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Verfahren zur Herstellung von Phenthiazinderivaten Die Erfindung betrifft
Verfahren zur Herstellung neuer Derivate des Phenthiazins, ihrer Salze und ihrer
quaternären Ammoniumverbindungen.
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Die erfindungsgemäßen Verbindungen entsprechen der allgemeinen Formel
in der X ein Schwefelatom oder eine - SO- oder - S0,-Gruppe, T einen
Mono- oder Dialkylaminorest, dessen Alkylgruppe bzw. -gruppen 1 bis
5 Kohlenstoffatome enthalten, oder einen Rest eines nichtaromatischen cyclischen
Amins, z. B. den Pyrroliclino-, Piperidino-, Morpholino-, Piperazino- oder 4-Alkylpiperazinorest,
B einen 2wertigen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit gerader oder verzweigter
Kette und 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, z. B. den Äthylen-, Propylen, Isobutylen-,
Trimethylen- oder Tetramethylenrest, bedeutet, wobei der Rest B gegebenenfalls durch
einen Rest - A - T' substituiert sein kann, in dem A eine Einfachbindung
oder eine Methylengruppe und T' eine der unterT angegebenen Gruppen bedeutet.
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Diese Verbindungen können nach dem erfindungsgemäßen Verfahren auf
folgenden Wegen erhalten werden: 1. Umsetzung einer Verbindung der Formel
mit einer An-ünoalkylhalogenverbindung der allgemeinen Formel Hal - B
- T, worin Hal 1 ein ' , Halogenatom bedeutet und den anderen
Symbolen die oben angegebene Bedeutung zukommt. Wenn T eine Monoalkylamffiogruppe
bedeutet, ist es von Vorteil, die Kondensation mit einem Acylderivat dieses sekundären
Amins durchzuführen und anschließend das erhaltene Produkt der Hydrolyse zu unterwerfen.
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Die Umsetzung kann mit und ohne Lösungsmittel in Gegenwart oder Abwesenheit
eines Kondensationsmittels durchgeführt werden. Es ist vorteilhaft, in einem aromatischen
Kohlenwasserstoff als Lösungsmittel, z. B. Toluol oder Xylol, in Gegenwart eines
Kondensationsmittels, vorzugsweise aus der Klasse der Alkalimetalle und ihrer Derivate,
z. B. der Hydride, Amide, Hydroxyde, Alkoholate, der -alkylierten oder arylierten
Metalle, insbesondere von metallischem Natrium, Natriumaniid, gepulvertem Natrium-
oder Kaliumhydroxyd, Lithiumhydrid, Natrium-tert.-butylat, Butyllithium oder Phenyllithium,
zu kondensieren, und zwar vorzugsweise bei der Siedetemperatur des Lösungsmittels.
Es ist von Vorteü, die Halogenverbindung des Aminoalkohols in Form der freien Base
in Lösung, beispielsweise in Benzol, Toluol oder Xylol, zu verwenden und die Lösung
dem Gemisch der anderen Reaktionsteilnehmer zuzusetzen, in dein das 3-Cyanphenthiazin
bereits mindestens teilweise in Form des Alkalisalzes vorliegen kann. Die Umsetzung
kann in gleicher Weise mit einem Salz der Arninoalkylhalogenverbindung durchgeführt
werden, doch ist es in diesem Fall offensichtlich notwendig, eine größere Menge
des Kondensationsmittels anzuwenden, um die Säure des angewandten Salzes
zu neutralisieren.
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Wenn der zweiwertige aliphatische Rest - A - eine asymmetrische
verzweigte Kette z. B. einer der folgenden Reste ist:
kann im Verlauf der Umsetzung eine Umlagerung stattfinden. Diese Umlagerung ist
analog derjenigen, die bei
der Herstellung von 10-(2'-Dimethylanünopropyl)-phenthiazin
durch Kondensation eines Dirnethylanünohalogenpropans mit Phenthiazin erfolgt (vgl.
Charpentier, Comptes rendus hebdomadaires des s6auces de l'Academie des sciences,
Bd. 225 [1947], S. 306). Wenn man von 2-Diinethylaniino-l-cblorpropan oder
von 1-Dimethylamino-2-chlorpropan ausgeht, erhält man immer das gleiche Gemisch
als Endprodukt, in dem das 10-(2'-Dimethylaminopropyl)-phenthiazüi in überwiegender
Menge vorliegt.
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2. Thermische Zersetzung eines Esters der Formel
in der die einzelnen Symbole die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, bis zur
Beendigung der Kohlendioxydentwicklung.
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Die Zersetzung dieses Esters wird durch Erhitzen auf eine Temperatur
über 100'C, vorzugsweise zwischen 150
-und220'C,bewirkt.Es istnichtvorteühaft,dieZersetzung
bei noch höheren Temperaturen vorzunehmen, da dann die Reaktionsprodukte gewöhnlich
stärker gefärbt anfallen. Man kann die Ausgangsverbindung allein, ohne Verdünnungsmittel,
oder in einem inerten Milieu, z. B. Vaseaöl, Diphenyl, Diphenyläther, oder in einem
der bekannten Verdünnungsmittel für Decarboxylierungen, z. B. in Chinolin oder schwachen
Basen mit genügend hohem Siedepunkt, erhitzen.
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Im Verlaufe dieser Umsetzung beobachtet man die gleiche Umlagerung
wie bei der unter 1 beschriebenen Arbeitsweise, wenn verzweigte asymmetrische
Ketten vorliegen.
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Die als Ausgangsstoffe verwendeten Ester können nach an sich bekannten
Verfahren erhalten werden, z. B. durch Umsetzung eines Halogenids oder eines Esters
der Säure folgender Formel:
mit dem entsprechenden Aminoalkohol oder durch Umsetzung eines sekundären Amins
mit einem Halogenalkylester der gleichen Säure. -
3. Umsetzung eines
Amins der allgemeinen Formel H - T, worin T die vorstehende Bedeutung hat,
mit einem reaktionsfähigen Ester der allgemeinen Formel
in der Y den Rest eines reaktionsfähigen Esters, z. B. ein Halogenatom, oder den
Rest eines Schwefelsäure-oder Sulfonsäureesters und B' einen gegebenenfalls durch
den Rest - A - Y' substituierten Rest B bedeutet, wobei B und A die
oben angegebene Bedeutung besitzen und Y' eine der unter Y oder T angegebenen Gruppen
bedeutet.
