DE1094751B

DE1094751B - Verfahren zur Herstellung von Phenthiazinderivaten

Info

Publication number: DE1094751B
Application number: DES52991A
Authority: DE
Inventors: Robert Michel Jacob; Gilbert Louis Regnier
Original assignee: Krupp Stahl AG
Current assignee: Krupp Stahl AG
Priority date: 1956-04-07
Filing date: 1957-04-03
Publication date: 1960-12-15
Also published as: GB811959A; NL97976C

Description

DEUTSCHES

Die Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung von neuen Phenthiazinderivaten der allgemeinen Formel

Verfahren zur Herstellung
von Phenthiazinderivaten

-SO₉-CH,

(I)

ihren Salzen mit therapeutisch verträglichen Säuren und ihren quaternären Ammoniumderivaten. Als therapeutisch verträgliche Säuren kann man Salzsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Oxalsäure, Methansulfonsäure und Äthandisulfonsäure nennen. Quaternäre Ammoniumsalze sind beispielsweise die Chlor-, Brom- oder Jodmethylate und -äthylate und die Chlor- und Brombenzylate und -allylate. In der oben angegebenen Formel I bedeutet X ein Schwefelatom oder einen — SO- oder — SO₂-ReSt. T bedeutet einen Mono- oder Dialkylaminorest, in dem die Alkylgruppen 1 bis 5 Kohlenstoffatome enthalten, oder den Rest eines cyclischen, nicht aromatischen Amins, wie beispielsweise den Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, Piperazino-, 4-Alkylpiperazino-, 4-Oxyalkylpiperazino- oder 4-Acyloxyalkylpiperazinorest. B bedeutet einen 2wertigen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit gerader oder verzweigter Kette mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, beispielsweise den Äthylen-, Propylen-, Isobutylen-, Trimethylen- oder Tetramethylenrest. B kann gegebenenfalls durch einen Rest — A — T' substituiert sein, wobei A eine Einfachbindung oder einen Methylenrest darstellt und T' die Bedeutung von T hat. Diese Verbindungen können nach folgenden Methoden erhalten werden:

1. Umsetzung eines Halogen-Wasserstoffsäureesters eines Aminoalkohols der allgemeinen Formel Hai—B—T, worin Hai ein Halogenatom bedeutet und B und T die obige Bedeutung haben, oder eines seiner Salze mit einem 3-Methansulfonylphenthiazin. Die Umsetzung kann mit oder ohne Lösungsmittel und in Gegenwart oder Abwesenheit eines Kondensationsmittels durchgeführt werden. Es ist vorteilhaft, in einem aromatischen Kohlenwasserstoff als Lösungsmittel, wie beispielsweise Toluol oder Xylol, und in Gegenwart eines Kondensationsmittels, vorzugsweise aus der Gruppe der Alkalimetalle und ihrer Derivate, wie beispielsweise der Hydride, Amide, Hydroxyde, Alkoholate, Metallalkyle oder -aryle und ganz besonders metallischem Natrium, Natriumamid, gepulvertem Natrium- oder Kaliumhydroxyd, Lithiumhydrid, Natrium-tert.-butylat, Butyllithium und Phenyllithium zu kondensieren. Vorzugsweise wird bei der Siedetemperatur des Lösungsmittels kondensiert.

Anmelder:

Societe des Usines Chimiques
Rhöne-Poulec, Paris

Vertreter: Dr. F. Zumstein
und Dipl.-Chem. Dr. rer. nat. E. Assmann,
Patentanwälte, München 2, Bräuhausstr. 4

Beanspruchte Priorität:
Frankreich vom 7. April 1956, 30. Januar und 2. März 1957

Robert Michel Jacob, Ablon-sur-Seine, Seine-et-Oise, und Gilbert Louis Regnier, Paris (Frankreich),

sind als Erfinder genannt worden

Ferner ist es zweckmäßig, den Halogenwasserstoffsäureester des Aminoalkohols in Form der freien Base in Lösung, beispielsweise in Benzol, Toluol oder Xylol, zu verwenden und diese Lösung dem Gemisch der anderen Reaktionskomponenten, in dem das gewählte Phenthiazin schon zumindest teilweise in Form des Alkalisalzes vorliegen kann, zuzusetzen. Die Reaktion kann in gleicher Weise mit einem Salz des Halogenwasserstoffsäureesters des Aminoalkohols durchgeführt werden, doch ist es in diesem Falle erforderlich, eine viel größere Menge an Kondensationsmittel zu verwenden, um die Säure des verwendeten Salzes zu neutralisieren.

