DE2801576A1 - Neue organische verbindungen, ihre herstellung und verwendung - Google Patents

Neue organische verbindungen, ihre herstellung und verwendung

Info

Publication number
DE2801576A1
DE2801576A1 DE19782801576 DE2801576A DE2801576A1 DE 2801576 A1 DE2801576 A1 DE 2801576A1 DE 19782801576 DE19782801576 DE 19782801576 DE 2801576 A DE2801576 A DE 2801576A DE 2801576 A1 DE2801576 A1 DE 2801576A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
carbon atoms
group
formula
alkyl
compounds
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
DE19782801576
Other languages
English (en)
Inventor
Jean-Michel Dr Bastian
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sandoz AG
Original Assignee
Sandoz AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sandoz AG filed Critical Sandoz AG
Publication of DE2801576A1 publication Critical patent/DE2801576A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/34—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
    • C07D221/06—Ring systems of three rings
    • C07D221/10—Aza-phenanthrenes

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

SANDO Z-PATENT-GMBH 7850 Lörrach
Case : 100-4732
Neue Benz[fJ isochinoline , ihre Herstellung und Verwendung
809830/0731
100-4732
Die Erfindung betrifft neue Benz[f]isochinoline der Formel I,
worin
R, Wasserstoff, Halogen mit einer Atomzahl von 9 bis 35 oder eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet,'
809830/0731
R2 für Wasserstoff, Alkyl nit 1-4 Kohlenstoffatomen oder eine gegebenenfalls durch Halogen mit einer Atomzahl von 9 bis 35, Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder Alkoxy rait 1 - 4 Kohlenstoffatonen mono- oder disubstituierte Phenylgruppe steht und
R3 Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, eine Alkenyl- oder Alkiny!gruppe mit 3-6 Kohlenstoffatomen, deren Mehrfachbindung nicht zu dem Stickstoffatom des tricyclischen Ringgerüstes benachbart ist, eine Cycloalkylalkylgruppe mit 4-10 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3-7 Kohlenstoffatomen, eine gegebenenfalls im Phenylring durch Halogen mit einer Atomzahl von 9 bis 35, Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder Alkoxy mit 1 - 4 Kohlenstoffatomen mono- oder disubstituierte Phenylalkylgruppe mit 7-10 Kohlenstoffatomen oder eine Alkanoylalkylgruppe mit 3-5 Kohlenstoffatomen, deren Sauerstoffatom durch mindestens 2 Kohlenstoffatome von dem Stickstoffatom des tricyclischen Ringgerüstes getrennt ist, bedeutet,
und ihre Säureadditionssalze.
Sofern in den Verbindungen der Formel I vorstehend definierte Alkyl- oder Alkoxygruppen enthalten sind, besitzen diese vorzugsweise 1 oder 2 Kohlenstoffatome und stellen insbesondere Methyl oder Methoxy dar. Sofern ein Substituent für vorstehend definiertes Halogen steht, stellt er vorzugsweise Chlor dar.
809830/0731
Atf
100-4732
In den Verbindungen der Formel I bedeutet der Substituent R-. Vorzugspreise V7asserstoff. Ein sonstiger Substituent R, ist bevorzugt in 8-Stellung des Ringgerüstes angeordnet. Der Substituent R2 steht vorzugsweise für Wasserstoff, Methyl oder Phenyl« Bevorzugt steht Rß für Methyl, Die durch R3 symbolisierten vorstehend definierten Alkenyl- oder Alkinylgruppen enthalten vorzugsweise 3 oder 4 Kohlenstoffatome. Eine vorstehend definierte Phenylalkylgruppe R3 stellt vor- IQ zugsweise eine gegebenenfalls substituierte Phenäthylgruppe dar. Falls R-, für eine Alkanoylalkylgruppe stehtf so enthält diese vorzugsweise einen Acetylrest und stellt insbesondere Acetonyl dar.
Erfindungsgemäss gelangt man zu den neuen Verbindungen der Formel I und ihren Säureadditionssalzen, indem man
a) zur Herstellung von Verbindungen der Formel Ia,
worin R und R3 obige" Bedeutung besitzen und R eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit 3-6 Kohlenstoffatomen, deren Mehrfachbindung nicht zu dem Stickstoffatom des tricy-
809830/0731
100-4732
