AT333746B

AT333746B - Verfahren zur herstellung von neuen isoindolin-derivaten und ihren salzen

Info

Publication number: AT333746B
Application number: AT155573A
Authority: AT
Original assignee: Sandoz Ag
Priority date: 1971-03-08
Filing date: 1973-02-22
Publication date: 1976-12-10
Also published as: ATA155573A

Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 



   Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Isoindolin-Derivaten der allgemeinen Formel 
 EMI1.1 
 worin
X für Gruppen der Formeln -CH2-CH2- oder -CH=CH- steht,
R eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, 
 EMI1.2 
 



   R,oxy-oder Athoxygruppe stehen, wobei auch zwei der Substituenten    R     R., R,     R,R   und   R,   die einander benachbart sind, zusammen für eine Methylendi- oxygruppe stehen können,
Rund R8 gleich oder verschieden sind, und jeweils für Wasserstoff, eine Hydroxy-,
Methoxy-,   Äthoxy-,     Methyl-oder Äthylgruppe stehen und     R   Wasserstoff, eine Hydroxy-, Methoxy- oder Äthoxygruppe bedeutet, mit der Massgabe, dass (i) mindestens einer der Substituenten R,    R2 und R,   mindestens einer der Substituenten R4, R5 und R6 und mindestens einer der Substituenten    R7,      R8 und   R9 die Bedeutung von Wasserstoff besitzt, und 
 EMI1.3 
 und ihren Salzen. 



   Erfindungsgemäss gelangt man zu Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und ihren Salzen, indem man Verbindungen der allgemeinen Formel 
 EMI1.4 
 worin
R und X obige Bedeutung besitzen, und    R'1 bis R'9 die   gleichen Bedeutungen wie    R1   bis R9 besitzen, mit der Ausnahme, dass sie nicht für Hy- droxy-, dafür jedoch zusätzlich für 2-Tetrahydropyranyloxygruppen stehen   können,   einem Ringschluss unterwirft, wobei allfällig im Ausgangsstoff vorhandene 2-Tetrahydropyranyloxygruppen gleichzeitig in Hydroxygruppen umgewandelt werden, woraufhin man in den so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gewünschtenfalls, im Rahmen der angegebenen Bedeutungen, Methoxy-,   Äthoxy- oder   Methylendioxygruppen in Hydroxygruppen und/oder umgekehrt umwandelt,

   und die erhaltenen Produkte in Form der freien Basen oder ihrer Säureadditionssalze isoliert. 

 <Desc/Clms Page number 2> 

 
 EMI2.1 
    mit HilfeHexan oder Benzol. Die für den Ringschluss   geeigneten Mineralsäuren sind beispielsweise Schwefelsäure, Ha-   logenwasserstoffsäuren wie Chlorwasserstoffsäure oder Bromwasserstoffsäureund Phosphorsäure. Vorzugs-    weise wird der Ringschluss jedoch unter Verwendung von organischen Säuren oder Anhydriden von organi- schen Säuren durchgeführt. Zweckmässigerweise verwendet man hiebei Essigsäure, Trifluoressigsäure oder
Essigsäureanhydrid oder Trifluoressigsäureanhydrid. Bei Verwendung einer Mineralsäure wird der Ring- schluss zweckmässigerweise bei Temperaturen zwischen 70 und 1200C, vorzugsweise bei Siedetemperatur des
Reaktionsgemisches durchgeführt.

   Die Reaktionszeit beträgt hiebei zwischen 1 und 48 h, vorzugsweise zwi-   schen18und24h.   Bei Verwendung einer organischen Säure oder des Anhydrids einer organischen Säure wird der Ringschluss zweckmässigerweise bei Temperaturen zwischen-10 und +10, vorzugsweise zwischen-5 und   +5 C,   während 1 bis 5 h durchgeführt. Falls als Ausgangsverbindungen Verbindungen der allgemeinen For- mel   (ici)   verwendet werden, die 2-Tetrahydropyranyloxygruppen enthalten, so gelangt man zu Verbindungen der allgemeinen Formel (I), die an entsprechender Stelle Hydroxygruppen enthalten, weil während der Reak- tion die 2-Tetrahydropyranyloxygruppen abgespalten und Hydroxygruppen erhalten werden. 



