AT205038B - Verfahren zur Herstellung neuer, in 10-Stellung substituierter 11-Oxo-dibenzo-[b, f]-thia-[1]-aza-[4]-cycloheptadien-[2,6]-Verbindungen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung neuer, in 10-Stellung substituierter 11-Oxo-dibenzo-[b, f]-thia-[1]-aza-[4]-cycloheptadien-[2,6]-VerbindungenInfo
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Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
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dungen, die in den Benzolringen unsubstituiert oder beispielsweise durch Halogenatome, Aminooder niedere Alkyl- oder Alkoxygruppen substituiert sind, und ihrer Salze durch Umsetzung von in 10-Stellung unsubstituierten 11-Oxo-di- benzo- [b, f]-thia- [l]-aza- [4]-cycloheptadien- [2, 6]- Verbindungen mit reaktionsfähigen Estern von Säuren mit Aminoalkanolen und gegebenenfalls Überführung der erhaltenen Basen in Salze beschrieben. Diese Verbindungen besitzen eine Antihistaminwirkung.
Es wurde nun, in weiterer Ausbildung dieses Verfahrens, gefunden, dass man zu neuen in 10-Stellung substituierten ll-Oxo-dibenzo- [b, f]thia- [1] -aza- [4]-cyc1oheptadien-[2, 6]- Verbindun- gen, die nicht nur eine Antihistaminwirkung, sondern darüber hinaus auch noch eine ausgeprägte Antiserotoninwirkung besitzen und sich besonders gut zur Verwendung als Heilmittel, insbesondere als Mittel gegen Asthma, eignen, und folgender allgemeiner Formel :
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worin Ri einen Niederdialkylamino-niederalkyl- rest und R2 eine oder mehrere Methyl- oder Methoxygruppen bedeuten, sowie ihren Salzen gelangen kann, wenn man von 10-unsubsti-
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in den Stellungen 6-9 mindestens durch eine Methyl- oder Methoxygruppe substituiert sind.
Der tert. Aminoalkylrest, dessen Alkylenkette gerade oder verzweigt sein kann, ist insbesondere eine Dimethylamino- oder Diäthyl- amino-äthyl-,-propyl-,-i-propyl-,-butyl-oder - i-butylgruppe.
Die Ausführung des Verfahrens zur Herstellung der neuen Verbindungen erfolgt derart,
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Stellung unsubstituiert sind und die lediglich in den Stellungen 6-9, u. zw. durch mindestens eine Methyl- oder Methoxygruppe substituiert sind, in 10-Stellung einen Niederdialkylaminoniederalkylrest einführt und, wenn erwünscht, erhaltene Basen in ihre Salze überführt.
Die Einführung dieses Restes kann z. B. so vorgenommen werden, dass man die in 10Stellung unsubstituierten Verbindungen, z. B. in Form ihrer Metallsalze oder in Gegenwart von Kondensationsmitteln, insbesondere solcher, die mit ihnen Metallsalze zu bilden vermögen, wie Alkali- und Erdalkalimetalle, beispielsweise Natrium, Lithium, Calcium, ihre Amide, Hydride, Kohlenwasserstoffverbindungen oder Alkoholate, z. B. Natriumamid, Natriumhydrid, Butyllithium, Phenylkalium, Phenyllithium, Kalium-tert.-butylat oder Kalium-tert.-amylat, mit reaktionsfähigen Estern von Niederdialkylamino-niederalkanolen umsetzt. Reaktionsfähige Ester sind insbesondere solche starker anorganischer oder organischer Säuren, wie der Halogenwasserstoffsäuren oder organischer Sulfonsäuren, wie p-Toluolsulfonsäure.
Die Einführung des basischen Restes kann auch stufenweise z. B. so elfolgen, dass man die oben genannten Umsetzungen mit einem reaktionsfähigen Ester eines einen in eine Aminogruppe überführbaren Substituenten tragenden Niederalkanols vornimmt, und hierauf den Substituenten in eine Niederdialkylaminogruppe überführt. So kann man z. B. mit einem Sulfonsäureester eines Halogenniederalkanols umsetzen und hierauf das Halogenatom in üblicher Weise durch Behandlung mit Niederdialkylaminen in eine tertiäre Aminogruppe überführen.
