AT221087B

AT221087B - Verfahren zur Herstellung neuer, basischer Indol-Derivate

Info

Publication number: AT221087B
Application number: AT907460A
Authority: AT
Original assignee: Sandoz Ag
Priority date: 1959-08-21
Filing date: 1960-04-06
Publication date: 1962-05-10

Description

Verfahren zur Herstellung neuer, basischer Indol-Derivate
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer, basischer Indol-Derivate der allgemeinen Formel (I) :
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in welcher Ri für ein Wasserstoffatom oder eine Aralkylgruppe und Ru für ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkyl- oder eine Aralkylgruppe steht und A eine Alkylengruppe mit höchstens 3 Kohlenstoffatomen bedeutet und ihrer Salze, indem man eine Nitroverbindung der allgemeinen Formel (II) :

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in welcher R/für eine Aralkylgruppe, vorzugsweise den Benzylrest steht, Rg obige Bedeutung besitzt und X eine-CHj-Alkylen-oder eine-CH= Allcylidenyl-Gruppe bedeutet, in an sich bekannter Weise, vorzugsweise mit katalytisch erregtem Wasserstoff oder mit Wasserstoff abgebenden anorganischen Verbindungen reduziert, in dem entstandenen Amin der allgemeinen Formel (III) :
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worin Rut', R2 und A obige Bedeutung besitzen, gewünschtenfalls die Hydroxylfunktion von der Aralkylgruppe bzw. vom Benzylrest R1'durch Hydrolyse oder Hydrogenolyse, z. B. mit katalytisch erregtem Wasserstoff oder mit einem Alkalimetall in flüssigem Ammoniak befreit und bzw. oder die erhaltene Verbindung durch Umsetzung mit einer anorganischen oder organischen Säure in ein Salz überführt.

Zur Herstellung von in 1-Stellung mit einer Alkyl- oder Aralkylgruppe substituierten Verbindungen der Formel (I) (R = niederes Alkyl oder Aralkyl) wird man im allgemeinen von Ausgangsstoffen der Formel (II) ausgehen, welche den gewünschten Substituenten bereits enthalten, also aus einem in 1-Stellung geeignet substituierten 4-Aralkoxy-indol.

Bei der praktischen Ausführung des erfindungsgemässen Verfahrens kann man z. B. von einer Nitroverbindung der allgemeinen Formel (II) ausgehen, die z. B. mit einem Kupfer-Zink-Schwamm oder
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oder durch Behandeln mit Lithiumaluminium in einem inerten Lösungsmitetl wie Dioxan, Tetrahydro- furan u. a. und bei erhöhter Temperatur, z. B. bei 50-100 C reduziert wird.

Aus dem entstandenen Amin der allgemeinen Formel (III) kann man gewünschtenfalls die Schutzgruppe der Hydroxylfunktion R1' abspalten.

Die Ausgangsprodukte zum vorliegenden Verfahren können z. B. folgendermassen hergestellt werden :
Man löst Natriummetall in einem Nitroalkan, fügt 3-Dimethylaminomethyl-4-benzyloxy-indol oder eine äquivalente Mannich-Base der Indolreihe oder ein quartäres Salz davon hinzu und kochtim Stickstoff- strom unter Rückfluss, oder erwärmt unter Rühren eine Lösung von 4-Benzyloxy-indol-3-aldehyd in einem
Nitroalkan in Gegenwart eines Kondensationsmittels wie Ammoniumacetat oder Piperidin. Nach beendeter
Umsetzung isoliert und reinigt man die entstandene Nitroverbindung der Formel (II) in an sich bekannter
Weise, z. B. durch Kristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel wie Chloroform oder Gemische von Chloroform und einem niederen aliphatischen Alkohol.

1-Alkyl-bzw. 1-aralkylsubstituierte 3-Dimethylaminomethyl-4-benzyloxy-indole waren bisher unbe- kannt ; ihre Herstellung kann beispielsweise auf folgendem Weg erfolgen :
4-Benzyloxy-indol führt man zunächst durch Umsetzung mit Methyljodid bzw. Benzylbromid, z. B. in flüssigem Ammoniak in Gegenwart von einem Alkaliamid oder in einem inerten Lösungsmittel wie
Benzol, Toluol, Xylol, Tetralin usw. bei Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur in Gegenwart eines
Protonen-Acceptors wie Alkaliamide oder vorzugsweise Alkalihydride, in 1-Methyl-bzw. l-Benzyl-4- benzyloxy-indol über.