   Falls Verbindungen der allgemeinen Formel   (III),   die Alkoxy- oder Methylendioxy-Substituenten enthal- ten,   als Ausgangsverbindungen verwendet werden,   sollen stark saure Bedingungen vermieden werden, um die
Möglichkeit einer Abspaltung einer Alkoxy- oder Methylendioxygruppe herabzusetzen. Es ist deshalb bei- spielsweise von Vorteil, eine organische Säure oder das Anhydrid einer organischen Säure zu verwenden, falls von Verbindungen der allgemeinen Formel (III) ausgegangen wird, die Alkoxy- oder Methylendioxy-Sub- stituenten enthalten. 



   Zu Verbindungen der allgemeinen Formel (I), die eine oder mehrere Hydroxygruppen enthalten, kann man jedoch auch gelangen, indem man, auf die angeführte Weise durch Ringschluss der Verbindungen der For-   mel (m) zunächst erhaltene, Verbindungen der allgemeinen Formel (I), die an entsprechender Stelle C - Alkoxy-oder, falls Verbindungen der allgemeinen Formel (I) hergestellt werden sollen, die zwei bench-     barte Hydroxygruppenenthalten, Methylendioxygruppenenthalten, mit wässerigen oder nicht wässerigen   starkenMineralsäuren wie Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, vorzugsweise Brom- wasserstoffsäure oder Chlorwasserstoffsäure behandelt. Die Umsetzung wird zweckmässigerweise bei Temperaturen zwischen 50 und   1000C   während 12 bis 48 h durchgeführt.

   Die Anwesenheit eines Lösungsmittels ist nicht notwendig, es kann jedoch, falls gewünscht, als Lösungsmittel, beispielsweise Dioxan, ein aromatischer Kohlenwasserstoff wie Benzol oder Toluol, einhalogenierter Kohlenwasserstoff wie Chlorbenzol oder vorzugsweise eine aliphatische Säure wie Essigsäure verwendet werden. 



   Zu Verbindungen der allgemeinen Formel (I), die Ci    oder 2-Alkoxy- oder   Methylendioxy-Substituenten enthalten,   kannmanauch   gelangen, indem man, auf die angeführte Weise durch Ringschluss der Verbindungen der Formel   (ni)   zunächst erhaltene, Verbindungen der allgemeinen Formel (I), die an entsprechender Stelle Hydroxygruppen enthalten (zwei an benachbarten Kohlenstoffatomen befindliche Hydroxygruppen, falls Verbindungen der Formel (I) hergestellt werden sollen, die einen Methylendioxy-Substituenten enthalten) allenfalls in Form von deren Alkali- oder Erdalkalimetallsalzen, beispielsweise Natrium- oder Dinatriumsalzen, mit einem geeigneten Alkylchlorid, -jodid oder vorzugsweise-bromid oder, falls Verbindungen der Formel (I) hergestellt werden sollen, die eine Methylendioxygruppe enthalten, mit Methylen-dichlorid,

  -dijodid oder vorzugsweise-dibromid umsetzt. Die Umsetzung erfolgt in Gegenwart von Metallen der ersten Übergangsreihe,   beispielsweiseKupfer, KobaltoderEiseninElementar-oderin Ionenform.   Die Umsetzung wird zweckmässigerweise in einem inerten organischen Lösungsmittel wie Dioxan, Tetrahydrofuran, Dimethylacetamid,   Dimethylformamid oder einem aromatischenkohlenwasserstoff wie   Benzol oder Toluol durchgeführt. Als Reaktionstemperatur kommt eine Temperatur zwischen 50 und 200, vorzugsweise zwischen 100 und   150 C, in   Betracht. Die Reaktionsdauer beträgt zwischen 5 und 24 h. 



