DE2801576A1 - Neue organische verbindungen, ihre herstellung und verwendung - Google Patents
Neue organische verbindungen, ihre herstellung und verwendungInfo
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Description
SANDO Z-PATENT-GMBH 7850 Lörrach
Case : 100-4732
Neue Benz[fJ isochinoline , ihre Herstellung und Verwendung
809830/0731
100-4732
Die Erfindung betrifft neue Benz[f]isochinoline der Formel I,
worin
R, Wasserstoff, Halogen mit einer Atomzahl von 9 bis
35 oder eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet,'
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R2 für Wasserstoff, Alkyl nit 1-4 Kohlenstoffatomen
oder eine gegebenenfalls durch Halogen mit einer
Atomzahl von 9 bis 35, Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen
oder Alkoxy rait 1 - 4 Kohlenstoffatonen mono- oder disubstituierte Phenylgruppe steht und
R3 Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen,
eine Alkenyl- oder Alkiny!gruppe mit 3-6 Kohlenstoffatomen, deren Mehrfachbindung nicht zu
dem Stickstoffatom des tricyclischen Ringgerüstes benachbart ist, eine Cycloalkylalkylgruppe mit
4-10 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe
mit 3-7 Kohlenstoffatomen, eine gegebenenfalls im Phenylring durch Halogen mit einer Atomzahl
von 9 bis 35, Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder Alkoxy mit 1 - 4 Kohlenstoffatomen mono- oder
disubstituierte Phenylalkylgruppe mit 7-10 Kohlenstoffatomen oder eine Alkanoylalkylgruppe mit
3-5 Kohlenstoffatomen, deren Sauerstoffatom durch mindestens 2 Kohlenstoffatome von dem Stickstoffatom
des tricyclischen Ringgerüstes getrennt ist, bedeutet,
und ihre Säureadditionssalze.
Sofern in den Verbindungen der Formel I vorstehend definierte Alkyl- oder Alkoxygruppen enthalten sind, besitzen
diese vorzugsweise 1 oder 2 Kohlenstoffatome und stellen insbesondere Methyl oder Methoxy dar. Sofern
ein Substituent für vorstehend definiertes Halogen steht, stellt er vorzugsweise Chlor dar.
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Atf
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In den Verbindungen der Formel I bedeutet der Substituent
R-. Vorzugspreise V7asserstoff. Ein sonstiger Substituent
R, ist bevorzugt in 8-Stellung des Ringgerüstes
angeordnet. Der Substituent R2 steht vorzugsweise
für Wasserstoff, Methyl oder Phenyl« Bevorzugt steht Rß für Methyl, Die durch R3 symbolisierten vorstehend
definierten Alkenyl- oder Alkinylgruppen enthalten vorzugsweise 3 oder 4 Kohlenstoffatome. Eine
vorstehend definierte Phenylalkylgruppe R3 stellt vor- IQ zugsweise eine gegebenenfalls substituierte Phenäthylgruppe
dar. Falls R-, für eine Alkanoylalkylgruppe stehtf so enthält diese vorzugsweise einen Acetylrest
und stellt insbesondere Acetonyl dar.
Erfindungsgemäss gelangt man zu den neuen Verbindungen
der Formel I und ihren Säureadditionssalzen, indem man
a) zur Herstellung von Verbindungen der Formel Ia,
worin R und R3 obige" Bedeutung besitzen und R eine
Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit 3-6 Kohlenstoffatomen, deren Mehrfachbindung
nicht zu dem Stickstoffatom des tricy-
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clischen Ringgerüstes benachbart ist, eine Cvcloalkylalkylgruppe
mit 4-10 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3-7 Kohlenstoffatomen oder
eine gegebenenfalls im Phenylring durch Halogen mit einer Atonzahl von 9 bis 35, Alkyl mit 1-4
Kohlenstoffatomen oder Alkoxy mit 1-4 Kohlenstoffatomen mono- oder disubstituierte Phenylalkylgruppe
mit·7 - 10 Kohlenstoffatomen bedeutet oder, falls
R2 für Wasserstoff steht, auch Wasserstoff bedeuten
kann, aus Verbindungen der Formel II,
H0
worin R1, R2 und R3 obige Bedeutung besitzen, Wasser
abspaltet oder
b) zur Herstellung von Verbindungen der Formel Ib,
N-H
R Ib
R2
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worin R^ und R- obige Bedeutung besitzen, aus Verbindungen
der Formel Ic,
'N-R
II
Ic
worin R, und R„ obige Bedeutung besitzen und R ' Me
II thyl oder Benzyl bedeutet, die Gruppe R abspaltet
oder
c) zur Herstellung von Verbindungen der Formel Id,
N-R
III
Id
.III
worin R, und R„ obige Bedeutung besitzen und R-die
für R_ vorstehend genannte Bedeutung mit Ausnahme von Wasserstoff besitzt, in Verbindungen der Formel
III
Ib die Gruppe R" einführt
und die erhaltenen Verbindungen der Formel I gewünschtenfalls
in ihre Säureadditionssalze überführt.