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4. Alkylierung von der allgemeinen Formel I entpprechenden primären
oder sekandären Aminen, d. h. von Verbindungen der Formel I, in der T und/oder
T' Reste bedeuten wie Amino-, Monoalkylamino- oder Piperazinoreste, nach an sich
bekannten Verfahren.
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5. Cyclisierung einer Verbindung der allgemeinen Formel
in der einer der beiden Reste R, und R, ein Wasserstoffatom und der andere eine
Nitrilgruppe und Hal ein Halogenatom, z. B. ein Chlor- oder Bromatom, bedeutet und
die anderen Substituenten die oben angegebene Bedeutung besitzen, vorzugsweise in
einem substituierten niedrigmolekula,ren Fettsäureamid, z. B. den Formamiden oder
Acetamiden, oder in Ditnethylanilin als Lösungsmittel in Gegenwart eines Kondensationsinittels,
z. B. eines Alkalihydroxyds oder -carbonats, und gegebenenfalls eines Katalysators,
z. B. Kupferpulvers.
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6. Im Falle der Verbindungen, für die X in der Formel I eine
- S 0- oder - S 0,-Gruppe bedeutet: Oxydation der entsprechenden Verbindungen,
für die X Schwefel ist, nach bekannten Verfahren.
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Diejenigen der erfindungsgemäßen Verbindungen, die verzweigte Ketten,
z. B.
aufweisen, können in Form des Racemats oder als optisch aktive Substanzen vorliegen.
Die optisch aktiven Verbindungen können nach bestimmten der oben beschriebe--neu
Verfahren aus ebenfalls optisch aktiven Ausgangsstoffen erhalten werden. Außerdem
können sie aus den entsprechenden Racematen der allgemeinen FormelI durch optische
Spaltung hergestellt werden.
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Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakodynamische
Eigenschaften: Die einen, insbesondere diejenigen Verbindungen, bei denen die Kette
B - T einer der folgenden Reste
oder
ist, sind starke Antihistaminika, die anderen, insbesondere diejenigen, die die
Ketten
aufweisen, sind stark wirkende Mittel zur Potenzierung der Narkose und zur Dämpfung
des vegetativen Nervensystems und sind den bereits bekannten Verbindungen des gleichen
Typs überlegen. Diejenigen Verbindungen, deren Ketten eine weitere stickstoffhaltige
Gruppe A - T' trägt, sind von ganz besonderem Interesse als Spasmolytika
und Lokalanästhetika. Andere Verbindungen wiederum sind Antiemetika, Spasmolytika
oder Hypotensoren.
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Zum Gebrauch in der Pharmazie werden die neuen Verbindungen in Form
ihrer therapeutisch verträglichen Salze angewandt, z. B. als Hydrochlorid, Phosphat,
Nitrat, Sulfat, Maleat, Fumaxat, Citrat, Tartrat, Oxalat,
Methansulfonat
oder Äthandisulfonat, oder in Form der therapeutisch verträglichen quaternären Ammoniumverbindungen,
z. B. als Chlor-, Brom- oder jodmethylat oder -äthylat oder Chlor- oder Brombenzylat
oder -allylat.
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Wie schon oben erwähnt, besitzen die erfindungsgemäß erhältlichen
Phenthiazinderivate in verschiedener lEnsicht sehr günstige therapeutische Eigenschaften,
wobei sie den bekannten, analogen Phenthiazinoverbindungen überlegen sind. Wie aus
nachstehenden Vergleichsversuchen her-vorgeht, ist beispielsweise das erfmdungs,-emäß
erhältliche 3-Cyan-10-(3'-dimethylaminopropyl)-phenthiazin dem analogen, aus der
schweizerischen Patentschrift 298 685 bekannten 3-Chlor-10-(3'-dirnethylaminopropyl)-phenthiazin
hinsichtlich der narkosepotenzierenden, antiemetischen und Antischockwirkung überlegen;
die genannte, erfindungsgemäß erhältliche Substanz zeigt nämlich eine deutlich bessere
narkosepotenzierende Wirkung und auch eine sehr viel bessere antiemetische Wirkung.
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Vergleichsversuche: Das gemäß Beispiel 1 erhältliche
3 - Cyan - 10 - (3'- dimethylaniinopropyl) - phenthiazin (Produkt
A) wurde mit dem aus der schweizerischen Patentschrift 298 685 bekannten
3-Chlor-10-(3'-dimethylaminopropyl)-phenthiazin (Produkt B) hinsichtlich der narkosepotenzierenden,
antiemetischen und Antischockwirkung verglichen. Diese Vergleichsversuche wurden
in folgender Weise durchgeführt.
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a) Potenzierung der Äthemarkose. Man verabreicht das zu untersuchende
Produkt dem Versuchstier (Maus) subkutan in Dosen von 5, 10 und 20 ing/kg.
30 Minuten später werden die so behandelten Mäuse in eine Glocke gegeben,
worin eine bestirnni e Äthermenge verdampft ist. Nach eingetretener Narkose nimmt
man die Mäuse aus der Glocke und stellt die Narkosedauer in Minuten an der freien
Luft fest.
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Bei der Vergleichssubstanz (Produkt B) beobachtet man eine Narkosedauer
von 27 Minuten in einer Dosis von 20 rng/kg. Diese Narkosedauer wird als
Grundlage genommen, und die übrigen Resultate, die sowohl mit der erfindungsgemäß
erhältlichen Substanz als auch mit den niedrigeren Dosen mit dem Produkt B erhalten
wurden, werden prozentual in bezug auf das Produkt B bei 20 mg/kg subkutan in der
folgenden Tabelle ausgedrückt.
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b) Antiemetische Wirkung (Methode nach
G. Chen und Ch.
Ensor, Journal of Pharmacology, Bd.
98 [1950,]
S. 245). Das zu untersuchende
Produkt wird dem Versuchstier (Hund) subkutan in verschiedenen Dosen
30 Minuten
vor der subkutanen Injektion von
0,1 mg/kg Apomorphin verabreicht. Man stellt
die mittlere Anzahl an Vomitus fest, die während
30 Minuten nach der Verabreichung
des Apomorphins auftreten. Man bestimmt für jede Dosis die prozentuelle Verminder-Lmg
der Erbrechen, bezogen auf die Kontrolltiere, fest und berechnet diejenige Dosis,
die eine
50 0/,ige Verminderung der Voinitus
(DA",) hervorruft. Die
Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle wiedergegeben.
| Produkt |
| A 1 B |
| 1. Äthernarkose: |
| % Wirkung |
| mit 20 mg/kg subkutan ............. - 100 |
| 10 mg/kg ...................... 117 63 |
| 5 mg/kg ...................... 96 32 |
| 2. Antiemetische Wirkung |
| - DA50 in. mg/kg subkutan ............ 0,1 0,5 |
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung. Die angegebenen Schmelzpunkte wurden,
wenn nichts anderes angegeben ist, auf der Kofler-Bank bestiinint.
