AT227713B

AT227713B - Verfahren zur Herstellung von neuen 1,5-Diazacyclooctan-Derivaten

Info

Publication number: AT227713B
Application number: AT861961A
Authority: AT
Original assignee: Sandoz Ag
Priority date: 1960-11-17
Filing date: 1961-11-15
Publication date: 1963-06-10

Description

Verfahren zur Herstellung von neuen l, 5-Diazacyclooctan-Derivaten
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen 1, 5-DiazacyclooctanDerivaten der allgemeinen Formel I :
EMI1.1
worin n eine der Zahlen 2 - 12 bedeutet, und von ihren Säureadditionssalzen, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man 1, 5-Diazabicyclo [3, 3, 1 ]nonan der Formel II :
EMI1.2
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III :
EMI1.3
worin n obige Bedeutung besitzt, Hal für ein Chlor-, Brom- oder Jodatom, und Z für den Nitril- oder für den Carbamoyl-Rest steht, in 1, 5-Diazabicyclo [3, 3, 1] nonan-onium-Derivate der allgemeinen Formel IV :

EMI2.1
worin Z, Hal und n obige Bedeutung besitzen, überführt, diese mit einem Alkalicyanid behandelt und die entstandenen 1, 5-Diazacyclooctan-Derivate der allgemeinen Formel V :
EMI2.2
worin Z und n obige Bedeutung besitzen, zu Verbindungen der Formel I reduziert und diese gegebenenfalls in ihre Salze überführt.

Die Ausführung des Verfahrens gestaltet sich beispielsweise wie folgt : Man erhitzt die Lösung von 1, 5-Diazacyclooctan in einem indifferenten Lösungsmittel, wie beispielsweise Benzol oder Toluol, während 2-3 h mit Paraformaldehyd, wobei gegebenenfalls das entstehende Wasser laufend azeotrop abdestilliert wird. Das nach Verdampfen des Lösungsmittels isolierte 1, 5-Diazabicyclo [3, nonan wird anschliessend in einem wasserfreien organischen Lösungsmittel, wie z. B. abs. Aceton, mittels einer organischen Halogenverbindung der Formel III, wie beispielsweise Chlor-aceto-nitril oder w-Brom-undecan- - carbonsäureamid, in das quartäre Salz der Formel IV übergeführt.
EMI2.3

EMI2.4

EMI2.5
Formel V entstehen.

Die Reaktion wird zweckmässig in Wasser und bei Temperaturen von 0 bis 1000 ausgeführt.

Die erhaltenen Verbindungen werden in bekannter. Weise isoliert und gereinigt und gegebenenfalls mit geeigneten anorganischen oder organischen Säuren in entsprechende Salze übergeführt.

Die Reduktion der Cyan-oder der Carbamoylgruppe erfolgt ebenfalls in bekannter Weise mittels eines Metallhydrids, Z. B. Lithiumaluminiumhydrid, in einem geeigneten indifferenten, wasserfreien Lösungmittel, wie z. B. Tetrahydrofuran.

Die Endprodukte werden wie üblich isoliert und gereinigt und gewünschtenfalls mit anorganischen oder organischen Säuren in die Säureadditionssalze übergeführt. Zur Salzbildung eignen sich vor allem Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure oder Schwefelsäure oder auch organische Säuren, z. B. Oxalsäure, Fumarsäure. Maleinsäure, Methansulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure usw.

Die erfindungsgemäss herstellbaren 1, 5-Diazacyclooctan-Derivate und ihre Salze besitzen therapeutisch verwertbare pharmakodynamische Eigenschaften, die sie zu wertvollen Medikamenten machen. So zeichnen sie sich beispielsweise durch histaminhemmende und anthelmintische Wirkung aus.

Ausserdem eignen sie sich auch als Vulkanisations-und Polymerisationsbeschleuniger sowie als Zusatz zu Treibstoffen von Otto-Motoren zur Erhöhung der Klopffestigkeit und können ferner als Detergentien Motorenölen zugesetzt werden.

Insbesondere dienen die neuen Verbindungen aber auch als Zwischenprodukte zur Herstellung von Heilmitteln.

In den nachfolgenden Beispielen, die die Ausführung des Verfahrens erläutern, die Erfindung aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden und sind unkorrigiert.
EMI3.1
l : 1, 5-Bis- (ss-aminoäthyl)-I, 5-diazacyclooctan.16, 0 g 1, 5-Diazacyclooctan (Siedepunkt 184-1860) werden mit 5, 75 g Paraformaldehyd in 200 cm3 Benzol 2 h am Wasserabscheider erhitzt. Nachdem das Benzol grösstenteils bei gewöhnlichem Druck und gegen Schluss vorsichtig bei zirka 15 mm Hg entfernt worden ist, wird der Rückstand, das 1, 5-Diazabicyclo [3, 3, l]nonan, in 500 cm3 abs. Aceton gelöst und die Lösung mit 10,7 g Chloracetonitril versetzt.