Man löst das 1, 4-disubstituierte Indol in Dioxan/Eisessig oder Alkohol/Eisessig und versetzt die Lösung mit einem sekundären Amin wie Dimethylamin, Diäthylamin usw. und einer Formaldehydlösung. Man kann aber auch umgekehrt vorgehen, indem man zunächst 4-Benzyloxy-indol mit Formaldehyd und einem sekundären Amin in die entsprechende Mannich-Base überführt und diese dann methyliert oder benzyliert. Dazu behandelt man sie in flüssigem Ammoniak in Gegenwart eines Alkaliamide mit Methyljodid bzw. Benzylbromid.

Auch 1-Alkyl-bzw. 1-aralkylsubstituierte Indol-3-aldehyde waren bisher unbekannt ; ihre Darstellung kann man z. B. wie folgt vornehmen :
Man geht von einer in 1-Stellung entsprechend substituierten Mannich-Base aus, z. B. l-Methyl-4benzyloxy-gramin, lässt sie bei Raumtemperatur oder leicht erhöhter Temperatur mit Dimethylformamid und Phosphoroxychlorid reagieren, entfernt das Phosphoroxychlorid, indem man nacheinander mit Eiswasser und Natronlauge behandelt, und reinigt das ausgeschiedene 1, 4-disubstituierte Indol-3-aldehyd in an sich bekannter Weise, vorzugsweise durch Kristallisation.

Die neuen, in den nachfolgenden Beispielen beschriebenen basischen Indol-Derivate sind bei Raumtemperatur feste kristallisierte Verbindungen. In organischen Lösungsmitteln sind sie mässig bis leicht, in Wasser dagegen schwer löslich. Mit anorganischen und organischen Säuren bilden sie beständige, bei Zimmertemperatur kristallisierte, in Wasser im allgemeinen gut lösliche Salze.

Mit dem Keller-Reagens (Eisen-III-chlorid enthaltender Eisessig und konz. Schwefelsäure) geben sie eine positive Farbreaktion. Die van Urk'sche Farbreaktion Cp- Dimethylamino-benza1dehyd und verdünnte Schwefelsäure) fällt meistens positiv aus.

Die neuen basischen Indol-Derivate zeichnen sich am Tier durch interessante pharmakodynamische Eigenschaften aus. Sie bewirken insbesondere eine Stimulation des zentralen sympatischen Nervensystems, die sich in Mydriase, Blutdrucksteigerung, Temperatursteigerung und Blutzuckeranstieg sowie in einer Hemmung der Darmaktivität äussert. Ferner weisen sie deutliche serotoninantagonistische Eigenschaften auf und fördern die spinalen Reflexe. Gleichzeitig wirken die Substanzen geringgradig beruhigend und antriebshemmend. Sie vermögen überdies die sedative und krampffördernde Wirkung des Reserpins zu unterdrücken.

Infolge ihrer zentralen Wirkung auf das vegetative Nervensystem und ihrer antriebshemmenden sowie ihrer reserpin-antagonistischen Eigenschaften können sie zur Behandlung verschiedenartigster psychische Erkrankungen, wie vor allem von Zwangsneurosen sowie von Depressionen, Verstimmungen und Angstzuständen neurotischer und psychotischer Genese verwendet werden. Die Verbindungen zeigen eine sehr geringe Toxizität. Sie werden vom Organismus praktisch quantitativ resorbiert und kommen daher vorzugsweise peroral zur Anwendung, können aber ebenso gut subcutan, intramuskulär oder intravenös verabreicht werden. Sie können in der Therapie verwendet werden, stellen aber auch wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung von Medikamenten dar.

In den nachfolgenden Beispielen, welche die Ausführung des Verfahrens erläutern, den Umfang der Erfindung aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden.

Die Schmelzpunkte sind unkorrigiert.

Beispiel l : 15, 5 g 3- (2'-Nitropropyl)-4-benzyloxy-indol werden in 400 cm mit Ammoniak gesättigtem Methanol mit Raney-Nicke1 aus 10 g Legierung, 100 mg Platinchlorwasserstoffsäure und Wasserstoff bis zum Stillstand der Wasserstoffaufnahme geschüttelt. Dann wird die Lösung filtriert und das spontan kristallisierende Filtrat auf zirka 100 cm3 eingeengt, wobei 3- (2'-Aminopropyl)-4-benzyloxy-indol in kleinen Prismen vom Smp. 148-1490 kristallisiert.