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Beispiel 1
Eie Lösung von 16,3 g 3-Cyanphenthiazin in
100 ccm wasserfreiem Xylol wird zurn Sieden unter Rückfluß erhitzt und mit
3,45 g 95 0/,igem Natriumarnid behandelt; man setzt das Erhitzen noch
1 Stunde fort und gibt dann in 15 Minuten eine Lösung von 10,2
- 1-Dimethylamino-3-chlorpropan in 100 ccin Xylol zu. Man erhitzt
2 Stunden unter Rückfluß, versetzt erneut mit einer Lösung von 10,2 g 1-Dünethylamino-3-chlorpropan
in 100 ccm Xylol, erhitzt noch 3 Stunden und kühlt ab. Das
Reaktionsgemisch wird mit 50 ccm Wasser und 190 ccm n-Methansulfonsäure
behandelt. Man entfernt die Xylolphase und macht die wäßrige Phase mit
25 ccm Natronlauge (d = 1,33) alkalisch. Die freigesetzte Base wird
mit Äther extrahiert, die Ätherextrakte werden über wasserfreiem Kaliumcaxbonat
getrocknet und zur Trockne eingedampft, und der Rückstand wird im Vakuum destilliert.
Man erhält so 11,5 g 3-Cyan-10-(3-dimethylan-iinopropyl)-phenthiazin vom
Kp., 200 bis 215'C, F. 80'C.
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- Das in Essigsäureäthylester hergestellte und aus Metha.-nol
umkristallisierte saure Maleat schmilzt bei 188
bis 189'C.
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Beispiel 2 Eine Lösung von 10 g 3-Cyanphenthiazin in
75 ccm wasserfreiein Xylol wird zum Sieden unter Rückfluß erhitzt und mit
2,15 g 950/,igem Natriumamid behandelt; man setzt das Erhitzen noch
1 Stunde fort und gibt da n n in 15 Minuten eine Lösung
von 7,05 g 1-Dimethy12mino-2-methyl-3-chlorpropan in 70 ccm Xylol
zu. Man erhitzt 20 Stunden unter Rückfluß und kühlt ab. Das Reaktionsgemisch wird
mit 40 ccm Wasser und 75 ccin n-Met'hansulfonsäure versetzt. Man entfernt
die Xylolphase und macht- die wäßrige Phase mit Natronlauge alkalisch. Die freigesetzte
Base wird mit Äther extrahiert, und die Ätherextrakte werden über wasserfreiem Kaliumcaxbonat
getrocknet und zur Trockne eingedampft. Nach Destillation des Rückstandes im Vakuum
erhält man 8,5 g
3-Cyaii-10-(3'-dimethylanlino-2'-methylpropyl)-p-henthiazin
vom Kp.", 180 bis 205'C.
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Das in Äthanol hergestellte und daraus umkristallisierte saure Maleat
schmilzt bei 204 bis 205'C.
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Das in den vorhergehenden Beispielen als Ausgangsstoff verwendete
3-Cyanphenthiazin kann durch Einwirkung von Cuprocyanid auf 3-Chlorphenthiazin in
siedendem Chinolin hergestellt werden. Es zeigt einen ersten Schmelzpunkt bei etwa
185'C und einen zweiten bei etwa 203 bis 205'C.
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Beispiel 3
Eine Lösung von 11,2 g 3-Cyanphenthiazin in
75 ccm wasserfreiem Xylol wird zum Sieden unter Rückf[uß erhitzt und mit
2,45 g 950/,igem Natriumamid behandelt. Man setzt das Erhitzen noch
1 Stunde fort und fügt dann
in 45 Minuten eine Lösung von
10,6 g 1-[4'-Methylpiperazinyl-(1')]-3-chlorpropan in 80 ccm Xylol
zu. Man erhitzt 4 Stunden unter Rückfluß und kühlt ab. Das Reaktionsgeinisch wird
mit 50 ccin Wasser und 90 ccm n-Methansulfonsäure behandelt. Man verwirft
die Xylolphase und macht die wäßrige Phase mit einem Überschuß an Natronlauge
(d = 1,33) alkalisch. Die freigesetzte Base wird dreimal mit insgesamt
375 ccni Chlorofonn- extrahiert, -und die Chloroformextrakte werden über
wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und dann zur Trockne eingedampft. Durch Vakuumdestillation
des Rückstandes
erhält man 10 g 3-Cyan-10-(3'-[4"-niethylpiperazinyl-(1")]-propyl)-phenthiazin
vom Kp.", 260 bis 280'C.
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Das in Äthanol hergestellte und daraus umkristallisierte Dihydrochlorid
ist ein schwachgelbliches kristallines Pulver, das bei etwa 240 bis 250'C
schmilzt.
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Beispiel 4 Eine Lösung von 11,2 g 3-Cyanphenthiazin in
75 ccm, wasserfreiem Xylol wird zum Sieden unter Rückfluß erhitzt und mit
2,45 g 950/,igern Natriumamid behandelt. Man setzt das Erhitzen noch
1 Stunde fort und gibt dann in 45 Minuten eine Lösung von 7,3 g 1-Dimethylan-iino-2-chlorpropan
in 55 ccm Xylol zu. Man erhitzt 4 Stunden unter Rückfluß und arbeitet, wie
im Beispiel 3 beschrieben, auf. Man erhält so 11 g 3-Cyan-10-[2'-dimethylan-ünopropyl-(1')]-phenthiazin,
dasbei einem Druck von 1,2 mm Quecksilbersäule zwischen 186 und 228'C siedet
und bei 91 bis 92'C schmilzt.
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Das in Äthanol hergestellte und aus Methanol umkristallisierte saure
Maleat schmilzt bei 210'C.
