DE1695149A1 - Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepinderivaten - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepinderivaten

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DE1695149A1
DE1695149A1 DE19661695149 DE1695149A DE1695149A1 DE 1695149 A1 DE1695149 A1 DE 1695149A1 DE 19661695149 DE19661695149 DE 19661695149 DE 1695149 A DE1695149 A DE 1695149A DE 1695149 A1 DE1695149 A1 DE 1695149A1
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DE
Germany
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alkyl
dichloro
hydrogen
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methosulfate
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DE19661695149
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Joseph Hellerbach
Sternbach Leo Henryk
Werner Metlesics
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F Hoffmann La Roche AG
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F Hoffmann La Roche AG
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    • C07D243/10—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
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    • C07D243/18—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals substituted in position 2 by nitrogen, oxygen or sulfur atoms
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D245/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than seven members having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
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Description

RAN4008/79-01
F. Hoffmann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft, Basel/Schweiz Verfahren zur Herstellung von Benzodlazepinderivaten
Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepinderivaten und von nützlichen neuen Zwischenprodukten zur Synthese dieser Benzodiazepinderivate.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
H<2>f/21e6.66
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worin R1, R2 und Rs unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, niederes Alkyl, niederes Alkoxy, Nitro, Tri fluorine thy 1, Cyano, nieder-Alkylthio, nieder-Alkylsulfinyl und nieder-Alkylsulfonyl bedeuten,
rait einem Aikylierungsini ttel oder Benzylierungsmittel quaternlsiert und ein monoquartäres Imoniurasalz der Formel
,. y
II
worin R1, R2 und R5 die oben angegebene Bedeutung besitzen, R nieder-Alkyl oder Benzyl bedeutet,
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BAD ORIGINAL
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X denjenigen Bestandteil des Quaternisierungsmittels mit dem Charakter eines Anions darstellt, und b und c symbolisieren positive Zahlen derart, dass die positive Ladung von b Mol des Kations durch die negative Ladung von c Mol des Anions neutralisiert wird, oder ein diquartäres Imoniumsalz der Formel
ItI
cX
worin die Symbole R, R1, R2, Rs, X, b und c die gleiche Bedeutung wie oben angegeben besitzen, mit einem Aminosäurederivat der allgemeinen Formel
R5-CH—CORe 1
NH2
worin R5 Wasserstoff, niederes Alkyl oder niederes Carbalkoxy und Re Hydroxy, nieder-Alkoxy, Aryloxy oder Amino bedeuten.
umsetzt.
00985
VtQ
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Die quartären Salze der Formeln II und III werden beim Behandeln mit Aminosäurederivaten wie Aminosäureester, beispielsweise Glycinüthylester oder der entsprechenden am alpha-C-Atom substituierten Derivaten in die bekannten Verbindungen der Formel
CH-R.
worin R, R1, R2 und R3 die gleiche Bedeutung wie oben besitzen, R4 Wasserstoff, Benzyl oder nieder-Alkyl und R5 Wasserstoff, Niederalkyl oder nieder-Carbalkoxy bedeuten,
umgewandelt.
