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Verfahren zur Herstellung neuer, basischer Indol-Derivate
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer, basischer Indol-Derivate der allgemeinen Formel I :
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worin R1 ein Wasserstoffatom oder eine Aralkylgruppe und R2 ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkyloder eine Aralkylgruppe bedeuten, R3 und R4 gleich oder verschieden sein können und je für ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe stehen und A eine Alkylengruppe mit höchstens 6, insbesondere höchstens 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, wobei vorzugsweise A und R2 zusammen mindestens 2 Kohlenstoffatome enthalten, und deren Salzen, indem man ein Indol der allgemeinen Formel II :
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worin R'1 für eine Aralkylgruppe, vorzugsweise die Benzylgruppe, steht und R2 obige Bedeutung besitzt, durch Umsetzung mit einem Alkylmagnesiumhalogenid in ein substituiertes Indolyl-magnesium-halogenid
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worin Ra und R4 die eingangs erwähnte Bedeutung besitzen, behandelt, das entstandene basische Indolyl- (3)-keton der allgemeinen Formel V :
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worin R'1 > R2, A, Ra und R4 obige Bedeutung besitzen, reduziert und in dieser gewünschtenfalls die Hydroxylfunktion von der Aralkylgruppe bzw. vom Benzylrest R'i durch Hydrolyse oder Hydrogenolyse befreit und bzw. oder die erhaltene Verbindung durch Umsetzung mit einer anorganischen oder organischen Säure in das entsprechende Salz überführt.
Zur Herstellung von in 1-Stellung mit einer Alkyl-oder Aralkylgruppe substituierten Verbindungen der Formel I (R2 = niederes Alkyl oder Aralkyl) wird man im allgemeinen von Ausgangsstoffen ausgehen, welche den gewünschten Substituenten bereits enthalten, also aus einem in 1-Stellung geeignet substituierten
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einen oder andern Möglichkeit wird man sich z. B. nach den zur Verfügung stehenden Ausgangsstoffen oder nach präparativen Standpunkten richten. a) Gemäss der Erfindung geht man-wie erwähnt-von einem 4-Aralkoxy-indol, vorzugsweise von 4-Benzyloxy-indol (A. Stoll et al., Helv. Chim. Acta 38,1452 [1955]) aus.
Die Verwendung des Benzylrestes als Schutzgruppe bzw. des 4-Benzyloxy-indols als Ausgangsstoff stellt jedoch nur eine bevorzugte
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hydrylrest u. a., die sich nachträglich leicht abspalten lassen, als Schutzgruppen im 4-Oxy-indol verwenden.
Man löst also bei der praktischen Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens z. B. 4-Benzyloxyindol in abs. Äther und setzt es mit einem Alkylmagnesium-halogenid zu einem 4-Benzyloxy-indolylmagnesium-halogenid um. Durch Erhitzen bringt man die Reaktion zum Abschluss und lässt dann ein Halogen-carbonsäure-halogenid der allgemeinen Formel XI-CO-A-X2, worin Xl und X2 für gleiche oder verschiedene Halogenatome stehen und A die erwähnte Bedeutung besitzt, z. B. in Ätherlösung zutropfen.
Man behandelt das Reaktionsprodukt ohne Lösungsmittel oder in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, wie Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Benzol u. a., vorzugsweise bei er-
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wie Tetrahydrofuran, Dioxan u. a., und reduziert es bei einer Temperatur von 50 bis 110 C mit Lithiumaluminiumhydrid zu einer Verbindung der allgemeinen Formel VI. Gewünschtenfalls spaltet man die Aralkylgruppe bzw. den Benzylrest R'1 ab, z.
B. durch Reduktion mittels katalytisch erregtem Wasserstoff, vorzugsweise mit einem Palladiumkatalysator und in alkoholischer Lösung. b) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, welche am Indol-Stickstoffatom mit einer niederen Alkyl- oder einer Aralkylgruppe substituiert sind, kann man erfindungsgemäss den gewünschten Substituenten in die oben erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel VI einführen.
Dazu löst man vorzugsweise die Verbindung in flüssigem Ammoniak, der 1 Äquivalent Natrium- oder Kaliumamid enthält, und fügt nach kurzem Stehen das gegebenenfalls in Äther gelöste Alkyl- oder Aralkylhalogenid der Formel R2-Hal hinzu. Dabei ist ein Überschuss an den sehr reaktionsfähigen Benzylhalogeniden zu vermeiden, weil sonst gleichzeitig Quartärisierung des tertiären Stickstoffatom der Seitenkette stattfinden kann. Nach üblicher Aufarbeitung wird die erhaltene Verbindung an einer Säule von Aluminiumoxyd chromatographiert. Gewünschtenfalls kann die Hydroxylfunktion anschliessend von der Aralkylgruppe R'i, wie oben beschrieben, befreit werden.