clischen Ringgerüstes benachbart ist, eine Cvcloalkylalkylgruppe mit 4-10 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3-7 Kohlenstoffatomen oder eine gegebenenfalls im Phenylring durch Halogen mit einer Atonzahl von 9 bis 35, Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder Alkoxy mit 1-4 Kohlenstoffatomen mono- oder disubstituierte Phenylalkylgruppe mit·7 - 10 Kohlenstoffatomen bedeutet oder, falls R2 für Wasserstoff steht, auch Wasserstoff bedeuten kann, aus Verbindungen der Formel II,
H0
worin R1, R2 und R3 obige Bedeutung besitzen, Wasser abspaltet oder
b) zur Herstellung von Verbindungen der Formel Ib,
N-H
R Ib
R2
809830/0731
100-4732
worin R^ und R- obige Bedeutung besitzen, aus Verbindungen der Formel Ic,
'N-R
II
Ic
worin R, und R„ obige Bedeutung besitzen und R ' Me
II thyl oder Benzyl bedeutet, die Gruppe R abspaltet oder
c) zur Herstellung von Verbindungen der Formel Id,
N-R
III
Id
.III
worin R, und R„ obige Bedeutung besitzen und R-die für R_ vorstehend genannte Bedeutung mit Ausnahme von Wasserstoff besitzt, in Verbindungen der Formel
III
Ib die Gruppe R" einführt
und die erhaltenen Verbindungen der Formel I gewünschtenfalls in ihre Säureadditionssalze überführt.
809830/0731
100-4732
Die Viasserabspaltung aus den Verbindungen der Formel II gemäss der VerfahrensVariante a) kann auf an sich bekannte Weise, z.B. durch Einwirkung geeigneter wasserabspaltender Mittel auf die Verbindungen der Formel II, gegebenenfalls unter Zusatz eines unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittels, erfolgen. Als wasserabspaltende Mittel können z.B. starke Säuren oder auch Säureanhydride oder Säurehalogenide verwendet v/erden.
Falls R in den Verbindungen der Formel II für eine Alkenylgruppe steht, wird die Umsetzung vorzugsweise in Gegenwart von Säurehalogeniden durchgeführt.
Die Abspaltung der Gruppe R aus den Verbindungen der Formel Ic gemäss Verfahrensvariante b) kann 'auf an sich bekannte Weise, vorzugsweise so durchgeführt werden, dass man die Verbindungen der Formel Ic mit einem Chlorameisensäureester umsetzt und die erhaltenen Urethane durch saure oder alkalische Hydrolyse in die Verbindungen der Formel Ib überführt.
m Die Einführung der Gruppe R3 in Verbindungen der Formel Ib gemäss Verfahrensvariante c) kann auf an sich zur Alkylierung sekundärer Amine bekannte Weise, z.B. durch Umsetzung mit Verbindungen der Formel III,
III
worin R obige Bedeutung besitzt und X für den Säure-
809830/0731
100-4732
rest eines reaktionsfähigen Esters steht, erfolgen.
Vorzugsweise v/erden Verbindungen der Formel III eingesetzt, in welchen X für Halogen oder einen organischen Sulfonsäurerest steht.
Die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen der Formel I können in Form der freien Basen oder ihrer Säureadditionssalze vorliegen. Die freien Basen können auf an sich bekannte Weise in ihre Säureadditionssalze überführt v/erden und umgekehrt. So können die erfindungsgeriässen Verbindungen der Fomel I mit anorganischen Säuren wie Chlorwasserstoff oder mit organischen Säuren wie Maleinsäure Säureadditionssalze bilden.
Die Verbindungen der Formel I besitzen in ihrem tricyclischen Ringgerüst 2 asymmetrische Kohlenstoffatome in den Positionen 4a und 10b. Es sind daher 2 Isomerengruppen möglich, nämlich Verbindungen,in welchen die Ringe B und C cis-verknüpft sind, und Verbindungen, in welchen die Ringe B und C trans-verknüpft sind. Bei den erfindungsgemassen Verfahren bleibt die Verknüpfung der Ringe im tricyclischen Ringgerüst der jeweiligen Ausgangsverbindungen erhalten.
Die Ausgangsprodukte können wie folgt erhalten werden:
a1) Verbindungen der Formel II können nach an sich bekannten Methoden aus Verbindungen der Formel IV,
809830/0731
-JKj: 100-4732
CH2OH
IV
worin R, obige Bedeutung besitzt und R niederes Alkyl bedeutet, hergestellt werden. Zur Herstellung von Verbindungen der Formel II, worin R„ vorstehend genannte Bedeutung mit Ausnahme von Wasserstoff besitzt, verfährt man beispielsweise wie im Beispiel la) bis Ie) beschrieben, wobei man nach der Cyclisierung die Methylgruppe gewünschtenfalls durch eine andere Gruppe R_ auf an sich bekannte Weise ersetzen kann. Zur Herstellung von Verbindungen der Formel II, worin R2 Viasserstoff bedeutet, verfährt man beispielsweise wie im Beispiel la) bis Id) und dann wie im Beispiel 15 (Herstellung des Ausgangsmaterials) beschrieben.