Beispiel 5
Eine Lösung von 20 g 3-Cyanphenthiazin
in 200 ccm wasserfreiem Xylol wird zum Sieden unter Rückfluß erhitzt und mit
3,7 g 950/,igem Natriumamid behandelt. Man setzt das Erhitzen noch
80 Minuten fort und gibt dann in 15 Minuten eine Lösung von 19,4
g 1-[4-Metllylpiperazinyl-(1')]-2-rnethyl-3-chlorpropan in 200 ccm Xylol
zu. Man erhitzt 23 Stunden unter Rückfluß und kühlt ab. Nach dem Abkühlen
arbeitet man, wie im Beispiel 3 beschrieben, weiter, wobei man
jedoch an Stelle von Methansulfonsäure 4 n-Salzsäure verwendet. Nach der
Vakuumdestillation erhält man 10,2 g eines braunroten Öls, das bei einem
Druck von 0,5 mm Quecksilbersäule zwischen 237 und 246'C siedet.
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Das so erfialtene 01 wird in 500 ccm eines Gemisches
aus 9 Teilen Cyclohexan und 1 Teil Benzol gelöst und durch eine
30 g Aluminiumoxyd enthaltende Säule filtriert. Nach dem Filtrieren wird
das Aluminiumoxyd mit 100 ccm Benzol gewaschen. Die vereinigten Filtrate
werden zur Trockne eingedampft, und der Rückstand wird aus 50 ccm Petroläther
urnk istallisiert. Man erhält so 7,2 g 3-Cyan-1043 -[4"-rnethylpipera7-inyl-(1")]-2'-methyl-propyl-(1')#phenthiazin
vom F. 116'C.
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Beispiel 6
In eine auf 100'C erhitzte Lösung von 22,4
g 3-Cyanphenthiazin in 200 ccm wasserfreiem Xylol führt man 4,5
g Natriumamid ein. Man erhitzt züm Rückfluß, versetzt in einer halben Stunde
mit einer Lösung von 18,1 g
1,3-Bis-(dimethylanüno)-2-chlorpropan in
350 ccm Xylol und erhitzt noch 4 Stunden unter Rückf[uß. Nach dem Abkühlen
säuert man das Reaktionsgemisch mit verdünnter Salzsäure an, trennt die organische
Phase ab, macht die wäßrige Phase mit Natronlauge im Überschuß alkalisch und extrahiert
die freigesetzte Base mit Äther. Nach dem Trocknen über wasserfreiem Kaliumcarbonat
engt man die Ätherextrakte zur Trockne ein und erhält 34,5 g eines braunen,
zähen Öls. Das Rohprodukt wird in 700 ccm eines Benzol-Cyclohexan-Gen-iisches
(1 : 1) gelöst und die Lösung über 500 g Aluminiumoxyd chromatographiert.
Man eluiert nacheinander mit einem Gemisch aus Benzol und Cyclohexan, mit Benzol
und mit einem Gemisch aus Benzol und Essigsäureäthylester.
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Die mit dem Gemisch Benzol-Cyclohexan eluierten Fraktionen werden
vereinigt und zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird in Äthanol gelöst und mit
einem geringen Überschuß an 'Maleinsäure versetzt. Das auskristallisierte Salz wird
abfiltriert, -gewaschen und aus Methanol unikristallisiert. Man erhält so
das saure Dimaleat des 3-Cyan-10-[1',3'-bis-(dimethylarnino)-propyl-(2')]-phenthiazins
vom F. 201 bis 204'C.
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Die mit dem Gemisch Benzol-Essigsäureäthylester eluierten Fraktionen
werden ebenfalls vereinigt und zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird in Äthanol
gelöst und mit einem schwachen Überschuß an Maleinsäure versetzt. Das erhaltene
Salz wird abfiltriert, gewaschen und aus einem Methanol-Äther-Gemisch und dann aus
Isopropanol umkristallisiert. Man erhält so das neutrale Maleat des 3-Cyan-10-[2',3'-bis-(dimethylamino)-propyl]-phenthiazins
vom F. 168'C. Beispiel 7
Man erhitzt 10,7 g 3-Cyanphenthiazin-10-carbonsäure-3'-pyrrolidino-propylester
auf 185 bis 210'C bis zur Beendigung der Kohlendioxydentwicklung.
Die noch. schwach warme Masse wird in 100 ccm Essigsäureäthylester gelöst,
und die basischen Bestandteile der Lösung werden durch Verrühren mit 95 ccra
0,4 n-Methansulfonsäure extrahiert. Nach Abtrennen der organischen Phase und erneutem
Waschen mit 100 ccrn Essigsäureäthylester wird die wäßrige saure Phase mit
Natronlauge (d = 1,33)
alkalisch gemacht. Die gefällte Base Wird mit
Äther extrahiert, und die Ätherlösung wird nach dem Trocknen über wasserfreiem Kaliumcarbonat
auf dem Wasserbad zur Trockne eingedampft.
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Die so erhaltenen 8,3 g roher Base werden in 500 ccni
Cyclohexan gelöst und diese Lösung über eine Säure von 200 g Aluminiumoxyd
filtriert. Die gereinigte Base wird dann nacheinander mit 500 ccm Cyclohexan,
11 Benzol und 500 ccm eines Gemischs aus 9 Teilen Benzol und
1 Teil Essigsäureäthylester eluiert. Der Verdampfungsrückstand der Wasch-
und Elutionslösungen wird schließlich aus n-Heptan um istallisiert. Man erhält so
das 3-Cyan-10-(3'-pyrrolidinopropyl)-phenthiazin in Form eines gelben Kristallpulvers
vom F. 67 bis 68'C.
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Das durch Zugabe einer Lösung von Chlorwasserstoff in Äther zu einer
Lösung der Base in Essigsäureäthylester hergestellte Hydrochlorid ist ein gelbes,
kristallines, in Wasser lösliches Produkt, das bei etwa 160'C schmilzt.
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Der als Ausgangsstoff verwendete 3-Cyanphenthiazin-10-carbonsäure-3'-pyrrolidino-propylester
vom F. 90'C
(F. des Hydrochlorids 187 bis 188'C) wird hergestellt,
indem man eine Lösung von 1 Mol 3-Cyanphenthiazin-10-ca.rbonsäurechlorid
und 2 Mol 3-Pyrrolidinopropanol in Toluol 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt.