Die neuen, in den nachfolgenden Beispielen beschriebenen basischen Indol-Derivate sind bei Raumtemperatur feste kristallisierte Verbindungen. In organischen Lösungsmitteln sind sie mässig bis leicht, in Wasser dagegen schwer löslich. Mit anorganischen und organischen Säuren bilden sie beständige, bei Zimmertemperatur kristallisierte, in Wasser im allgemeinen gut lösliche Salze.
Mit dem Keller-Reagens (Eisen-III-chlorid enthaltender Eisessig und konz. Schwefelsäure) geben sie eine positive Farbreaktion. Die van Urk'sche Farbreaktion (p-Dimethylamino-benzaldehyd und verdünnte Schwefelsäure) fällt meistens positiv aus.
Die neuen basischen Indol-Derivate zeichnen sich am Tier durch interessante phaimakodynamische Eigenschaften aus. Sie bewirken insbesondere eine Stimulation des zentralen sympathischen Nervensystems, die sich in Mydriase, Blutdrucksteigerung, Temperatursteigerung und Blutzuckeranstieg sowie in einer Hemmung der Darmaktivität äussert. Ferner weisen sie deutliche serotonin-antagonistische Eigenschaften auf und fördern die spinalen Reflexe. Gleichzeitig wirken die Substanzen geringgradig beruhigend und antriebshemmend. Sie vermögen überdies die sedativen und krampffördernden Wirkungen des Reserpins zu unterdrücken.
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Infolge ihrer zentralen Wirkung auf das vegetative Nervensystem und ihrer antriebshemmenden sowie ihrer reserpin-antagonistischen Eigenschaften können sie zur Behandlung verschiedenartigster psychischer Erkrankungen, wie vor allem von Zwangsneurosen sowie von Depressionen, Verstimmungen und Angstzuständen neurotischer und psychotischer Genese verwendet werden. Die Verbindungen zeigen eine sehr geringe Toxizität. Sie werden vom Organismus praktisch quantitativ resorbiert und kommen daher vorzugsweise peroral zur Anwendung, können aber ebensogut subcutan, intramuskulär oder intravenös verabreicht werden. Sie können in der Therapie verwendet werden, stellen aber auch wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung von Medikamenten dar.
In den nachfolgenden Beispielen, welche die Ausführung des Verfahrens erläutern, den Umfang der Erfindung aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden.
Die Schmelzpunkte sind unkorrigiert.
Beispiel 1 : 4-Benzyloxy-3- (2'-dimethylamino-propyl)-indol. Aus 4, 8 g Magnesiumspänen wird mit 14, 5 cm3 (34 g) Methyljodid und 300 cm3 abs. Äther das Grignardsalz gebildet und anschliessend unter Rühren bei Raumtemperatur eine Lösung von 22, 3 g 4-Benzyloxy-indol in 250 cm3 abs. Äther eingetropft. Man erhitzt 12 Stunden zum Sieden, kühlt dann auf0 , tropft bei dieser Temperatur eine Lösung von 25, 4 g K-Chlor-propionylchlorid in 200 cm3 abs. Äther ein und rührt 30 Min. bei 0 und 2 Stunden bei Raumtemperatur.
Ohne das gebildete 4-Benzyloxy-3- ( -chlor-propionyl) -indol zu isolieren, gibt man bei 0'unter Rühren 150 cm3 3300ige alkoholische Dimethylaminlösung hinzu, lässt über Nacht stehen und versetzt hierauf unter Kühlung mit 250 cm3 20% niger Ammoniumchloridlösung. Nachdem sich der ganze Niederschlag gelöst hat, wird zwischen Chloroform und n-Weinsäurelösung ausgeschüttelt und die aus der weinsauren Lösung in üblicher Weise freigesetzte Base in Chloroform aufgenommen. Nach dem Trocknen und Eindampfen des Chloroforms wird das rohe 4-Benzyloxy-3- (K-dimethylaminopropionyl)-indol aus Essigester und hierauf aus Aceton kristallisiert. Aus Aceton Drusen vom Smp. 149-152 . Keller'sche Farbreaktion : blau ; Van Urk'sche Farbreaktion : negativ.