Im Falle der Verbindungen, in deren allgemeiner Formel der aliphatische 2wertige Rest — B — eine verzweigte asymmetrische Kette darstellt, wie beispielsweise

-CH₂-CH-

CH₃

-CH-CH₂-

CH,

-CH-CH₂
CH,

- CHo — — CHo — CHo — CH —

CH_a

kann im Verlaufe der Reaktion eine Umlagerung stattfinden. Diese Umlagerung ist derjenigen analog, die im

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Falle der Herstellung des 10-[2'-Dirnethylaminopropyl-(1')]-phenthiazins durch Kondensation eines Dimethylaminohalogenpropans mit dem Phenthiazin auftritt (vgl. Charpentier, Comptes Rendus hebdomadaires des seances de l'Academie des Sciences, Bd. 225 [1947], S. 306). In diesem Falle erhält man, wenn man von 2-Dimethylamino-l-chlorpropan oder von 1-Dimethylamino-2-chlorpropan ausgeht, stets das gleiche Endgemisch, in dem 10-[2'-Dimethylaminopropyl-(l')]-phenthiazin in überwiegender Menge vorliegt.

2. Thermische Zersetzung von Phenthiazin-10-carbonsäureestern von Aminoalkoholen der allgemeinen Formel

SO, —CH.

(H)

COO-Β—Τ

säureesters und B' einen Rest B bedeutet, der gegebenenfalls durch einen Rest — A — T' oder — A — Y' substituiert sein kann, wobei X, T', B und A die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und Y' die Bedeutung von Y hat.

4. Alkylierung von der allgemeinen Formel I entsprechenden primären oder sekundären Aminen, d. h. von Verbindungen der Formel I, in der T und/oder T' Reste bedeuten, wie Amino-, Monoalkylamino- oder Piperazinreste, in an sich bekannter Weise, wodurch die Herstellung von Verbindungen, in deren allgemeiner Formel I T und/oder T' Reste wie Dialkylamino-, 4-Alkylpiperazin-, 4-Oxyalkylpiperazin- oder 4-Acyloxyalkylpiperazinreste bedeuten, ermöglicht wird.

5. Cyclisierung einer Verbindung der allgemeinen Formel

in der die verschiedenen Symbole die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, in der Hitze.

Die Zersetzung dieser Carbonsäureester wird durch Erhitzen auf eine Temperatur oberhalb 10O⁰C und vorzugsweise auf eine Temperatur zwischen 150 und 200⁰C durchgeführt. Es bietet keinen Vorteil, die Zersetzung bei noch höheren Temperaturen vorzunehmen, da dann die Reaktionsprodukte im allgemeinen stärker gefärbt sind. Man kann die Substanz allein ohne Verdünnungsmittel oder in einem inerten Medium, wie beispielsweise Diphenyl, Diphenyläther, o-Dichlorbenzol, oder in für Decarboxylierungen bekannten Verdünnungsmitteln, wie beispielsweise Chinolin oder schwachen Basen mit erhöhtem Siedepunkt, erhitzen. Im Verlaufe dieser Reaktion beobachtet man die gleiche Umlagerung wie bei dem Verfahren nach 1, falls es sich um asymmetrische verzweigte Ketten handelt.