   Die so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können auf an sich bekannte Weise isoliert und gereinigt werden. Falls erwünscht, können die basischen Verbindungen der Formel (I) auf an sich bekannte Weise in ihre Säureadditionssalze übergeführt werden und umgekehrt. 



   Zu Verbindungen der allgemeinen Formel   (ni)   kann man gelangen, indem man Verbindungen der allgemeinen Formel 

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 EMI3.1 
 worin
X, R und R'1 bis R'9 obige Bedeutung besitzen, in einem inerten organischen Lösungsmittel und in einer inerten Gasatmosphäre reduziert. Als reduktionsmittel verwendet man hiebei Metallhydride, beispielsweise Lithiumaluminiumhydrid, Diisobutylaluminiumhydrid oder Natrium-bis(2-methoxyäthoxy)aluminiumhydrid oder Diboran. Als inertes organisches Lösungsmittel kann man beispielsweise Äther wie Diäthyläther oder Tetrahydrofuran oder Kohlenwasserstoffe wie Benzol oder Toluol verwenden. Als inerte Gasatmosphäre verwendet man   zweckmässigerweise   eine Stickstoffatmosphäre.

   Die Reduktion wird zweckmässigerweise bei Temperaturen zwischen 50 und 150 C, vorzugsweise bei Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, durchgeführt, wobei die Reaktionsdauer zwischen 15 und 48, vorzugsweise zwischen18 und 24 h, betragen soll. Die so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel (III) können auf an sich bekannte Weise isoliert und gereinigt werden. 



   Zu Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) kann man gelangen, indem man Verbindungen der allgemeinen Formel 
 EMI3.2 
 worin
R'1 bis R'6 obige Bedeutung besitzen, mit Verbindungen der allgemeinen Formel 
 EMI3.3 
 vorin
X, R und R'7bis R'9 obige Bedeutung besitzen, n einem inerten organischen Lösungsmittel umsetzt und das Reaktionsproduktanschliessendhydrolysiert. 



   Die Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel (V) mit Verbindungen der allgemeinen Formel VI) kann   zweckmässigerweise   bei Temperaturen zwischen-10 und +10, vorzugsweise zwischen-5 und +5 C, lurchgeführt werden, wobei die Reaktionsdauer   zweckmässigerweise   zwischen 1 und 3 h betragen soll. Für liese Umsetzung geeignete Lösungsmittel sind Äther, beispielsweise Diäthyläther und Tetrahydrofuran, und   @ohlenwasserstoffe,   beispielsweise Hexan, Heptan und Benzol und Toluol. Die nachfolgende Hydrolyse kann n an sich bekannter Weise, vorzugsweise unter Verwendung einer wässerigen Ammoniumchloridlösung, 

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 durchgeführt werden. 



   Die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) können auf an sich bekannte Weise isoliert und gereinigt werden. 



   Verbindungen der allgemeinen Formeln (V) und (VI) sind bekannt. 



   Die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) besitzen ausserordentlich vor-   teilhafte pharmakodynamische Eigenschaften   und können deshalb als Heilmittel verwendet werden. Insbeson- dere zeigen die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) eine vorteilhafte analgetisch Wirkung. Diese Wirkung zeigt sich bei Versuchen, worin Mäusen und Ratten 25 bis 100 mg/kg Wirkstoff verabreicht werden und die Tiere danach unter Verwendung der   sogenannten"Heissplatten-Methode", dem"PBC-Syndrom"und   der   Randall-SeHtto-Methode   getestet werden. Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können deshalb als Analgetika verwendet werden. 



   Die täglich zu verabreichende Menge von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) soll zwischen 5 und 300mg betragen, wobei diese Mengen vorzugsweise in kleineren Dosen zwischen 1, 5 und 150 mg   2- bis4mal   täglich oder in Retardform verabreicht werden. Eine geeignete   Parenteraldosis   soll zwischen 1 und 50 mg Wirkstoff enthalten, wobei die Verabreichung intramuskulär stattfinden kann. 



   Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können oral in Form von Tabletten, Kapseln, Granulaten, Elixieren, Suspensionen oder Sirupen oder parenteral in Form von Injektionslösungen oder Suspensionen verabreicht werden. 



   Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können in Form der freien Basen oder in Form ihrer Säureadditionssalze zusammen mit pharmazeutisch anwendbaren Säuren verwendet werden. Die   Wirkungsstärke   der Salze ist in der gleichen Grössenordnung wie die der freien Basen. Geeignete Säuren zur Herstellung der Säureadditionssalze sind Mineralsäuren wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure   und Phosphorsäure oder organische Säuren wie   Bernsteinsäure, Benzoesäure, Essigsäure, p-Toluolsulfonsäure und Benzolsulfonsäure. 



   Eine bevorzugt hergestellte Verbindung der allgemeinen Formel (I) ist das Spiro   {10, ll-dihydro-5H-di-     benzo [a, dlcyclohepten-5 : 1'-N-methyl-isoindolin} entsprechend der   allgemeinen Formel (I) und der Bedeutung X   =-CH-CH-,   R = CH und   R-R   = Wasserstoff. 



   Vorzugsweise verwendete Suspensionen, die sowohl für parenterale als auch für orale Anwendung geeignet sind, können unter Verwendung bekannter Herstellungsmethoden bereitet werden und enthalten folgende Bestandteile. 

 <Desc/Clms Page number 5> 

 
 EMI5.1 
 
<tb> 
<tb> 



  Bestandteile <SEP> Gewicht <SEP> (mg)
<tb> sterile <SEP> injizierbare <SEP> orale <SEP> flüssige
<tb> Suspension <SEP> Suspension
<tb> Spiro <SEP> {10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5, <SEP> 1'-N <SEP> -methyl-isoindolin} <SEP> 
<tb> als <SEP> Hydrochlorid <SEP> 10 <SEP> 25
<tb> Natriumcarboxymethylcellulose <SEP> 1, <SEP> 25 <SEP> 12, <SEP> 5 <SEP> 
<tb> Methylcellulose <SEP> 0, <SEP> 4 <SEP> - <SEP> 
<tb> Polyvinylpyrrolidon <SEP> 5
<tb> Lecithin <SEP> 3
<tb> Benzylalkohol <SEP> 0, <SEP> 01 <SEP> 
<tb> Magnesiumaluminiumsilikat-47, <SEP> 5 <SEP> 
<tb> Geschmackstoff <SEP> - <SEP> nach <SEP> Bedarf
<tb> Farbstoff-nach <SEP> Bedarf
<tb> Methylparaben <SEP> U. <SEP> S. <SEP> P.-4, <SEP> 5 <SEP> 
<tb> Propylparaben <SEP> U. <SEP> S. <SEP> P.-1, <SEP> 0 <SEP> 
<tb> Polysorbat <SEP> 80 <SEP> U. <SEP> S. <SEP> P.-5
<tb> Sorbitollösung <SEP> 70% <SEP> U. <SEP> S. <SEP> P.

   <SEP> - <SEP> 2500 <SEP> 
<tb> Puffermittel <SEP> zur <SEP> Einstellung
<tb> des <SEP> PH-Wertes <SEP> nach <SEP> Bedarf <SEP> nach <SEP> Bedarf
<tb> Wasser <SEP> zur <SEP> Injektion <SEP> nach <SEP> Bedarf
<tb> nach <SEP> Bedarf <SEP> auf <SEP> 5 <SEP> ml
<tb> auf <SEP> 1 <SEP> ml <SEP> 
<tb> 
 
Die zur Injektion geeignete Suspension stellt eine Einheitsdosis dar, die geeignet ist, einmal täglich verabreicht zu werden. Die zur oralen Verabreichung geeignete Suspension stellt eine Einheitsdosis dar, die geeignet ist, 2-bis 4mal täglich verabreicht zu werden. 