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Das CI-Jorid der 3-Cyanphenthiazin-10-carbonsäure vom F. 147 bis 148'C
wird hergestellt, indem man eine Lösung von 3-Cyanphenthiazin und Phosgen in Toluol
20 Stunden in einem versilberten Autoldav auf lIO'C erhitzt. Beispiel
8
Man erhitzt 7,4g des 2-Methyl-3-pyrrolidino-propylesters der 3-Cyanphentläazin-10-ca-rbonsäure
bis zur Beendigung der Kohlendioxydentwicklung auf 140 bis 185'C. Die abgekühlte
Reaktionsmasse wird in 100 ccm Essigsäureäthylester gelöst, und die basischen
Bestandteile der Lösung werden durch Verrühren mit 115 ccm 0,5 n-Salzsäureextralüert.NachAbtrennung
der organischen Schicht wird die wäßrige saure Phase mit 20 ccm 4 n-Natronlauge
alkalisch gemacht. Nach Extraktion der gefällten Base mit 150 ccm Äther wird
die Ätherlösung über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und bei einem Druck
von 20 nun Quecksilbersäule zur Trockne eingedampft.
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Die zurückbleibende rohe Base (6,1 g) wird in 300 ccm
Cyclohexan gelöst und durch eine Säule von 120 g
Aluminiumoxyd filtriert.
Die adsorbierte Base wird da-nn mit Cyclohexan, Benzol und schließlich mit
100/, Essigsäureäthylester enthaltendem Benzol eluiert. Der Verdampfungsrückstand
der
Wasch- und Elutionslösungen wird aus Petroläther umkristallisiert. Man erhält so
das 3-Cyan-10-(2'-methyl-3'-pyrrolidinopropyl)-phenthiazin in Form eines gelben
Kristallpulvers vom F. 235 bis 240'C.
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Der als Ausgangsstoff verwendete 2-Methyl-3-pyrrolidino-propylester
der 3-Cyanphenthiazin-10-carbonsäure vom F. 70 bis 74C wird erhalten, indem
man eine Lösung von 1 Mol 3-Cyanphenthiazin-10-carbonsäurechlorid und 2 Mol
2-Methyl-3-pyrrolidinopropanol in Toluol 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt.
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Das 3-Cyanphenthiazin-10-carbonsäurechlorid wird, wie im Beispiel
7 beschrieben, hergestellt. Beispiel 9
Man erhitzt 4 g des 2-Diäthylaminoäthylesters
der 3-Cyanphenthiazin-10-carbonsäure in 20 ccm o-Dichlorbenzol bis zur Beendigung
der Kohlendioxydentwicklung zum Sieden unter Rückfluß. Nach dem Abkühlen wird die
erhaltene Lösung mit 75 ccm Äther verdünnt und zweimal mit insgesamt
75 ccm 0,2 n-Salzsäure extrahiert. Die vereinigten wäßrigen sauren Phasen
werden mit 50 ccm Äther gewaschen und dann mit 5 ccm Natronlauge
(d = 1,33)
alkalisch gemacht. Die gefällte Base wird mit 175 ccm Äther
extrahiert, und die Ätherlösung wird. nach dem Trocknen über wasserfreiem Kaliumcarbonat
auf dem Wasserbad zur Trockne eingedampft. Der Rückstand von 3,5 g fester
Base wird aus Isopropanol umkristallisiert. Man erhält so das 3-Cyan-10-(2'-diäthylaminoäthyl)-phenthiazin
in Form eines gelben Kristallpulvers vom F. 80'C.
Der als Ausgangsstoff verwendete
2-Diäthylaminoäthylester der 3-Cyanphenthiazin-10-carbonsäure vom F. 90 bis
92'C wird erhalten, indem man eine Lösung von 1 Mol 3-Cyanphenthiazin-10-carbonsäurecl-dorid
und 2 Mol 2-Diäthylaminoäthanol in Toluol 5 Stunden zum Sieden unter Rückfluß
erhitzt. Beispiel 10
Man erhitzt 8,5 g des 3-Diäthylaminopropyl-(2)-esters
der3-Cyanphenthiazin-10-carbonsäure in40 cem o-Dichlorbenzol bis zur Beendigung
der Kohlendioxydentwicklung zum Sieden unter Rückfluß. Nach dem Abkühlen wird die
erhaltene Lösung mit 150 ccm Äther verdünnt und zweimal mit insgesamt
160 ccm 0,2 n-Salzsäure extrahiert. Die vereinigten wäßrigen sauren Phasen
werden mit 100 ccm Äther gewaschen und dann mit 8 ccm Natronlauge
(d # 1,33) alk:alisch gemacht. Die gefällte Base wird mit
350 ccm Äther extrahiert, und die Ätherlösung wird nach dem Waschen mit 200
ccin Wasser und Trocknen über wasserfreiem Kaliumcarbonat auf dem Wasserbad zur
Trockne eingedampft. Der Rückstand von 6,8 g fester Base wird nacheinander
aus Isopropanol und Äthanol umkristalEsiert. Man erhält so das 3-Cyan-10-(2'-diäthylaminopropyl)-phentliia7,in
als gelbes Kristallpulver vom F. 112"C.
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Der als Ausgangsstoff verwendete 3-Diäthylaininopropyl-(2)-ester der
3-Cyanphenthiazin-10-carbonsäure wird erhalten, indem man eine Lösung von
1 Mol 3-Cyanphenthiazin-10-carbonsäurechlorid und 2 Mol 1-Diäthylan-iinopropanol-(2)
in Toluol 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die rohe ölige Base wird lediglich
durch Filtrieren über eine Säule von Aluminiumoxyd in Lösung in einem Gemisch aus
gleichen Teilen Petroläther und Cyclohexan gereinigt und dann direkt für die Umsetzung
verwendet.
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Beispiel 11
Man erhitzt 7,9g 1,3-Dipiperidinopropyl-(2)-ester
der 3-Cyanphenthiazin-10-car'bonsäure in 25ccm o-Dichlorbenzol bis zur Beendigung
der Kohlendioxydentwicklung zum Sieden unter Rückfluß. Nach dem Abkühlen wird die
erhaltene Lösung nach der in den beiden vorhergehenden Beispielen beschriebenen
Arbeitsweise aufgearbeitet. Der Rückstand von 5,3 g roher öliger Base wird
in 100 ccm Isopropanol gelöst, und die Lösung wird in 15 Minuten in
eine schwachwarme Lösung von 3,6 g Weinsäure in 100 ccm Isopropanol
eingeführt. Durch Abkühlen kristallisiert das Ditartrat langsam aus. Nach dem Abfiltrieren
und Trocknen erhält man 6,9 g des Ditartrats vom F. etwa 120' C.