b1) Verbindungen der Formel IV können beispielsweise durch Reduktion von Verbindungen der Formel V,
COOR4
809830/0731
100-4732
worin R, und R^ cbige Bedeutung besitzen und R. niederes Alkyl bedeutet, erhalten werden. Die Reduktion kann beispielsweise mit komplexen Metallhydriden wie beispielsweise Lithiunaliiminiurnhydrid auf an sich bekannte Weise durchgeführt werden.
c1) Verbindungen der Formel V können beispielsweise erhalten v/erden, indem man Verbindungen der Formel VI,
COOR
VI
,IV
worin R3 und R. obige Bedeutung besitzen, mit einer Grignard-Verbindung der Formel VII,
Mg-XJ
VII
worin R1 obige Bedeutung besitzt und X für Chlor, Brom oder Jod steht, umsetzt. Die Umsetzung kann beispielsweise nach der im J. Org. Chem. 2j2, 261 (1957) beschriebenen Methode durchgeführt werden.
809830/0731
100-4732
4t
Soweit die Herstellung der Ausgangsverbindungen nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder nach an sich bekannten Verfahren bzw. analog zu den hier boschrie- - benen oder analog zu an sich bekannten Verfahren herstellbar.
Die Verbindungen der Formel I und ihre phamakologisch verträglichen Säureadditionssalze sind in der Literatur bisher noch nicht beschrieben worden. Sie zeichnen sich durch interessante pharr.akodyn amis ehe Eigenschaften aus und können daher als Heilmittel verwendet werden. Insbesondere zeigen die Verbindungen antiaggressive Eigenschaften.
Aufgrund ihrer Aggressions-henur.enden Eigenschaften können die Substanzen zur Behandlung.von aggressiven Erregungszuständen, beispielsweise zur Dämpfung von aggressivem Verhalten von Psychopathen und Schwachsinnigen Verwendung finden.
Ausserdem besitzen die Substanzen in höheren Dosen auch zentraldämpfende Eigenschaften und können daher in der Psychiatrie zur Behandlung von Erregungszuständen Verwendung finden.
Als Heilmittel können die Verbindungen der Formel I bzw. ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze allein oder in geeigneter Arzneiform mit pharir.akologisch indifferenten Hilfsstoffen verabreicht werden.
809830/0731
^Λ
100-4732
In den ns.chfolgor.c3en Beispielen, die die Erfindung näher erläutern, ihren Ur.fang aber in keiner TC&ise einschrärJren sollen, erfolgen alle Tercperaturangaben in Celsiusgraden.
809830/0731
100-4732
(Yerf cihron a)}
Ein Gemisch von 14,6 g trans-1,2,3,4,4a,5,6,10b-Octahydro-3,6--diruethylbenz [f ] isochinolin-6-ol in 20 ml Isopropanol und 30 ml 5 N isopropanolischer Chlorwasserstoff lösung wird unter Stickstoff 30 Minuten zum Sieden erhitzt. Die erhaltene Suspension v/ird auf 10 ° abgekühlt und das auskristcillisierte Hydrochlorid der Titelverbindung filtriert, mit Aether gev/aschen und aus Aethanol/Isopropanol umkristallisiert. Smp.: Zers. ab 302-303°.
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:
a) Zu einer Lösung von 82 g 1-Methyl-4-phenylpiperidin-3-ylmethanol in 1500 ml wasserfreiem Chloroform lässt man eine Lösung von 39 g Thionylchlorid in 300 ml wasserfreiem Chloroform bei 0 - 5 ° langsam zutropfen. Das Reaktionsgemisch wird nun 1 Stunde bei Raumtemperatur, 1 Stunde bei 40 ° und anschliessend 3 Stunden bei Siedetemperatur gerührt, zur Trockne eingedampft und mit viel Aether verrieben. Das feste S-Chlorraethyl-l-methyl^-phenvlpiperidinhydrochlorid wird abgenutscht und am Vakuum getrocknet. Smp.: 203 - 211 °.
b) Das vorstehende Produkt wird mit Natronlauge in die Base übergeführt, die mit Methylenchlor:d extrahiert wird. Die organische Phase wird nach derr* Trocknen über Natriumsulfat zur Trockne eingedairpft. 51 g des Eindarapfrückstandes und 13,4 g Natriumcyanid werden in 40 ml Dimethylformamid suspendiert und 2 Stunden unter starkem Rühren zum Sieden erhitzt.
809830/0731
100-4732
Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch rait 200 ml Wasser verdünnt, mit Chloroform extrahiert und die Chlorofornphase mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Das als dickflüssiges OeI zurückbleibende l-Methyl^-phenylpiperidin-S-ylacetonitril (Smp. des naphthalin-l,5-disulfonsauren Salzes: 292 - 296 ° u. Zers.) wird ohne spezielle Reinigung weiterverwendet.
c) Eine Lösung von 85 g des vorstehenden Produktes in 150 ml absoluten Aethanol wird bei 10 ° mit Chlorwasserstoff gesättigt. Die dunkle Reaktionslösung wird dann 24 Stunden bei Siedetemperatur gerührt, stark eingeengt, mit 200 ml wasserfreiem Benzol versetzt und zur Trockne eingedampft. Der Eindampfrückstand wird in 290 ml absolutem Aethanol aufgenommen, mit 7,2 ml Wasser versetzt und 2 Stunden zum Sieden erhitzt. Nach dem Eindampfen wird der Rückstand in Chloroform gelöst, mit Was-
20' ser versetzt und mit Natriumbicarbonat alkalisch gestellt. Nach dem Abtrennen der Chloroformlösung wird die wässrige Lösung nochmals mit Chloroform ausgeschüttelt, die Extrakte werden mit 10 %-igem Natriumbicarbonat und mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird am Hochvakuum destilliert, wobei der 1-Methyl-4-pheny!piperidin-3-ylessigsäureäthylester bei 118 - 123 °/0,08 Torr
20
tibergeht. n£ : 1,5220.
d) Zu einem auf 90 ° vorgeheizten Gemisch von 85 g . Polyphosphorsäure und 25 ml wasserfreiem Xylol lässt man unter starkem Rühren eine Lösung von 809830/0731
100-4732
a*
16,8 g l-Methyl-4-phenylpiperidin-3-ylassigsäure~ äthylester in 10 ml wasserfreiem Xylol innert 15 Minuten zutropfen, rührt das Reaktionsgemisch noch 2 Stunden bei 120 - 125 ° weiter, kühlt es __ auf ca. 80 ° ab und giesst es auf 300 ml V7asser. Die so erhaltene wässrige Lösung v.'ird mit Aether gewaschen, mit 20 %-iger Katronlauge alkalisch gestellt und reit Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösung wird mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, eingedampft, der Rückstand in einem Gemisch Methyienchlorid/Methanol 9/1 gelöst, durch Aluminiumoxid filtriert und zur Trockne eingedampft» Das als OeI zurückbleibende 1,2,3,-4,4a,10b-Hexahydro-3-methylbenz[f]isochinolin-6- (5H)-on (Isomerengemisch) destilliert bei 106 - 111 °/0,08 - 0,1 Torr.
Isomerentrennung: Die trans-Form kristallisiert aus dem Isomerengemisch aus Aether/Petroläther. Smp. 84 - 85 ° (Aether/Petroläther). (Hydrochlorid, Smp.: 20. 300 - 302 ° Zers., aus Methanol).
Aus den Mutterlaugen wird die cis-Form als Hydrogenfumarat isoliert. Sir.p. : 175 - 177 °, sint. 172 ° (aus Aethanol/Aether).
e) Zur Lösung von 115 ml 2 M Methyllithium in Aether und 400 ml wasserfreiem Aether lässt man unter Rühren und in einer Stickstoffatmosphäre eine Lösung von 20,0 g trans-1,2,3,4,4a,10b-Hexahydro-3-methylbenz[f]isochinolin-6(5H)-on in 400 ml wasserfreiem Benzol innert 45 Minuten bei Raumtemperatur zutropfen. Man rührt das Reaktionsgemisch 2 Stunden bei Raumtemperatur weiter, giesst es auf 1 1 20 %-ige
809830/0731 . '
100-4732
1%
Ammoniumchloritllösung, tx-er.nt die organische Phase ab und extrahiert die wässrige Lösung mit Methylenchlorid. Die verschiedenen organischen Lösungen werden mit Wasser gev/aschen, über Natriumsulfat getrocknet und vereinigt eingedampft. Das zurückbleibende trans-1,2,3,4,43,5,6,lOb-Octahydrc-3,6-dimethylbenz[f]isochinolin-6-ol wird aus Benzol/ Hexan umkristallisiert. Sint. 130 °, Smp. : 148 153 °.
Analog Beispiel 1 v/erden auch die folgenden Verbindungen der Formel Ia durch Wasserabspaltung aus den entsprechenden Verbindungen der Formel II erhalten:
Bsp.
Nr.		 Reihe Rl R2 I Il Salzform Smp.
2 eis H -CH3 -CH3 -CH3 ■ Hydrochlorid 262-265°
3 trans 8-CH3 Il If It Il 277-278°
4 Il H II -C2H5 ti II 278-280°
5 Il H Il -CH(CII,),
«3 im 		It Il über 300°
(Zers.)
6 II H II Cl Il II 264-265°
7 Il 8-CH3 Il II 276-278°
8 Il H -C2H5 Il 247-248°
9 Il 8-Cl -CH3 II 295-296°
10 Il H Ό It 276-278°
11 eis H ti II 236-235°
12 trans H jrt Hydrogen-
maleinat		 162-164°
809830/0731
100-4732
Bsp.
Nr.		 Reihe Rl R2 »31 SaIzform Smp.