Nach kurzer Zeit beginnt das quartäre Salz auszukristallisieren. Man lässt noch 2 h bei Raumtemperatur stehen und filtriert von der überstehenden Lösung ab. Der Filterrückstand, das l-cyanmethyl-1, 5-diaza- bicyc10[3, 3, 1]nonan-oniumchlorid, wird im Vakuum getrocknet (hygroskopisch) und aus Methanol/Essig- säureäthylester umkristallisiert. Smp 105-1100 (Zers.).

Aus dem quartären Chlorid wird das entsprechende quartäre Bromid-hydrobromid durch Umsetzung mit wässeriger Bromwasserstoffsäure hergestellt. Smp 1930 (Zers. ). b) l, 5-Bis- (cyanmethyl)-l, 5-diazacyclooctan.
EMI3.2
versetztdie im Eisbad gekühlte Lösung Dihydrobromid, C H N. 2HBr, Smp 207-2080 (Zers.). c) l, 5-Bis- (B-aminoäthyl)-1, 5-diazacyclooctan.

Man lässt bei einer Temperatur von 0 bis 100 die Lösung von 36, 2 g l, 5-Bis- (cyanmethyl)-1, 5-diazacyclooctan in 180 cm3 abs. Tetrahydrofuran zur Lösung von 36 g Lithiumaluminiumhydrid in 360 cm3 abs. Tetrahydrofuran vorsichtig zutropfen, rührt zwei weitere Stunden im Eisbad und 2 h bei Raumtemperatur und erhitzt anschliessend 14 h am Rückfluss. Das Reaktionsprodukt wird bei einer Temperatur von 0 bis 150 mit 100 cm3 Wasser, und nach einstündigem Rühren im Eisbad mit festem Kaliumhydroxyd im Überschuss versetzt. Die organische Phase wird abfiltriert und der Rückstand erschöpfend mit Äther extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden anschliessend bei einem Druck von zirka 15 mm Hg eingeengt. Der Rückstand wird destilliert, wobei das 1, 5-Bis- (ss-aminoäthyl)-1, 5-diazacyclooctan unter einem Druck von 12 mm Hg bei 1580 übergeht.

Tetrahydrobromid, H . 4HBr, Smp 268-2700 (Zers. ) aus Wasser/Methanol.
EMI3.3
2 : 1, 5-Bis- (ss-aminoäthyl)-l, 5-diazacyclooctan.27, 0 g 1, 5-Diazacyclooctan (Siedepunkt 184-1860) werden mit 9, 5 g Paraformaldehyd in 200 cm3 Benzol 2 h am Wasserabscheider erhitzt. Nachdem das Benzol grösstenteils bei gewöhnlichem Druck und gegen Schluss vorsichtig bei zirka 15 mm Hg entfernt worden ist, wird der Rückstand, das 1, 5-Diazabicyclo [3, 3, 1] nonan, in 500 cm3 abs. Aceton gelöst und die Lösung mit 24, 3 g a-Chloracetamid versetzt.
EMI3.4
quartäre Salz bei 162-1640. b) l-Carboxamidomethyl-5-cyanmethyl-l, 5-diazacyclooctan.

Man versetzt die im Eisbad gekühlte Lösung von 22, 0 g 1-Carboxamidomethyl-1,5-diazabicyclo [3, 3, l] nonan-oniumchlorid in 50 cm3 Wasser mit der ebenfalls gekühlten Lösung von 13, 0 g Kaliumcyanid in 50 cm3 Wasser und mischt die beiden Lösungen sofort sehr intensiv miteinander. Nach kurzem Stehen im Eisbad filtriert man den kristallinen Niederschlag, das 1-Carboxamidomethyl-5-cyan- methyl-1, 5-diazacyc100ctan, ab und kristallisiert die Verbindung aus Isopropanol um. Smp 142-1430. c) 1,5-Bis-(ss-aminoäthyl)-1,5-diazacyclooctan.

Man versetzt unter Rühren und Eiskühlung die Lösung von 13, 5 g Lithiumaluminiumhydrid in 270 cm3 abs. Tetrahydrofuran mit 18, 4 g 1-Carboxamidomethyl-5-cyanmethyl-1,5-diazacyclooctan. erhitzt langsam zum Sieden und hält das Reaktionsgemisch während 14 h bei dieser Temperatur. Das im Eisbad abgekühlte Reaktionsgemisch wird vorsichtig mit 40 cm* Wasser versetzt, 30 min bei zirka 50 gerührt und anschliessend mit festem Kaliumhydroxyd im Überschuss versetzt. Die organische Phase wird abgetrennt und der Rückstand erschöpfend mit Äther extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden darauf bei einem Druck von zirka 15 mm Hg eingeengt.

Der Rückstand wird destilliert, wobei das 1, 5-Bis-

EMI4.1
(8-aminoäthyl) -l, 5-diazacyclooctandann das überschüssige Benzol bei Normaldruck ab und versetzt den erhaltenen Rückstand, das 1, 5-Diaza- bicyclo [3, 3, l] nonan, mit der Lösung von 23,6 g 8-chlorpropionsäureamid in 200 cm3 abs. Aceton. Man lässt 4 Tage bei Raumtemperatur stehen, trennt das kristallisierte quartäre Salz ab und löst es in 25 cm3 Wasser.