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Man löst dieses Salz in 50 ccm Wasser, macht die Lösung mit
5 ccm Natronlauge alkalisch und extrahiert die freigesetzte Base mit
150 ccm Äther. Die Ätherlösung wird mit 100 ccm Wasser gewaschen,
über wasserfreiem Kaliurncarbonat getrocknet und auf dem Wasserbad zur
Trockne
eingedampft. Der Rückstand von 4 g kristalliner gelber Substanz wird aus
Isopropanol umkristallisiert, und man erhält das 3-Cyan-10-(2',3#--dipiperidinopropyl)-phenthiazin
als gelbes Kristallpulver vom F. 108'C.
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Der als Ausgangsstoff verwendete 1,3-Dipiperidinopropyl-(2)-ester
der 3-Cyanphenthiazin-10-carbonsäure vom F. 100 bis 105'C wird erhalten,
indem man eine Lösung von 1 Mol 3-Cyanphenthiazin-10-caibonsä-arechlorid
und 1 Mol 1 ' 3-Dipiperidinopropanol-(2) in Toluol 3 Stunden
unter Rückfluß erhitzt. Beispiel 12 Man erhitzt eine Lösung von 1,5 g 3-[3'-Cyanphentlüazinyl-(10')]-propyl-p-toluolsulfonat
und 10 g Monoäthylamin in 30 g wasserfreiem Toluol in einem Druckgefäß
aus Glas 18 Stunden auf 100'C. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch
unter einem Druck von 25 mm Quecksilbersäule zur Trockne eingeengt. Der Rückstand
wird mit 50 ccm eines Gemisches aus gleichen Teilen Äther und Essigsäureäthylester
aufgenommen und nacheinander mit 60, 60 und 30 ccm 0,2 n-Salzsäure
extrahiert. Die vereinigten sauren wäßrigen Phasen werden nach dem Waschen mit
50 ccm Äther mit 5 ccm Natronlauge (d = 1,33) alkalisch gemacht.
Die gefällte Base wird mit 120 ccm Äther extrahiert, und die Ätherlösung wird mit
60 ccm Wasser gewaschen, über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und
auf dem Wasserbad zur Trockne eingeengt. Der Rückstand von 1,1 g öliger Substanz
wird unter schwachem Erwärmen in 20 ccm Essigsäureäthylester gelöst, und die erhaltene
Lösung wird mit einer schwachwarmen Lösung von 0,4 g Maleinsäure in
5 ccm Essigsäureäthylester versetzt.- Das beim Abkühlen auskristallisierende
Salz wird abfiltriert, mit Essigsäureäthylester gewaschen, getrocknet und aus Methanol
umkristallisiert. Man erhält so das saure Maleat des-3-Cyan-10-(3'-monoäthylaminopropyl)-phenthiazins
als cremefa.rbenes Kristallpulver vom F. 230'C.
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Das als Ausgangsstoff verwendete 3-[3'-Cyanphenthiazinyl-(10')]-propyl-p-toluolsulfonat
vom F. 157'C wird durch Kondensation von p-ToluolsuHochlorid mit 3-Cyan-10-(3'-oxypropyl)-phenthiazin
in Gegenwart von Pyridin erhalten. Das hierfür erforderliche 3-Cyan-10-(3-oxypropyl)-phenthiazin
vom F. 141'C wird durch salzsaure Hydrolyse von 3-Cyan-10-(3'-tetraliydropyt#nyloxypropyl)-phenthiazin
vom F. 105 bis 108'C erhalten, das seinerseits durch Kondensation
von 1-Tetrahydropyranyloxy-3-chlorpropan mit 3-Cyanphenthiazin in Gegenwart von
Natriumamid in siedendem Xylol hergestellt wird. Beispiel 13
thiazinyl-(10')]-propyl-p-toluolsulfonat
Man erhitzt eine Lösung von 1,9 g und 3-[3-Cyanphen- 10 g Piperidin in 40 ccm wasserfreiem
Toluol in einem Druckgefäß aus Glas 18 Stunden auf 100'C. Nach dem
Abkühlen wird.das Reaktionsgemisch, wie im vorhergehenden Beispiel beschrieben,
aufgeaxbeitet. Die rohe Base (1,2 g) verfestigt
sich allmählich.
Man kristallisiert sie nacheinander aus Isopropanol und Heptan um und erhält das
3-Cyan-10-(3'-piperidinopropyl)-phenthiazin als gelbes Kristallpulver vom F. 78'C.
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Beispiel 14 a) Man löst 41 g optisch aktives 3-Cyan-10-[3'-(N-formyl-N-methylamino)
-2-'-methylpropyl- (1')l-phentlüazin in 410 ccm Methanol und erhitzt nach Zugabe
von 82 ccm 4n-Salzsäure 5 Stunden zum Sieden unter Rückfluß. Dann
verdampft man das Methanol und verdünnt mit 200 ccm Wasser. Man extrahiert mit Äther
und macht die zurückbleibende wäßrige Lösung mit einem Überschuß an Kaliumcarbonat
alkalisch. Das sich abscheidende 01 wird mit Äther extrahiert. Durch Verdampfen
des Äthers hinterbleiben 11,5 g eines dunkelroten Öls, das man durch Filtrieren
seiner benzolischen Lösung über eine Säule mit Aluminiumoxyd und Kristallisation
des Maleats in Essigsäureäthylester reinigt. Man erhält so ein Maleat des 3-Cyan-10-
[3'-monomethylan-iino-2'-methylpropyl- (1')] -phenthiazins mit folgenden Kennzahlen:
F. 170'C,
[al 17 =
D - 12,70 (c = 1,20/,
in Chloroform).