13
14		 trans
ti 		K
8-Cl		 "Ο" OCH3 -CH3
Il 		Hydrochlorid
Il 		275-277°
ab 295°
(Zers.)
Beispiel 15: trans^l,2£3Λ4^^a^
benz[f]isochinolin
Analog Beispiel 1 wird aus 10,0 g trans-l,2,3,4,4a,5,6, lOb-Octahydro-3-methylbenz [f ]isochinolin-6-ol in 25 nil Isopropanol und 30 ml 5 N isopropanolischer Chlorwasserstoff lösung nach 2-stündigem Kochen die Titelverbindung hergestellt und als Hydrochlorid isoliert. Smp,: Zers. ab 285 °.
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:
Zu einer Suspension von 12,0 g Lithiumaluminiumhydrid in 800 ml wasserfreiem Aether wird bei 0 - 5 ° eine
Lösung von 15,0 g
methylbenz[f]isochinolin-6(5H)-on in 300 ml wasserfreiem Aether innert 30 Minuten·zugetropft. Die erhaltene Suspension wird 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt, bei 0 - 5 ° mit 100 ml Wasser tropfenweise versetzt und das Unlösliche wird abfiltriert und mehrmals mit Methylenchlorid nachgewaschen. Aus dem Filtrat wird die organische Phase abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der feste Rückstand wird aus Aether/Petroläther umkristallisiert. Smp.: 118 - 128 °.
809830/0731
100-4732
Analog Beispiel 15 werden auch die folgenden Verbin dungen der Formel Ia erhalten:
Bsp.
Nr.		 Reihe Ri R2 R3 Salzform Sinp.
16 eis H H -CH3 Hydrochlorid 225-226°
17 trans 8-Cl H -σι, Il über 265°
(Zers.)
18 Il 8—CHo H -CH3 II 224-225°
19 Il H H -CH2-<] It 252-253°
20 Il H H Il 240-241°
Beispiel 21;
benz [f]isochinolin (Verfahren b) )
Zur Lösung von 7,0 g trans-1,2,3,4,4a,10b-Hex^hydro-3,6-dimethylbenz [f ] isochinolin in 70 ml wasserfreiem Benzol lässt man eine Lösung von 12,2 g Chloranieisensäureäthylester in 50 ml Benzol bei Raumtemperatur innert 1 Stunde zutropfen. Das Reaktionsgemisch wird nun 1 Stunde bei Raumtemperatur und 3 Stunden bei Siedetemperatur gerührt, auf Raumtemperatur wieder abgekühlt und mit Wasser, mit 1 N Salzsäure und nochmals mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Das rohe erhaltene trans-3-Aethoxycarbonyl-1,2,3,4,4a,lOb-hexahydro-6-methylbenz [f]isochinolin wird in 34 ml n-Butanol aufgenommen, mit 4,5 g Kaliumhydroxid versetzt und 18 Stunden .bei 100 ° gerührt. Nach dem Abkühlen verdünnt man das Reaktionsgemisch mit 300 ml Benzol, wäscht es mit Wasser neutral
809830/0731
100-4732
und extrahiert en mit 2 N Weinsäure. Der Weinsäureextrakt wird rät Natronlauge alkalisch gestellt und mit Methylenchlorid ausgeschüttelt. Die Hethylonchloridlösungen v;erden mit Wasser gewaschen, über Niitriumsulfat getrocknet und eingedampft. Die als öliger Rückstand verbleibende Titelverbindung wird in Aethanol aufgenommen und in das Hydrogenmaleinat übergeführt. Snip. : 169 ~ 170 ° (aus Aethanol/Aether) .
Beispiel 22:
Analog Beispiel 21 kann auch das trans-1,2,3,4,4a,10b-Hexahydro-8-rnethylbenz [f lisochinolin hergestellt werden. Snip, des Hydrochlorids: über 310 ° (Zersetzung).
Beispiel 23: ^^g^^^^^^^ ργΙ-6-nethvlbenz ff3 isochinolin (Verfahren c) )
Ein Gemisch von 7,0 g trans-1,2,3,4, 4a,10b-Hexahydro-6-inethylbenz [flisochinolin und 8,0 g wasserfreiem Natriumcarbonat in 70 ml Dimethylformamid wird auf 50 ° vorgeheizt. Bei dieser Temperatur lässt man eine Lösung von 6,5 g Isopropylbromid in 20 ml Dimethylformamid langsam zutropfen, rührt das Reaktionsgemisch noch 6 Stunden bei gleicher Temperatur, kühlt es auf 20 ° ab und giesst es auf 300 ml Wasser und 200 ml Chloroform, Die organische Lösung wird abgetrennt, die wässrige Phase mit Chloroform'weiter extrahiert. Die vereinigten organischen Lösungen werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Die Titelverbindung wird als Hydrochlorid aus Methanol/Aethanol isoliert. Smp.: Zers. über 300 °.
809830/0731
ab
.100-4732
Analog Peispiel 2 3 v.'erden auch die folgenden Verbindungen der Fornel Id durch Alkylierung der entsprechenden Verbindungen dor Forir.si Ib erhalten:
Bsp.
Nr.		 Reihe Rl R2 plll
"3		 Salzfom Sir.p.
24
25		 trans
Il 		H
H		 -CII3
-CK3 		-CH2C--C:I
-CH2COCH3 		Hydrochiorid
It 		242-243°
215-216°
3700/WY/HQ
809830/0731

