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Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepin-Derivaten und ihren Salzen
Die Erfindung bezieht sich auf ein neues Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepin-Derivaten und ihren Salzen, welche als Medikamente eine grosse Bedeutung besitzen. Im besonderen umfasst die Erfindung ein neues Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepin-Derivaten der allgemeinen Formel :
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Darin bedeuten Ri und R, je ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine niedrige Alkylgruppe mitbis zu 4 Kohlenstoffatomen, eine niedrige Alkoxygruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, eine Trihalogenmethylgruppe, eine Nitrogruppe oder eine Aminogruppe ; R, und R4 bedeuten je ein Wasserstoffatom oder eine niedrige Alkylgruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen ;
A bedeutet eine Carbonylgruppe oder eine Methylengruppe und n bedeutet 0, l oder 2 ; Salze dieser Verbindungen sind ebenfalls mit eingeschlossen.
Diese Erfindung bezieht sich auch auf neue Benzodiazepin-Derivate, welche als Medikamente brauchbar sind.
In der durch die vorher besprochene Formel (I) repräsentierten Verbindung kann das Halogenatom sowohl Chlor, Brom, Jod als auch Fluor sein ; als niedrige Alkylgruppen können Methyl-, Äthyl-, n-Pro- pyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl und tertiäre Butylgruppen auftreten ; Beispiele für die niedrigen Alkoxygruppen umfassen Methoxy-, Äthoxy-, n-Propoxy-, Isopropoxy-, n-Butoxy-, Isobutoxy- undter- tiäre Butoxygruppen ; ein bevorzugtes Beispiel für eine Trihalogenmethylgruppe ist eine Trifluormethyl-
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Die-CHnn-Gruppelen- und 2-MethyItrimethylengruppen.
Bis jetzt war bekannt, dass verschiedene Typen von Benzodiazepinderivaten als Medikamente, besonders als Beruhigungsmittel, Muskelrelaxantien, Spasmolytica und Hypnotica sehrbrauchbar sind, und es sind viele Methoden zu ihrer Herstellung vorgeschlagen worden.
Das Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepinderivaten der allgemeinen Formel I ist gemäss der
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nen Formel
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worin R1, R2, R3, R4 und n wie oben definiert sind, leicht hergestellt werden. Die Verbindungen der Formel (III) sind ebenfalls neuartig und können durch Behandlung von Indol-Derivaten der allgemeinen Formel
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worin R R2, R3, R4 und n wie oben definiert sind, mit einem Halogenacetonitril erhalten werden. Das Verfahren der Erfindung kann durch das folgende Reaktionsschema illustriert werden :
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worin R,R, R, R A und n wie oben definiert sind.
Alle diese Reaktionen verlaufen ohne Schwierigkeit und ergeben die gewünschten Produkte in hoher Ausbeute. Daher sind diese Umsetzungen in der Praxis sehr vorteilhaft.
Die so erhaltenen Benzodiazepin-Derivate haben hervorragende Wirkungen als Beruhigungsmittel, Muskelrelaxantien, Spasmolytica und Hypnotica und sind ausserdem sehr brauchbar als Zwischenstufen für die Herstellung anderer Benzodiazepin-Derivate. Unter den durch dieses Verfahren dargestellten Benzodiazepin-Derivaten befinden sich auch einige neuartige Verbindungen.
Die neuartigen 1-0xamoylbenzodiazepin-Derivate weisen hervorragende Wirkungen als Beruhigungs- mittel, Muskelrelaxantien, Spasmolytica und Hypnotica auf.
Die Indol-Derivate der Formel (IV), die bei dieser Erfindung als Ausgangsmaterialien verwendet werden, können durch Amidierung des entsprechenden Indol-Derivates, welches in 2-Stellung eine aliphatische Säure aufweist, hergestellt werden. Dieses Derivat wurde in der deutschen Offenlegungsschrift Nr. P 1814 332. 3 beschrieben.