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Die Viasserabspaltung aus den Verbindungen der Formel II
gemäss der VerfahrensVariante a) kann auf an sich bekannte
Weise, z.B. durch Einwirkung geeigneter wasserabspaltender
Mittel auf die Verbindungen der Formel II, gegebenenfalls unter Zusatz eines unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittels, erfolgen.
Als wasserabspaltende Mittel können z.B. starke Säuren oder auch Säureanhydride oder Säurehalogenide
verwendet v/erden.
Falls R in den Verbindungen der Formel II für eine Alkenylgruppe
steht, wird die Umsetzung vorzugsweise in Gegenwart von Säurehalogeniden durchgeführt.
Die Abspaltung der Gruppe R aus den Verbindungen der
Formel Ic gemäss Verfahrensvariante b) kann 'auf an sich
bekannte Weise, vorzugsweise so durchgeführt werden, dass man die Verbindungen der Formel Ic mit einem Chlorameisensäureester
umsetzt und die erhaltenen Urethane durch saure oder alkalische Hydrolyse in die Verbindungen
der Formel Ib überführt.
m Die Einführung der Gruppe R3 in Verbindungen der Formel
Ib gemäss Verfahrensvariante c) kann auf an sich zur Alkylierung sekundärer Amine bekannte Weise, z.B.
durch Umsetzung mit Verbindungen der Formel III,
III
worin R obige Bedeutung besitzt und X für den Säure-
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rest eines reaktionsfähigen Esters steht, erfolgen.
Vorzugsweise v/erden Verbindungen der Formel III eingesetzt,
in welchen X für Halogen oder einen organischen Sulfonsäurerest steht.
Die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen der Formel
I können in Form der freien Basen oder ihrer Säureadditionssalze vorliegen. Die freien Basen können auf
an sich bekannte Weise in ihre Säureadditionssalze überführt v/erden und umgekehrt. So können die erfindungsgeriässen
Verbindungen der Fomel I mit anorganischen Säuren wie Chlorwasserstoff oder mit organischen
Säuren wie Maleinsäure Säureadditionssalze bilden.
Die Verbindungen der Formel I besitzen in ihrem tricyclischen Ringgerüst 2 asymmetrische Kohlenstoffatome
in den Positionen 4a und 10b. Es sind daher 2 Isomerengruppen möglich, nämlich Verbindungen,in welchen die
Ringe B und C cis-verknüpft sind, und Verbindungen, in welchen die Ringe B und C trans-verknüpft sind. Bei
den erfindungsgemassen Verfahren bleibt die Verknüpfung
der Ringe im tricyclischen Ringgerüst der jeweiligen
Ausgangsverbindungen erhalten.
Die Ausgangsprodukte können wie folgt erhalten werden:
a1) Verbindungen der Formel II können nach an sich bekannten
Methoden aus Verbindungen der Formel IV,
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CH2OH
IV
worin R, obige Bedeutung besitzt und R niederes Alkyl bedeutet, hergestellt werden. Zur Herstellung
von Verbindungen der Formel II, worin R„ vorstehend
genannte Bedeutung mit Ausnahme von Wasserstoff besitzt, verfährt man beispielsweise wie im Beispiel
la) bis Ie) beschrieben, wobei man nach der Cyclisierung die Methylgruppe gewünschtenfalls durch eine
andere Gruppe R_ auf an sich bekannte Weise ersetzen kann. Zur Herstellung von Verbindungen der Formel
II, worin R2 Viasserstoff bedeutet, verfährt man beispielsweise
wie im Beispiel la) bis Id) und dann wie im Beispiel 15 (Herstellung des Ausgangsmaterials)
beschrieben.