   Tabletten und Kapseln geeignet für orale Verabreichung 
 EMI5.2 
 
<tb> 
<tb> Gewicht <SEP> (mg)
<tb> Bestandteile <SEP> Tabletten <SEP> Kapseln
<tb> Spiro <SEP> {10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5, <SEP> 1'-N-methyl-isoindolin} <SEP> 25 <SEP> 25
<tb> Tragacanth <SEP> 10
<tb> Lactose <SEP> 225, <SEP> 5 <SEP> 275
<tb> Maisstärke <SEP> 25
<tb> Talk <SEP> 15
<tb> Magnesiumstearat. <SEP> 2, <SEP> 5
<tb> Total <SEP> 300 <SEP> mg <SEP> 300 <SEP> mg
<tb> 
 
 EMI5.3 
 

 <Desc/Clms Page number 6> 

 
 EMI6.1 
 den15, 2 g (0, 108 Mol) N-Methyl-benzamid und 150 ml trockenes Tetrahydrofuran werden bei Raumtemperatur in einen mit Rührer, Tropftrichter,   Rückflusskühler   und Gaseinleitrohr versehenen Kolben unter Stickstoffatmosphäre gegeben. Der Reaktionskolben wird in ein Eisbad getaucht und auf eine Innentemperatur von etwa 5 C abgekühlt.

   Danach werden unter Rühren 152 ml einer 1,6M n-Butyl-lithium (0,240 Mol)-Lösung in Hexan tropfenweise während ungefähr einer Stunde hinzugegeben, wobei die Temperatur unter etwa 8 C gehalten wird. Das erhaltene rote Dillthiumsalz wird eine weitere Stunde bei etwa 5 C gerührt und anschliessend wird eine Lösung von 22, 5 g (0, 108 Mol) 10,11-Dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-on in 75 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran tropfenweise während etwa 45 min hinzugefügt, wobei die Temperatur zwischen-10 und +10 C gehalten wird. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird 1 h bei ungefähr 5 C gerührt und dann mit 100 ml einer gesättigten wässerigen Ammoniumchlorid-Lösung behandelt, wobei die Temperatur unter 10 C gehalten wird. Die Schichten werden getrennt und die Tetrahydrofuranschicht wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum verdampft.

   Das erhaltene Öl wird mit kaltem Äther verrieben und filtriert, wobei man 2-{10,11-Dihydro-5-hydroxy-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl}-N-methyl- - benzamid, vom Schmp. 188 bis 191 C (Gasentwicklung), erhält. 
 EMI6.2 
 
11-Dihydro-5-hydroxy-5H-dibenzo [a, dleyclohepten-5-yll-N-methyl-benzylamin-methyl-benzamid, gelöst in 50 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran, tropfenweise während etwa 30 min hinzugegeben. Das erhaltene Gemisch wird 18 h auf Siedetemperatur erhitzt und danach im Eisbad gekühlt. Anschliessend werden 9 ml Äthylacetat während ungefähr 10 min tropfenweise hinzugegeben, und danach 3 ml   einer wässerigen   2N Natriumhydroxyd-Lösung und 4, 5 ml Wasser während jeweils etwa 10 min tropfenweise hinzugefügt.

   Das erhaltene Gemisch wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum verdampft, wobei man die Titelverbindung erhält.   c)   Spiro{10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5:1'-N-methyl-isoindolin}
7 g des in obigem Beispiel lb) erhaltenen Aminoalkohols und 150 ml 2M Schwefelsäure werden bei Raum-   temperatur in einenmitRührer, Rückflusskühler   und Gaseinleitrohr versehenen Kolben unter   Stickstoffatmo-     sphäre   gegeben. Es wird gerührt und das Reaktionsgemisch mit Hilfe von Eis gekühlt, durch kontrollierte Zugabe von festem Kaliumhydroxyd basisch gestellt und mit 2 x 150 ml Methylenchlorid extrahiert. Die Methy-   @enchlorid-Lösungen werden vereinigt, mit Wasser   gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum verdampft.

