AT204041B

AT204041B - Verfahren zur Herstellung von neuen Phenthiazinderivaten

Info

Publication number: AT204041B
Application number: AT38258A
Authority: AT
Inventors: Robert Michel Jacob; Raymond Jacques Horclois
Original assignee: Rhone Poulenc Sa
Priority date: 1957-02-07
Filing date: 1958-01-17
Publication date: 1959-06-25

Description

Verfahren zur Herstellung von neuen Phenthiazinderivaten
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Phenthiazinderivaten der allgemeinen Formel I :
EMI1.1
sowie von deren Salzen und quaternären Ammoniumderivaten.

In der oben angegebenen Formel I bedeuten A einen gesättigten aliphatischen 2-wertigen Kohlenwasserstoffrest mit gerader oder verzweigter Kette und 2-4 Kohlenstoffatomen, X Wasserstoff oder ein Halogenatom oder einen niedermolekularen Alkyl-, Alkoxy-, Acyl- oder Carbalkoxyrest oder einen Cyano-, Methylthio-, Methansulfonyl- oder Dimethylsulfamidorest und n eine der Zahlen 1 oder 2. Unter einem niedermolekularen" Rest soll ein Rest mit l-4 Kohlenstoffatomen verstanden werden.

Die neuen Phenthiazinderivate können erfindungsgemäss durch Kondensation nach einer der folgenden Verfahrensvarianten erhalten werden : a) Umsetzungeines Phenthiazins der allgemeinen Formel II :
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mit einem Piperazin der allgemeinen Formel III :
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wobei Y den Rest eines reaktionsfähigen Esters, wie beispielsweise ein Halogenatom, oder den Rest eines Sulfonsäureesters bedeutet und die übrigen Symbole die oben angegebenen Bedeutungen besitzen. b) Umsetzung eines Phenthiazins der allgemeinen Formel IV :
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mit einem Piperazin der allgemeinen Formel V :

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wobei die verschiedenen Symbole die oben angegebenen Bedeutungen besitzen. c) Umsetzung eines reaktionsfähigen Esters der Formel Y - (CH2) n-CN, oder, falls n=2 ist, Umsetzung von Acrylnitril mit einem Phenthiazin der allgemeinen Formel VI :
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wobei die verschiedenen Symbole die oben angegebenen Bedeutungen besitzen. d) Umsetzung eines Phenthiazins der allgemeinen Formel VII :
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mit einem Salz der Cyanwasserstoff säure, insbesondere mit einem Alkalicyanid.

Man kann auch, falls Y ein Halogenatom bedeutet, das entsprechende Magnesiumderivat herstellen und es mit Cyanwasserstoff oder Chlorcyan umsetzen.

Das erfindungsgemässe Kondensationsverfahren kann ohne Lösungsmittel durchgeführt werden, doch ist es im allgemeinen vorteilhaft, in einem

inerten organischen Lösungsmittel zu arbeiten, wie beispielsweise in einem aromatischen Kohlenwasserstoff, vorzugsweise Benzol, Toluol oder Xylol, einem Äther, wie beispielsweise Äthyl- äther, oder einem Amid, beispielsweise Dimethylformamid. Die Verwendung eines alkalischen Kondensationsmittels ist ebenfalls oft von Vorteil. Vorzugsweise verwendet man ein Alkalimetall oder ein Alkaliderivat, wie beispielsweise ein Hydroxyd, Hydrid, Amid oder Alkoholat.

Man arbeitet bei gewöhnlicher Temperatur oder bei erhöhter Temperatur, je nach der Art der Reaktionskomponenten und gegebenenfalls des Lösungsmittels und Kondensationsmittels.

Die neuen, erfindungsgemäss erhältlichen Phenthiazinderivate besitzen interessante pharmakodynamische Eigenschaften ; insbesondere sind sie als Sedative ausserordentlich wirksam, eine Wirksamkeit, die insbesondere durch die Teste der Potenzierung von Hypnotika und Analgetika, den Test am Faden und den Test von Winter und Flataker gezeigt wird. Die Verbindungen besitzen auch eine starke antiemetische und kataleptische Wirkung.

Auf diesen Gebieten sehr wirksame Verbindungen sind diejenigen, in deren allgemeiner Formel A die Kette - (CH2) 3- und n die Zahl 2 bedeuten. Unter diesen sind insbesondere diejenigen zu nennen, in deren allgemeiner Formel das Symbol X beispielsweise für den Cyano-, Methylthio-, Methyl- oder Acetylrest oder auch für ein Halogenatom steht und ganz besonders die Verbindungen, in deren allgemeiner Formel X den Cyanorest darstellt.