Claims (3)

  1. Patentansprüche
    worin
    R. Wasserstoff, Halogen mit einer Atomzahl von 9 bis 35 oder eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
    für Wasserstoff, Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder eine gegebenenfalls durch Halogen mit einer Atomzahl von 9 bis 35, Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder Alkoxy mit 1-4 Kohlenstoffatomen mono- oder disubstituierte Phenylgruppe steht und
    Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, eine Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit 3-6 Kohlenstoffatomen, deren Mehrfachbindung nicht zu dem Stickstoffatom des tricyclischen Ringgerüstes benachbart ist, eine Cycloalkylalky!gruppe mit 4-10 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3-7 Kohlenstoffato-
    809830/0731
    ORIGINAL INSPECTED
    100-4732
    men, eine gegebenenfalls im Phenylring durch Halogen mit einer Atomzahl von 9 bis 35, Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder Alkoxy mit 1-4 Kohlenstoffatomen mono- oder disubstituierte Phenylalkylgruppe mit 7-10 Kohlenstoffatomen oder eine Alkanoylalkylgruppe mit 3-5 Kohlenstoffatomen, deren Sauerstoffatom durch mindestens 2 Kohlenstoffatome von dem Stickstoffatom des tricyclischen Ringgerüstes getrennt ist, bedeutet,
    und ihre Säureadditionssalze.
  2. 2. Verfahren zur Herstellung neuer Benz[f]isochinoline der Formel I,
    N-R,
    worin
    R Wasserstoff, Halogen mit einer Atomzahl von 9 bis 35 oder eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
    für Wasserstoff, Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder eine gegebenenfalls durch Halogen mit
    809830/0731
    ~ 3 - 100-4732
    einer Atomzah1 von 9 bis 35, Alkyl rait 1-4 Kohlenstoffatomen oder Alkoxy mit 1 - 4 Kohlenstoffatomen mono- oder disubstituierte Phenylgruppe steht und
    R_ Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, eine Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit 3-6 Kohlenstoffatomen, deren Mehrfachbindung nicht zu dem Stickstoffatom des tricyclischen Ringgerüstes benachbart ist, eine Cycloalkylalkylgruppe mit 4-10 Kohlenstoffatomen,
    eine Cycloalkylgruppe mit 3-7 Kohlenstoffatomen, eine gegebenenfalls im Phenylring durch Halogen mit einer Atomzahl von 9 bis 35, Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder Alkoxy mit 1-4 Kohlenstoffatomen mono- oder disubstitu-
    ierte Phenylalkylgruppe mit 7-10 Kohlenstoffatomen oder eine Alkanoylalkylgruppe mit 3-5 Kohlenstoffatomen, deren Sauerstoffatom durch mindestens 2 Kohlenstoffatome von dem Stickstoffatom des tricyclischen Ringgerüstes ge
    trennt ist, bedeutet,
    und ihrer Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, dass man
    a) zur Herstellung von Verbindungen der Formel Ia,
    Ia
    ORIGINAL INSPECTED 809830/0731 . °
    worin R, und R obige Bedeutung besitzen und R eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen,. eine Alkeny!gruppe mit 3-6 Kohlenstoffatomen, deren Mehrfachbindung nicht zu dem Stickstoffatom des tricyclischen Ringgerüstes benachbart
    ist, eine Cycloalkylalkylgruppe mit 4-10 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3-7 Kohlenstoffatomen oder eine gegebenenfalls im Phenylring durch Halogen mit einer Atomzahl von 9 bis 35, Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder
    Alkoxy mit 1-4 Kohlenstoffatomen mono- oder disubstituierte Phenylalkylgruppe mit 7-10 Kohlenstoffatomen bedeutet oder, falls R2 für Wasserstoff steht, auch Wasserstoff bedeuten kann, aus Verbindungen der Formel II,
    II
    worin R^, R2 und R obige Bedeutung besitzen, Wasser abspaltet oder
    b) zur Herstellung von Verbindungen der Formel Ib,
    N-H
    Ib
    809830/0731
    worin R1 und R obige Bedeutung besitzen, aus Verbindungen der Forrüel Ic,
    N-R
    II
    Ic
    worin R1 und R„ obige Bedeutung besitzen und R
    II Methyl oder
    spaltet oder
    II
    II Methyl oder Benzyl bedeutet/ die Gruppe R abc) zur Herstellung von Verbindungen der Formel Id,
    N-R
    III
    Id
    worin R1 und R„ obige Bedeutung besitzen und
    III
    R ' die für R_ vorstehend genannte Bedeutung
    mit Ausnahme von Wasserstoff besitzt, in Verbindungen der Formel Ib die Gruppe R einführt und die erhaltenen Verbindungen der Formel I gewünsch tenf al Is in ihre Säureadditionssalze überführt.
    809830/0731
    1O0-4732
  3. 3. Heilmittel, dadurch gekennzeichnet, dass sie Benz[f]isochinoline äer Formel I oder deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze enthalten.
    809830/0731
DE19782801576 1977-01-24 1978-01-14 Neue organische verbindungen, ihre herstellung und verwendung Withdrawn DE2801576A1 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH82077A CH630902A5 (en) 1977-01-24 1977-01-24 Process for preparing novel derivatives of 1,2,3,4,4a,10b-hexahydrobenzo(f)isoquinoline.

