CH510688A - Verfahren zur Herstellung neuer Derivate des 6,11-Dihydro-dibenz(b,e)oxepins - Google Patents
Verfahren zur Herstellung neuer Derivate des 6,11-Dihydro-dibenz(b,e)oxepinsInfo
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Description
Verfahren zur Herstellrmg neuer Derivate des 6,1 -Dihydro-dibenz[b,e] oxepins Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung neuer Derivate des 6,11-Dihydro-dibenz[b,e]oxepins der Formel I EMI1.1 in welcher bedeuten: Rt Wasserstoff, Halogen, oder eine Alkyl-, Alkoxybzw. Trifluormethylgruppe, R2 die Hydroxygruppe, Ra Wasserstoff, R4 Wasserstoff oder eine gegebenenfalls substituierte Alkyl- bzw. Aralkylgruppe, R und R6 Wasserstoff oder niedere Alkylgruppen, die auch zusammen eine Alkylenbrücke bilden können. Es wurde gefunden, dass die Verbindungen I wertvolle pharmakologische Wirkungen aufweisen, insbesondere anticholinergische, antikonvulsive, muskelrelaxierende, sedierende, diuretische und/oder kreislaufaktive Eigenschaften. Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Dibenzoxepin-Derivate list dadurch gekennzeichnet, dass man ein Halogenderivat der Formel II EMI1.2 in welcher Hal ein Halogenatom vorstellt mit einem Alkalimetall oder Magnesium zur entsprechenden metallorganischen Verbindung umsetzt und diese mit einer Dibenzoxepin-Verbindung der Formel III EMI1.3 reagieren lässt. Die erhaltenen Verbindungen I kann man anschliessend dehydratisieren, wobei man eine Verbindung erhält, in der R2 und R3 zusammen eine doppelte Bindung darstellen. Man kann die erhaltenen Verbindungen zur Herstellung von Verbindungen der Formel I verwenden, worin R2 ein Wasserstoffatom darstellt, indem man die Hydroxylgruppe R, im Wege der Hydrierung durch Wasserstoff ersetzt. Zur Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens werden die Komponenten II und III unter den üblichen Bedingungen der metallorganischen Synthese miteinander umgesetzt. Vorzugsweise verwendet man als Metall Magnesium und arbeitet in einem inerten organischen Lösungsmittel (z. B. Tetrahydrofuran). Es entstehen im allgemeinen Verbindungen der Formel I, in der R2 eine Hydroxygruppe bedeutet. Durch Behandlung mit den üblichen dehydratisierenden Mitteln, z. B. alkoholischer Salzsäure, lassen sich hieraus Verbindungen der Formel I herstellen, in der R2 und R3 eine Doppelbindung bedeuten. Diese können anschliessend gewünschtenfalls in üblicher Weise zu Verbindungen der Formel I, in der R2 und R3 Wasserstoffatome bedeuten, hydriert werden, wobei man vorzugsweise die katalytische Hydrierung (z. B. mittels Raney-Nickel) anwendet. Es ist aber auch möglich, die Verbindungen der Formel I, in der R2 eine Hydroxygruppe bedeutet, in schonender Weise direkt in Verbindungen mit R2 = Wasserstoff zu überführen, wobei man vorteilhaft zunächst die entsprechenden Halogenderivate herstellt (R2 = Hal) und diese z. B. durch Behandlung mit komplexen Metallhydriden oder durch katalytische Hydrierung in die gesättigten Verbindungen 1 (R2 = Wasserstoff) überführt. Die basischen Verfahrensprodukte lassen sich mit Hilfe anorganischer oder organischer Säuren in die entsprechenden Salze (z. B. die Hydrohalogenide) überführen. Beispiel 1 Allgemeine Arbeitsvorschrift zur Herstellung von Verbindungen der Formel I mit R2 = OH 13,3 g 1-Methyl-4-chlor-piperidin (0,1 Mol) werden in 50 ml Tetrahydrofuran mit 2,4 g Magnesium zur entsprechenden metallorganischen Verbindung umgesetzt. Anschliessend lässt man bei Raumtemperatur eine Lösung von 0,05 Mol eines 6,11-Dihydrodibenz[b,e]oxepinons-1 1 in 50 ml Tetrahydrofuran zutropfen, rührt