AT272305B

AT272305B - Verfahren zur Herstellung von neuen 2-Aminobenzophenoniminen

Info

Publication number: AT272305B
Application number: AT1094866A
Authority: AT
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1965-12-09
Filing date: 1966-11-28
Publication date: 1969-07-10

Description

Verfahren zur Herstellung von neuen 2-Aminobenzophenoniminen
Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von 2-Aminobenzophenoniminen, die in therapeutisch wirksame Benzodiazepine übergeführt werden können.

Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man auf ein 2-Aminobenzophenon der allgemeinen Formel
EMI1.1
worin R und R Wasserstoff, Halogen, Nitro, Trifluormethyl oder Alkyl, R Wasserstoff oder Halogen und R3 Wasserstoff, Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl oder C3-C6 Cycloalkyl-alkyl bedeuten, Ammoniak, vorzugsweise bei erhöhter Temperatur, einwirken lässt, wobei man 2-Aminobenzophenonimine der allgemeinen Formel
EMI1.2
worin R, R1, Rz und Rg die vorstehend angegebene Bedeutung haben, erhält. Besonders gute Ergebnisse werden erzielt, wenn die Reaktion unter Druck durchgeführt wird.

Der Ausdruck #Halgen" umfasst alle vier Halogene, d. h. Fluor, Brom, Jod und Chlor, wenn nicht anders angegeben. Der Ausdruck "Alkyl" umfasst verzweigte und unverzweigte Kohlenwasserstoffgruppen, wie Methyl, Äthyl, Isopropyl oder Butyl, mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen. Der Ausdruck C-C" Cycloalkyl" bezeichnet eine Gruppe wie Cyclopentyl, Cyclohexyl, vorzugsweise aber CyclopropyL Der Ausdruck #C3-C6-Cycloalkyl-alkyl" bezeichnet eine Gruppe wie Cyclopentyl-methyl, Cyclopropyl- äthyl, vorzugsweise aber Cyclopropylmethyl.

In einer bevorzugten Ausführungsform bedeutet Ri in den Formeln I und II entweder Halogen (vorzugsweise Chlor) oder Nitro. In einer noch bevorzugteren Ausführungsform bedeutet R in den Formeln I und II Halogen (vorzugsweise Chlor) und R und R2 Wasserstoff. In einer besonders bevorzugten Ausführungsform ist ausserdem Rg Alkyl.

Die Reaktion einer Verbindung der Formel II mit Ammoniak kann ohne Lösungsmittel durchgeführt werden, doch wird vorzugsweise ein inertes organisches Lösungsmittel wie ein niederes Alkanol, z. B.

Methanol oder Äthanol, mitverwendet.

Es wurde gefunden, dass höchste Ausbeuten an Verbindungen der Formel I erhalten werden, wenn bei der Kondensation von Verbindungen der Formel I mit Ammoniak ein Katalysator zugegen ist. Bevorzugte Katalysatoren sind Lewis-Säuren wie Bortrifluorid, Titantetrachlorid, Ammoniumchlorid, Eisenchlorid, Zinkchlorid, Antimontrichlorid oder Zinntetrachlorid, besonders bevorzugt ist Zinkchlorid.

Die Menge an Lewis-Säure ist nicht kritisch, jedoch soll soviel anwesend sein, um die Bildung des Imins der Formel II in guten Ausbeuten zu gewährleisten.

Aus dem vorstehend Gesagten ist es klar, dass der Druck keine bedeutende Rolle spielt, jedoch wird vorzugsweise unter Druck gearbeitet, um genügend gasförmigen Ammoniak zur Verfügung zu haben. Jeder Druck, der die erwünschte Umwandlung des Ketons der Formel II in das entsprechende Imin der Formel I bewirkt, kann angewendet werden. Weiter ist es wie gesagt bevorzugt, die Herstellung des Imins der Formel I bei erhöhter Temperatur durchzuführen, obwohl eine erfolgreiche Durchführung der Kondensation auch bei Raumtemperatur möglich ist.