Keller'sche Farbreaktion : olivbraun.

Van Urk'sche Farbreaktion : blau.
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(2-Aminopropyl)-4-benzyloxy-indol-methansulfonat :hergestellt :
Man löst 0, 45 g Natrium in 150 cm3 Nitroäthan, fügt 27, 5 g 4-Benzyloxy-gramin hinzu und kocht im Stickstoff strom 6t Stunden unter Rückfluss. Nun wird filtriert, das Filtrat mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und zur Trockne verdampft, worauf man den Rückstand aus Chloro-
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(2'-Nitropropyl)-4-benzyloxy-indolhergestellt ; kleine Prismen vom Smp. 148-149'aus Methanol oder Chloroform.

Eine Lösung von 1, 9 g 3- (2'-Aminopropyl)-4-benzyloxy-indol in 25 cm3 Methanol wird mit 1 g Palladiumkatalysator auf Aluminiumoxyd-Träger und Wasserstoff bis zum Stillstand der Wasserstoffaufnahme geschüttelt. Dann wird die Lösung filtriert, das Filtrat zur Trockne verdampft und der Rückstand aus einem Gemisch von Chloroform mit Methanol und Petroläther zur Kristallisation gebracht, wobei 3- (2'-Amino- propyl)-4-hydroxy-indol in Form von uncharakteristischen Kristallen vom Smp. 125-1260 erhalten wird.

Keller'sche Farbreaktion : grün, wird grau.
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Zu einer auf 50 erwärmten Lösung von 21 g Lithiumaluminiumhydrid in 250 cm3 Tetrahydrofuran lässt man während 15 Minuten eine Lösung von 13, 85 g 1-Methyl-3- (2'-methyl-2'-nitrovinyl)-4-benzyl- oxy-indol in 130 cm3 Tetrahydrofuran eintropfen und rührt 10 Stunden bei 50 . Nun zersetzt man den Komplex und überschüssiges Lithiumaluminiumhydrid mit Methanol und gesättigter Natriumsulfatlösung, filtriert, wäscht das Filtrat mit Chloroform nach und verdampft es zur Trockne.

Man schüttelt den Rückstand zwischen Äther und Weinsäure aus, stellt die saure Lösung unter Eiskühlung mit verdünnter Natronlauge alkalisch, schüttelt mehrmals mit Äther rasch aus, trocknet die vereinigten Ätherextrakte über Natriumsulfat und dampft den Äther ab. l-Methyl-3- (2'-aminopropyl)-4-benzyloxy-indol kristallisiert aus Essigester in Nadeln vom Smp.

109-110 .

Keller'sche Farbreaktion : olivgrün.

Van Urk'sche Farbreaktion : negativ.

Das als Ausgangsmaterial verwendete l-Methyl-3- (2'-methyl-2'-nitrovinyl)-4-benzyloxy-indol wird folgendermassen hergestellt :
In 500 cm3 flüssigem Ammoniak löst man 2, 2 g Natrium, oxydiert durch Zufügen einer Spur Ferrinitrat zu Natriumamid und setzt 10 g 4-Benzyloxy-indol hinzu. Nach 15 Minuten wird die dunkelbraune Lösung mit einem Gemisch von 18 g Methyljodid und 10 cm3 abs. Äther versetzt und nach weiteren 15 Minuten das Ammoniak verdampft. Den Trockenrückstand schüttelt man zwischen Wasser und Äther aus und versetzt die im Vakuum stark eingeengte Ätherlösung vorsichtig mit Petroläther, wobei 1-Methyl-4benzyloxy-indol in Octaedem vom Smp. 78-790 auskristallisiert.

Unter Feuchtigkeitsausschluss mischt man 18 cm3 Dimethylformamid und 5 cm3 Phosphoroxychlorid bei 10-20 . Anschliessend gibt man im Laufe von 30 Minuten bei 20-30'eine Lösung von 11, 6 g l-Methyl-4-benzyloxy-indol in 12, 5 cm3 Dimethylformamid hinzu, erwärmt 45 Minuten auf 35-37 und gibt das Reaktionsgemisch unter Rühren zu 50 g Eis und 50 cm3 Eiswasser. Hierauf versetzt man während 30 Minuten bei 20-30'mit einer Lösung von 9, 5 g festem Natriumhydroxyd in 50 cm3 Wasser, u. zw. derart, dass man drei Viertel der Lösung langsam und tropfenweise und das letzte Viertel in einem Guss zufügt. Man verdünnt mit 100 cm3 Wasser, erhitzt 3 Minuten zum Sieden und kühlt ab.