Die erhaltene Lösung versetzt man mit der Lösung von 49, 5 g Kaliumcyanid in 95 cm3 Wasser, lässt 2 1/2 h bei Raumtemperatur stehen, gibt unter Eiskühlung 50 g festes Kaliumhydroxyd zu und extrahiert erschöpfend mit Äther. Die Ätherextrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet und bei Normaldruck eingeengt. Das als Rückstand erhaltene leicht gelbliche Öl wird in 100 cm abs. Tetrahydrofuran gelöst und die Lösung bei 5-100 zur Lösung von 10, 4 g Lithiumaluminiumhydrid in 170 ems abs. Tetrahydrofuran zugetropft. Nach langsamem Aufwärmen erhitzt man 18 h am Rückfluss. Das auf zirka 00 abgekühlte Reaktionsgemisch versetzt man vorsichtig mit 40 cm Wasser und anschliessend mit festem Kaliumhydroxyd im Überschuss. Nach Abtrennen der organischen Phase extrahiert man erschöpfend mit Äther.

Die vereinigten Extrakte werden bei Normaldruck eingeengt und der Rückstand anschliessend bei einem Druck von 11 mm Hg destilliert, wobei das l- (#-Aminopropyl)-5-(ss-aminoäthyl)-1,5-diazacyclooctan bei 160 bis 1670 übergeht.

Tetramaleinat : Smp 146 - 1470 aus Äthanol/Wasser.

Beispiel 4 : 1-(#-Aminoundecyl)-5-(ss-aminoäthyl)-1,5-diazacyclooctan. a) 1-(#-Carboxamidodecyl)-1,5-diazabicyclo[3,3,1]nonan-oniumbromid.

11, 4 g 1, 5-Diazacyclooctan (Siedepunkt 184-186 ) und 3, 75 g Paraformaldehyd werden in 200 cms siedendem Benzol am Wasserabscheider erhitzt. Nachdem sich die berechnete Menge Wasser abgeschieden hat, wird das Benzol bei Normaldruck abdestilliert und der Rückstand, das 1, 5-Diazabicyclo-
EMI4.2
3, I]nonan,temperatur stehen und filtriertdas ausgefallene farblose 1-(w-Carboxamidodecyl)-5-(cyanmethyl)-1,5-di- azacyclooctan ab. Smp dz c) 1- (#-Aminoundecyl)-5-(ss-aminoäthyl)-1,5-diazacyclooctan.

Man trägt bei 0 - 50 portionenweise insgesamt 11, 2 g 1-(#-Carboxamidodecyl)-5-(cyanmethyl)- - 1, 5-diazacyclooctan in die Lösung von 5, 3 g Lithiumaluminiumhydrid in 230 ems abs. Tetrahydrofuran ein. Das Reaktionsgemisch wird dann langsam erwärmt und schliesslich 13 h am Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen im Eisbad versetzt man das Reaktionsgemisch vorsichtig mit 20 cm3 Wasser und anschliessend mit festem Kaliumhydroxyd im Überschuss. Nach kurzer Zeit wird die organische Phase abgetrennt und der Rückstand erschöpfend mit Äther extrahiert.

Die vereinigten Extrakte werden bei einem Druck von 15 mm Hg eingeengt und der Rückstand bei 0, 01 mm Hg destilliert, wobei das 1-(#-Aminoundecyl)-5-(ss-amino- äthyl)-1, 5-diazacyclooctan zwischen 194 und 1950 übergeht.

Tetramaleinat : Smp 135 - 1370 aus Äthanol.

**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.

Claims

PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen 1, 5-Diazacyc100ctan-Derivaten der allgemeinen Formel I : EMI4.3 <Desc/Clms Page number 5> worin n eine der Zahlen 2 - 12 bedeutet, und von ihren Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man l, 5-Diazabicyclo [3, 3, l] nonan der Formel II : EMI5.1 mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III : EMI5.2 worin n obige Bedeutung besitzt, Hal für ein Chlor-, Brom- oder Jodatom, und Z für den Nitril- oder für den Carbamoyl-Rest steht, in 1,5-Diazabicyclo[3,3,1]nonan-onium Derivate der allgemeinen Formel IV :

EMI5.3 worin Z, Hal und n obige Bedeutung besitzen, überführt, diese mit einem Alkalicyanid behandelt und die entstandenen 1, 5-Diazacyclooctan-Derivate der allgemeinen Formel V : EMI5.4 worin Z und n obige Bedeutung besitzen, zu Verbindungen der Formel I reduziert und diese gegebenenfalls in ihre Salze überführt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Verbindung der in Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel III a-Chloracetamid einsetzt.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Verbindung der in Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel III ss-Chlor-bzw. ss-Brompropionsäureamid oder w-Chlor-bzw. w-Bromundecancarbonsäureamid und als Alkalicyanid Kaliumcyanid einsetzt.