Die als Ausgangssubstanzen verwendeten Ester können nach bekannten Verfahren, beispielsweise durch Einwirkung eines Halogenids (oder eines Esters) der Säure der Formel

SO₂-CH₃ (HI)

NH Hai

Β —Τ

COOH

auf einen geeigneten Aminoalkohol erhalten werden. Man kann auch ein sekundäres Amin mit einem Halogenalkylester dieser gleichen Säure zur Umsetzung bringen. 3. Einwirkung eines Amins der allgemeinen Formel H — T, worin T die vorstehende Bedeutung hat, auf einen reaktionsfähigen Ester der allgemeinen Formel

SO₂-CH₃ (IV)

in der einer der Reste R₁ und R₂ ein Wasserstoff atom und der andere einen Methansulfonylrest bedeutet, Hai ein Halogenatom, beispielsweise ein Chlor- oder Bromatom, darstellt und die übrigen Reste die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, vorzugsweise in einem substituierten niedrigmolekularen Fettsäureamid als Lösungsmittel, beispielsweise den Formamiden oder Acetamiden, oder in Dimethylanilin, in Gegenwart eines Kondensationsmittels (Alkalihydroxyd oder -carbonat) und gegebenenfalls eines Katalysators, wie beispielsweise Kupferpulver.

6. Oxydation von Derivaten, in deren allgemeiner Formel X Schwefel bedeutet, nach an sich bekannten Verfahren.

7. Acylierung von Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I, worin T und/oder T' 4-Oxyalkylpiperazinreste bedeuten, nach an sich bekannten Verfahren.

Gewisse der neuen Phenthiazinderivate können in racemischer oder optisch aktiver Form vorliegen, wenn sie ein asymmetrisches Kohlenstoffatom besitzen. Die optisch aktiven Derivate können nach bestimmten der oben beschriebenen Verfahren erhalten werden, indem man von Ausgangssubstanzen ausgeht, die selbst optisch aktiv sind. Sie können auch aus den entsprechenden

So Racematen der allgemeinen Formel I durch optische Spaltung hergestellt werden.

Die erfindungsgemäß herstellbaren Substanzen besitzen wertvolle pharmakodynamische Eigenschaften. Sie weisen insbesondere eine ausgeprägte Wirkung auf das Zentralnervensystem auf, was ihnen allgemeine Anwendbarkeit als Neuroleptika, Potentialisatoren für Anästhetika und Analgetika und als Antiemetika verleiht. Verbindungen mit besonderer Wirksamkeit auf das Zentralnervensystem sind diejenigen, in deren allgemeiner Formel I der Rest B

— CH₂ — CH₂ — CH₂ — oder — CH₂ — CH — CH₂ —

CH₃

Β' —Υ

bedeutet, X ein Schwefelatom darstellt und T einen Dimethylamino-, Diäthylamino-, Pyrrolidino-, Piperazino-, 4-Methylpiperazino-, 4-Äthylpiperazino-, 4-Oxy-

in der Y den Rest eines reaktionsfähigen Esters, bei- äthylpiperazino- oder 4-Acetyloxyäthylpiperazinorest bespielsweise ein Halogenatom, oder den Rest eines Sulfon- 70 deutet.

Außerdem sind gewisse Verbindungen und insbesondere diejenigen, in deren allgemeiner Formel I die Gruppe —B — T entweder

-CH₂-CH-N(CHg)₂

I
I

CH₃

• CH₂ — CH — CH₂ — N(CHg)₂ CH,

bedeutet, wirksame Antihistaminika.

Schließlich sind diejenigen Verbindungen, in deren allgemeiner Formel I die Kette B einen Rest — A — T' trägt, besonders wichtig als Spasmolytika und Lokalanästhetika, und insbesondere sind es diejenigen Verbindungen, in deren Formel die Gruppe B die Form

' V-/ XTn V-- Xl ' v^ -Π-ο ' X

aufweist.

Wie schon oben erwähnt, besitzen die erfindungsgemäß erhältlichen Phenthiazinderivate in verschiedener Hinsicht sehr günstige therapeutische Eigenschaften, wobei sie den bekannten analogen Verbindungen überlegen sind. Wie aus nachstehenden Vergleichsversuchen hervorgeht, ist beispielsweise das erfindungsgemäß erhältliche 3-Methansulfonyl -10 - (3' - dimethylaminopropyl) - phenthiazin dem analogen, aus der schweizerischen Patentschrift 298 685 bekannten 3-Chlor~10-(3'-dimethylaminopropyl)-phenthiazin hinsichtlich der narkosepotenzierenden und antiemetischen Wirkung überlegen; die genannte erfindungsgemäß erhältliche Substanz zeigt nämlich eine deutlich bessere narkosepotenzierende Wirkung und insbesondere eine sehr viel bessere antiemetische Wirkung.

