederivat wird vorzugsweise in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels, das basischen Charakter besitzt und unter den Reaktionsbedingungen inert ist, durchgeführt.
Die Reaktion selbst wird bevorzugt bei einer Temperatur zwischen Zimmertemperatur und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches durchgeführt, obgleich niederere Temperaturen auch für die Reaktion geeignet sind.
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3-Dihydro-5-phenyl-2H-l, 4-benzodiazepin-2-onegemässen Verfahren herstellen lassen, sind beispielsweise 7-Brom-, 7-methoxy-, 7-brom-2'-fluor, 7-chlor- 2'-methoxy-, 7-chlor-3'-chlor, 7-chlor-4'-fluor-, 8-chlor-, 6-chlor- und 7,8-dichlor-Derivate und auch die entsprechenden 1-Methyl-Derivate der angeführten Verbindungen. Verbindungen der Formel IV,
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worin Rg sich in der 2'-Stellung befindet und Ri u. nd R2 entweder Wasserstoff, Halogen, Nitro oder Trifluormethyl und eines der Symbole Ri und R2 Wasserstoff darstellt, sind bevorzugt.
Besonders bevorzugt sind solche Verbindungen, worin eines der Symbole Ri und R2 Wasserstoff und das andere mit der
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Die folgenden Beispiele illustrieren die Erfindung. Alle Temperaturen sind in Grad Celsius angegeben und alle Schmelzpunkte sind korrigiert.
Beispiel l : 23, 2 g (0, 10 Mol) 5-Chlor-2-aminobenzopbenon weiden in kleinen Anteilen unter Rühren zu einer gekühlten Suspension von 0, 10 Mol Aluminiumchlorid in 300 ml Chlorbenzol gegeben. Nach beendeter Zugabe wird das Reaktionsgemisch erwärmt. Eine grosse Menge Chlorwasserstoff wird in Freiheit gesetzt und die Lösung färbt sich dunkel. Das Gemisch wird 3 h am Rückfluss erhitzt, abgekühlt, auf eine genügende Menge Eis gegossen, mit wässerigem Natriumhydroxyd alkalisch gestellt und mit Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abgezogen. Es hinterbleibt ein Rückstand, der auf Zugabe von Äthanol kristallisiert. Der kristalline Rückstand wird aus einem Gemisch von Dichlormethan und Äthanol umkristallisiert.
Man erhält 2,8-Dichlor-6,12-diphenyldibenzo[b,f][1,5]diazocin in Form gelber Prismen, die bei 215-2170 schmelzen.
Eine Lösung von 86 g (0, 2 Mol) 2,8-Dichlor-6,12-diphenyldibenzo[b,f][1,5]diazocin in 450 ml Benzol
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Eine Lösung von 4, 4 g 2,8-Dichlor-5-methyl-6,12-diphenyldibenzo[b,f][1,5]diazocinium methosulfat und 13, 3 g Glycinäthylester-hydrochlorid in 30 ml Pyridin wird 40 h am Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in Methylenchlorid gelöst und mit wässerigem Natriumhydroxyd gewaschen. Das Methylenchlorid wird auf dem Dampfbad abdestilliert und der Rückstand in Äther aufgenommen. Man erhält so 7-Chlor-1,3-dihydro-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin- 2-on in kristalliner Form, das nach Umkristallisation aus Methanol bei 212-215 schmilzt.
Beispiel 2 : Eine Lösung von 43 g (0, 1 Mol) 2, 8-Dichlor-6, 12-diphenyldibenzo[b, f] [1, 5]diazocin in 100 ml Dimethylsulfat und 20 ml Benzol wird 10 min am Rückfluss erhitzt. Danach werden 80 ml Benzol hinzugegeben und die Lösung weitere 4 h am Rückfluss gekocht. Nach dem Stehen über Nacht scheiden sich Kristalle ab, die abfiltriert und mit Benzol gewaschen werden. Das so gewonnene 5, 11Dichlor-1,5-dimethyl-6,12-diphenyldibenzo[b,f][1,5]diazociniumdi methosulfat wurde ohne weitere Reinigung verwendet.
Eine Lösung von 6, 8 g (0, 01 Mol) 2,8-Dichlor-5,11-dimethyl-6,12-diphenyldibenzo[b,f][1,5]diazociniumdi methosulfat und 13, 9 g Glycinäthylester-hydrochlorid (0, 1 Mol) in 50 ml Methanol wird 6 h
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gelöst. Es wird weitere 16 h am Rückfluss erhitzt. Das Pyridin wird im Vakuum abgezogen und der Rückstand in Äther aufgenommen und durch 50 g Aluminiumoxyd (Aktivitätsstufe I, basisch) filtriert.
Weiteres Waschen mit Äther entfernte das 5-Chlor-2-methylaminobenzophenon, welches als Nebenprodukt anfällt. Das Aluminiumoxyd wird mit Äthylacetat ausgewaschen und das Filtrat eingedampft.
Der Rückstand kristallisiert aus einem Gemisch von Äthanol und Petroläther. Man erhält so 7-Chlor-
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4-benzodiazepin-2 (IH) -ondiazepin-2(1H)-on keine Depression des Schmelzpunktes.
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