In dem Verfahren dieser Erfindung werden die Indol-Derivate der Formel (IV) mit einem Halogenacetonitril der Formel X-CH-CN, (V) worin X ein Halogenatom bedeutet, behandelt und ergeben 1-Cyanomethylindol-Derivate der for- mel (III). Das Halogenacetonitril-Derivat wird in zumindest stöchiometrischen Mengen verwendet. Die Reaktion kann durch Behandeln eines Indolderivates der Formel (IV) mit einem Halogenacetonitril der Formel (V) in Gegenwart eines alkalischen Agens oder nach der Bildung eines Metallsalzes mit dem al-
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stark genug ist, die Cyangruppe zur entsprechenden Aminomethyl-Gruppe zu reduzieren, behandelt wird.
Als Reduktionsmittel können folgende Reagentien verwendet werden : Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators ; Alkalimetalle in Alkanolen, wie z. B. Natrium in Äthanol oder in Butanol ; komplexe Metallhydride wie z. B. Lithiumaluminiumhydrid oder gemischte Hydride wie eine Mischung aus Lithiumaluminiumhydrid und Aluminiumchlorid, von Natrium-borhydrid und Aluminiumchlorid, von Na-
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dass 1-Cyanomethylindol-Derivat durch Verwendung eines geeigneten Reduktionsmittels und Kontrolle der Reaktionsbedingungen, wie Menge des Reduktionsmittels, Reaktionstemperatur u. ähnl., selektiv zu reduzieren.
Wird die Reduktion durch katalytische Hydrierung ausgeführt, so können als geeignete Katalysatoren z. B. Palladium-, Nickel-, Kobalt- oder Platin-Systemkatalysatoren wie z. B. Palladiumkohle, Raneynickel, Raneykobalt, Nickelborid oder Platinoxyd verwendet werden. Die Reaktion wird in Gegenwart eines Lösungsmittels wie Wasser, eines inerten organischen Lösungsmittels, wie Methanol, Äthanol, Tetrahydrofuran, Dioxan, Äther, Benzol, Essigsäure od. ähnl., oder einer daraus hergestellten Lösungs- mittelmischung, ausgeführt. Die Reaktion wird bei Zimmertemperatur oder bei erhöhter Temperatur in einem offenen Gefäss oder in einem Druckgefäss durchgeführt.
Wenn die Umsetzung mit Lithiumaluminiumhydrid oder einem gemischten Hydrid, wie z. B. einer Mischung aus Lithiumaluminiumhydrid und Aluminiumchlorid od. ähnl. durchgeführt wird, kann das 1-Cyanomethylindol-Derivat der Formel (III) zu dem entsprechenden l-Aminoäthylindol-Derivat der Formel (II), worin A eine Methylengruppe ist, reduziert werden. Die Reaktion wird in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie Äther, Tetrahydrofuran, Dioxan od. ähnl., oder in einer Mischung dieser Lösungmittel durchgeführt. Die Reaktion läuft im allgemeinen innerhalb eines Temperaturbereiches von-50 C bis zum Siedepunkt des jeweiligen Lösungsmittels ab.
Das 1-Cyanomethylindol-Derivat der Formel (III), worin Rl eine Nitrogruppe ist, kann durch Verwendung von Reduktionsmitteln, welche die Cyangruppe selektiv zu einer Aminomethylgruppe reduzieren können, ohne die Nitrogruppe anzugreifen, zum entsprechenden 1-Aminoäthylindol-Derivat der Formel (II), worin Rl eine Nitrogruppe ist, umgesetzt werden. Brauchbare Reduktionsmittel sind z. B.
Diboran, Natriumborhydrid in Gegenwart eines Metallsalzes, wie Aluminiumchlorid, Lithiumbromid oder Kobaltchlorid, oder in Gegenwart von Bortrifluorid od. ähnl., oder Natriumhydrid in Gegenwart von Bortrifluorid. Wird Diboran als Reduktionsmittel benutzt, so kann entweder gasförmiges Diboran in die Reaktionsmischung eingeleitet werden, oder das Diboran im Reaktionssystem selbsterzeugt werden. Zum Beispiel wird die Reduktion durch die Verwendung von Diboran, welches im Reaktionssystem aus Natriumborhydrid und Bortrifluorid oder Quecksilberchlorid hergestellt wurde, bewirkt.