b1) Verbindungen der Formel IV können beispielsweise
durch Reduktion von Verbindungen der Formel V,
COOR4
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worin R, und R^ cbige Bedeutung besitzen und R.
niederes Alkyl bedeutet, erhalten werden. Die Reduktion kann beispielsweise mit komplexen Metallhydriden
wie beispielsweise Lithiunaliiminiurnhydrid
auf an sich bekannte Weise durchgeführt werden.
c1) Verbindungen der Formel V können beispielsweise erhalten
v/erden, indem man Verbindungen der Formel VI,
COOR
VI
,IV
worin R3 und R. obige Bedeutung besitzen, mit
einer Grignard-Verbindung der Formel VII,
Mg-XJ
VII
worin R1 obige Bedeutung besitzt und X für Chlor,
Brom oder Jod steht, umsetzt. Die Umsetzung kann beispielsweise nach der im J. Org. Chem. 2j2, 261
(1957) beschriebenen Methode durchgeführt werden.
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4t
Soweit die Herstellung der Ausgangsverbindungen nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder nach an sich
bekannten Verfahren bzw. analog zu den hier boschrie- - benen oder analog zu an sich bekannten Verfahren herstellbar.
Die Verbindungen der Formel I und ihre phamakologisch
verträglichen Säureadditionssalze sind in der Literatur
bisher noch nicht beschrieben worden. Sie zeichnen sich durch interessante pharr.akodyn amis ehe Eigenschaften aus
und können daher als Heilmittel verwendet werden. Insbesondere zeigen die Verbindungen antiaggressive Eigenschaften.
Aufgrund ihrer Aggressions-henur.enden Eigenschaften können
die Substanzen zur Behandlung.von aggressiven Erregungszuständen,
beispielsweise zur Dämpfung von aggressivem Verhalten von Psychopathen und Schwachsinnigen
Verwendung finden.
Ausserdem besitzen die Substanzen in höheren Dosen auch
zentraldämpfende Eigenschaften und können daher in der
Psychiatrie zur Behandlung von Erregungszuständen Verwendung finden.
Als Heilmittel können die Verbindungen der Formel I
bzw. ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze allein oder in geeigneter Arzneiform mit pharir.akologisch
indifferenten Hilfsstoffen verabreicht werden.
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^Λ
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In den ns.chfolgor.c3en Beispielen, die die Erfindung
näher erläutern, ihren Ur.fang aber in keiner TC&ise
einschrärJren sollen, erfolgen alle Tercperaturangaben
in Celsiusgraden.
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(Yerf cihron a)}
Ein Gemisch von 14,6 g trans-1,2,3,4,4a,5,6,10b-Octahydro-3,6--diruethylbenz
[f ] isochinolin-6-ol in 20 ml Isopropanol
und 30 ml 5 N isopropanolischer Chlorwasserstoff lösung wird unter Stickstoff 30 Minuten zum Sieden
erhitzt. Die erhaltene Suspension v/ird auf 10 ° abgekühlt und das auskristcillisierte Hydrochlorid der
Titelverbindung filtriert, mit Aether gev/aschen und aus Aethanol/Isopropanol umkristallisiert. Smp.: Zers.
ab 302-303°.
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:
a) Zu einer Lösung von 82 g 1-Methyl-4-phenylpiperidin-3-ylmethanol
in 1500 ml wasserfreiem Chloroform lässt man eine Lösung von 39 g Thionylchlorid in
300 ml wasserfreiem Chloroform bei 0 - 5 ° langsam zutropfen. Das Reaktionsgemisch wird nun 1 Stunde
bei Raumtemperatur, 1 Stunde bei 40 ° und anschliessend
3 Stunden bei Siedetemperatur gerührt, zur Trockne eingedampft und mit viel Aether verrieben.
Das feste S-Chlorraethyl-l-methyl^-phenvlpiperidinhydrochlorid
wird abgenutscht und am Vakuum getrocknet. Smp.: 203 - 211 °.