Je nach der Arbeitsweise erhält man die neuen Verbindungen in Form ihrer Basen oder Salze. Aus den Salzen können in an sich bekannter Weise die freien Aminbasen gewonnen werden. Von letzteren wiederum lassen sich durch Umsetzung mit Säuren, die zur Bildung therapeutisch
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verwendbarer Salze geeignet sind, Salze gewinnen, wie z. B. der Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Rhodanwasserstoffsäure, Essigsäure, Propionsäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Äpfelsäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, Oxy- äthansulfonsäure, Benzol- oder Toluolsulfon- säure oder von therapeutisch wirksamen Säuren.
Die Ausgangsstoffe, l l-Oxo-dibenzo- [b, f]-thia- [l]-aza- [4]-cycloheptadien- [2, 6]-Verbindungen, die in 10-Stellung unsubstituiert sind, und die lediglich in den Stellungen 6-9, u. zw. durch mindestens eine Methyl-oder Methoxygruppe substituiert sind, sind neu. Sie werden durch intramolekulare Kondensation aus N-unsubstituierten 2-Aminc-diphenylsulfid-2'-carbonsäuren, welche in dem die Aminogruppe tragenden Benzolkern mindestens eine Methyl- oder Methoxygruppe aufweisen, oder deren funktionellen Derivaten erhalten.
Die Erfindung umfasst auch diejenigen Ab- änderungen des Verfahrens, bei denen man von einer als Zwischenprodukt auf irgeneiner
Stufe des Verfahrens erhältlichen Verbindung ausgeht, und die fehlenden Verfahrensschritte durchführt.
Die neuen Verbindungen können als Heilmittel z. B. in Form pharmazeutischer Präparate
Verwendung finden, welche sie oder ihie Salze in Mischung mit einem für die enterale, parenterale oder topicale Applikation geeigneten phar- mazeutischen organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial enthalten.
Für die Bildung desselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, wie z. B. Wasser, Gelatine, Milch- zucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanz- liche Öle, Benzylalkohole, Gummi, Polyalkylen- glykole, Vaseline, Cholesterin oder andere be- kannte Arzneimittelträger. Die pharmazeutischen
Präparate können z. B. als Tabletten, Dragees,
Salben, Creams oder in flüssiger Form als Lösun- gen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen.
Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabili- sierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes cder
Puffer. Sie können auch noch andere thera- peutisch wertvolle Stoffe enthalten. Die Präpa- rate werden nach üblichen Methoden gewonnen.
Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher beschrieben. Die Temperaturen sind in
Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1 : 28 g 8-Methyl-ll-oxo-dibenzo- [b, f]-thia- [l]-aza- [4]-cycloheptadien- [2, 6] und6, 4g
Natriumamid erhitzt man in 300 cm3 abs. Dioxan
3 Stunden zum Sieden bis zum Nachlassen der
Ammoniakentwicklung. Hierauf kühlt man auf 600 ab, versetzt tropfenweise unter Rühren innerhalb 30 Minuten mit einer Lösung von
22, 4 g ss-Dimethylamino-äthylchlorid in 60 cm3 abs. Benzol und erhitzt unter Rühren weitere
3 Stunden zum Sieden. Man filtriert dann vom ausgeschiedenen Kochsalz ab, dampft im Vakuum ein und nimmt den Rückstand in 200 cm3 Äther auf. Die ätherische Lösung wird mit verdünnter Salzsäure ausgezogen und die wässerige Lösung mit Alkali versetzt. Die ausgeschiedene Base löst man in Äther, trocknet die Ätherlösung über Magnesiumsulfat und dampft sie ein.
Der feste Rückstand wird aus Isopropanol-Petrol- äther umkristallisiert, und man erhält so 33 g
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der Formel :
EMI2.2
als farblose Kristalle vom F. zo
Eine Lösung der Base in Essigester ergibt durch Zugabe der berechneten Menge alkoholischer Salzsäure das farblose Hydrochlorid vom F. 223 bis 225 , welches in Wasser leicht löslich ist.