Vergleichsversuche

Das gemäß Beispiel 1 erhältliche Produkt 3-Methansulfonyl-10-(3'-dimethylaminopropyl)-phenthiazin (Produkt A) wurde mit der aus der schweizerischen Patentschrift 298 685 bekannten Verbindung 3-Chlor-10-(3'-dimethylaminopropyl)-phenthiazin (Produkt B) hinsichtlich der narkosepotenzierenden und antiemetischen Wirkung verglichen. Diese Vergleichs versuche wurden in folgender Weise durchgeführt:

b) Antiemetische Wirkung

(Methode nach G. Chen und CH. Ens or, Journal of Pharmacology, Bd. 98 [1950], S. 245)

Das zu untersuchende Produkt wird dem Versuchstier (Hund) subkutan in verschiedenen Dosen 30 Minuten vor der subkutanen Injektion von 0,1 mg/kg Apomorphin verabreicht. Man stellt die mittlere Anzahl an Vomitus fest, die während 30 Minuten nach der Verabreichung des Apomorphins auftreten. Man bestimmt für jede Dosis die prozentuelle Verminderung der Erbrechen, bezogen auf die Kontrolltiere, und berechnet diejenige Dosis, die eine 50°/„ige Verminderung der Vomitus (DA₅₀) hervorruft.

Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle wieder-

15 gegeben.

1. Äthernarkose:
°/₀ Wirkung

mit 20 mg/kg s. c

10 mg/kg s. c

5 mg/kg s. c

2. Antiemetische Wirkung:
DA₆₀ in mg/kg s. c.

Produkt

Teste A I B

103

69 53

unter 0,1

100 63 32

a) Potenzierung der Äthernarkose

Man verabreicht das zu untersuchende Produkt dem Versuchstier (Maus) subkutan in Dosen von 5, 10 und 20 mg/kg. 30 Minuten später werden die so behandelten Mäuse in eine Glocke gegeben, worin eine bestimmte Äthermenge verdampft ist. Nach eingetretener Narkose nimmt man die Mäuse aus der Glocke und stellt die Narkosedauer in Minuten an der freien Luft fest.

Bei der Vergleichssubstanz (Produkt B) beobachtet man eine Narkosedauer von 27 Minuten in einer Dosis von 20 mg/kg. Diese Narkosedauer wird als Grundlage genommen, und die übrigen Resultate, die sowohl mit der erfindungsgemäß erhältlichen Substanz als auch mit den niedrigeren Dosen mit dem Produkt B erhalten wurden, werden prozentuell in bezug auf das Produkt B bei 20 mg/kg subkutan in der folgenden Tabelle ausgedrückt.

Aus diesen Ergebnissen wird ersichtlich, daß die erfindungsgemäß erhältliche Verbindung die Narkosedauer beträchtlich steigert und besonders als Antiemetikum der bekannten Vergleichsverbindung sehr überlegen ist. Das als Ausgangsmaterialien verwendete 1- bzw. 3-Methansulfonylphenthiazin kann beispielsweise nach dem Verfahren der Patentanmeldung S 61968 IVb/12p hergestellt werden.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung. Die angegebenen Schmelzpunkte werden auf der Kofler-Bank bestimmt.

Beispiel 1

Eine auf 120° C erhitzte Lösung von 4 g 3-Methansulfonylphenthiazin in 40 ecm wasserfreiem Xylol versetzt man mit 0,65 g Natriumamid und erhitzt 45Minuten unter Rückfluß. Zu der siedenden Suspension des Natriumsalzes gibt man in 15 Minuten 1,95 g 3-Dimethyl-" amino-1-chlorpropan, gelöst in 7 ecm wasserfreiem Xylol, und kocht weitere 4¹Z₂ Stunden unter Rückfluß.