eine Stunde nach und versetzt dann mit gesättigter, wässriger Ammonchloridlösung. Nun wird mit Essigester ausgeschüttelt und die organische Schicht abgetrennt, getrocknet und eingedampft. Die auf diese Weise isolierte Base kristallisiert nach Anreiben mit Petroläther; sie kann durch Behandlung mit einer organischen oder anorganischen Säure in das entsprechende Salz übergeführt werden. Die auf diese Weise hergestellten Verbindungen sind in der folgenden Tabelle I zusammengefasst. Tabelle I Chemische Bezeichnung Fp. Base Fp. Hydrochlorid Ausbeute 1 l-Hydroxy-ll-(l-methyl-piperidinyl-4)-6,11-dihydro- 175-176 ca. 168 66 O/o dibenz[b,e]oxepin amorph ll-Hydroxy-ll-(l-methyl-piperidinyl4)-2-chlor-6,11- 218-220 ca. 188 63 ovo dihydro-dibenz[b,e] oxepin amorph ll-Hydroxy-ll-(l-methyl-piperidinyl-4)-2-methyl-6,11- 173-174 ca. 1800 71 O/o dihydro-dibenz[b,e]oxepin amorph li-Hydroxy-l l-(l-methyl-piperidinyl-4)-2-methoxy- 162163" ca. 182" 68 O/o 6,11-dihydro-dibenz[b,e]oxepin amorph ll-Hydroxy-11-[1-(2-methylpropyl-1)-piperidinyl-4]- 165 ca. 1600 73 le 6,1 1dihydro-dibenz-[b,e1oxepin amorph Beispiel 2 Ailgemeine Arbeitsvorschrift zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, in der R2 und R3 eine Doppelbindung bilden 0,05 Mol der nach Beispiel 1 hergestellten 11 -Hydroxy-11-(1 -methyl-piperidinyl-4)-Derivate der 6,11-Dihydro-dibenz[b,e]-oxepine werden in 150 ml gesättigter alkoholischer Salzsäure eine Stunde zum Sieden erhitzt. Anschliessend dampft man die Lösung ein und kristallisiert das entstandene Hydrochlorid aus Essigester oder Aceton um. Die nach dieser Methode hergestellten Verbindungen sind in der folgenden Tabelle II zusammengefasst. Tabelle 11 Chemische Bezeichnung Fp. Hydrochlorid Ausbeute 11-(1-Methyl-piperidinyliden-4)-6,11-dihydro-dibenz [b,e]oxepin 305-3060 76 O/o 1 1-( 1 -Methyl-piperidinyliden-4)-2-chlor-6, 1 -dihydro- dibenz[b,e]oxepin 308-3090 63 Olo 11-(1-Methyl-piperidinyliden-4)-2-methyl-6,11-dihydro- dibenz[b,e]oxepin 290-291 68 O/o 1 1-(1-Methyl-pipendinyliden-4)-2-methoxy, 11- dihydro-dibenz[b,e]oxepin 277-2780 72 ovo Tabelle II (Fortsetzung) Chemische Bezeichnung Fp. Hydrochlorid Ausbeute 11-[1-(2-Methylpropyl-1)-piperidinyliden-4]-6,11- dihydro-dibenz[b,e]oxepin 3113220 72 ovo
Claims (1)
- PATENTANSPRÜCHE I. Verfahren zur Herstellung neuer Derivate des 6,1 1-Dihydrodibenz[b,e] oxepins der Formel I EMI3.1 in welcher bedeuten: R1 Wasserstoff, Halogen oder eine Alkyl-, Alkoxybzw. Trifluormethylgruppe, R2 die Hydroxygruppe, R3 Wasserstoff, R4 Wasserstoff oder eine gegebenenfalls substituierte Alkyl- bzw. Aralkylgruppe, RT und R6 Wasserstoff oder niedere Alkylgruppe, die auch zusammen eine Alkylenbrücke bilden können, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Halogenderivat der Formel II EMI3.2 in welcher Hal ein Halogenatom vorstellt, mit einem Alkalimetall oder Magnesium zur entsprechenden metallorganischen Verbindung umsetzt und diese mit einer Dibenzoxepin-Verbindung der Formel III EMI3.3 reagieren lässt.II. Verwendung von gemäss Patentanspruch I hergestellten Verbindungen zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R2 ein Wasserstoffatom ist, durch Ersatz der Hydroxylgruppe R2 durch Wasserstoff durch Hydrierung.UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man durch Dehydratisierung eine Verbindung erhält, in der zwischen den C-Atomen in den Stellungen 11 und 4' eine Doppelbindung vorhanden ist.2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die erhaltene Verbindung in ihre Salze überführt.
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