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Der Ausgangsstoff wird durch Kondensation von 3-Cyanphenthiazinnatrium
mit 3-(N-Formyl-N-methylamino)-2-methyl-l-clüorpropan vom Kp." 141 bis 143'C in
Xylol unter Rückfluß erhalten. Die letztgenannte Verbindung wird durch Einwirkung
von Thionylchlorid auf 3-(N-Formyl-N-methylanüno)-2-methylpropanol-(1) vom KP-0,6
124 bis 127'C in Chloroform in Gegenwart von wasserfreiem Pyridin hergestellt. Der
Amidalkohol wird durch Umsetzung von Forrnamid mit 3-Monomethylamino-2-methylpropanol
vom Kp." 80 bis 89'C und mit [a]-i>0 = -3,5' (reine Substanz) unter
Rückfluß erhalten. Dieser Aminoalkohol wird durch Reduktion des 3-Monomethylamino-2-methylpropionsäure-benzylesters,
dessen trehvermögen [a] IDI = + 18,4' (c = 5 0/0 in Chloroform)
beträgt, mit Lithiumalun-iiniumhydrid hergestellt. Der optisch aktive Ester wird
durch Spaltung des Racemats mittels Camphersulfonsäure (Reychlersche Säure) erhalten.
Das Racemat erhält man durch Umesterung des bekannten Methylesters.
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b) Man löst 0,80 g 3-Cyan-10-[3'-ynonomethylamino-2'-rnethylpropyl-(1')]-phenthiazinbase
üi 30 ccm Methanol, da.s 3 ccm n-wäßrige Salzsäure, 5 ccm einer
30"/,igen wäßrigen Formalinlösung und 0,40 g kristallisiertes Alun-iiniumchlorid
enthält. Nach Zugabe von 0,10 g
Adams-Platin-Katalysator rührt bzw.
schüttelt man bei gewöhnlicher Temperatur unter einem geringen Wasserstoffüberdruck.
Nach Absorption der theoretisch erforderlichen Menge Wasserstoff filtriert man vom
Katalysator ab, verdampft das Lösungsmittel und nimmt mit Wasser auf. Die wäßrige
Lösung wird dann alkalisch gemacht und mit Äther extrabiert. Nach Verdampfen des
Äthers aus der getrockneten Ätherlösung verbleiben 0,8 g eines öligen Rückstandes,
der in ÄthanoRösung mit Maleinsäure 0,65 g eines Maleats ergibt, das bei
200 bis 204' C schmilzt. Die aus diesem Maleat freigesetzte 3 - Cyan
- 10 - [3'- diniethylan-lino - 2- methylpropyl-(1')]-phenthiazinbase
ist harzartig und besitzt folgendes Drehvermögen: [a] 17 = + 16' (c
= 40/, in Chloroforrn).
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Beispiel 15 a) Wenn man, wie im Beispiel 14a) beschrieben, jedoch
unter Verwendung von linksdrehendem 3-Monomethylamino-2-methylpropionsäurebenzylester
in Chloroform als Ausgangsstoff arbeitet, gelangt man zu einem Maleat des 3-Cyan-10-[3-monomethylamino-2'-methylpropyl-(1')]-phenffiiazins
mit folgenden Kennzahlen: F. 170' C,
[al 17 = + 12' (c =
1 % in Chloroform).
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0 | b) Wennman,wieimBeispiel14b)beschrieben,jedoch |
| unter Verwendung des vorstehend beschriebenen Maleats |
| des 3-Cyan-10-[3'-monomethylarnüio-2'-methylpropyl- |
| (1')]-phenthiazins als Ausgangsstoff arbeitet, erhält man |
| das 3-Cyan-10-[3'-dimethylamino-2'-methylpropyl-(1')]- |
| phenthiazin, eine linksdrehende Base mit folgendem Dreh- |
| vermögen [a]DI-' = - 16' (o = 40/, in Chloroform). |
Beispiel
16
Man erhitzt
5 g 3-Cyan-10-(2'-methyl-3'-dimethylainffiopropyl)-phenthiazül
in
25 ccm Eisessig auf
60' C bis zur vollständigen Lösung. Nach dem
Abkühlen auf 20'
C
gibt man in
15 Minuten unter Aufrechterhaltung einer
Temperatur von etwa 20'
C eine Lösung von
2,16 g
reiner Schwefelsäure
(d = 1,83) in
25 ccm Eisessig -und dann eine Lösung von
3,9 ccm 3411/oigem Wasserstoffperoxyd in
6,5 ccm Eisessig zu. Man
erhitzt dann noch weitere
16 Stunden auf
60' C. Nach dem Abkühlen
wird das Reaktionsgeraisch auf 200
g Eis gegossen und die erhaltene Lösung
mit 120 ccm Natronlauge
(d = 1,33)
alkalisch gemacht. Die gefällte Base wird
mit 200 ccm Essigsä,ureäthylester extrahiert, und die organische Phase wirdnachderTrocknungüberKaliumcarbonatzurTrockne
eingedampft. Der Rückstand von 4,5
g wird aus Äthanol umkristallisiert. Man
erhält so 3-Cyan-10- (2'-methyl-3'-diniethylaminopropyl)-phenthiazin-9,9-dioxyd
in Form eines cremeweißen Kristallpulvers vom F.
166' C.
Beispiel
17
| Man erhitzt 6g 2-Brorn-2'-(3"-dimethylamino-2"- |
| niethylpropyl)-an-üno-4#-cyandiphenylsulfid, 2,5g Ka- |
| liumcarbonat, 0,2 g Kupferpulver und 35 ccm Dimethyl- |
| formamid 56 Stunden bei 155' C unter Rückfluß.