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DE2801576A1 true DE2801576A1 (de) 1978-07-27

Family

ID=4195950

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE19782801576 Withdrawn DE2801576A1 (de) 1977-01-24 1978-01-14 Neue organische verbindungen, ihre herstellung und verwendung

Country Status (21)

Country Link
JP (1) JPS5392778A (de)
AT (1) AT367405B (de)
BE (1) BE863215A (de)
CA (1) CA1105468A (de)
CH (3) CH630902A5 (de)
DE (1) DE2801576A1 (de)
DK (1) DK19278A (de)
ES (2) ES466245A1 (de)
FI (1) FI780130A (de)
FR (1) FR2378015A1 (de)
GB (1) GB1596170A (de)
IE (1) IE46381B1 (de)
IL (1) IL53869A (de)
IT (1) IT7847687A0 (de)
NL (1) NL7800719A (de)
NZ (1) NZ186279A (de)
PH (1) PH14194A (de)
PT (1) PT67562B (de)
SE (1) SE7800452L (de)
SU (1) SU852172A3 (de)
ZA (1) ZA78430B (de)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1984004303A1 (en) * 1983-04-27 1984-11-08 Astra Laekemedel Ab NEW OCTAHYDROBENZO (f) QUINOLINE DERIVATIVES
AT407636B (de) * 1999-07-09 2001-05-25 Martin Dr Kratzel Diels-alder-produkte von tetrahydropyridin-dienen mit naphthochinonen und deren oxidationsprodukte, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung zur herstellung von arzneimitteln

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5294618A (en) * 1989-07-28 1994-03-15 Merck Sharp & Dohme Limited Octahydrobenzisoquinoline derivatives as antipsychotic agents
GB8917333D0 (en) * 1989-07-28 1989-09-13 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
JPH07500333A (ja) * 1991-10-24 1995-01-12 ジ・アップジョン・カンパニー ベンゾ−イソキノリン誘導体
EP0539209A1 (de) * 1991-10-24 1993-04-28 The Upjohn Company Benzo-Isochinoline Derivate und Analoge und ihre Anwendung in der Therapie

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1984004303A1 (en) * 1983-04-27 1984-11-08 Astra Laekemedel Ab NEW OCTAHYDROBENZO (f) QUINOLINE DERIVATIVES
AT407636B (de) * 1999-07-09 2001-05-25 Martin Dr Kratzel Diels-alder-produkte von tetrahydropyridin-dienen mit naphthochinonen und deren oxidationsprodukte, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung zur herstellung von arzneimitteln