Nach dem Abkühlen verrührt man die so erhaltene Suspension mit 50 ecm Wasser und 25 ecm Äther und extrahiert dann die basischen Produkte mehrere Male mit verdünnter Schwefelsäure. Nach Alkalischmachen der vereinigten sauren Lösungen mittels reiner Natronlauge (d — 1,33) wird die ölige Base mehrere Male mit Äther extrahiert. Man wäscht hierauf die vereinigten Ätherlösungen mit Wasser und trocknet über Natriumsulfat. Nach Abdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhält man 4,4 g der rohen öligen Base.

Die rohe Base wird durch Überführung in das Hydrochlorid in wasserfreiem Äthanol durch die Einwirkung einer Chlorwasserstofflösung in Äther gereinigt. Nach Umkristallisieren aus einem Gemisch Äthanol—Äther erhält man 2,65 g 3-Methansulfonyl-10-(3'-dimethylaminopropyl)-phenthiazin-hydrochlorid vom F. 158 bis 160⁰C (unter Zersetzung).

Beispiel 2

20 g 3-Methansulfonylphenthiazin werden mit 3,24 g Natriumamid in 200 ecm wasserfreiem Xylol 1 Stunde

55

zum Sieden erhitzt. Dann setzt man 9,8 g 3-Dimethylamino-2-methyl-l-chlorpropan, gelöst in 35 ecm wasserfreiem Xylol, zu und erhitzt 20 Stunden unter Rückfluß. Die Lösung wird hierauf mit Wasser gewaschen und mehrere Male mit 10%iger Schwefelsäure extrahiert. Man sammelt die sauren Anteile und macht sie mit Natronlauge (d — 1,33) alkalisch. Dann extrahiert man mit Äther. Nach Trocknen der Ätherlösung über wasserfreiem Kaliumcarbonat und Verdampfen des Lösungsmittels

erhitzt. Nach Abkühlen wird die so erhaltene kristalline Suspension mit 100 ecm Äther verdünnt und mehrere Male mit Wasser gewaschen. Man extrahiert mit 10 %iger Salzsäure. Nach Alkalischmachen der sauren Anteile mit Natronlauge (d = 1,33), Extraktion mit Äther, Trocknen der Ätherlösung über wasserfreiem Natriumsulfat und Abdestillieren des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhält man 1 g 3-Methansulfonyl-10-(3'-piperidinopropyl)-phenthiazin, dessen Hydrochlorid nach Um

unter vermindertem Druck erhält man 20,8 g 3-Methan- io kristallisieren aus einem Gemisch Aceton—Äther bei

sulfonyl-10-(3'-dimethylamino-2'-methylpropyl)-phen- 180⁰C unter Zersetzung schmilzt.

thiazin vom F. 138°C. Das 3-Methansulfonyl-10-(3'-toluolsulfonyloxypropyl)-

Das entsprechende, aus einem Gemisch Aceton—Äther phenthiazin kann durch Kondensation von Toluolsulfo-

umkristallisierte Hydrochlorid schmilzt bei 229 bis 230⁰C. chlorid mit 3-Methansulfonyl-10-(3'-oxypropyl)-phen-

Durch analoge Arbeitsweise kann man folgende Ver- 15 thiazin vom F. 112 bis 113° C in Pyridin hergestellt

bindungen herstellen:

3-Methansulfonyl-10-(3'-pyrrolidino-2'-methylpropyl)-phenthiazin vom F. 162 bis 163°C;
3-Methansulfonyl-10-[3'-(4"-methylpiperazino)-2'-methyl-propyl]-phenthiazin vom F. 170⁰C;
3-Methansulfonyl-10-[3'-(4"-methylpiperazino)-propyl]-phenthiazin, dessen saures Difumarat bei 177°C schmilzt;
3-Methansulfonyl-1.0-(3'-pyrrolidinopropyl)-phenthiazin vom F. 75 bis 76° C, dessen saures Oxalat bei 171 bis 172° C schmüzt.

werden. Letzteres wird seinerseits durch saure Hydrolyse des 3 - Methansulfonyl -10 - (3' - tetrahydropyrranyloxypropyl)-phenthiazins hergestellt, das seinerseits durch Kondensation von 3-Tetrahydropyrranyloxy-l-chlorao propan mit 3-Methansulfonylphenthiazin in siedendem Xylol in Gegenwart von Natriumamid erhalten wurde. Durch analoge Arbeitsweise kann man folgende Verbindungen erhalten:

