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Verfahren zur Herstellung von Phenthiazinderivaten Die Erfindung betrifft
Verfahren zur Herstellung von neuen Phenthiazinderivaten der allgemeinen Formel
ihren Salzen mit therapeutisch verwendbaren Säuren sowie ihren quaternären Ammoniumderivaten.
Als therapeutisch verwendbare Säuren kann man die Salzsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure,
Schwefelsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Oxalsäure, Methansulfonsäure
und Äthandisulfonsäure nennen. Beispiele für die quaternären Ammoniumderivate sind
die Chlor-, Brom- oder Jodmethylate und -äthylate und die Chlor-und Brombenzylate
und -allylate.
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In der oben angegebenen Formel bedeutet Y ein Schwefelatom oder einen
Rest S O oder SO" Z einen Mono- oder Dialkylaminorest, in dem die Alkylreste
1 bis 5 Kohlenstoffatome enthalten, wie beispielsweise einen Dimethylamino-, Diäthylamino-,
Dipropylamino-, Methyläthylamino-, Äthylpropylaminorest, oder den Rest eines cyclischen,
nicht aromatischen Amins, wie beispielsweise einen Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-,
Piperazino-, 4-Alkylpiperazino-, 4-Oxyalkylpiperazino- oder 4-Acyloxyalkylpiperazinorest,
und A einen aliphatischen zweiwertigen Kohlenwasserstoffrest mit gerader oder verzweigter
Kette und 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, der gegebenenfalls durch einen Rest - B - Z'
substituiert ist, worin $ eine Einfachbindung oder einen Methylenrest bedeutet und
Z' die Bedeutung von Z hat und wobei die Stickstoffatome des Phenthiazinrings und
des Restes Z voneinander durch mindestens 2 Kohlenstoffatome getrennt sind.
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Die neuen Produkte können erfindungsgemäß nach einer der folgenden
Methoden erhalten werden: 1. Einwirkung eines reaktionsfähigen Esters eines Aminoalkohols
X - A - Z, worin X ein Halogenatom oder Rest eines Schwefelsäure- oder Sulfonsäureesters
bedeutet und A und Z die obige Bedeutung haben, oder eines seiner Salze auf ein
3-Dimethylsulfamidophenthiazin. Die Reaktion kann mit oder ohne Lösungsmittel und
in An- oder Abwesenheit eines Kondensationsmittels durchgeführt werden. Es ist vorteilhaft,
in einem aromatischen Kohlenwasserstoffe, wie beispielsweise Toluol oder Xylol,
als Lösungsmittel und in Gegenwart eines Kondensationsmittels, vorzugsweise aus
der Gruppe der Alkalimetalle und ihren Derivaten, wie beispielsweise den Hydriden,
Amiden, Hydroxyden, Alkoholaten, Metallalkylen oder -arylen und insbesondere metallischem
Natrium, Natriumamid, gepulvertem Natrium- oder Kaliumhydroxyd, Lithiumhydrid, Natrium-tert.-butylat,
Butyllithium oder Phenyllithium, zu kondensieren, und zwar vorzugsweise bei der
Siedetemperatur des Lösungsmittels. Es ist von Vorteil, das Halogenid des Aminoalkohols
in Form der freien Base in Lösung, beispielsweise in Benzol, Toluol oder Xylol,
zu verwenden und die Lösung dem Gemisch der anderen Reaktionsteilnehmer, in dem
das gewählte Phenthiazin zumindest teilweise bereits in Form des Alkalisalzes vorliegen
kann, zuzusetzen. In gleicher Weise kann die Reaktion mit einem Salz des Halogenids
des Aminoalkohols durchgeführt werden, doch ist es in diesem Falle erforderlich,
eine größere Mengen des Kondensationsmittels zu verwenden, um die Säure des verwendeten
Salzes zu neutralisieren.
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Falls der zweiwertige aliphatische Rest - A - eine verzweigte unsymmetrische
Kette ist, wie beispielsweise
kann im Verlaufe der Reaktion eine Umlagerung stattfinden. Diese Umlagerung ist
derjenigen analog, die im Falle der Herstellung des 10-[2'-Dimethylaminopropyl-(1')]-phenthiazins
durch Kondensation eines Dimethylaminohalögenpropans
mit Phenthiazin
auftritt (vgl. Charpentier, Comptes rendus hebdomadaires de 1'acadimie des sciences,
Bd. 225 [1947], S. 306). In diesem Falle erhält man, wenn man von 2-Dimethylamino-1-chlorpropan
oder von 1-Dimethylamino-2-chlorpropan ausgeht, stets das gleiche Endgemisch, in
dem das 10-[2'-Dimethylaminopropyl-(1')]-phenthiazin in überwiegender Menge vorliegt.