Die Verbindungen können in Form ihrer therapeutisch verwendbaren Salze zur Anwendung gelangen, wie beispielsweise in Form der Hydrochloride, Phos- phate, Nitrate, Sulfate, Maleate, Fumarate, Citrate, Tartrate, Oxalate, Methansulfonate, Äthan- disulfonat, oder auch in Form der therapeutisch verträglichen quaternären Ammoniumderivate, wie beispielsweise der Chlor-, Brom- oder Jodmethylate oder-äthylate oder der Chlor- oder Brombenzylate oder-allylate.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie zu beschränken. Die Schmelzpunkte wurden auf der Kofler-Bank bestimmt.

Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel 1 : Einer Lösung von 4, 4 g Phenthiazin in 40 cm3 Dimethylformamid setzt man 12 cm3 einer 18%igen äthanolischen Kaliumäthylatlösung zu und destilliert das Äthanol bei gewöhnlichem Druck ab, bis der Siedepunkt des reinen Dimethylformamids erreicht ist. Die warme Flüssigkeit versetzt man mit einer Lösung von 5, 05 g l- (3'-Chlorpropyl)-4-cyanomethyl-piperazin in 10 cm3 Dimethylformamid und erhitzt hierauf 17 Stunden zum Rückfluss. Nach Abkühlen verdünnt man die Masse mit 100 cm3 Wasser, extrahiert dreimal mit je 50 cm3 Chloroform und wäscht die vereinigten Chloroformlösungen dreimal mit je 50 cm3 Wasser. Dann zieht man die Chloroformphase mit 50 cm3 100'iger Salzsäure und zweimal mit je 25 cm3 Wasser aus.

Nach Behandlung der sauren wässerigen Lösungen mit 30 cm3 Natronlauge (d=1, 33) extrahiert man die in Freiheit gesetzte Base mit Chloroform. Nach Entfernung des Lösungsmittels erhält man 7 g der rohen Base, die man in 200 cm3 einer Mischung gleicher Teile Benzol und Cyclohexan löst und zur Chromatographie durch 100 cm3 Aluminiumoxyd filtriert. Nach Elution mit Gemischen von Benzol und Cyclohexan und dann Benzol und Essigsäureäthylester und Umkristallisation der isolierten Fraktionen aus Cyclohexan erhält man 1-[3'- Phenthiazinyl- (I0") -propyl]-4- cyanomethyl-piperazin in reiner Form als weisses kristallines Pulver vom F. =1260.

Das als Ausgangssubstanz verwendete 1- (3'Chlorpropyl)-4-cyano-methyl-piperazin, dessen Dihydrochlorid bei l860 schmilzt, wird durch Einwirkung von Thionylchlorid auf eine Suspension des 1- (3'-üxypropyl) -4-cyanomethyl-pipera-
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auf eine siedende Lösung von Oxypropylpiperazin in 95 oigem Äthanol in Gegenwart von Natriumbicarbonat erhalten.

Beispiel 2 : Man arbeitet wie in Beispiel l beschrieben, geht jedoch von 4, 6 g Phenthiazin
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l- (3'-Chlorpropyl)-4- (2'-cyanoäthyl)-(3, 8 g) ein kristallines weisses Pulver vom F. = 154 bildet.

Das als Ausgangssubstanz verwendete 1- (3'-
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äthanolischen Lösung von Oxypropylpiperazin in Gegenwart einer geringen Menge einer 40% eigen wässerigen Lösung von Benzyltrimethylammoniumhydroxyd bei 5'hergestellt.

Beispiel 3 : Man vermischt durch Rühren 7, 2 g 1- {3'-[3"-Chlorphenthiazinyl- (10") ]-pro- pyl}-piperazin mit 2, 2 g Triäthylamin und 10 cm3 Äthanol. Man lässt bei etwa 6 C eine Lösung von 1, 5 g Chloracetonitril in 2 cm3 Äthanol einfliessen. Dann lässt man t Stunde stehen und erhitzt anschliessend 2 Stunden auf dem Wasserbad zum Rückfluss. Nach Einengen im Vakuum auf dem Wasserbad setzt man 25 cm3 n-Natronlauge zu und extrahiert das Öl dreimal mit je 20 cm3 Äther. Man wäscht zweimal mit je 15 cm3 Wasser und verrührt die Ätherschicht mit 50 cm3
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der Ätherschicht über Kaliumcarbonat und Einengen erhält man 7 g der rohen Base, die man aus 50 cm Äthanol umkristallisiert.