b) Das vorstehende Produkt wird mit Natronlauge in die Base übergeführt, die mit Methylenchlor:d extrahiert
wird. Die organische Phase wird nach derr* Trocknen über Natriumsulfat zur Trockne eingedairpft. 51 g
des Eindarapfrückstandes und 13,4 g Natriumcyanid werden in 40 ml Dimethylformamid suspendiert und
2 Stunden unter starkem Rühren zum Sieden erhitzt.
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Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch rait 200 ml Wasser verdünnt, mit
Chloroform extrahiert und die Chlorofornphase mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet
und eingeengt. Das als dickflüssiges OeI zurückbleibende
l-Methyl^-phenylpiperidin-S-ylacetonitril
(Smp. des naphthalin-l,5-disulfonsauren Salzes: 292 - 296 ° u. Zers.) wird ohne spezielle
Reinigung weiterverwendet.
c) Eine Lösung von 85 g des vorstehenden Produktes in 150 ml absoluten Aethanol wird bei 10 ° mit
Chlorwasserstoff gesättigt. Die dunkle Reaktionslösung wird dann 24 Stunden bei Siedetemperatur
gerührt, stark eingeengt, mit 200 ml wasserfreiem Benzol versetzt und zur Trockne eingedampft. Der
Eindampfrückstand wird in 290 ml absolutem Aethanol aufgenommen, mit 7,2 ml Wasser versetzt und
2 Stunden zum Sieden erhitzt. Nach dem Eindampfen wird der Rückstand in Chloroform gelöst, mit Was-
20' ser versetzt und mit Natriumbicarbonat alkalisch
gestellt. Nach dem Abtrennen der Chloroformlösung wird die wässrige Lösung nochmals mit Chloroform
ausgeschüttelt, die Extrakte werden mit 10 %-igem Natriumbicarbonat und mit Wasser gewaschen, über
Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird am Hochvakuum destilliert,
wobei der 1-Methyl-4-pheny!piperidin-3-ylessigsäureäthylester
bei 118 - 123 °/0,08 Torr
20
tibergeht. n£ : 1,5220.
tibergeht. n£ : 1,5220.
d) Zu einem auf 90 ° vorgeheizten Gemisch von 85 g . Polyphosphorsäure und 25 ml wasserfreiem Xylol
lässt man unter starkem Rühren eine Lösung von 809830/0731
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a*
16,8 g l-Methyl-4-phenylpiperidin-3-ylassigsäure~
äthylester in 10 ml wasserfreiem Xylol innert 15 Minuten zutropfen, rührt das Reaktionsgemisch
noch 2 Stunden bei 120 - 125 ° weiter, kühlt es __ auf ca. 80 ° ab und giesst es auf 300 ml V7asser.
Die so erhaltene wässrige Lösung v.'ird mit Aether gewaschen, mit 20 %-iger Katronlauge alkalisch gestellt
und reit Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösung wird mit Wasser neutral gewaschen, über
Natriumsulfat getrocknet, eingedampft, der Rückstand
in einem Gemisch Methyienchlorid/Methanol 9/1
gelöst, durch Aluminiumoxid filtriert und zur Trockne eingedampft» Das als OeI zurückbleibende 1,2,3,-4,4a,10b-Hexahydro-3-methylbenz[f]isochinolin-6-
(5H)-on (Isomerengemisch) destilliert bei 106 - 111 °/0,08 - 0,1 Torr.
Isomerentrennung: Die trans-Form kristallisiert aus
dem Isomerengemisch aus Aether/Petroläther. Smp. 84 - 85 ° (Aether/Petroläther). (Hydrochlorid, Smp.:
20. 300 - 302 ° Zers., aus Methanol).
Aus den Mutterlaugen wird die cis-Form als Hydrogenfumarat
isoliert. Sir.p. : 175 - 177 °, sint. 172 °
(aus Aethanol/Aether).
e) Zur Lösung von 115 ml 2 M Methyllithium in Aether und 400 ml wasserfreiem Aether lässt man unter Rühren
und in einer Stickstoffatmosphäre eine Lösung von 20,0 g trans-1,2,3,4,4a,10b-Hexahydro-3-methylbenz[f]isochinolin-6(5H)-on
in 400 ml wasserfreiem Benzol innert 45 Minuten bei Raumtemperatur zutropfen. Man rührt das Reaktionsgemisch 2 Stunden bei
Raumtemperatur weiter, giesst es auf 1 1 20 %-ige
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1%
Ammoniumchloritllösung, tx-er.nt die organische Phase
ab und extrahiert die wässrige Lösung mit Methylenchlorid.