   Nach Umkristallisieren des öligen Rückstandes aus Äthylacetat erhält man Kristalle des Spiro{10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5:1'-N-methyl-isoindolin}, vom Schmp. 131 bis 133 C. 



    Beispiel 2 : Spiro {lO, ll-dihydro-5H-dibenzo [a, d]cyclohepten-5 : l'-N-methyl-isolndolin}, Hydrochlo-    rid 
 EMI6.3 
 {10, 1l-dihydro-5H-dibenzo[a, d]cyclohepten-5 : l'-N-methyl-isoindolin} inbis   228, 50C.   



   Beispiel 3 : a) Verbindungen (IV)
In analoger Weise wie Beispiel la), aber unter Verwendung von ungefähr äquivalenten Mengen von 

 <Desc/Clms Page number 7> 

   (i)   N-Äthylbenzamid (ii) 4-Methoxy-N-methylbenzamid (iii) 4,   N-Dimethylbenzamid,   oder (iv)   4-[2-Tetrahydropyranyloxy] -N -methylbenzanùd   i n. Stellevon N-Methylbenzamid erhält man (i)   2- {LO, ll-Dihydro-5-hydroxy-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5-yl}-N-äthylbenzamid     (ii)   2-{10,11-Dihydro-5-hydroxy-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl}-4-methoxy-N-methylbenzamid (iii) 2-{10,11-Dihydro-5-hydroxy-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl}-4-N-dimethylbenzamid bzw. 



   (iv) 2-{10,11-Dihydro-5-hydroxy-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl}-4-(2-tetrahydropyranyloxy)-N-me- thylbenzamid. 



   Analog dem in Beispiel la) beschriebenen Verfahren, aber unter Verwendung von ungefähr äquivalenten Mengen von 
 EMI7.1 
 [a, d] cyclohepten-5-onamid bzw. 



   (vii) 2-{10,11-Dihydro-5-hydroxy-2,3-methylendioxy-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl}-N-methylbenz- amid. a) Verbindungen   (III)     AnalogdeminBeispie11b) beschriebenen   Verfahren gelangt man bei Ersatz von   2-110, 11-Dihydro-5-hy-   droxy-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl}-N-methyl-benzamid durch ungefähr äquivalente Anteile der obigen \ Verbindungen (IV) zu (i) 2-{10,11-Dihydro-5-hydroxy-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl}-N-äthyl-benzylamin 
 EMI7.2 
 
11-Dihydro-5-hydroxy-5H-dibenzo [a, dl cyclohepten-5-yl)-4-methoxy-N-methyl-benzaminamin bzw. 



   (vii) 2-{10,11-Dihydro-5-hydroxy-2,3-methylendioxy-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl}-N-methyl-ben- zylamin. b) Verbindungen (I)
Analog dem in Beispiellc) beschriebenen Verfahren gelangt man bei Ersatz   von 2-110, 11-Dihydro-5-hy-     droxy-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5-yl}-N-methyl-benzylamin   durch ungefähr   äquivalente Anteile einer der   
 EMI7.3 
 
Schmp. 174 bis   178 C   (vi) Spiro{10,11-dihydro-2,3-dimethoxy-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5:1'-N-methyl-isoindolin},
Schmp. 120 bis   121 C   (vii) Spiro{10,11-dihydro-2,3-methylendioxy-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5:

  1'-N-methyl-isoindolin},
Schmp. 139 bis   1410C.   

 <Desc/Clms Page number 8> 

 
 EMI8.1 
 
1thyl-isoindolin} in   40m148%igem   Bromwasserstoff und 40 ml (g) Essigsäure wird am Rückfluss während 19 h zum Sieden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird danach auf Eis gegossen und die erhaltene Lösung wird durch kontrollierte Zugabe von festem Kaliumhydroxyd basisch gestellt. Die basische Lösung wird mit Chloroform extrahiert, über Magnesiumsulfat getrocknet, im Vakuum verdampft und mit Äthyläther verrieben, wobei man Spiro{10,11-dihydro-6'-hydroxy-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5:1'-N-methyl-isoindolin}, vom Schmp. 