Der ausgeschiedene 1-Methyl-4-benzyloxy-indol-3-aldehyd wird abgesaugt, fünfmal mit 25 cm3 Wasser ge-
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imChloroform/Petroläther Nadeln vom Smp. 1200.

Keller'sche und van Urk'sche Farbreaktion : negativ.

13 g 1-Methyl-4-benzyloxy-indol-3-aldehyd, 2, 85 g Ammoniumacetat und 70 cm3 Nitroäthan werden 40 Minuten unter Rühren auf 1020 erwärmt, das Reaktionsgemisch wird dann abgekühlt und zu 200 cm3 Wasser gegeben. Das auskristallisierte l-Methyl-3- (2'-methyl-2'-nitrovinyl)-4-benzyloxy-indol wird abgesaugt und sechsmal mit 100 cm3 Wasser gewaschen. l-Methyl-3- (2'-methyl-2'-nitrovinyl)-4-benzyloxy- indol bildet, aus Chloroform/Äthanol, Nadeln vom Smp. 142 .

Keller'sche Farbreaktion : zuerst dunkelrot, dann sofort braun.

Van Urk'sche Farbreaktion : gelblich.

Beispiel 4 : 1-Methyl-3- (2'-anünopropyl)-4-hydroxy-indol.

Zunächst wird wie im vorangehenden Beispiel beschrieben, l-Methyl-3- (2'-aminopropyl)-4-benzyloxy- indol hergestellt ; Nadeln vom Smp. 109-110 aus Essigester.

Eine Lösung von 3, 987 g 1-Methyl-3- (2'-aminopropyl) -4-benzyloxy-indol in 50 cm3 Methanol wird mit Wasserstoff und 2, 5 g eines Palladiumkatalysators auf Aluminiumoxydträger bis zum Stillstand der Wasserstoffaufnahme geschüttelt und das Filtrat zur Trockne verdampft. Der Rückstand, 1-Methyl-3- (2'- aminopropyl)-4-hydroxy-indol, kristallisiert aus Essigester in Drusen vom Smp. 133-134 o.

Keller'sche Farbreaktion : dunkelolivgrün.

Van Urk'sche Farbreaktion : grün.

PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung neuer, basischer Indol-Derivate der allgemeinen Formel (I) :
EMI4.1
in welcher R1 für ein Wasserstoffatom oder eine Aralkylgruppe und Ru für ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkyl-oder eine Aralkylgruppe steht und A eine Alkylengruppe mit höchstens 3 Kohlenstoffatomen bedeutet und ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Nitroverbindung der allgemeinen Formel (II) :
EMI4.2
in welcher R/für eine Aralkylgruppe, vorzugsweise den Benzylrest steht, R2 obige Bedeutung besitzt und
EMI4.3
standenen Amin der allgemeinen Formel (III) :
EMI4.4
worin R1', R2 und A obige Bedeutung besitzen, gewünschtenfalls die Hydroxylfunktion von der Aralkylgruppe bzw. vom Benzylrest R1'durch Hydrolyse oder Hydrogenolyse, z.

B. mit katalytisch erregtem Wasserstoff oder mit einem Alkalimetall in flüssigem Ammoniak befreit und bzw. oder die erhaltene Verbindung durch Umsetzung mit einer anorganischen oder organischen Säure in ein Salz überführt.

Claims

2. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung neuer, basischer Indol-Derivate der Formel (IV) : EMI4.5 <Desc/Clms Page number 5> in welcher R1 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt und n für eine ganze Zahl von 1 bis 3 steht, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Nitroverbindung der Formel (V) : EMI5.1 EMI5.2 EMI5.3 in welcher R1, Rg die in Anspruch 1 und n die in Anspruch 2 angegebene Bedeutung besitzen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Nitroverbindung der Formel (VII) :

EMI5.4 in welcher R2 und n obige Bedeutung besitzt, mit Wasserstoff in Gegenwart von Raney-Nickel oder mit Lithiumaluminiumhydrid reduziert und in dem entstandenen Amin gewünschtenfalls die Hydroxylfunktion von der Aralkylgruppe bzw. vom Benzylrest R1 durch Hydrolyse oder Hydrogenolyse, z. B. durch Behandlung mit Bromwasserstoff in Eisessig oder mit Wasserstoff in Gegenwart eines Palladiumkatalysators oder mit Natrium in flüssigem Ammoniak befreit.