Die Reaktion wird vorzugsweise bei Zimmertemperatur, bei einer darunterliegenden oder bei einer darüberliegenden Temperatur und in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie Tetrahydrofuran, Dioxan, Äther, Bis- (2-methoxy- äthyl)-äther od. ähnl., oder in einer Mischung dieser Lösungsmittel, durchgeführt.
Ebenso ist es möglich, falls es gewünscht wird, eine Nitro- oder Aminogruppe - dargestellt durch das Symbol R,R,R oder R 4 durch Diazotierung und anschliessende Halogenierung der Aminoverbindung nach der oder ohne die oben angeführte Reduktion umzusetzen. Die 1-Aminoäthylindol-Derivate der Formel (II) werden in freier Form oder in Form ihrer Salze erhalten. Die Säureadditionssalze werden durch Behandlung der freien Basen mit anorganischen oder organischen Säuren, wie z. B. Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure oder Citronensäure, erhalten.
Mit Hilfe der oben angegebenen Verfahren werden z. B. die folgenden 1-Aminoäthylindol-Derivate dargestellt :
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worin RI'Rz'R3 und R4 wie oben definiert sind, sind unter diesen Verbindungen neuartig und haben hervorragende Wirkungen als Beruhigungsmittel, Muskelrelaxantien, Spasmolytika und Hypnotika. Da her kann durch Mischen einer wirksamen Menge eines neuartigen Benzodiazepin-Derivates der Formel (la) mit einem pharmazeutisch geeigneten Träger ein neuartiges pharmazeutisches Präparat hergestellt wer- den.
Diese Erfindung wird in den folgenden Beispielen von bevorzugten Darstellungen, welche zum
Zweck der Illustration dargelegt werden, eingehender beschrieben. Diese Beispiele sind nicht als Ein- schränkung des Bereiches der Erfindung gedacht.
Beispiel l : Ozonisierter Sauerstoff wird bei 15 bis 200C 1 h lang in eine Mischung von 4, 5 g 1- (2'-Aminoäthyl)-2- (N, N-dimethylaminomethyl)-3-phenyl-5-chlorindol-Dihydrochlorid und 100 ml
Essigsäure eingeleitet. Dieser Mischung wird anschliessend Eiswasser zugesetzt, worauf die Mischung mit wässeriger Natriumcarbonatlösung neutralisiert und mit Chloroform mehrmals extrahiert wird. Die Chloroformextrakte werden vereinigt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel entfernt. Man erhält 2, 5g l- (Dimethylaminoacetyl)-5-phenyl-7-chlor-2, 3-dihydro-lH- 1, 4-benzodiazepin als feste Substanz.
Das so erhaltene Rohprodukt wird auf Silicagel chromatographiert, wobei zuerst mit Benzol, dann mit Äthanol eluiert wird. Man erhält die reine Verbindung, welche nochmals aus Isopropylalkohol umkristallisiert wird (Fp. = 185 bis 1860C).
Das als Ausgangsstoff benötigte 1- (2' - Aminoäthyl) -2 - (N, N-dimethylaminomethyl)-3-phenyl-5-chlorindol-Dihydrochlorid wird wie folgt hergestellt.
Zu einer Suspension von 2, 45 g Natriumhydrid in 50 ml Dimethylformamid wird bei Zimmertemperatur tropfenweise eine Lösung von 30, 4 g 2- (N, N-Dimethylcarbamoyl) -3-phenyl-5-chlorindol in 200 ml Dimethylformamid zugegeben. Die Lösung wird 30 min lang bei 200C gerührt und dann abgekühlt. Zur abgekühlten Mischung werden 7, 7 g Chloracetonitril hinzugefügt und die entstandene Mischung 1, 5 h lang bei 200C gerührt. Die Reaktionsmischung wird dann mit Wasser verdünnt und mit Äther extrahiert. Die Ätherphasen werden vereinigt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abgedampft.
Der Rückstand wird aus Äthanol umkristallisiert und ergibt farblose Nadeln von 1-Cyanomethyl-2- (N, N-dimethylcarbamoyl) -3-phenyl-5-chlorindol (Fp. =110 bis 111 C).