In eine siedende Lösung von 2, 8 g Lithiumaluminiumhydrid und 60 cm3 abs. Dioxan wird unter Rühren eine Lösung von 2, 27 g 4-Benzyloxy-3- ( -dimethylaminopropionyl) -indol in 140 cm3 abs. Dioxan eingetropft und das Gemisch 36 Stunden zum Sieden erhitzt. Anschliessend zersetzt man unter Eiskühlung erst mit 25 cm3 Methanol, dann mit 40 cm3 gesättigter Natriumsulfatlösung. Der Niederschlag wird abgesaugt, mit Chloroform ausgewaschen, das Filtrat eingedampft und das Rohprodukt an der 50fachen Menge Aluminiumoxyd chromatographiert. Das 4-Benzyloxy-3- (2'-dimethylamino-propyl)- indol wird aus der Säule mit alkoholfreiem abs. Benzol eluiert. Es wird aus Benzol-Petroläther kristallisiert.
Smp. 126 . Keller'sche Farbreaktion : grün ; Van Urk'sche Farbreaktion : blau, violettstichig.
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480 mg 4-Benzyloxy-3- (2'-dimethylamino-propyl)-indol in 40 cm3 Methanol wird mit 300 mg eines 5% Palladium enthaltenden Katalysators auf Aluminiumoxydträger bis zur Beendigung der Wasserstoffaufnahme in Wasserstoff geschüttelt. Der Katalysator wird abgesaugt, das Methanol abdestilliert und der
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4-Hydroxy-3- (2'-dimethyIamino-propyl)-indolreaktion : Dunkelgrün-blaustichig, nach dem Stehen über Nacht violett.
Beispiel 3 : 4-Benzyloxy-3- (3'-dimethylamino-propyl)-indol. Nach der gleichen Verfahrensweise wie in Beispiel l beschrieben, wird aus 4-Benzyloxy-indol und ss-Chlor-propionylchlorid 4-Benzyloxy-3- (ss-chlor-propionyl)-indol hergestellt und durch Umsetzung mit Dimethylamin in 4-Benzyloxy-3- (ss-di- methylamino-propionyl)-indol übergeführt ; Würfel vom Smp. 131-132 aus Aceton. Keller'sche Farbreaktion : dunkelblau ; Van Urk'sche Farbreaktion : hellblau, violettstichig.
Aus diesem erhält man durch Lithiumaluminiumhydrid-Reduktion 4-Benzyloxy-3- (3'-dimethylaminopropyl)-indol ; aus Benzol/Petroläther Prismen und Nadeln vom Smp. 84-86'. Keller'sche Farbreaktion : braungrün ; Van Urk'sche Farbreaktion : blau.
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: 4-Hydroxy-3- (3'-dimethylamino-propyl)-indol.400mg eines 500 Palladium enthaltenden Katalysators auf Aluminiumoxydträger werden in 50 cm3 Methanol mit Wasserstoff bis zur Beendigung der Wasserstoffaufnahme geschüttelt. Der Katalysator wird abgesaugt, das Methanol abdestilliert und der Rückstand aus Methanol/Chloroform umkristallisiert. Smp. 196 bis 199'. Keller'sche Farbreaktion : zuerst schmutzig grün, dann blau ; Van Urk'sche Farbreaktion : blauviolet.
Beispiel 5 : I-Methyl-3- (2'-dimethylamino-äthyl) -4-benzyloxy-indol. Zunächst wird, wie in Beispiel 1
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(2'-121 . Keller'sche Farbreaktion : olivbraun ; Van Urk'sche Farbreaktion : blau.
Zu einer Lösung von Kaliumamid in flüssigem Ammoniak, bereitet aus 165 mg Kalium, fügt man 900 mg 3- (2'-Dimethylamino-äthyl)-4-benzyloxy-indol, rührt 30 Min. bei-60 , fügt 650 mg Methyljodid hinzu und verdampft nach weiteren 15 Min. den Ammoniak. Der Rückstand wird zwischen Wasser
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und Chloroform ausgeschüttelt, die Chloroformschicht abgetrennt und das Chloroform eingedampft.
Das so gewonnene Rohprodukt wird an eines Säule von Aluminiumoxyd chromatographiert, wobei das I-Methyl-3- (2'-dimethylaminoäthyl) -4-benzyloxy-indol mit Benzol ins Filtrat gewaschen wird. Die Substanz kristallisiert aus Äther/Petroläther in Stäbchen vom Smp. 62-67 . Keller'sche Farbreaktion : grünlich, dann schwach braun ; Van Urk'sche Farbreaktion : schwach braun.