3-Methansulfonyl-10-(3'-dimethylaminopropyl)-phenthiazin, dessen Hydrochlorid bei 186 bis 187⁰C schmilzt;

3-Methansulfonyl-10-[3'-(4"-oxyäthylpiperazino)-propylj-phenthiazin, dessen bis-Methansulfonat bei 158 bis 160⁰C unter Zersetzung schmilzt;

3-Methansulfonyl-10-(3'-methylaminopropyl)-phenthiazin, dessen Hydrochlorid bei 167° C schmilzt.

Beispiel 3

10 g S'-Methansulfonylphenthiazin-lO'-carbonsäure- 30
3-dimethylaminopropyl-(2)-ester, gelöst in 50 ecm o-Dichlorbenzol, werden 3 Y₂ Stunden zum Sieden erhitzt, bis
die Kohlendioxydgasentwicklung aufgehört hat. Nach
Abkühlen setzt man 50 ecm Äther zu, wäscht mit Wasser
und extrahiert mehrere Male mit W/^iger Salzsäure. 35
Man sammelt die sauren Anteile, macht sie mit Natronlauge (d = 1,33) alkalisch und extrahiert mehrere Male
mit Äther. Die vereinigten Ätherlösungen werden über
wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet, und das
Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck ab- 40 das überschüssige Lösungsmittel unter vermindertem destilliert. Auf diese Weise erhält man 8 g 3-Methan- Druck und macht den so erhaltenen Rückstand mit sulfonyl -10 - [2' - dimethylaminopropyl - (1')] - phenthiazin,
dessen Hydrochlorid nach Umkristallisieren aus einem
Gemisch Aceton—Äther bei 238 bis 240⁰C schmilzt.

Der als Ausgangssubstanz verwendete Ester, dessen 45 und Abdestillieren des Lösungsmittels unter vermindertem Hydrochlorid bei 218 bis 219°C schmilzt, kann durch Druck erhält man 2,2 g 3-Methansulfonyl-10-[3'-(4"-acet-Erhitzen von l-Dimethylaminopropanol-(2) mit 3-Methansulfonylphenthiazin-10-carbonsäurechlorid vom F. 203⁰C
in Toluol hergestellt werden. Das Säurechlorid seinerseits
wird durch Einwirkung von Phosgen auf 3-Methan- 50
sulfonylphenthiazin in Toluol in Gegenwart von Pyridin
erhalten.

Beispiel 6

2,1 g 3-Methansulfonyl-10-[3'-(4"-oxyäthylpiperazino)-propylj-phenthiazin, gelöst in 21 ecm wasserfreiem Pyridin, werden mit 2,8 ecm Essigsäureanhydrid Stunden zum Sieden erhitzt. Man verdampft hierauf

20 ecm einer 5 °/_oigen wäßrigen Kaliumcarbonatlösung alkalisch. Nach Extraktion mit Chloroform, Trocknen des Chloroformextrakts über wasserfreiem Kaliumcarbonat

oxyäthylpiperazino)-propyl]-phenthiazin, dessen saures Dimaleat nach Umkristallisieren aus Äthanol bei 173 bis 174°C schmilzt.

Beispiel 7 Beispiel 4

1,6 g 3 - Methansulfonyl -10 - (3' - aminopropyl) - phenthiazin, gelöst in 30 ecm reinem Dioxan, werden mit 4,6 ecm η-Salzsäure neutralisiert. Diese Lösung versetzt 10g 3'-Methansulfonylphenthiazin-10'-carbonsäure- 55 man mit 20g einer 30%igen wäßrigen Formaldehydl,3-bis-(dimethyJamino)-propyl-(2)-esterwerden2 Stunden lösung und mit 0,2 g Platinoxyd und schüttelt das in 50 ecm o-Dichlorbenzol zum Sieden erhitzt. Dann Gemisch dann unter schwachem Wasserstoffdruck bei werden die Reaktionsprodukte, wie im Beispiel 3 be- gewöhnlicher Temperatur 18 Stunden lang kräftig. Nach schrieben, behandelt. Auf diese Weise erhält man 4 g Entfernen des Platins durch Filtrieren und Abdampfen 3-Methansulfonyl-10-[2',3'-bis-(dimethylamino)-propyl- 60 des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wird der (1')-phenthiazin vom F. 113°C. so erhaltene Rückstand mit 50 ecm Wasser und 5 ecm