Eine Lösung von 19, 3gl-Cyanomethyl-2- (N, N-dimethylcarbamoyl)-3-phenyl-5-chlorindol in 100 ml trockenem Tetrahydrofuran wird bei Zimmertemperatur tropfenweise zu einer Suspension von 6 g Lithiumaluminiumhydrid in wasserfreiem Äther hinzugefügt. Die Mischung wird unter Rühren 3 h lang am Rückfluss gekocht. Nach Abkühlung der Reaktionsmischung mit Eis wird Wasser vorsichtig tropfenweise unter Rühren und Kühlung zugebeben, um das überschüssige Hydrid zu zersetzen und den Komplex zu spalten. Die organische Phase wird abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet, und nach Entfernung des Lösungsmittels erhält man 16, 7gl- (2'-Aminoäthyl)-2- (N, N-dimethyIaminomethyl)-3-phenyl- 5-Chlorindol als Öl.
Die so erhaltene freie Base wird in Äther gelöst und Chlorwasserstoff unter Rühren und Kühlung in die Lösung eingeleitet. Der Niederschlag wird durch Filtration abgetrennt und ergibt das Dihydrochlorid, welches nach Umkristallisieren aus Äthanol farblose Kristallebildet (Fp. = 242 bis 2480C unter Zersetzung).
Beispiel 2: Eine Lösung von 2 g Chromsäureanhydrid in 2 ml Wasser wird bei 15 bis 200C unter
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dann mit Eiswasser verdünnt, mit wässeriger Natriumcarbonatlösung neutralisiert und mit Chloroform mehrmals extrahiert. Die Chloroformextrakte werden genau so wie in Beispiel 1 weiterverarbeitet und man erhält l- (Dimethylaminoacetyl)-5-phenyl-7-chlor-2, 3-dihydro-lH-1, 4-benzodiazepin.
Beispiel 3 : Ozonisierter Sauerstoff wird bei 15bis22 C 1, 5h lang in eine Lösung von 5 g 1- (2'-Aminoäthyl-2- (N, N-diäthylaminomethyl)-3- (o-fluorphenyl)-5-chlorindolhydrochlorid in 50 ml Essigsäure eingeleitet. Die Reaktionsmischung wird mit 50 ml Wasser und 100 ml Äther verdünnt und mit Ammoniakwasser neutralisiert. Die Ätherphase wird abgetrennt und die wässerige Phase nochmals mit Äther extrahiert. Die Ätherphasen werden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet, und das Lö- sungsmittel entfernt.
Man erhält 2, 6 g l- (Diäthylaminoacetyl)-5- (o-fIuorphenyl)-7-chlor-2, 3-dihydro- 1H-1, 4-benzodiazepin. Das so erhaltene ölige Produkt wird in Äthanol gelöst, mit äthanolischer Salzsäure behandelt und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird aus Isopropylalkohol-Äther umkristallisiert, und man erhält das Dihydrochlorid (Fp. 199 bis 201 C unter Zersetzung). Das alsAusgangsstoffbenötigte 1- (21-Aminoäthyl)-2- (N, N-diäthylaminomethyl)-3- (o-fluor- phenyl)-5-chlorindolhydrochlorid wurde wie folgt hergestellt.
Zu einer Lösung von 32 g 2-(N,N-Diäthylcarbamoyl)-3-(o-fluorphenyl)-5-chlorindol in 200 ml Dimethylformamid werden portionsweise 4, 18 g Natriumhydrid zugegeben und die Mischung 100 min lang bei 25 bis 290C gerührt. Dann werden zur Mischung 8, 4 g Chloracetonitril portionsweise zugegeben und 1 h lang bei 250C gerührt. Dann wird die Mischung auf 80 bis 110 C erhitzt und 5, 5 h lang gerührt.
