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Verfahren zur Herstellung von neuen N-substituierten Azepinen bzw. Dihydroazepinen
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen N-substituierten Azepinen bzw. Dihydroapezinen mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften, insbesondere spasmolytischer, antiallergischer und hypnotischer Wirksamkeit, die der allgemeinen Formel :
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entsprechen, worin X. die Äthylen- oder Viny- lengruppe,-CH-CH-bzw.-CH==CH-, Y und Z Wasserstoff oder Halogenatome, R1 und R niedermolekulare Alkylreste, Ra Wasserstoff oder einen niedermolekularen Alkylrest, welcher auch mit R2 zu einem Alkylenrest verbunden sein kann, und alkylen einen Alkylenrest mit 2-4 Kohlenstoffatomen bedeuten, sowie von ihren einsäurigen und zweisäurigen Salzen und ihren quaternären Ammoniumvel1bindungen. Die neuen Verbindungen können ausser in der angegebenen Wirksamkeit, überdies zur Potenzierung der Wirkung von Arzneimitteln, sowie zur Behandlung von Geisteskrankheiten Verwendung finden.
Man kann die neuen Verbindungen in an sich bekannter Weise'herstellen, indem man ein 5- (2', 3'-Epoxypropyl)-azepin bzw.-dihydroazepin der allgemeinen Formel :
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mit einen Alkylendiamin der allgemeinen Formel :
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worin X, Y, Z, R,R, Rg und alkylen die oben angegebene Bedeutung haben, umsetzt und die erhaltenen Reaktionsprodukte gewünschtenfalls durch Behandlung mit anorganischen oder organischen Säuren in ihre Salze, oder durch Umsetzung mit reaktionsfähigen Estern von aliphatischen oder araliphatischen Alkoholen in monooder bis-quaternäre Ammoniumverbindungen überführt.
Die Umsetzungen der Epoxypropylverbindungen mit den Alkylendiaminen können in Anoder Abwesenheit von Lösungsmitteln oder Verdünnungsmitteln, vorzugsweise in der Wärme durchgeführt werden. Man'kann als Verdünnungsmittel beispielsweise einen geringen überschuss an dem umzusetzenden Alkylendiamin verwenden und die Reaktion in diesem Falle unter Normaldruck vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 100 und 2000 C durchführen. Ferner kann man ebenfalls bei Normaldruck die Reaktion durch Kochen der Komponenten in einem inerten Lösungsmittel von passendem Siedepunkt, wie z. B. Toluol oder Xylol, ausführen, oder aber unter Verwendung eines niedriger siedenden Lösungsmittels, wie z. B. Ethanol oder Methanol, im Autoklaven.
Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II
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tionsprodukten durch Umsetzung ihrer Alkalimetallverbindungen, insbesondere ihrer Natriumverbindungen, mit Epichlorhydrin. erhalten werden. Geeignete 10, ll-0ihydro-5-dibenzo [b, f]aze- pine sind neben dem in den Beispielen als Imino-
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azepine erhält man durch N-Acylierung der 10, 11-Dihydro-5-dibenzo[b,f]azepine, Bromierung in 10-Stellung mittels Bromsuccinimid und aufeinanderfolgende oder gleichzeitige Bromwas- serstoffabspaltung und Hydrolyse, z. B. mittels Alkalilaugen.
Als Beispiele solcher Stoffe seien neben dem Grundkörper, der im weiteren als
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Als Alkylendiamine der allgemeinen Formel III kommen beispielsweise in Betracht : N, N-Di-
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Mit anorganischen oder organischen Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefel- säure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Athan- disulfonsäure, Essigsäure, Bernsteinsäure, Fumar- säure, Maleinsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Zitro- nensäure, Benzoesäure und Phthalsäure bilden die teriären Basen Salze, welche zum Teil wasserlöslich sind.
Lösungen ein-oder zweisäuriger Salze können beispielsweise durch aufeinanderfolgendes Lösen von berechneten Mengen der Komponenten in Wasser oder in gegebenenfalls mit Wasser verdünnten anorganischen Lösungsmitteln hergestellt werden.
'Durch Umsetzung mit reaktionsfähigen Estern, insbesondere Halogeniden oder Sulfaten von aliphatischen oder araliphatischen Alkoholen, z. B. von Methyljodid, Dimethylsulfat, Athylbromid, Athyljodid, Diäthylsulfat, n-Propylbromid, nButylbromid, Allylbromid, Allyljodid, Benzylchlorid, Benzylbromid oder p-Chlor-lbenzyl-chlo- rid entstehen aus den tertiären Aminen quaternäre Ammoniumverbindungen, wobei die beiden aliphatisch gebundenen Stickstoffatome in Reaktion treten.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Herstellung der neuen Verbindungen näher erläutern.