η-Salzsäure behandelt. Der erhaltene Niederschlag wird durch Filtrieren entfernt und das Filtrat mit Natronlauge (d — 1,33) alkalisch gemacht. Nach Extraktion mit Äther, Trocknen der Ätherlösung über wasserfreiem Natriumsulfat und Abdestillieren des Lösungsmittels erhält man 1 g 3-Methansulfonyl-10-(3'-dimethylaminopropyl)-phenthiazin, dessen Pikrat bei 141 bis 142°C schmilzt. Das als Ausgangssubstanz verwendete 3-Methan-

Der als Ausgangssubstanz verwendete Ester vom
F. 125 bis 126⁰C kann, wie im Beispiel 2 beschrieben,
durch Verwendung von 1,3-Bis-(dimethylamine) propanol-(2) hergestellt werden.

Beispiel 5

3 g 3-Methansulfonyl-10-(3'-toluolsuIfonyloxypropyl)-phenthiazin, gelöst in 40 ecm wasserfreiem Toluol, werden

2 Stunden mit 1,22 g wasserfreiem Piperidin zum Sieden 70 sulfonyl-10-(3'-aminopropyl)-phenthiazin kann durch Er-

hitzen von 3-Methansulfonyl-10-(3'-toluolsulfonyloxypropyl)-phenthiazin mit Ammoniak im Überschuß in Toluol auf 110°C erhalten werden.

Beispiel 8

9,9 g 2 - Brom - [2' - (3" - dimethylaminopropyl) - amino-4'-methansulfonyl]-diphenylsulfid, gelöst in 60 ecm Dimethylformamid, werden 12 Stunden mit 3,3 g wasserfreiem Kaliumcarbonat und 0,3 g Kupferpulver unter Rückfluß erhitzt. Man verdampit das Lösungsmittel unter vermindertem Druck und nimmt den Rückstand in 200 ecm Chloroform und 200 ecm Wasser auf. Nach Dekantieren der Chloroformschicht wird diese mehrere Male mit 10°/₀iger Salzsäure extrahiert. Man macht hierauf die sauren Lösungen mit Natronlauge (d = 1,33) alkalisch und extrahiert mit Äther. Nach Trocknen der Ätherlösung über wasserfreiem Natriumsulfat und Verdampfen des Lösungsmittels erhält man 3,5 g 3-Methansulfonyl-10-(3'-dimethylaminopropyl)-phenthiazin.

Das entsprechende Hydrochlorid schmilzt nach Umkristallisieren aus Äthanol bei 158 bis 160⁰C.

Das Ausgangsprodukt kann durch Kondensation von l-Dimethylarnino-3-chlorpropan mit 2-Brom-(2'-amino-4'-methansulfonyl)-diphenylsulfid vom F. 128° C in Gegenwart von Natriumamid in Xylol hergestellt werden.

Beispiel 9

10 g 3-Methansulfonyl-10-(3'-dimethylamino-2'-methylpropyl)-phenthiazin, gelöst in 85 ecm reiner Essigsäure, werden bei 10⁰C mit 2,56 g Wasserstoffperoxyd (130 Volumen) und 1,41g Schwefelsäure (d = 1,83), gelöst in 25 ecm Essigsäure, behandelt. Nach 2tägigem Stehen bei gewöhnlicher Temperatur wird die Lösung in ein Gemisch aus 150 ecm Wasser und 200 ecm reiner Natronlauge (d = 1,33) bei einer Temperatur unterhalb 10⁰C gegossen. Nach Extraktion mit Chloroform, Trocknen der Chloroformlösung über Calciumchlorid und Verdampfen des Lösungsmittels erhält man 11,2 g der rohen Base.