Beispiel 6 : 1-Methyl-3-(2'-dimethylamino-äthyl)-4-hydroxy-indol. Zunächst wird, wie im voran-
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(2'-dimethylamino-äthyl)-4-benzyloxy-indol hergestellt,1, 92 g 1-Methyl-3- (2'-dimethylamino-äthyl)-4-benzyloxy-indol werden in 15 cm3 Methanol gelöst und mit 500 mg eines Palladiumkatalysators auf Aluminiumoxyd-Träger und Wasserstoff bis zum Stillstand der Wasserstoffaufnahme geschüttelt. Hierauf filtriert man vom Katalysator ab und verdampft das Lösungsmittel. 1-Methyl-3-(2'-dimethylamino-äthyl)-4-hydroxy-indol kristallisiert aus Methanol/ Äther in unregelmässigen Platten vom Smp. 125-127 o. Keller'sche Farbreaktion : grau ; Van Urk'sche Farbreaktion : grün.
Das 1-Methyl-3-(2'-dimethylamino-äthyl)-4-hydroxy-indol-bioxalat: Aggregate von Nädelchen vom Smp. 166-1670 aus Methanol..
Beispiel 7 : 1-Benzyl-3-(2'-dimethylamino-äthyl)-4-benzyloxy-indol. Zu einer Lösung von Kaliumamid-bereitet aus 1 g Kalium-in flüssigem Ammoniak fügt man 3, 3 g 3- (2'-Dimethylaminoäthyl)-4- benzyloxy-indol, rührt noch zirka 30 Min. bei-60', fügt dann 2, 1 g Benzylbromid hinzu und verdampft nach weiteren 30 Min. den Ammoniak. Der Rückstand wird zwischen Wasser und Chloroform ausgeschüttelt, das Chloroform über Natriumsulfat getrocknet, verdampft und der Rückstand an einer Säule von Aluminiumoxyd chromatographiert, wobei das 1-Benzyl-3-(2'-dimethylamino-äthyl)-4-benzyloxyindol mit Benzol, das 0, 1% Äthanol enthält, ins Filtrat gewaschen wird. Nadeln vom Smp. 87-88 aus Benzol/Petroläther.
Keller'sche Farbreaktion : grünlich, dann schwach braun ; Van Urk'sche Farbreaktion : braun.
Beispiel 8 : 1-Benzyl-3-(2'-dimethylamino-äthyl)-4-hydroxy-indol. Zunächst wird, wie im voran-
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vom Smp. 87-88 aus Benzol/Petroläther.
Eine Lösung von 2 g 1-Benzyl-3-(2'-dimethylamino-äthyl)-4-benzyloxy-indol in 30 cm3 Methanol schüttelt man mit 0, 7 g Palladiumkatalysator auf Aluminiumoxydträger und Wasserstoff bis zum Stillstand der Wasserstoffaufnahme, filtriert hierauf und verdampft das Filtrat zur Trockne. Der Rückstand kristallisiert aus Benzol in Aggregaten gedrungener Prismen, 1-Benzyl-3-(2'-dimethylamino-äthyl)-4hydroxy-indol schmilzt bei 112-118 o. Keller'sche Farbreaktion : olivgrün ; Van Urk'sche Farbreaktion : schwach, grünstichig blau.
Beispiel 9 : l-Äthyl-3- (2'-dimethylamino-äthyl)-4-benzyloxy-indol. Zu einer Lösung von Natriumamid in flüssigem Ammoniak-bereitet aus 550 mg Natrium-fügt man 5, 88 g 3- (2'-Dimethylamino- äthyl)-4-benzyloxy-indol und rührt noch zirka 45 Min. bei-60 . Dann fügt man eine Lösung von 3, 28 g Äthyljodid in 50 cm3 abs. Äther hinzu und verdampft nach weiteren 3 Stunden den Ammoniak. Der Rückstand wird in Äther gelöst, durch Talk filtriert, der Äther eingedampft und der Rückstand der Ätherlösung an einer Säule von Aluminiumoxyd mit Benzol chromatographiert. Das erhaltene ölige l-Äthyl-3- (2'-dimethylamino-äthyl)-4-benzyloxy-indol kristallisiert beim Stehen in Form von Platten und massiven Prismen.
Schmelzpunkt des erstarrten yoles : 43-45'. Keller'sche Farbreaktion: bräunlich; Van Urk'sche Farbreaktion : schwach rosa.
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schüttelt man mit Wasserstoff und 3 g Palladiumkatalysator auf Aluminiumoxydträger bis zur Aufnahme der theoretisch benötigten Menge Wasserstoff. Man filtriert, verdampft das Filtrat zur Trockne und chromatographiert den Rückstand an einer Säule von Aluminiumoxyd mit Chloroform. 1-Äthyl-3- (2'- dimethylamino-äthyl)-4-hydroxy-indol bildet aus Benzol-Petroläther rhombische Platten vom Smp. 105 bis 107 . Keller'sche Farbreaktion : dunkelgrau ; Van Urk'sche Farbreaktion : smaragdgrün.
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