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Verfahren zur Herstellung von neuen Pyrrolidinderivaten
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Pyrrolidinderivaten der allgemeinen Formel I :
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in der die verschiedenen Symbole die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, nach an sich für die Reduktion eines N,N-disubstituierten Hydroxylamins zum sekundären Amin bekannten Arbeitsweisen hergestellt werden. Vorzugsweise wird die Reduktion der Verbindung der Formel n durch Umsetzung mit Zink und Salzsäure oder durch Hydrierung unter milden Bedingungen in einem geeigneten Lösungsmittel in Gegenwart von Raney-Nickel durchgeführt.
Die als Ausgangsprodukte verwendeten Verbindungen der Formel n können durch Umsetzung eines metallorganischen Derivats, das einen beweglichen Rest R'5 enthält (wie beispielsweise ein Grignard-
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Reagenz der Formel R'5 MgX). mit einer Verbindung der Formel In :
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in der die verschiedenen Symbole die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, hergestellt werden. Die Verbindungen der Formel m können ihrerseits durch Reduktion einer Verbindung der Formel IV :
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in der die verschiedenen Symbole die oben angegebenen Bedeutungen, besitzen, nach an sich zur Re-
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Die Reduktion kann dann beispielsweise mit Zinkpulver in Gegenwart einer wässerigen Lösung von Ammoniumchlorid durchgeführt werden.
Die Verbindungen der Formel IV können durch Kondensation einer Nitroverbindung der Formel V :
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mit einem ungesättigten Keton der Formel VI :
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in der die verschiedenen Symbole die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, vorzugsweise in Gegenwart eines basischen Katalysators und in einem inerten Lösungsmittel erhalten werden.
Falls die Anwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel I in Form ihrer Salze bevorzugt wird, so ist es selbstverständlich, dass man praktisch nur diejenigen Salze verwendet, die bei Gebrauch in therapeutischen Dosen gegenüber dem lebenden Organismus verhältnismässig wenig toxische Anionen enthalten, so dass die physiologischen Eigenschaften der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen nicht durch Nebenwirkungen, die durch diese Anionen bedingt sind. beeinträchtigt werden. Als Additionssalze mit geeigneten Säuren seien die Halogenhydrate, beispielsweise die Chlorhydrate, die Phosphate, Nitrate, Sulfate, Maleate, Fumarate, Citrate, Tartrate, Methansulfonat und Äthandisulfonate genannt.
Diese Salze können aus den Basen der allgemeinen Formel I nach an sich zur Herstellung von Säure additions- salzen bekannten Arbeitsweisen hergestellt werden. So können beispielsweise die Säureadditionssalze durch Mischen der geeigneten Base mit der äquivalenten Menge einer nichttoxischen Säure in einem Lösungsmittel und Isolierung des gebildeten Salzes durch Filtrieren, erforderlichenfalls nach Verdampfen des gesamten Lösungsmittels oder eines Teiles desselben, hergestellt werden. Die Salze können durch Kristallisation oder durch alle ändern, allgemein für diesen Zweck angewandten Verfahren gereinigt werden.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie zu beschränken.
Beispiel 1 : Man versetzt innerhalb von 10 Minuten eine Lösung von 1-Oxy-2, 2, 3, 3, 5, 5-hexamethyl-pyrrolidin in 25 cm3 konzentrierter Salzsäure, verdünnt mit 100 cm* Wasser, in Anteilen mit
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8 g Zinkpulver, wobei man die Innentemperatur des Reaktionsgemisches auf 600 C hält. Dann rührt man das Gemisch noch eine Stunde bei 60 - 700C, kühlt ab und filtriert. Das Filtrat macht man bei 0 C mit 50% iger Natronlauge alkalisch und extrahiert mit Äther. Der Ätherextrakt wird über Natriumsulfat getrocknet und mit einem geringen Überschuss an ätherischer Salzsäure behandelt.
Den Rückstand löst man nach Entfernen des Äthers durch Destillation zweimal in trockenem Essigsäureäthylester und dampft die Lösung zur Trockne ein. Der trockene Rückstand kann dann aus Essigsäureäthylester umkristallisiert werden, wobei man 2, 2, 3, 3, 5, 5-Hexamethyl-pyrrolidinhydrochlorid vom F. = 254-2560C erhält.
Beispiel 2 : Man hydriert 18g 1-Oxy-2,3,3,5,5-pentamethyl-pyrrolidin in 274 cm3 Methanol mittels Wasserstoff in Gegenwart von 1, 8 g Raney-Nickel unter einem Druck von 5 kg/cm2 30 Minuten bei 420 C, wobei man eine theoretische Wasserstoffabsorption beobachtet. Die Lösung wird filtriert und die Base in das Hydrojodid überführt. Diese kristallisiert man aus einem Gemisch Isopropanol/Äther um und erhält so schliesslich das 2,2, 3,5, 5-Pentarmethyl-pyrrolidinhydrojodid, das sich oberhalb 2750 C zersetzt.
Beispiel 3 : Man arbeitet wie in Beispiel 2 beschrieben und führt so das l-oxy-2. 2. 5. 5-tetra- äthyl-pyrrolidin in das 2, 2, 5, 5-Tetraäthyl-pyrrolidinhydrojodid vom F. = 220-222 C (Zersetzung) über.
Beispiel 4 : Man arbeitet wie in Beispiel 2 beschrieben und führt so das 1-Oxy-2-athyl- -2,5,5-trimethyl-pyrrolidin in das 2-Äthyl-2,5,5-trimethyl-pyrrolidinhydrojodid über. das sich oberhalb 26 0 C zersetzt.
Beispiel 5 : Man arbeitet wie in Beispiel 2 beschrieben und führt so das 1-Oxy-2,2,3,4,5,5-hexamethyl-pyrrolidin in das 2, 2. 3, 4, 5, 5-Hexamethyl-pyrrolidinhydrojodid vom F. = 281 - 2850 C (Zersetzung) über.