Die verschiedenen organischen Lösungen werden mit Wasser gev/aschen, über Natriumsulfat
getrocknet und vereinigt eingedampft. Das zurückbleibende
trans-1,2,3,4,43,5,6,lOb-Octahydrc-3,6-dimethylbenz[f]isochinolin-6-ol
wird aus Benzol/ Hexan umkristallisiert. Sint. 130 °, Smp. : 148 153
°.
Analog Beispiel 1 v/erden auch die folgenden Verbindungen der Formel Ia durch Wasserabspaltung aus den entsprechenden
Verbindungen der Formel II erhalten:
Bsp. Nr. |
Reihe | Rl | R2 | I | Il | Salzform | Smp. |
2 | eis | H | -CH3 | -CH3 | -CH3 ■ | Hydrochlorid | 262-265° |
3 | trans | 8-CH3 | Il | If | It | Il | 277-278° |
4 | Il | H | II | -C2H5 | ti | II | 278-280° |
5 | Il | H | Il | -CH(CII,), «3 im |
It | Il | über 300° (Zers.) |
6 | II | H | II | Cl | Il | II | 264-265° |
7 | Il | 8-CH3 | Il | II | 276-278° | ||
8 | Il | H | -C2H5 | Il | 247-248° | ||
9 | Il | 8-Cl | -CH3 | II | 295-296° | ||
10 | Il | H | Ό | It | 276-278° | ||
11 | eis | H | ti | II | 236-235° | ||
12 | trans | H | jrt | Hydrogen- maleinat |
162-164° |
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Bsp. Nr. |
Reihe | Rl | R2 | »31 | SaIzform | Smp. |
13 14 |
trans ti |
K 8-Cl |
"Ο" OCH3 | -CH3 Il |
Hydrochlorid Il |
275-277° ab 295° (Zers.) |
Beispiel 15: trans^l,2£3Λ4^^a^
benz[f]isochinolin
benz[f]isochinolin
Analog Beispiel 1 wird aus 10,0 g trans-l,2,3,4,4a,5,6,
lOb-Octahydro-3-methylbenz [f ]isochinolin-6-ol in 25 nil
Isopropanol und 30 ml 5 N isopropanolischer Chlorwasserstoff
lösung nach 2-stündigem Kochen die Titelverbindung hergestellt und als Hydrochlorid isoliert.
Smp,: Zers. ab 285 °.
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:
Zu einer Suspension von 12,0 g Lithiumaluminiumhydrid
in 800 ml wasserfreiem Aether wird bei 0 - 5 ° eine
Lösung von 15,0 g
methylbenz[f]isochinolin-6(5H)-on in 300 ml wasserfreiem Aether innert 30 Minuten·zugetropft. Die erhaltene Suspension wird 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt, bei 0 - 5 ° mit 100 ml Wasser tropfenweise versetzt und das Unlösliche wird abfiltriert und mehrmals mit Methylenchlorid nachgewaschen. Aus dem Filtrat wird die organische Phase abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der feste Rückstand wird aus Aether/Petroläther umkristallisiert. Smp.: 118 - 128 °.
methylbenz[f]isochinolin-6(5H)-on in 300 ml wasserfreiem Aether innert 30 Minuten·zugetropft. Die erhaltene Suspension wird 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt, bei 0 - 5 ° mit 100 ml Wasser tropfenweise versetzt und das Unlösliche wird abfiltriert und mehrmals mit Methylenchlorid nachgewaschen. Aus dem Filtrat wird die organische Phase abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der feste Rückstand wird aus Aether/Petroläther umkristallisiert. Smp.: 118 - 128 °.