Also Published As

Publication number Publication date
FR2378015B1 (de) 1980-08-22
ES475587A1 (es) 1980-02-16
CH630902A5 (en) 1982-07-15
ATA45478A (de) 1981-11-15
PT67562A (fr) 1978-02-01
FR2378015A1 (fr) 1978-08-18
BE863215A (fr) 1978-07-24
PT67562B (fr) 1980-11-03
NL7800719A (nl) 1978-07-26
ES466245A1 (es) 1980-12-16
FI780130A (fi) 1978-07-25
IE780151L (en) 1978-07-24
DK19278A (da) 1978-07-25
SE7800452L (sv) 1978-07-25
PH14194A (en) 1981-03-26
AU3265478A (en) 1979-08-02
SU852172A3 (ru) 1981-07-30
NZ186279A (en) 1980-05-27
IE46381B1 (en) 1983-05-18
IL53869A (en) 1981-05-20
CH630903A5 (en) 1982-07-15
GB1596170A (en) 1981-08-19
IL53869A0 (en) 1978-04-30
AT367405B (de) 1982-07-12
CA1105468A (en) 1981-07-21
IT7847687A0 (it) 1978-01-18
ZA78430B (en) 1979-09-26
CH630904A5 (en) 1982-07-15
JPS5392778A (en) 1978-08-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE2111071A1 (de) Verfahren zur Herstellung neuer heterocyclischer Verbindungen
DE2801576A1 (de) Neue organische verbindungen, ihre herstellung und verwendung
AT200578B (de) Verfahren zur Herstellung von neuen N-Aminoalkylderivaten von Azepinen
DE2704934A1 (de) Organische verbindungen, ihre herstellung und verwendung
AT202152B (de) Verfahren zur Herstellung von neuen Dimethylaminopropylidenthiaxanthenen.
DE2230154A1 (de) N-(heteroaryl-methyl)-6,14-endoaetheno7alpha-hydroxyalkyl-tetrahydro-nororipavine und -thebaine, deren hydrierungsprodukte und saeureadditionssalze sowie verfahren zu deren herstellung
AT367406B (de) Verfahren zur herstellung von neuen 1,2,3,4,4a, 10b-hexahydro-benz(f)isochinolinderivaten und ihren saeureadditionssalzen
DE2640022A1 (de) Neue organische verbindungen, ihre herstellung und verwendung
AT367404B (de) Verfahren zur herstellung von neuen 1,2,3,4,4a, 10b-hexahydro-benz(f)isochinolinderivaten und ihren saeureadditionssalzen
CH633270A5 (en) Derivatives of 1,2,3,4,4a,10b-hexahydrobenz[f]isoquinoline and their use
DE2624967A1 (de) Neue organische verbindungen, ihre herstellung und verwendung
DE2546136A1 (de) Neue organische verbindungen, ihre herstellung und verwendung
AT250338B (de) Verfahren zur Herstellung neuer, basischer Derivate von substituierten Benzofuran-2-carbonsäuren und deren Salzen
AT366370B (de) Verfahren zur herstellung von neuen benz(g) isochinolinderivaten
DE1038047B (de) Verfahren zur Herstellung von N-aminoalkylierten Iminodibenzylen und deren Salzen
AT328445B (de) Verfahren zur herstellung neuer 4- (1-alkyl-4-piperidyliden) -4h-benzo (4,5) cyclohepta (1,2-b)thiophen-10 (9h) -on verbindungen und ihrer saureadditionssalze
AT205038B (de) Verfahren zur Herstellung neuer, in 10-Stellung substituierter 11-Oxo-dibenzo-[b, f]-thia-[1]-aza-[4]-cycloheptadien-[2,6]-Verbindungen
AT230388B (de) Verfahren zur Herstellung von neuen 4-Aza-thioxanthen-Derivaten
DE2021690A1 (de) Verfahren zur Herstellung neuer heterocyclischer Verbindungen
AT227713B (de) Verfahren zur Herstellung von neuen 1,5-Diazacyclooctan-Derivaten
AT333746B (de) Verfahren zur herstellung von neuen isoindolin-derivaten und ihren salzen
DE2555532A1 (de) Organische verbindungen, ihre verwendung und herstellung
AT276383B (de) Verfahren zur Herstellung von neuen Phenylisoindolderivaten und deren Salzen
CH605787A5 (en) Antidepressant benzo (5,6) cyclohepta (1,2-c) pyridine derivs.
WO2000017167A1 (de) Aminoalkyl-3,4-dihydrochinolin-derivate als no synthase inhibitoren

Legal Events

Date Code Title Description
8139 Disposal/non-payment of the annual fee