Man reinigt diese durch Lösen in reinem Benzol und Filtrieren durch eine Kolonne mit alkalischem Aluminiumoxyd. Nach aufeinanderfolgenden Elutionen mit Benzol und dann mit einem Gemisch Benzol—Essigsäureäthylester verdampft man die Lösungsmittel und erhält 2,5 g 3-Methansulfonyl-10-(3'-dimethylamino-2'-methylpropyl)-phenthiazin-9-oxyd vom F. 166 bis 167° C.

Claims

Patentanspruch:

Verfahren zur Herstellung von Phenthiazinderivaten der allgemeinen Formel

-SO₉-CH,

55

B-T

in der X ein Schwefelatom oder einen —SO- oder — S O₂-ReSt, T einen Mono- oder Dialkylaminorest, in dem die Alkylreste 1 bis 5 Kohlenstoffatome enthalten, oder den Rest eines cyclischen, nicht aromatischen Amins, wie einen Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, Piperazino-, 4-Alkylpiperazino-, 4-Oxyalkylpiperazino- oder 4-Acyloxyalkylpiperazinorest, und B einen 2wertigen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit verzweigter oder gerader Kette und mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, wobei B gegebenenfalls durch einen Rest — A — T' substituiert

sein kann, in dem A eine Einfachbindung oder einen Methylenrest bedeutet und T' die Bedeutung von T hat, sowie von deren quaternären Ammoniumderivaten und deren Salzen mit therapeutisch verträglichen Säuren, dadurch gekennzeichnet,

daß man ein Phenthiazinderivat der allgemeinen Formel

SOo-CH,

worin X die obige Bedeutung hat, mit einem Halogenwasserstoffsäureester eines Aminoalkohols der allgemeinen Formel Hai —B — T, worin Hai ein Halogenatom bedeutet und B und T die obige Bedeutung haben, umsetzt oder

daß man einen Phenthiazin-10-carbonsäureester der allgemeinen Formel

-CH,

COO-Β —Τ

worin X, B und T die obige Bedeutung haben, durch Erhitzen über 100⁰C, vorzugsweise auf 150 bis 220⁰C, zersetzt oder

daß man ein Amin der allgemeinen Formel H — T, worin T die obige Bedeutung hat, mit einem reaktionsfähigen Ester der allgemeinen Formel

CH,

Β' —Υ

zur Umsetzung bringt, wobei Y den Rest eines reaktionsfähigen Esters, wie ein Halogenatom, oder den Rest eines Sulfonsäureesters und B' einen 2wertigen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit gerader oder verzweigter Kette und mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet und wobei B' gegebenenfalls durch einen Rest —A — T' oder—A — Y' substituiert sein kann, in dem Y' die Bedeutung von Y hat und die anderen Symbole die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, oder

daß man die der Formel I entsprechenden primären oder sekundären Amine nach an sich bekannten Methoden alkyliert oder

daß man Verbindungen der allgemeinen Formel

NH Hai

Β —Τ

in der einer der Reste R₁ und R₂ ein Wasserstoffatom und der andere einen Methansulfonylrest bedeutet, Hai ein Halogenatom, wie ein Chlor- oder Bromatom,

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darstellt und die übrigen Symbole die oben ange- sprechendes Phenthiazinderivat, bei dem X ein gebenen Bedeutungen besitzen, vorzugsweise in einem Schwefelatom bedeutet, nach an sich bekannten Versubstituierten niedrigmolekularen Fettsäureamid, wie fahren oxydiert oder

den Formamiden oder Acetamiden, als Lösungsmittel daß man Verbindungen, in deren allgemeiner

oder in Dimethylanilin in Gegenwart eines alkalischen 5 Formel I T und/oder T' 4-Oxyalkylpiperazinreste

Kondensationsmittels und gegebenenfalls eines Kata- bedeuten, nach an sich bekannten Verfahren acyliert.

lysators, wie Kupferpulver, cyclisiert oder

daß man, falls X in dem gewünschten Phenthiazin- In Betracht gezogene Druckschriften:

derivat eine SO- oder SO₂-Gruppe bedeutet, ein ent- Deutsche Patentschriften Nr. 910301, 928345, 939630.

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