In der obigen Reaktion kann das Dioxan durch ein anderes, indifferente Lösungsmittel wie Benzol, Toluol oder Xylol ersetzt werden.
Das in diesem Beispiel als Ausgangsstoff ver-
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hergestellt werden :
In 300 cm3 abs. Methanol werden hintereinander 17 g Natrium und 112 g Thiosalicylsäuremethylester gelöst. Diese Lösung wird nun zum Sieden erhitzt und innerhalb 10 Minuten mit 130 g Nitro-4-chlor-toluol versetzt. Man
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filtriert heiss ab ; beim Abkühlen scheiden sich gelbe Kristalle aus. Man filtriert ab und erhält so 156 g 2-Nitro-4-methyl-diphenylsulfid-2'-carbonsäuremethylester vom F. 104-106 c.
150 g der oben erhaltenen Nitroverbindung werden in 1100 cm3 Essigester gelöst und mit Wasserstoff in Gegenwart von 70 g Nickel-Katalysator hydriert. Nachdem man vom Katalysator abfiltriert hat, dampft man die Lösung auf 250 cm3 ein und beim Abkühlen scheiden sich farblose Kristalle aus. Man erhält auf diese Weise 125 g 2-Amino-4-methyl-diphenylsulfid- 2'-carbonsäure- methylester vom F. 83-85.
60 g der oben erhaltenen Aminoverbindung erhitzt man in einem Bade von 240 bis 270 während einer Stunde unter Abdestillieren des entstandenen Methylalkohols und während weiterer 40 Minuten unter vermindertem Druck bei derselben Temperatur. Dabei wird die Schmelze fest. Nach Abkühlen wird die Kristallmasse mit 50 cm3 abs. Alkohol ausgekocht, zerkleinert und kalt abgenutscht. Man erhält so 47 g 8-Methyl-11-oxo-dibenzo-[b, f]-thia-[1]-aza- [4]-cycloheptadien- [2, 6] der Formel :
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als farblose Kristalle vom F. 288-2910.
Die neue Verbindung kann aus Eisessig oder aus Dimethylformamid umkristallisiert werden.
Beispiel 2 : Wird das ss-Dimethylamino- äthylchlorid von Beispiel 1 durch 28, 5 g ss-Di- äthylamino-äthylchlorid ersetzt, so erhält man nach der gleichen Aufarbeitung eine Rohbase, die aus Isopropanol-Petroläther umkristallisiert,
EMI3.2
(ss-diäthyIamino-äthyl)-heptadien- [2, 6] der Formel :
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als farblose Kristalle vom F. 72-73 0 ergibt.
Das aus einem Gemisch Alkohol-Essigester kristallisierte Hydrochlorid zeigt den F. 197-199 und ist in Wasser gut löslich.
Beispiel 3 : Das 8-Methyl-10- (ss-N-isopropyl- N-methyl-amino-äthyl)-11-oxo-dibenzo- [b, f]- thia-[1]-aza-[4]-cycloheptadien-[2,6] der Formel :
EMI3.4
wird als farblose Kristalle vom F. 92-93 , durch Umkristallisation der rohen Base aus Petroläther, erhalten, indem man nach den Angaben des Beispiels 1 an Stelle des ss-Dimethyl- amino-äthylchlorids 28, 5 g ss-N-Isopropyl-N- methyl-amino-äthylchlorid verwendet.
Das in Essigester mit Hilfe von alkoholischer Salzsäure gewonnene Hydrochlorid stellt ein farbloses Kristallpulver vom F. 209-210 dar, das in Wasser leicht löslich ist.
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EMI3.6
EMI3.7
estergemisch dargestellt, zeigt einen F. von 170 bis 172 ; in Wasser ist es leicht löslich.