Das Ausgangsraaterial, d.h., Verbindungen der Formel I werden durch !Ansetzen von substituierten Aminobenzophenonen der Formel
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worin R1, R2 und R3 die gleiche Bedeutung wie in Formel I angegeben besitzen»
in Gegenwart eines Friedel-Crafts Katalysators wie beispielsweise AlCl3, TiCl4, SnCl4, SbCl4, BF3, usw. in einem inerten Lösungsmittel gewonnen. Diese Reaktion wird vorzugsweise so durchgeführt, dass die entsprechenden Aminobenzophenone in Chlorbenzol in Gegenwart eines der oben aufgeführten Katalysatoren am Rückfluss erhitzt wird. Beispiele von Verbindungen der Formel I, die auf diese Art und Weise hergestellt wurden, sind
2,8-Dichlor—6,12-diphenyldibenzo[b,f][l,5]diazocin 2,8-Dinitro-6,12-diphenyldibenzo[b,f][l,5]diazocin 2,8-Difluor-6,12-diphenyldibenzo[b,f][l,5]diazocin 2,8-Dibrom-6,12-diphenyldibenzo[b,f][l,5]diazocin 2,8-Dimethoxy-6,12-diphenyldibenzo[b,f][l,5]diazocin 2,8-Dibrom-6,12-bis(o-fluorphenyl)-dibenzo[b,f][1,5]-
diazocin
2,8-Dichlor—6,12-bis(o-methoxyphenyl)-dibenzo[b,f][l,5l·
diazocin
2,8-Dichlor—6,12-bis (m-chlorphenyl)-dibenzo[b,f 3 [1,5]-
diazocin
2,8-Dichlor.-6,12-bis( p-f luorphenyl )-dibenzo[b,f] [1,5]-
diazocin
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3,9-Dlchlor-6,12-diphenyldibenzo[b,f][1,5]diazocin 1,7-DiChIOr-O,12-diphenyldibenzo[b,f}[l,5ldiazocin 2,3,8,9,-Tetrachlor-6,12-diphenyldibenzo[b,f][l,5]-
diazocin.
Bevorzugte Ausgangsmaterialien für das erfindungsgemässe Verfahren sind Verbindungen der Formel I, worin eines der Symbole R1 und R2 Wasserstoff und das andere der beiden Symbole R1 und R2 in der 2- und 8-Stellung des Diphenyldibenzo[b,f3- W [l,5]diazocin Moleküls sich befindet und entweder Wasserstoff, Halogen in diesem Fall besonders Chlor oder Brom, Trifluormethyl oder Nitro bedeuten und R3 mit der Ortho-cStellung verknüpft ist und entweder Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Trifluormethyl darstellt.
Die Imoniumsalze der Formel II werden mit Hilfe der an sich bekannten Quaternisierungs-Methoden hergestellt. Es gelangen die üblichen Quaternisierungsmittel wie beispielsweise f Alkyl!erungsraittel wie Alkylhalogenide, Benzylhalogenide, Alkylniträte, Trimethylphosphate oder Alkylsulfate oder aber auch Ester anderer starker organischer Säuren wie Methylsulfina te, Benzolsulfonate, p-Toluolsulfonate usw. zur Verwendung. Dementsprechend stellt das Symbol X in den Formeln II und III den anionischen Bestandteil des Quaternisierungsmittels dar und bedeutet ein Anion wie Halogenid, beispielsweise Bromid, Chlorid, Iodid, Methosulfat, Methophosphat usw. Die Quaternisierungsreaktion kann zweckmässigerweise so durchgeführt werden, dass ein Alkyllerungsmittel zu einer Lösung
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der entsprechenden Verbindung der Formel I in einem inerten organischen Lösungsmittel hinzugefügt wird. Die Reaktion kann jedoch auch in Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt werden. Beispiele für Lösungsmittel, die als Reaktionsmilieu benützt werden können, sind Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Chlorbenzol, Toluol, Nitromethan usw. Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch, obwohl vorzugsweise das Verfahren bei einer Temperatur, die zwischen Zimmertemperatur und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches liegt, durchgeführt wird. Auch die Molverhältnisse der verwendeten Reaktanten sind nicht kritisch, obgleich in einer bevorzugten Ausführungsform ein Ueberschuss an Quaternisierungsmittel verwendet wird. Die diquartären Salze der Formel III lassen sich durch weitere Behandlung der monoquartären Salze mit einem «iuaternisierungsmittel in der oben beschriebenen Weise herstellen oder sie können auch direkt durch Verwendung extremerer Reaktionsbedingungen erhalten werden wie beispielsweise höhere Temperaturen, längere Reaktionszeiten, höhere Konzentration der Reaktanten, extremeres Verhältnis von Alkylierungsmittel zum Ausgangsmaterial usw. Beispielsweise lassen sich nach dem erflndungsgemässen Verfahren folgende substituierte Diphenyldibenzo[b,f][1,5]diazocinium-Salze quartärer Natur herstellen:
2,8-Dichlor-5-methyl-6,12-diphenyldibenzo[b,f][l,5]-
diazocinium methosulfat
2,8-Di fluor-5-methyl-6,12-diphenyldibenzo[b,f][1,5]-
diazocinium methosulfat
2,8-Dibrom-5-methyl-6,12-diphenyldibenzo[b,f][l,5]-
diazocinium methosulfat
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2,8-Dimethoxy-5-methyl-6,12-diphenyldibenzo[b,f][l,5i-
diazocinium methosulfat
2,8-Dibrom-5-methyl-6,12-bis(o-fluorphenyl)-dibenzo!b,f]-
[ methosulfat
2,8-Dichlor-5-methyl-6,12-bis(o-methoxyphenyl)-dibenzo-
[b,f][l,5]diazocinium methosulfat
2,8-Dichlor-5-methyl-6,12-bis(m-chl'orphenyl)-dibenzo[b, f ]-
[l,5]diazocinium methosulfat
2,8-Dichlor-5-methyl-6,12-bis(p-fluorphenyl)-dibenzo[b,f]-
[l,5]diazocinium methosulfat
3,9-Dichlor-5-methyl-6,12-diphenyldibenzo[b,f][l,5]dia-
zocinium methosulfat
l,7-Dichlor-5-methyl-6,12-diphenyldibenzo[b,f][l,5]-dia-
zocinium methosulfat
2,3,8,9-Tetrachlor-5-methyl-6,12-diphenyldibenzo[b,f][l,5l-
diazocinium methosulfat
und die entsprechenden 1,5-Dimethy!verbindungen.
Die Reaktion des quartären Diazociniumsalzes mit einem Aminosäurederivat wird vorzugsweise in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels, das basischen Charakter bestitzt und unter den Reaktionsbedingungen inert ist, durchgeführt. Die Reaktion selbst wird bevorzugt bei einer Temperatur zwischen Zimmertemperatur und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches durchgeführt, obgleich niederere Temperaturen auch für die Reaktion geeignet sind.
Verbindungen der Formel IV sind nützlich als Sedativa, Muskelrelaxantien und als Anticonvulsiva.
Die l,3-Dihydro-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-one der Formel IV, die sich nach dem erfindungsgemässen Verfahren her stellen lassen, sind beispielsweise 7-Brom-, 7-methoxy-,
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7-brom-2'-fluor, 7-chlor-2f-methoxy-, 7-chlor-3f-chlor, 7-chlor-4'-fluor-, 8-chlor-, 6-chlor-, und 7,8-dichlor-Derlvate und auch die entsprechenden 1-Methyl-Derivate der angeführten Verbindungen. Verbindungen der Formel IV, worin R3 sich in der 2'-Stellung befindet und R1 und R2 entweder Wasserstoff, Halogen, Nitro oder Tri fluorine thy I und eines der Symbole R1 und R2 Wasserstoff darstellt, sind bevorzugt. Besonders bevorzugt sind solche Verbindungen, worin eines der Symbole R1 und R2 Wasserstoff und das andere mit der 7-Steilung des BenzodiazepingerUstes verknüpft ist. Ganz besonders bevorzugt sind 7-Chlor-l-methyl-5-phenyl-3H-l,4-benzodiazepin-2(lH)-on und 7-Nitro-5-phenyl-3H-l,4-benzodiaze pin-2(IH)-on.
Die folgenden Beispiele illustrieren die Erfindung. Alle Temperaturen sind in Grad Celsius angegeben und alle Schmelzpunkte sind korrigiert.