Nachher wird die Reaktionsmischung in 1500 ml Wasser eingebracht und mit Äther extrahiert. Die Ätherphasen werden vereinigt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abgedampft. Der ölige Rückstand wird aus Isopropylalkohol kristallisiert und ergibt 25, 5 g 1-Cyano-
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Zu einer Suspension von 8, 8 g Lithiumaluminiumhydrid in 180 ml wasserfreiem Äther werden bei einer Temperatur von weniger als 200C portionsweise 15 g 1-Cyanomethyl-2- (N, N-diäthylcarbamoyl)- 3- (o-fluorphenyl)-5-chlorindol zugegeben und die Mischung 4 h lang am Rückfluss erhitzt. Nachdem die Reaktionsmischung mit Eis gekühlt wurde, werden vorsichtig 70 ml Wasser tropfenweise zugegeben, um das überschüssige Hydrid zu zersetzen und den Komplex zu spalten. Die Ätherphase wird abdekantiert und der Rückstand mit Äther gewaschen. Die organischen Phasen werden vereinigt, und nach Abdampfen
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l- (2'-Aminoäthyl)-2- (N, N-diäthylaminomethyl)-3- (o-fIuorph & -nyl)-5-chlorindol.
Die so erhaltene freie Base wird in 30 ml Äthanol gelöst, mit äthanolischer Salzsäure behandelt und das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wird durch Auflösen in heissem Isopropylalkohol, Zufügen von Äther und Abkühlen umkristallisiert und ergibt das Hydrochlorid.
Eine analytisch reine Probe erhält man durch Umwandlung des so erhaltenen Hydrochlorids zur
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mittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird in 30 ml Äthanol und 100 ml Äther gelöst, filtriert, und das Filtrat unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird aus Petroleumbenzin umkristallisiert und ergibt l- (N, N-Dimethyloxamoyl)-5-phenyl-7-chlor- 2, 3-dihydro-1H-1, 4-benzodiazepin. Nochmalige Umkristallisation aus Petroleumbenzin-Benzol ergibt farblose Prismen vom Schmelzpunkt 171 bis 173 C.
Das als Ausgangsstoff benötigte 1-(2'-Aminoäthyl)-2-(N,N-dimethylcarbamoyl)-3-phenyl-5-chlorindolhydrochlorid wurde wie folgt hergestellt.
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Mischung aus 50 ml Tetrahydrofuran und 50 ml Äthanol wird bei 20 Cund Atmosphärendrucküber Raney-Nickel, welches durch Behandlung von 15 g 50% Raney-Nickellegierung mit wässeriger Natriumhydroxydlösung bei 90 C erhalten wurde, 1 h lang hydriert, bis 2 Äquivalente Wasserstoff absorbiert sind.
Der Katalysator wird durch Filtration abgetrennt und das Filtrat unter Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in Äther gelöst, und in diese Lösung wird gasförmiger Chlorwasserstoff ein-
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geleitet. Der Niederschlag wird durch Filtration gesammelt, mit Äther gewaschen und aus Benzol-Äthanol umkristallisiert. Man erhält 6, 5 g 1- (2'-Aminoäthyl)-2- (N, N-dimethylcarbamoyl)-3-phenyl-5-chlor- indolhydrochlorid vom Schmelzpunkt 226 bis 2300C (Zersetzung). Umkristallisieren aus Äthanol gibt farblose Nadeln vom Schmelzpunkt 228 bis 2300C (Zers.). Die freie Base erhält man durch Behandeln des Hydrochlorids mit Ammoniak. Umkristallisieren aus Cyclohexan-Benzol ergibt Kristalle vom Schmelzpunkt 47 bis 49 C.
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepin-Derivaten der allgemeinen Formel
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in welcher Rl und R2 unabhängig voneinander je ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine niedrige Alkylgruppe mit bis zu 4Kohlenstoffatomen, eine niedrige Alkoxygruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, eine Trihalogenmethylgruppe, Nitrogruppe oder Aminogruppe, R und R4 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine niedrige Alkylgruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, A eine Carbonylgruppe oder eine Methylengruppe und n 0, l oder 2 bedeuten, sowie von Salzen dieser Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass ein 1-Aminoäthylindolderivat der allgemeinen Formel
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in welcher R , R , R g, R , A und n wie oben definiert sind,
oder ein Salz dieser Verbindungen mit einem Oxydationsmittel behandelt wird und erwünschtenfalls eine erhaltene Verbindung in ein Salz überführt wird.