Man isoliert
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hen, erhitzt It Stunden auf dem Wasserbad zum Rückfluss und erhält so ein Öl, das in Cyclohexan durch Kratzen kristallisiert. Man filtriert, wäscht mit Cyclohexan und erhält 7, 2 g 1- {3'-[3"-Chlor- phenthiazinyl- (10")]-propyl}-4- (2'-cyano- äthyl)-piperazin vom F. = 100 nach Umkristallisieren aus Äthanol.

Beispiel 5 : Man erhitzt 4, 1 g 1- {3'-[3"-Chlor- phenthiazinyl- (10")]-propyl}-4- (2'-cyano- äthyl)-piperazin mit 50 cm3 Methyljodid 6 Stunden auf-dem Wasserbad zum Rückfluss. Durch Einengen erhält man 7 g des Dijodmethylats, das, aus 75%igem Äthanol umkristallisiert, bei 245 schmilzt.

Beispiel 6 : Man erhitzt eine Lösung von 8, 5 g 3-Methyl-l0- (3'-p-toluol-sulfonyloxy-pro- pyl)-phenthiazin und 5 g Cyanomethylpiperazin in 100 cm3 Methyläthylketon 24 Stunden zum Rückfluss. Nach Verdampfen des Lösungsmittels unter gewöhnlichem Druck setzt man 50 cm 3 Wasser zu dem Rückstand zu und extrahiert mit 50 und dann mit 25 cm3 Chloroform. Dann zieht man die Chloroformphase mit 50 cm3 10% piger Salzsäure und 50 cm3 Wasser aus, macht die saure wässerige Phase mit 20 cm3 Natronlauge (d=l, 33) alkalisch, extrahiert die in Freiheit gesetzte Base mit Äther, trocknet die Ätherlösung über wasserfreiem Natriumsulfat und dampft auf dem Wasserbad zur Trockne ein. Die zurückbleibende feste Base wird aus
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Das als Ausgangssubstanz verwendete Cyanomethyl-piperazin vom Kpo, 7=88-90 wird durch Einwirkung von 0, 5 Mol Chloracetonitril auf eine siedende Lösung von 1 Mol wasserfreiem Piperazin in 95%igem Äthanol in Gegenwart von 0, 7 Mol Natriumbicarbonat erhalten.

Beispiel 7 : Man arbeitet wie in Beispiel 6
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55, 6 g 2'-Cyanoäthyl-piperazin aus und erhält so 1- {3'- [3''-Methylphenthiazinyl- (10'')]-propyl}- 4- (2'-cyanoäthyl)-piperazin, ein blassgelbes Öl, dessen in Äthanol hergestelltes Dimaleat (8, 5 g) ein gelbes Pulver vom F. =180 bildet.

Das als Ausgangssubstanz verwendete Cyano- äthyl-piperazinvom Kp, 5 =110-112 wird durch Einwirkung von 0, 5 Mol Acrylnitril auf eine äthanolische Lösung von 1 Mol wasserfreiem Piperazin in Gegenwart von 30 Tropfen einer wässerigen 40%igen Lösung von Benzyltrimethylammoniumhydroxyd bei 5 erhalten.

Beispiel 8 : Einer Lösung von 3, 5 g 1- {3'- [3"-Cyano-phenthiazinyl-(10")]-propyl}-piperazin in 35 cm3 Toluol setzt man 1, 1 g Tri- äthylamin zu und kühlt auf 5 ab. Man lässt in 5 Minuten eine Lösung von 0, 75 g Chloracetonitril in 10 cm3 Äthanol zufliessen, lässt dann die Temperatur wieder auf 200 steigen und erhitzt anschliessend 4 Stunden zum Rückfluss. Nach Abkühlen wäscht man mit Wasser und extrahiert die basischen Produkte mit 40 cm3 10%iger Salzsäure. Die Base wird mit 20 cm3 Natronlauge (d=I, 33) in Freiheit gesetzt und mit Chloroform extrahiert. Dann überführt man die rohe Base in einem Gemisch aus Äthanol und Isopropanol in das Maleat. Nach Umkristallisieren
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Beispiel 9 : Man löst 3, 55 g 1- {3'-[3"-Cyano- phenthiazinyl- (10")]propyl}piperazinin35cm3 Toluol, kühlt auf 50 ab und versetzt mit 10 cm3 Acrylnitril. Dann gibt man 3 Tropfen einer wässerigen 40%igen Lösung von Benzyltrimethylammoniumhydroxyd zu und erhitzt 5 Stunden auf dem Wasserbad. Man wäscht mit Wasser und dann mit 40 cm3 10%iger Salzsäure, setzt die Base mit Natronlauge in Freiheit und extrahiert mit Chloroform. Durch Einwirkung einer ätherischen Salzsäurelösung auf die in Äthanol gelöste Base stellt man das Hydrochlorid her.