Verbindungen der Formel'l können leicht in I, 4-Benzodiazepin-2-one übergeführt werden, welche therapeutisch wirksam sind. Es können z. B. Verbindungen der Formel
EMI2.1
worin R, Rl und R2 die vorstehend angegebene Bedeutung haben und Rg niederes Alkyl und Cycloalkyl bedeutet, aus entsprechenden Verbindungen der Formel II durch Reaktion mit einer Verbindung der Formel
EMI2.2
worin X und Y Chlor, Brom oder Jod bedeuten, in Gegenwart einer Base wie eines Alkalimetallhydroxyd, z. B. Natriumhydroxyd, hergestellt werden. In Formel IV können X und Y gleiche oder verschiedene Halogenatome sein. Formel IV umfasst daher Verbindungen wie Chloracetylbromid oder Bromacetylbromid.

Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung. Alle Temperaturen sind in Grad Celsius angegeben.

Beispiel 1 : Eine Mischung von 100g 2-Amino-5-chlorbenzophenon, 200ml Methanol, 200ml Ammoniak und 2 g Zinkchlorid wird in einen Autoklaven gegeben und ein Überdruck von 15 at Stickstoff hergestellt. Die Reaktionsmischung wird 15 h auf 1500 erhitzt und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird in Dichlormethan gelöst, mit verdünntem Ammoniak gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in wenig Benzol gelöst und über 800 g Silikagel chromatographiert. Man eluiert mit Benzol bis 500 ml Fraktionen nach dem Eindampfen weniger als 1 g Material enthalten. Dann wird als Eluierungsmittel eine Mischung von 5% Äther/Benzol verwendet und, nachdem man davon 41 erhalten hat, 100%iger Äther. Das Äthereluat gibt nach dem Eindampfen schwach-
EMI2.3
wobei man, gelbe Kristalle erhält.

Diese werden in 650 ml N-Salzsäure suspendiert und 300 g Eis zugegeben. Die erhaltene Mischung wird filtriert, das Filtrat mit 5%igem Ammoniumhydroxyd basisch gestellt und dann mit dreimal 100 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden gewaschen, getrocknet und eingedampft. Nach Umkristallisation aus einer Mischung von Benzol und Petroläther (30-60 ) erhält man gelbe Prismen von 2-Amino-5-nitrobenzophenonimin vom Fp. 152 bis 154. 0.

Beispiel 3 : Eine Mischung von 97 g 5-Chlor-2-methylaminobenzophenon, 200 ml Ammoniak, 2 g Zinkchlorid und 200 ml Methanol wird in einen Autoklaven gegeben, ein Überdruck von 15 at Stickstoff hergestellt und 24 h auf 145 P erhitzt. Die erhaltene Lösung wird dann eingedampft. Der Rückstand wird in 300 ml Dichlormethan aufgenommen, gewaschen, getrocknet und eingedampft. Nach Umkristallisation aus Methanol erhält man gelbe Prismen von 2-Methylamino-5-chlorbenzophenonimin vom Fp. 95-97 .

Claims

PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen 2-Aminobenzophenoniminen der allgemeinen Formel EMI3.1 worin R und Ri Wasserston, Halogen, Alkyl, Nitro oder Trifluormethyl, R2 Wasserstoff oder Halogen und Rj Wasserstoff, Alkyl, C3-C6 Cycloalkyl oder Cg-C6 Cycloalkyl-alkyl bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man auf ein 2-Aminobenzophenon der allgemeinen Formel EMI3.2 worin R, Ri, R und Rg die vorstehend angegebene Bedeutung haben, Ammoniak, vorzugsweise bei erhöhter Temperatur, einwirken lässt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Ausgangsketon der Formel II verwendet, worin Ri Halogen und R und Ru Wasserstoff bedeuten.

3. Verfahren nach den Ansprüchen l und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Ausgangsketon der Formel II verwendet, worin Ri Chlor und Rg Wasserstoff oder Methyl bedeuten.

4. Verfahren nach einem der Ansprüche l bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion in Gegenwart einer keine Protonen enthaltenden Lewis-Säure, vorzugsweise von Zinkchlorid, durchgeführt wird.

5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man unter Inertgasdruck arbeitet.

6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man ein inertes organisches Lösungsmittel, vorzugsweise Methanol oder Äthanol, mitverwendet.