Beispiel 1
23*2 g (0,10 Mol) 5-Chlor-2-aminobenzophenonwerden in kleinen Anteilen unter Rühren zu einer gekühlten Suspension von 0,10 Mol Aluminiumchlorid in 300 ml Chlorbenzol gegeben.Naoh beendeter Zugabe wird das Reaktionsgemisch erwärmt.Eine grosse Chlorwasserstoff wird in Freiheit gesetzt und die Lösung fttrbt sich dunkel. Das% Gemisch wird 3 Stunden am Rückfluss erhitzt,
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abgekühlt, auf eine genügende Menge Eis gegossen, mit wässrigem Natriumhydroxyd alkalisch gestellt und mit Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wird mit «fässer gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abgezogen. Es hinterbleibt ein Rückstand, der auf Zugabe von Aethanol kristallisiert. Der kristalline Rückstand wird aus einem Gemisch von Dichlormethan und Aethanol umfc kristallisiert. Man erhält 2,8-Dichlor-6,12-dlphenyldibenzo-[b,f][l,5]diazocin in Form gelber Prismen, die bei 215-217° schmelzen.
Eine Lösung von 86 g (0,2 Mol) 2,8-Dichlor-6,12-diphenyldlbenzo[b,f][l,5]diazocin in 450 ml Benzol und 50 m^- (0,54 Mol) Dimethylsulfat wird 16 Stunden am Rückfluss erhitzt. Beim Abkühlen der roten Lösung fällt ein gelber Niederschlag aus, der abfiltriert und mit Benzol gewaschen wird. } Umkristallisation aus einem Gemisch von Methylenchlorid und Aether liefert 2,8-Dichlor-5-methyl-6,12-diphenyl-dibenzo[b,f]-[l,5]diazocinium methosulfat in Form von Prismen, die bei 150-2050 unter Zersetzung schmelzen.
Eine Lösung von 4,4 g 2,8-Dichlor-5-methyl-6,12-diphenyldibenzo[b,f][l,5]diazocinium methosulfat und 13,3 g Glycinäthylester-hydrochlorid in 30 ml Pyridin wird 40 Stunden am Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird Im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in Methylenchlorid gelöst und
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mit wässrigem Natriumhydroxyd gewaschen. Das Methylenchlorid wird auf dem Dampfbad abdestilliert und der Rückstand in Aether aufgenommen. Man erhält so 7-Chlor-l,3-dihydro-5-phenyl-2H-l,4-benzodlazepln-2-on in kristalliner Form, das nach Umkrlstallisatlon aus Methanol bei 212-215° schmilzt.
Beispiel 2
Eine Lösung von 43 g (0,1 Mol) 2,8-Dichlor-6,12-dlphenyldibenzo[b,f][l,5]dlazocln in 100 ml Dimethylsulfat und 20 ml Benzol wird 10 Minuten am Rückfluss erhitzt. Danach werden 80 ml Benzol hinzugegeben und die Lösung weitere k Stunden am Rückfluss gekocht. Nach dem Stehen über Nacht
scheiden sich Kristalle ab, die abfiltriert und mit Benzol gewaschen werden. Das so gewonnene 5,ll-Dichlor-l,5-dimethyl-6,12-dlphenyldibenzo[b,f][l,5]diazoclnium methosulfat wurde ohne weitere Reinigung verwendet.
Eine Lösung von 6,8 g (0,01 Mol) 2,8-Dichlor-5,lldlmethyl-6,12-diphenyldlbenzo[b,f][1,5]dlazocinium methosulfat und 13,9 g Glycinaethylester-hydrochlorid (0,1 Mol) in 50 ml Methanol wird 6 Stunden am Rückfluss erwärmt. Das Methanol wird im Vakuum abgezogen und der Rückstand in 50 ml Pyridin gelöst. Es wird weitere 16 Stunden am Rückfluss erhitzt. Das Pyridin wird im Vakuum abgezogen und der Rückstand in Aether aufgenommen und durch 50 g Aluminiumoxyd (Woelm, Aktlvitäts-
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stufe I, basisch) filtriert. Weiteres Waschen mit Aether entfernte das S-Chlor^-methylaminobenzophenon, welches als Nebenprodukt anfällt. Das Aluminiumoxyd wird mit AethyI-acetat ausgewaschen und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand kristallisiert aus einem Gemisch von Aethanol und PetrolKther. Man erhält so T-Chlor-l-methyl-S-phenyl^H-l,4-benzodiazepin-2(lH)-on in Form weisser Prismen, das bei 13Ο-13*0 schmilzt. Dieses Produkt zeigt beim Vermischen mit authentisohem T-Chlor-l-methyl-S-phenyl-SH-l^ 2(lH)-on keine Depression des Schmelzpunktes.