Man erhält so 4 g 1-{3'-[3"-Cyano-phenthiazinyl- (10")]-propyl}-4-(2'-cyanoäthyl)-piperazin-dihydrochlorid vom F. =222 .

Beispiel 10 : Einer Suspension von 3, 7 g 1- {3'-[3"-Methylthiophenthiazinyl-(10")]propyl}-piperazin in 5 cm3 Acrylnitril und 10 cm3 Äthanol setzt man bei 13 4 Tropfen einer 40% igen wässerigen Lösung von Benzyltrimethylammoniumhydroxyd zu und erhitzt dann 3 Stunden zum Rückfluss. Nach Abkühlen entfernt man die unlöslichen Bestandteile durch Filtrieren und bringt die Mutterlauge auf dem Wasserbad zur Trockne. Der schmierige Rückstand wird in Äthanol in das Maleat übergeführt. Nach Um-
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vers vom F. =160 .

Das als Ausgangssubstanz verwendete 1- {3'-[3"- methylthio-phenthiazinyl- (10")]-propyl} -piperazin, dessen Maleat bei 175 schmilzt, wird durch Umsetzung eines Überschusses von wasserfreiem Piperazin mit 3-Methylthio-10- (3'-p-toluol- sulfonyloxy-propyl)-phenthiazin in Methyläthylketon durch 20stündiges Rückflusssieden erhalten.

**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.

Claims

PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Phenthiazinderivaten der allgemeinen Formel I : <Desc/Clms Page number 4> EMI4.1 EMI4.2 verzweigter Kette und 2-4 Kohlenstoffatomen, X Wasserstoff oder ein Halogenatom oder einen niedermolekularen Alkyl-, Alkoxy-, Acyl- oder Carbalkoxyrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder einen Cyano-, Methylthio-, Methansulfonyl- oder Dimethylsulfamidorest und n eine der Zahlen 1 oder 2 bedeuten, sowie von deren Salzen und quaternären Ammoniumderivaten, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Phenthiazin der allgemeinen Formel II : EMI4.3 mit einem Piperazin der allgemeinen Formel III :

EMI4.4 umsetzt, worin Y den Rest eines reaktionsfähigen Esters, wie beispielsweise ein Halogenatom, oder den Rest eines Sulfonsäureesters bedeutet und die übrigen Symbole die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, und dass man die so erhaltenen Verbindungen durch Einwirkung von Säuren in ihre Salze oder durch Einwirkung von reaktionsfähigen Estern in ihre quaternären Ammoniumderivate überführt.

2. Abänderung des Verfahrens nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Phenthiazin der allgemeinen Formel IV : EMI4.5 in der Y den Rest eines reaktionsfähigen Esters bedeutet, mit einem Piperazin der allgemeinen Formel V : EMI4.6 umsetzt, wobei die Symbole A, X und n die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen.

3. Abänderung des Verfahrens nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Phenthiazin der allgemeinen Formel VI : EMI4.7 mit einer Verbindung der Formel Y- (CH,).-CN umsetzt, worin Y den Rest eines reaktionsfähigen Esters bedeutet und die Symbole A, X und n die im Anspruch l angegebenen Bedeutungen besitzen.

4. Abänderung des Verfahrens nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Phenthiazin der allgemeinen Formel VII : EMI4.8 in der die Symbole A und X die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, mit Acrylnitril umsetzt.

5. Abänderung des Verfahrens nach Anspruch l, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Esterderivat des Phenthiazins der allgemeinen Formel VIII : EMI4.9 worin die Symbole A, X, Y und n die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einem Salz der Cyanwasserstoff säure, insbesondere einem Alkalicyanid, umsetzt.

6. Abänderung des Verfahrens nach Anspruch l, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Phenthiazin der allgemeinen Formel IX : EMI4.10 in der Hal ein Halogenatom bedeutet und die Symbole A, X und n die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, über seine Magnesiumverbindung mit Cyanwasserstoff oder Chlorcyan umsetzt.