Nach |
| dem Abkühlen und Filtrieren verdampft man das Lösungs- |
| mittel. Durch Aufarbeitung in üblicher Weise erhält man |
| 2,4 g eines Öls, das man mit Maleinsäure in Äthanol
be- |
| handelt. Man gewinnt so 2,5 g des sauren Maleats des |
| 3-Cyan-10-(3'-dimethylamino-2'-methylpropyl)-phenthia- |
| zins, das nach der Unikristallisation aus Äthanol bei etwa |
| 206 bis 207' C schmilzt. Das 2-Brom-2-(3"-dimethyl- |
| amino - 2" - methylpropyl) - amino
- 4'- cyandiphenylsulfid |
| vom Kp."" 195 bis 198' C kann durch Kondensation |
| von 1-Chlor-2-methyl-3-dimethylaininopropan mit |
| 2-Brom-2'-anüno-4#-cya.ndiphenylsulfid (F. 127' C) in
Ge- |
| genwart von Natriumamid hergestellt werden. Das Di- |
| phenylsulfiddeiivat wurde durch Reduktion von 2-Brom- |
| 2'-nitro-4'-cyandiphenylsulfid (F. 96' C) mit Eisen
in |
| essigsaurem Medium hergestellt. Diese Nitroverbindung |
| erhält man, indem man 2-Amino-2'-nitro-4#-cyandi- |
| phenylsulfid (F. 116' C) diazotiert und mit Kupferbromid |
| behandelt. Das 2-An-iino-2'-nitro-4#-r-yandiphenylsulfid |
| seinerseits kann durch Kondensation von 3-Niitro-4-chlor- |
| benzonitril mit 2-Aminothiophenol in Gegenwart von |
| Natriumäthylat gewonnen werden. |
Beispiel
18
Einer aus
11,5g Natrium und 900ccm tert.-Butanol hergestellten
Lösung von Natrium-tert.-butylat setzt man
1500 cem wasserfreies Toluol und
100,8 g 3-Cyanphenthiazin zu und entfernt das tert.-Butanol durch Destillation
bei Atmosphärendruck bis zur Erreichung einer Dampftemperatur von
109' C,
Dann läßt man in
30 Minuten, ohne abzukühlen, eine Lösung von 83,4
g
1-Chlor-3-morpholinopropan in
350 ccm Toluol zufließen und erhitzt
hierauf
5 Stunden unter Rückfluß.
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Nach Abkühlen wäscht man die Reaktionsflüssigkeit mit 500 ccm
Wasser, zieht die T(>luolphase nacheinander mit 300 ccm 2 n-Salzsäure und
250 ccm 0,5 n-Salzsäure ans, wäscht die wäßrige saure Phase mit
250 ccm Äther und macht sie mit 100 ccm Natronlauge (d = 1,33)
alkalisch.
Dann extrahiert man die in Freiheit gesetzte Base mit 600 ccm Essigsäureäthylester,
trocknet den ,organischen Extrakt über Kaliumearbonat und entfernt das Lösungsmittel
unter einem Druck von etwa 20 nun Quecksilbersäule-Die zurückbleibende rohe Base
löst man in 3 1 Benzol, filtriert die Lösung zur Chromatographie durch eine
Kolonne mit 2 kg Aluminiumoxyd und eluiert mit 8 1
Benzol. Die vereinigten
Benzolfraktionen engt man zur Trockne ein und kristallisiert den Rückstand aus Cyclohexan
uni. Man erhält so 54 g 3-Cyan-10-(3'-morpholinopropyl)-phenthiazin als gelbes
kristallisiertes Produkt vom F. 98 bis 100' C. Das in n-Propanol hergestellte
Pikra.t ist ein orangegefärbtes Pulver vom F. 196 bis 1970 C.
Beispiel
19
Man erhitzt 138,2 g 3-Cyanphenthiazin-10-carbonsäure-3'-morpholinopropylester
unter einem Druck von 1 nim Quecksilbersäule auf 180 bis 210'
C bis zur Beendigung der Kohlendioxydentwicklung. Dann kühlt man auf
100' C ab, löst die Reaktionsmasse in 1,251 Essigsäureäthylester und
zieht die Lösung mit 200 ccm 4 n-Salzsäure und dann zweimal mit je 150 ccm
2 n-Schwefelsäure aus. Die wäßrige saure Phase macht man mit 200 ccm Natronlauge
(d = 1,33) alkalisch, extrahiert die in Freiheit gesetzte Base mit
11 Essigsäureäthylester, trocknet den organischen Extrakt über wasserfreiem
Kaliumcarbonat und entfernt das Lösungsmittel unter einem Druck von 20 mm Quecksilbersäule.
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Die zurückbleibende Base löst man in 11 Benzol, filtriert die
Lösung zur Chromatographie durch eine Kolonne mit 500 g Aluminiumoxyd und
eluiert mit 500 ccm Benzol und anschließend mit 2,5 1 eines Gemisches
Benzol-Essizsäureäthvlester (9 : 1). Die vereinigten Fraktionen engt man
zur Trockne ein und kristallisiert den Rückstand aus Cyclohexan um. Man erhält so
110 g
3-Cyan-10-(3'-rnorpholinopropyl)-phenthiazin, das mit der gemäß
Beispiel 20 hergestellten Verbindung identisch ist.
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Der erforderliche 3-Cyanphenthiazin-10-carbonsäure-3'-morpholinopropylester
vom F. 132 bis 134' C wird durch Kondensation von 3-Cya-nphenthiazin-10-carbonsäurechlorid
(1 Mol) mit 3-Morpholinopropanol (1,2 Mol) in Toluol unter 4stündigem Rückflußsieden
hergestellt. Beispiel 20 In eine auf 90' C erhitzte Suspension von
67,2 g 3-Cyanphenthiazin in 1200 ccm wasserfreiem Toluol bringt man
12,3 g 95 0/,iges Natriumamid ein und erhitzt 30 Minuten unter Rückfluß.
Dann läßt man in 70 Minuten 66,3 g
1-Chlor-2-methyl-3-morpholinopropan
einfließen und erhitzt schließlich 19 Stunden unter Rückfluß.
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Nach Abkühlen wäscht man die Reaktionsflüssigkeit mit Wasser, zieht
die Toluolphase mit 650 ccm n-Salzsäure aus, macht die wäßrige Phase mit
200 ccm 4 n-Natronlauge alkalisch und extrahiert die in Freiheit gesetzte Base mit
Chloroform. Die Cbloroformphase wäscht man mit Wasser, trocknet über trockenem Natriumsulfat
und engt unter einem Druck von etwa 20 mm Quecksilbersäule zur Trockne ein.
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Die zurückbleibende Base löst man in 2,21 eines Gemisches aus gleichen
Teilen Benzol und Cyclohexan, filtriert die Lösung zur Chrornatographie durch eine
Kolonne mit 550 g Aluminiumoxyd und eluiert mit 5 1
des gleichen Lösungsmittels.
Die vereinigten Fraktionen engt man zur Trockne ein und 1#xistallisiert den Rückstand
aus Cyclohexan um. Man erhält so 50 g 3-Cyan-10-(2'-methyl-3'-morpholinopropyl)-plienthiazin
in Form eines cremefarbigen kristallisierten Produkts vom F. 136
bis
138' C. Das in Aceton hergestellte saure Maleat schmilzt bei 219 bis
221' C.
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Das erforderliche 1-Chlor-2-methyl-3-ni-orpholinopropan vom Kp."
108 bis 110' C wird durch Kondensation von Morpholin (2 Mol) mit 1-Chlor-2-inethyl-3-brompropan
(1 Mol) in Benzol durch 15stündiges Rückflußsieden hergestellt.