Beispiel 5 : 10 g 7-Methyl-11-oxo-dibenzo-
EMI3.8
3 Stunden unter Rückfluss und Rühren bis zum Nachlassen der Ammoniakentwicklung gekocht.
Man kühlt nun auf 70 ab und versetzt tropfenweise unter energischem Rühren innerhalb 30 Minuten mit einer Lösung von 8 g ss-Dimethyl- amino-äthylchlorid in 40 cm3 abs. Benzol. Nachdem man 3 Stunden unter Rückfluss gekocht hat, zerstört man das überschüssige Natriumamid mit wenig Methylalkohol, filtriert vom ausgeschiedenen Kochsalz ab und dampft das Filtrat im Vakuum zur Trockne ein. Der Rückstand wird in 150 cm3 Essigester aufgenommen, mit verdünnter Schwefelsäure ausgezogen, und die wässerige saure Lösung wird mit Alkali versetzt. Die entstandene Base wird in Essigester aufgenommen und das Lösungsmittel wird nach dem Trocknen über Magnesiumsulfat abdestilliert.
Das verbleidende Öl wird beim Stehen fest und nach dem Umkristallisieren aus Äther-Petrol-
EMI3.9
(ss-di-aza- [4]-cycloheptadien- [2, 6] der Formel :
EMI3.10
als farblose Kristalle vom F. 75-76 .
Aus der Base stellt man das Hydrochlorid durch Neutralisieren der alkoholischen Lösung mit der berechneten Menge Salzsäure in Essigester her. Es schmilzt bei 236-237 und ist in Wasser löslich.
Das in diesem Beispiel als Ausgangsstoff ver-
EMI3.11
beschriebenen Verfahren dargestellt :
Aus 3-Chlor-4-nitro-toluol und Thiosalicylsäuremethylester erhältman den 2-Nitro-5-methyl-
EMI3.12
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dascycloheptadien-[2, 6] an Stelle der 7-MethylVerbindung des Beispiels 5 erhält man 6-Methyl-
EMI4.1
EMI4.2
EMI4.3
Das in einem Äthanol-Essigestergemisch dargestellte Hydrochlorid hat einen F. von 240-241 " und ist in Wasser löslich.
Das in diesem Beispiel als Ausgangsstoff ver-
EMI4.4
8-Methyl-Verbindung hergestellt.
Die Umsetzung von 2-Brom-3-nitro-toluol mit Thiosalicylsäuremethylester in Gegenwart von Natriummethylat gibt den 2-Nitro-6-methyldiphenylsufid-2'-carbonsäuremethylester vom F.
100-102 , aus welchem man durch katalytische Hydrierung den 2-Amino-6-methyl-diphenylsul- fid-2'-carbonsäuremethylester vom F. 86-87 r erhält. Die Schmelze dieser Amino-Verbindung bei 240-270'liefert das 6-Methyl-ll-oxo-di- benzo- [b, f]-thia- [l]-aza- [4]-cycloheptadien- [2, 6] vom F. 257-258 v.
Beispiel 7 : Bei Anwendung von 7, 8-Di- methyl-ll-oxo-dibenzo- [b, f]-thia- [l]-aza- [4]-cy- cloheptadien- [2, 6] statt des 7-Methyl-ll-oxo-
EMI4.5
[b, f]-thia- [l]-aza- [4]-cycloheptadiens- [2,6] in Beispiel 5 erhält man das 7,8-Dimethyl-10- (ss-dimethylamino-äthyl)-11-oxo-dibenzo-[b,f]- thia-[1]-aza-[4]-cycloheptadien-[2, 6] der Formel :
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als farblose Kristalle vom F. 114-115'.
Das Hydrochlorid, in Alkohol-Essigester dargestellt, ist ein farbloses Pulver vom F. 255-257 (Zers. ).
Der oben genannte Ausgangsstoff kann z. B. folgendermassen hergestellt werden :
Durch Reaktion von 1, 2-Dimethyl-4-nitro-5- chlorbenzol mit der Lösung von Natriumthiosalicylsäuremethylester in Methanol erhält man den
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schliessende katalytische Reduktion liefert die entsprechende Amino-Verbindung vom F. 130-132"
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Rühren und Rückfluss bis zum Nachlassen der Ammoniakentwicklung erhitzt. Hierauf kühlt man auf 60"ab, versetzt tropfenweise unter energischem Rühren innerhalb 30 Minuten mit einer Lösung von 8, 5 g ss-Dimethylamino-äthylchlorid in 40 cm3 abs. Benzol und erhitzt unter Rühren weitere 2 Stunden zum Sieden.