  183 bis   1870C   (Zersetzung), erhält. 



   Beispiel5 :Spiro{10,11-dihydro-2,3-methylendioxy-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5:1'-N-methyl-iso- indolin}
Ein Gemisch von 3, 57 g (0, 01 Mol) Spiro{10,11-dihydro-2,3-dihydroxy-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-   - 5 : l'-N-methyl-isoindolin}, 30ml   Dimethylformamid,   0, 5   g Kupferoxyd, 4 g wasserfreiem Kaliumcarbonat und 2, 26 g (0, 012 Mol) Methylenbromid wird am Rückfluss unter Rühren unter Stickstoffatmosphäre etwa 7 h 
 EMI8.2 
    danach abgekühltthyl-isoindolin},   vom Schmp.   139 bis 1410C,   erhält. 



   Das gleiche Produkt erhält man unter Verwendung des obigen Verfahrens, jedoch bei Ersatz des Diols durch das Dinatriumsalz des Diols (hergestellt in üblicher Weise, indem man das Diol mit Natriumhydroxyd in Dimethylformamid behandelt). 



    Beispie 1 6 : Spiro {10, ll-dihydro-2, 3-dimethoxy-5H-dibenzo[a, d]cyclohepten-5 : l'-N-methyl-isoin- dolin} Analog dem in Beispiel 5 beschriebenen Verfahren gelangt man bei Ersatz von Methylenbromid durch un-    gefähr äquivalente Anteile von Methyljodid zum Spiro{10,11-dihydro-2,3-dimethyoxy-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5 : -N-methyl-isoindolin}, vom Schmp. 120 bis 1210C. 

**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.

Claims

PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Isoindolin-Derivaten der allgemeinen Formel EMI8.3 worin X für Gruppen der Formeln -CH2-CH2- oder -CH=CH- steht, R eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, R, R, R, R4, R5 und R gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff, eine Hydroxy-, Methoxy-oder Äthoxygruppe stehen, wobei auch zwei der Substituenten R, R, R, R,, R, und R,, die einander benachbartsind, zusammenfür eine Me- thylendioxygruppe stehen können, R und R gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff, eine Hydroxy-, Methoxy-, Äthoxy-, Methyl-oder Äthylgruppe stehen und R Wasserstoff, eine Hydroxy-, Methoxy- oder Äthoxygruppe bedeutet, nit der Massgabe, dass <Desc/Clms Page number 9> (i)

mindestens einer der Substituenten R, R2 und R, mindestens einer der Substituenten R, R5 und R6 und mindestens einer der SubsütuentenRR, Rg und R die Bedeutung von Wasserstoff besitzt, und EMI9.1 EMI9.2 ihren Salzen, dadurch gekennzei chnet, dass man Verbindungen der allgemeinen Formelworin R und X obige Bedeutung besitzen und EMI9.3 einem Ringschluss unterwirft, wobei allfällig im Ausgangsstoff vorhandene 2-Tetrahydropyranyloxygruppen gleichzeitig in Hydroxygruppen umgewandelt werden, woraufhin man in den so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gewünschtenfalls, im Rahmen der angegebenen Bedeutungen, Methoxy-,

Äthoxy-oder Methylendioxygruppen in Hydroxygruppen und/oder umgekehrt umwandelt und die erhaltenen Produkte in Form der freien Basen oder ihrer Säureadditionssalze isoliert.

2. VerfahrennachAnspruchl, dadurch gekennzeichnet, dass der Ringschluss von Verbindungen derallgemeinenFormel (ni) mitHilfe einer Mineralsäure, mit Hilfe einer organischen Säure oder eines Säureanhydrids vorgenommen wird.

