DE945449C

DE945449C - Verfahren zur Herstellung von 2-Methyl-4-cyclohexyl-6-methyl-aminomethylphenol

Info

Publication number: DE945449C
Application number: DEH19877A
Authority: DE
Inventors: Dr Max Walter
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 1953-05-12
Filing date: 1954-04-04
Publication date: 1956-07-12
Also published as: FR1167011A; DE942148C; GB749100A; DK80386C; US2795613A; FR73314E

Description

Verfahren zur Herstellung von 2-Methyl-4-cyclohexyl-6-methylaminomethylphenol Es wurde gefunden, daß z-Methyl-q.-cyclohexyl-6-methylaminomethylphenol und dessen Salze in vitro und in vivo stark fungicid wirken.
Das z-Methyl-4.-cyclohexyl-6-methylaminomethylphenol wird erfindungsgemäß dadurch gewonnen, daß 2-Methyl-4-cyclohexylphenol in bekannter Weise nach Mannich mit Formaldehyd oder Formaldehydpolymerisaten und Benzylmethylamin oder dessen Salzen in einem Lösungsmittel in der Wärme umgesetzt wird und die entstandene Verbindung durch Hydrieren in bekannter Weise entbenzyliert wird, worauf das gebildete z-Methyl-q.-cyclohexyl-6-methylaminomethylphenol in ein Salz, z. B. das Hydrochlorid, übergeführt werden kann.
Die Mannich-Reaktion stellt zwar eine wohl bekannte chemische Reaktion dar, doch läßt sich bei Anwendung ganz bestimmter Ausgangsstoffe nicht voraussagen, ob, und wenn ja, mit welcher Leichtigkeit die Umsetzung durchführbar ist (vgl. z. B. Organic Reactions, Bd. 1, 1942, S. 307 bis 312 und 331 bis 3q.1). Es war deshalb nicht ohne weiteres zu erwarten, da.ß sich das mit dem großen Cyclohexylrest belastete 2-Methyl-4-Cyclohexylphenol überhaupt nach Mannich umsetzen läßt. Diese Tatsache ist vielmehr überraschend.
Das neue 2-Methyl-4-cyclohexyl-6-methylaminomethylphenolhydrochlorid schmilzt bei Zoo bis 2o1°. Es ist farblos, löst sich mit schwach saurer Reaktion leicht in Wasser und ziemlich leicht in Alkohol. Es ist geruchlos und schmeckt bitter. Es kann in Salben-oder Pulverform, zweckmäßig gemischt mit anderen Pulvern, wie Talk oder Kieselgur, als Fungicid Verwendung finden.
Die größtmöglichen Verdünnungen, in welchen das 2-Methyl-4-cyclohexyl-6-methylaminomethylphenöl hydrochlorid ' die Vermehrung' von hautpathogenen Pilzen ig Bouillonkultur hemmt, sind folgende: _ Trichophyton mentagrophytes. . x : ioo ooo Achorion Quinckeanum ....... i:iooooo Achörion Schoenleinii ......... i:iooooo.
Die Undecylensäure, ein klinisch bewährtes Präparat zur Behandlung von Dermatomykosen, wirkt demgegenüber an Trichophytonstämmen nur bis zu einer Verdünnung von i:iooo hemmend (Kimmig und Jerchel, Klinische Wochenschrift, Bd.28,1950, S.429).
Bei der Meerschweincheninfektion durch Trichophyton mentagrophytes gelingt es, die Dauer der Pilzinfektion des Haarkleides mit einer io °/oigen Salbe des 2-Methyl-4=cyclohexyl-6-methylaminomethylphe= nolhydrochlorids auf die Hälfte zu verkürzen, während mit einer io °/oigen Undecylensäuresalbe die Infektion ebensolange dauert wie bei unbehandelten Kontrolltieren. .
Beispiel 193 Gewichtsteile 2-Methyl-4-cyclohexylphenol (F. = 12o bis 123°; -Kp12 = 165 bis 166°), das durch Umsetzung von Dialkylaminen mit Formaldehyd und 4-Cyclohexylphenol und nachfolgender Hydrierung leicht zu gewinnen ist, werden in 5oo Raumteilen absolutem Alkohol gelöst und mit 121 Gewichtsteilen Methylbenzylamin versetzt. Dann trägt man unter-Rühren und Kochen am Rückflußkühler innerhalb von 2 Stunden in io Anteilen 3t) Gewichtsteile Paraformaldehyd ein, läßt das Reaktionsgemisch weitere 8 Stunden kochen, destilliert den Alkohol zuletzt im Vakuum ab und löst den Rückstand in Äther. Zur weiteren Reinigung wird diese Ätherlösung mit 4oo Raumteilen 3 n-Salzsäure in verschiedenen Anteilen erschöpfend ausgeschüttelt, die klare, wäßrige Lösung mit Ammoniak gegen Phenolphthalein alkalisch gemacht und mit insgesamt 4oo Raumteilen Äther in mehreren Anteilen erschöpfend ausgezogen. Die Ätherlösung wird mit 5o Raumteilen Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und der Äther abdestilliert. Es werden Zoo bis 25o Gewichtsteile 2-Methyl-4-cyclohexyl-6-methylbenzylaminomethylphenol in Form eines gelben Öles erhalten, das unmittelbar durch Hydrieren wie folgt weiter verarbeitet wird: Zoo Gewichtsteile 2-Methyl-4-cyclohexyl6-methylbenzylaminomethylphenol werden in 2ooo Raumteilen Methylalkohol mit 2o Gewichtsteilen Palladiumkohle (i Gewichtsteil Palladium) unter Zusatz von 19o Raumteilen 3 n-Salzsäure hydriert. Sobald die berechnete Menge Wasserstoff aufgenommen ist, wird die Palladiumkohle abgesaugt und das Filtrat im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird aus Alkohol umkristallisiert. Die Ausbeute beträgt 13o Gewichtsteile. Das reine 2-Methyl-4-cyclohexyl-6-methylaminomethylphenolhydrochlorid schmilzt bei Zoo bis 2o1°. Die neue Verbindung bildet farblose Kristalle. Sie löst sich mit schwach saurer Reaktion leicht in Wasser und in Alkoholen.

Claims

PATENTANSPRUCH: 'Verfahren zur Herstellung von 2-Methyl-4-cyclohexyl-6-methylaminomethylphenol, dadurch gekennzeichnet, daß man2-Methyl-4-cyclohexylphenol in bekannter Weise nach M a n ni ch mit Formaldehyd oder Formaldehydpolymerisaten und Benzylmethylamin umsetzt und das gebildete 2-Methyl-4-cyclohexyl-6-benzylmethylaminomethylphenol in an sich bekannter Weise durch katalytisches Hydrieren entbenzyliert. Angezogene Druckschriften: " -Arch. Pharm., Bd. 250, 19i2, S. 647; Jubilee Emil Bare 1l, 1946, S. 264 bis 3o5, referiert in Chemical Abstracts 1947, Sp.6246i bis 6254a; USA.-Patentschriften Nr. 2 616 825; 2 616 928, 2594 350 Journ: Pharm. Soc. Japan, Bd. 72, 1952, S. i4oo bis 1402, referiert in Chemical Abstracts, 1953, SP- 1883 g.