Nach dem die Reaktionsmischung einige Stunden bei Zimmertemperatur gestanden hat, zerstört man unverbrauchtes Natriumamid mit wenig Methanol, filtriert vom ausgeschiedenen Kochsalz ab, dampft das Filtrat im Vakuum ein und nimmt den Rückstand in 200 cm3 Äther auf. Die ätherische Lösung wird mit verdünnter Salzsäure ausgezogen und die wässerige saure Lösung mit Alkali versetzt, wobei sich die Base als Öl ausscheidet. Man nimmt in Äther auf, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft die ätherische Lösung im Vakuum ein. Man erhält so 15 g
EMI4.9
der Formel :
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als schwach braunes dickflüssiges Öl.
Eine Lösung der Base in Essigester ergibt durch Zugabe der berechneten Menge alkoholischer Salzsäure das farblose Hydrochlorid vom F.
189-192", welches in Wasser gut löslich ist.
Das in diesem Beispiel als Ausgangsstoff verwendete 8-Methoxy-ll-oxo-dibenzo-[b, f]-thia- [1 ]-aza-[ 4]-cycloheptadien-[ 2, 6] wurde folgendermassen hergestellt :
Bei der Umsetzung von l-Methoxy-3-nitro- 4-chlor-benzol mit Thiosalicylsäuremethylester in Methanol in Gegenwart von Natriummethylat
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106'. Daraus wird durch katalytische Hydrierung der 2-Amino-4-methoxy-diphenylsulfid-2'-car-
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als schwach braunes dickflüssiges Öl.
Das in Essigester mit Hilfe von alkoholischer Salzsäure gewonnene Hydrochlorid stellt ein farbloses Kristallpulver vom F. 190-192'dar ; es ist in Wasser gut löslich.
Beispiel 10 : Das 8-Methoxy-10- (Y-dimethyl- ammo-propyl)-ll-oxo-dibenzo- [bjf)-thia- [l]-aza- [4]-cycloheptadien- [2, 6] der Formel :
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wird in Form farbloser Kristalle vom F. 104-106 nach Umkristallisation der rohen Base aus Isopropanol-Petroläther erhalten, wenn man nach
EMI5.3
Das Hydrochlorid, in einem Alkohol-Essigester-Gemisch dargestellt, weist einen F. von 141-143 auf, enthält 1 Mol Kristallwasser und ist in Wasser gut löslich.
Claims (1)
- PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung neuer, in 10-Stellung substituierter ll-Oxo-dibenzo- [b, f]-thia- [l]- aza- [4]-cycloheptadien- [2, 6]-Verbindungen und ihrer Salze gemäss dem Stammpatent Nr. 191424, EMI5.4 substituierten l l-Oxo-dibenzo- [b, f]-thia- [l]-aza- [4]-cycloheptadien- [2, 6]-Verbindungen ausgeht, die in den Stellungen 6-9 mindestens durch eine Methyl- oder Methoxygruppe substituiert sind.
Applications Claiming Priority (1)
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|---|---|---|---|
| CH191424X | 1954-03-03 |
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| AT191424D AT191424B (de) | 1954-03-03 | 1955-02-25 | Verfahren zur Herstellung neuer in 10-Stellung subtituierter 11-Oxo-dibenzo-[b,f]-thia-[1]-aza-[4]-cycloheptadien-[2,6]-Verbindungen |
| AT184558A AT205038B (de) | 1954-03-03 | 1958-03-13 | Verfahren zur Herstellung neuer, in 10-Stellung substituierter 11-Oxo-dibenzo-[b, f]-thia-[1]-aza-[4]-cycloheptadien-[2,6]-Verbindungen |
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|---|---|---|---|
| AT191424D AT191424B (de) | 1954-03-03 | 1955-02-25 | Verfahren zur Herstellung neuer in 10-Stellung subtituierter 11-Oxo-dibenzo-[b,f]-thia-[1]-aza-[4]-cycloheptadien-[2,6]-Verbindungen |
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1958
- 1958-03-13 AT AT184558A patent/AT205038B/de active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AT191424B (de) | 1957-08-26 |
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