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Analog Beispiel 15 werden auch die folgenden Verbin dungen der Formel Ia erhalten:
Bsp. Nr. |
Reihe | Ri | R2 | R3 | Salzform | Sinp. |
16 | eis | H | H | -CH3 | Hydrochlorid | 225-226° |
17 | trans | 8-Cl | H | -σι, | Il | über 265° |
(Zers.) | ||||||
18 | Il | 8—CHo | H | -CH3 | II | 224-225° |
19 | Il | H | H | -CH2-<] | It | 252-253° |
20 | Il | H | H | Il | 240-241° |
benz [f]isochinolin (Verfahren b) )
Zur Lösung von 7,0 g trans-1,2,3,4,4a,10b-Hex^hydro-3,6-dimethylbenz
[f ] isochinolin in 70 ml wasserfreiem
Benzol lässt man eine Lösung von 12,2 g Chloranieisensäureäthylester
in 50 ml Benzol bei Raumtemperatur innert 1 Stunde zutropfen. Das Reaktionsgemisch wird nun 1 Stunde bei
Raumtemperatur und 3 Stunden bei Siedetemperatur gerührt,
auf Raumtemperatur wieder abgekühlt und mit Wasser, mit 1 N Salzsäure und nochmals mit Wasser gewaschen,
über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Das rohe erhaltene trans-3-Aethoxycarbonyl-1,2,3,4,4a,lOb-hexahydro-6-methylbenz
[f]isochinolin wird in 34 ml n-Butanol aufgenommen, mit 4,5 g
Kaliumhydroxid versetzt und 18 Stunden .bei 100 ° gerührt. Nach dem Abkühlen verdünnt man das Reaktionsgemisch
mit 300 ml Benzol, wäscht es mit Wasser neutral
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und extrahiert en mit 2 N Weinsäure. Der Weinsäureextrakt
wird rät Natronlauge alkalisch gestellt und mit Methylenchlorid ausgeschüttelt. Die Hethylonchloridlösungen
v;erden mit Wasser gewaschen, über Niitriumsulfat
getrocknet und eingedampft. Die als öliger Rückstand verbleibende Titelverbindung wird in Aethanol
aufgenommen und in das Hydrogenmaleinat übergeführt.
Snip. : 169 ~ 170 ° (aus Aethanol/Aether) .
Analog Beispiel 21 kann auch das trans-1,2,3,4,4a,10b-Hexahydro-8-rnethylbenz
[f lisochinolin hergestellt werden. Snip, des Hydrochlorids: über 310 ° (Zersetzung).
Beispiel 23: ^^g^^^^^^^
ργΙ-6-nethvlbenz ff3 isochinolin
(Verfahren c) )
Ein Gemisch von 7,0 g trans-1,2,3,4, 4a,10b-Hexahydro-6-inethylbenz
[flisochinolin und 8,0 g wasserfreiem Natriumcarbonat
in 70 ml Dimethylformamid wird auf 50 °
vorgeheizt. Bei dieser Temperatur lässt man eine Lösung von 6,5 g Isopropylbromid in 20 ml Dimethylformamid
langsam zutropfen, rührt das Reaktionsgemisch noch 6
Stunden bei gleicher Temperatur, kühlt es auf 20 ° ab und giesst es auf 300 ml Wasser und 200 ml Chloroform,
Die organische Lösung wird abgetrennt, die wässrige Phase mit Chloroform'weiter extrahiert. Die vereinigten
organischen Lösungen werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Die Titelverbindung
wird als Hydrochlorid aus Methanol/Aethanol
isoliert. Smp.: Zers. über 300 °.
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ab
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Analog Peispiel 2 3 v.'erden auch die folgenden Verbindungen
der Fornel Id durch Alkylierung der entsprechenden
Verbindungen dor Forir.si Ib erhalten:
Bsp. Nr. |
Reihe | Rl | R2 | plll "3 |
Salzfom | Sir.p. |
24 25 |
trans Il |
H H |
-CII3 -CK3 |
-CH2C--C:I -CH2COCH3 |
Hydrochiorid It |
242-243° 215-216° |
3700/WY/HQ
809830/0731
Claims (3)
- PatentansprücheworinR. Wasserstoff, Halogen mit einer Atomzahl von 9 bis 35 oder eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet,für Wasserstoff, Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder eine gegebenenfalls durch Halogen mit einer Atomzahl von 9 bis 35, Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder Alkoxy mit 1-4 Kohlenstoffatomen mono- oder disubstituierte Phenylgruppe steht undWasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, eine Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit 3-6 Kohlenstoffatomen, deren Mehrfachbindung nicht zu dem Stickstoffatom des tricyclischen Ringgerüstes benachbart ist, eine Cycloalkylalky!gruppe mit 4-10 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3-7 Kohlenstoffato-809830/0731ORIGINAL INSPECTED100-4732men, eine gegebenenfalls im Phenylring durch Halogen mit einer Atomzahl von 9 bis 35, Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder Alkoxy mit 1-4 Kohlenstoffatomen mono- oder disubstituierte Phenylalkylgruppe mit 7-10 Kohlenstoffatomen oder eine Alkanoylalkylgruppe mit 3-5 Kohlenstoffatomen, deren Sauerstoffatom durch mindestens 2 Kohlenstoffatome von dem Stickstoffatom des tricyclischen Ringgerüstes getrennt ist, bedeutet,und ihre Säureadditionssalze.