Teile bedeuten darin Gewichtsteile, diese verhalten sich zu Volumteilen wie g zu cm3. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel l : Zu einer Lösung von 39 Teilen Iminodibenzyl und 20 Teilen Epichlorhydrin in 120 Vol.-Teilen abs. Benzol lässt man unter starkem Rühren bei 40-50 eine Suspension von 4 Teilen Natriumamid in Toluol zutropfen, wobei die Temperatur infolge der Reaktionswärme auf zirka 650 ansteigt. Nach dem Zutropfen kocht man das Ganze noch zirka. 6 Stunden unter Rückfluss, kühlt es hierauf ab und versetzt es mit Wasser. Die organische Schicht wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Bei der Destillation des Rückstandes erhält man das 5- (2', 3'-Epoxy-propyl)-iminodibenzyl vom Kip"2 165- L660. Es kann. aus Benzin umkristallisiert werden, worauf es bei 73-740 schmilzt.
12, 6 Teile destilliertes 5- (2', 3'-Epoxy-propyl)iminodibenzyl werden mit 8 Teilen N,N-Dimethyl-N'-n-propyl-äthylendiamin in einem ölbad 16 Stunden auf 180-190 erhitzt. Dann kühlt man auf 1000 ab und destilliert flüchtige Anteile bei dieser Temperatur im Vakuum ab. Der Rückstand wird in verdünnter Salzsäure aufgenommen und die salzsaure Lösung gründlich mit Äther ge- schüttelt. Hierauf wird sie mit gesättigter Kaliumcarbonatlösung alkalisch gestellt und mit Äther extrahiert. Die ätherische Lösung wird mit Natriumsulfat getrocknet, eingedampft und der Rückstand im Hochvakuum destilliert. Unter 0, 002 mm, Druck geht das 5- [3'-(N-Dimethylaminoäthyl-N-n-propyl-amino) -2'-hydroxy-propyl]- iminodibenzyl bei 171-172"über.
In analoger Weise erhält man unter Verwen-
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N, N'-Trimethyl-äthylendiamin2'-hydroxy-propyl]-iminodibenzyl, welches beim Einengen des Ätherauszuges kristallisiert und nach Umkristallisation aus Äther bei 136-1370 schmilzt.
Beispiel 2 : Zu einer Lösung von 52, 8 Teilen 3, 7-'Dichlor-iminodibenzyl und 20 Teilen Epi-
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bei 50"eineHierauf rührt man noch 2 Stunden bei 50-600 und anschliessend 3 Stunden bei Siedetemperatur unter Rückfluss. Nach dem Erkalten versetzt man das Reaktionsgemisch mit Wasser, hebt die benzolische Schicht ab, wäscht sie gründlich mit Wasser und trocknet sie mit Natriumsulfat. Hierauf wird die Benzollösung eingedampft und der Rückstand mehrmals mit Benzin ausgekocht. Beim Einengen der Benzinextrakte kristallisiert das 5- (2'-, 3'- Epoxy-propyl)-3, 7- dichlor-iminodibenzyl vom Smp. 980 aus.
16 Teile dieser Epoxypropylverbindung wer-
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N-Dimethyl-N'-n-butyl-1400 erwärmt. Hierauf kühlt man das Reaktionsgemisch ab, versetzt es mit Wasser und nimmt die unlöslichen Anteile in Mier auf. Die ätherische Lösung wird mit verdünnter Salzsäure extrahiert, der Extrakt mit konz. Natronlauge alkalisch gestellt und die ausgeschiedene Base in Äther aufgenommen. Die Xtherlösung wird über Natriumsulfat getrocknet, eingedampft und der Rückstand im Hochvakuum destilliert. Das 5- [3'-(N-Dimethylaminoäthyl-N-n-butyl-amino)-
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-3, 7aminoäthyl-amino)-2'-hydroxy-propyl]-3,7-dibrom-iminodibenzyl.
Bei s pie 1 3 : 38, 6 Teile Iminostilben werden in 400 Vol.-Teilen abs. Benzol unter Erwärmen gelöst und 20 Teile Epichlorhydrin zugegeben. Hierauf lässt man unter starkem Rühren bei 50-600 innerhalb einer halben Stunde eine Suspension von 8 Teilen Natriumamid in Toluol zutropfen.
Anschliessend wird das Reaktionsgemisch 2 Stunden unter Rückfluss gekocht, hierauf abgekühlt und im Vakuum von den Lösungsmitteln befreit.
Der Rückstand wird mit Wasser versetzt und mit Äther erschöpfend extrahiert. Die ätherische Lösung wird gründlich mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.
Bei der Destillation des Rückstandes im Hochvakuum aus einem Hickmann-Kolben geht das 5-(2',3-Epoxy-propyl)-iminostilben unter 0, 02 mm Druck bei 150-160"über.
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wird das Reaktionsgemisch abgekühlt, in Äther aufgenommen und die Atherlösung gründlich mit Wasser gewaschen. Die basischen Anteile werden der Atherlösung mit 2-n. Salzsäure entzogen und das beim Alkalischstellen der sauren Lösung mittes konz. Natronlauge ausfallende öl im Hochvakuum fraktioniert.
Das 5-[3'-(N-Diäthylaminoäthyl-N-äthyl-amino) -2'-hydroxy-propyl]-iminostilben siedet unter 0, 005mm Druck bei 182 .
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[3'- (N-iDiÅathylaminoäthyl- N-methy1-ami-K-P-o. 003 1840, und unter Verwendung von N-Methyl-piperazin das 5-[3'-(4"-Methyl-piperazino)- 2'-hydroxy-propyl]-iminostilben vom Smp. 136- 1370.