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Claims (1)

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Patentansprüche
1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der all· gemeinen Formel
CH-R1
worin Ri, R2 und R3 jedes für sich Wasserstoff, Halogen« nieder-Alkyl, nieder-Alkoxy, Nitro, TrIfluorinethyl, Cyano, nieder-Alkylthio, nleder-Alkylsulfinyl oder nieder-Alkylsulfonyl, R4 Wasserstoff, nieder-Alkyl oder Benzyl und R5 Wasserstoff, nieder-Alkyl oder nieder-Carbalkoxy bedeuten,
dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
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worin Rx, R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung besitzen,
mit einem Alkylierungs- oder Benzylierungsmittel quaternisiert und die erhaltene Verbindung mit einem Aminosäurederivat der allgemeinen Fornel
R5—CH-COR6
I
NH2
worin Rs die oben angegebene Bedeutung besitzt und
R6 Hydroxy, "nieder-Alkoxy, Aryloxy oder Amino darstellt, umsetzt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
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worin R1, R2 und R3 die oben angebene Bedeutung besitzen, mit
mit einem Alkyllerungs- oder Benzylierungsmittel quaternleiert und die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel
cX
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cX
worin R1, R2 und R3 jedes für sich Wasserstoff, Halogen, nieder-Alkyl, nieder Alkoxy, Nitro, Trifluormethyl, Cyano, nieder-Alkylthio, nieder-Alkylsulfinyl oder nieder-Alkylsulfonyl; R nieder-Alkyl oder Benzyl bedeuten, X denjenigen Bestandteil des i^uaternisierungsmittels mit dem Charakter eines Anions darstellt und b und c symbolisieren positive Zahlen derart, dass die positive Ladung von b Mol des Kations durch die negative Ladung von c Mol des Anions neutralisiert wird, mit einem Aminosäurederivat umsetzt.
3· Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet« dass das Quaternisierungsmittel ein Alkylierungsmittel ist.
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4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 2 und 3* dadurch gekennzeichnet, dass als Quaternisierungsmittel Dimethylsulfat zur Verwendung gelangt.
5· Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 2 und 4* dadurch gekennzeichnet, dass man 2,8-Dichlor-6,12-diphenyl dibenzo[b,f][l,5]diazocin mit Dimethylsulfat quaternisiert und das erhaltene a^e-Dichlor-S-methyl-ejia-diphenyl [b,f][l,5]diazocinium methosulfat mit Glycinäthylester umsetzt.
6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 2 und 3» dadurch gekennzeichnet, dass man 2,8-Dinitro-6,12-dlphenyldibenzo[b,f][l,5]diazocin mit Dimethylsulfat monoquaternisiert und das erhaltene ZjS-Dinitro-S-methyl-oi^-diphenyldibenzo-[b,f][l,5ldiazocinium methosulfat mit Glycinäthylester umsetzt.
7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 2 und 4, dadurch gekennzeichnet, dass man 2,8-Dichlor-6,12-dlphenyldibenzo[b,f][l,5]diazocin mit Dimethylsulfat diquaternisiert und das erhaltene 2,8-Dichlor-5,ll-dimethyl-6,12-diphenyldibenzoib,f][l,5ldiazocinium methosulfat mit Glycinäthylester umsetzt.
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