3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, zur Herstellung von Spiro {lO, ll-dihydro-5H-dibenzo [a, d]cyclo- hepten-5 : 1'-N-methyl-isoindolin} und seinen Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man 2-{10,11-dihydro-5-hydroxy-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl}-N-methyl-benzylamin einem Ringschluss unterwirft und das Reaktionsprodukt gegebenenfalls in seine Säureadditionssalze überführt.

4. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, zur Herstellung von Spiro{10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5 : 1'-N-äthyl-isoindolin}undseinen Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man 2--J10, ll-Dihydro-5-hydroxy-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5-yl}-N-äthyl-benzylamin einem Ringschluss unter- wirft und das Reaktionsprodukt gegebenenfalls in seine Säureadditionssalze überführt.

5. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, zur Herstellung von Spiro{10,11-dihydro-6'-methoxy-5H-dibenzo- [a,d]cyclohepten-5:1'-N-methyl-isoindolin} und seinen Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man 2-{10,11-Dihydro-5-hydroxy-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl}-4-methoxy-N-methyl-ben- zylamin einem Ringschluss unterwirft und das Reaktionsprodukt anschliessend in seine Säureadditionssalze überführt.

6. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, zur Herstellung von Spiro{10,11-dihydro-6'-methyl-5H-dibenzo- [a, d] cyclohepten-5 : l'-N-methyl-isoindolin} und seinen Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeich- net, dass man 2-{10,11-Dihydro-5-hydroxy-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl}-4,N-dimethyl-benzylamin einem Ringschluss unterwirf und das Reaktionsprodkt gegebenenfalls in seine Säureadditionssalze überführt. EMI9.4 d] cyclohepten-5 : l'-N-methyl-isoindolin} und seinen Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeich--N-methyl-benzylamineinem Ringschluss unterwirft und das Reaktionsprodukt gegebenenfalls in seine Säureadditionssalze überführt.

8. Verfahren nach anspruch 1 oder 2, zur Herstellung von Spiro{5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5:1'-N-me- thyl-isoindolin} undseinenSäureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man 2- {S-Hydroxy- <Desc/Clms Page number 10> - 5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5-yl}-N-methyl-benzylamineinem Ringschluss unterwirft und das Reaktionsprodukt gegebenenfalls in seine Säureadditionssalze überführt.

9. Verfahren nach Anspruch l oder 2, zur Herstellung von Spiro {10, 11-dihydro-2, 3-dimethoxy-5H-di- benzo[a, cl]cyclohepten-5 : l'-N-methyl-isoindolin} und seinen Säureadditionssalzen, dadurch gekenn- EMI10.1 salze überführt.

10. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, zur Herstellung von Spiro {10, 11-dihydro-2, 3-methylendioxy- - 5H-dibenzo [a, d]cyclohepten-5 : l'-N-methyl-isoindolin} und seinen Säureadditionssalzen, dadurch ge- kennzeichnet, dass man 2-{10,11-Dihydro-5-hydroxy-2,3-methylendioxy-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten- -5-yll-N-methyl-benzylamin einem Ringschluss unterwirft und das Reaktionsprodukt gegebenenfalls in seine Säureadditionssalze überführt.

11. Verfahren nach Anspruch 1, zur Herstellung von Spiro{10,11-dihydro-6'-hydroxy-5H-dibenzo[a,d]- cyclohepten-5 : l'-N-methyl-isoindolin} und seinen Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man in einem erhaltenen Spiro{10,11-dihydro-6'-methoxy-dibenzo[a,d]cyclohepten-5:1'-N-methyl-isoindolin} die Methoxygruppe durch eine Hydroxygruppe ersetzt und das Reaktionsprodukt gegebenenfalls in seine Säureadditionssalze überführt.

12. Verfahren nach Anspruch l, zur Herstellung von Spiro{10,11-dihydro-2,3-methylendioxy-5H-diben- EMI10.2 d]cyclohepten-5 : l'-N-methyl-isoindolin} und seinen S ureadditionssalzen, da du r ch ge ke nn z eich-thyl-isoindolin} mit Methyljodid umsetzt und das Reaktionsprodukt gegebenenfalls in seine Säureadditionssalze überführt.