- 2. Verfahren zur Herstellung neuer Benz[f]isochinoline der Formel I,N-R,worinR Wasserstoff, Halogen mit einer Atomzahl von 9 bis 35 oder eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet,für Wasserstoff, Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder eine gegebenenfalls durch Halogen mit809830/0731~ 3 - 100-4732einer Atomzah1 von 9 bis 35, Alkyl rait 1-4 Kohlenstoffatomen oder Alkoxy mit 1 - 4 Kohlenstoffatomen mono- oder disubstituierte Phenylgruppe steht undR_ Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, eine Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit 3-6 Kohlenstoffatomen, deren Mehrfachbindung nicht zu dem Stickstoffatom des tricyclischen Ringgerüstes benachbart ist, eine Cycloalkylalkylgruppe mit 4-10 Kohlenstoffatomen,eine Cycloalkylgruppe mit 3-7 Kohlenstoffatomen, eine gegebenenfalls im Phenylring durch Halogen mit einer Atomzahl von 9 bis 35, Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder Alkoxy mit 1-4 Kohlenstoffatomen mono- oder disubstitu-ierte Phenylalkylgruppe mit 7-10 Kohlenstoffatomen oder eine Alkanoylalkylgruppe mit 3-5 Kohlenstoffatomen, deren Sauerstoffatom durch mindestens 2 Kohlenstoffatome von dem Stickstoffatom des tricyclischen Ringgerüstes getrennt ist, bedeutet,und ihrer Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, dass mana) zur Herstellung von Verbindungen der Formel Ia,IaORIGINAL INSPECTED 809830/0731 . °worin R, und R obige Bedeutung besitzen und R eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen,. eine Alkeny!gruppe mit 3-6 Kohlenstoffatomen, deren Mehrfachbindung nicht zu dem Stickstoffatom des tricyclischen Ringgerüstes benachbartist, eine Cycloalkylalkylgruppe mit 4-10 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3-7 Kohlenstoffatomen oder eine gegebenenfalls im Phenylring durch Halogen mit einer Atomzahl von 9 bis 35, Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen oderAlkoxy mit 1-4 Kohlenstoffatomen mono- oder disubstituierte Phenylalkylgruppe mit 7-10 Kohlenstoffatomen bedeutet oder, falls R2 für Wasserstoff steht, auch Wasserstoff bedeuten kann, aus Verbindungen der Formel II,IIworin R^, R2 und R obige Bedeutung besitzen, Wasser abspaltet oderb) zur Herstellung von Verbindungen der Formel Ib,N-HIb809830/0731worin R1 und R obige Bedeutung besitzen, aus Verbindungen der Forrüel Ic,N-RIIIcworin R1 und R„ obige Bedeutung besitzen und RII Methyl oderspaltet oderIIII Methyl oder Benzyl bedeutet/ die Gruppe R abc) zur Herstellung von Verbindungen der Formel Id,N-RIIIIdworin R1 und R„ obige Bedeutung besitzen undIII
R ' die für R_ vorstehend genannte Bedeutungmit Ausnahme von Wasserstoff besitzt, in Verbindungen der Formel Ib die Gruppe R einführt und die erhaltenen Verbindungen der Formel I gewünsch tenf al Is in ihre Säureadditionssalze überführt.809830/07311O0-4732 - 3. Heilmittel, dadurch gekennzeichnet, dass sie Benz[f]isochinoline äer Formel I oder deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze enthalten.809830/0731
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Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1984004303A1 (en) * | 1983-04-27 | 1984-11-08 | Astra Laekemedel Ab | NEW OCTAHYDROBENZO (f) QUINOLINE DERIVATIVES |
AT407636B (de) * | 1999-07-09 | 2001-05-25 | Martin Dr Kratzel | Diels-alder-produkte von tetrahydropyridin-dienen mit naphthochinonen und deren oxidationsprodukte, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung zur herstellung von arzneimitteln |
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