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Das als Ausgangssubstanz verwendete 3-Dimethylsulfamidöphenthiazin
kann wie folgt erhalten werden: a) Man erhält es neben dem I-Dimethylsulfamidophenthiazin
durch Erhitzen eines Gemisches von 3-Dimethylsulfamidodiphenylamin und Schwefel.
Das Erhitzen wird auf eine Temperatur zwischen etwa 150 und 250°C, vorzugsweise
unter Stickstoffatmosphäre und in Gegenwart einer kleinen Menge Jod vorgenommen.
Nach der Reaktion trennt man die gleichzeitig gebildeten 1- und 3-Isomeren nach
an sich bekannten Methoden.
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b) Man kann es aber auch ohne die Komplikation, die die Bildung des
in 1-Stellung substituierten Isomeren mit sich bringt, durch Cyclisierung eines
Diphenylsulfids der allgemeinen Formel
erhalten. In dieser Formel bedeutet Hal ein Halogenatom, wie beispielsweise Chlor
oder Brom, und der eine der Reste X, und X2 bedeutet den Dimethylsulfamidorest und
der andere ein Wasserstoffatom. Die Cyclisierung wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel
aus der Klasse der substituierten Amide niedermolekularer aliphatischer Säuren oder
in einer tertiären aromatischen Base, wie beispielsweise Dimethylanilin, in Gegenwart
eines alkalischen Kondensationsmittels, wie beispielsweise eines Alkalihydroxyds
oder -carbonats, und gegebenenfalls auch in Gegenwart eines Halogenwasserstoffabspaltungskatalysators,
wie beispielsweise Kupferpulver, durchgeführt.
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2. Einwirkung eines Amins der allgemeinen Formel H - Z, worin Z die
vorstehende Bedeutung hat, auf einen reaktionsfähigen Ester der allgemeinen Formel
in der X1 den Rest eines reaktionsfähigen Esters, wie beispielsweise ein Halogenatom
oder den- Rest eines Schwefelsäure- oder Sulfonsäureesters, bedeutet und die übrigen
Symbole die oben angegebenen Bedeutungen besitzen.
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3. Erhitzen eines Phenthiazin-10-carbonsäureesters eines Aminoalkohols
der allgemeinen Formel
auf eine Temperatur oberhalb 100°C und vorzugsweise auf eine Temperatur zwischen
150 und 220°C, bis die Kohlendioxydentwicklung aufhört. Man kann diese Ester ohne
Lösungsmittel oder auch in einem inerten Verdünnungsmittel, wie beispielsweise Diphenyl,
Diphenyläther, chlorhaltigen aromatischen Kohlenwasserstoffen, oder in bekannten
Decarboxylierungsverdünnungsmitteln, wie beispielsweise Chinolin oder schwachen
Basen, erhitzen.
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4. Allhylierung von der allgemeinen Formel I entsprechenden primären
oder sekundären Aminen nach an sich bekannten Verfahren.
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5. Reduktion von Amiden der allgemeinen Formel
in der A1 einen solchen Rest bedeutet, daß - Al - C HZ-den Rest A ergibt, und Y
und Z die obige Bedeutung haben, beispielsweise mittels Lithiumaluminiumhydrid.
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6. Reduktion eines Derivats der allgemeinen Formel
in der R einen Formylrest oder einen Cyanrest bedeutet und A,_ und Y die oben angegebene
Bedeutung besitzen, in Gegenwart eines Amins der allgemeinen Formel H - Z, worin
Z die obige Bedeutung hat.
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7. Cychsierung einer Verbindung der allgemeinen Formel
in der eines der Symbole R1 und R, ein Wasserstoffatom und das andere einen Dimethylsulfamidorest
bedeutet, X ein Halogenatom darstellt und die übrigen Symbole die oben angegebenen
Bedeutungen besitzen, vorzugsweise in. einem substituierten, niedrigmolekularen
Fettsäureamid, beispielsweise Formamiden oder Acetamiden, oder in Dimethylanilin
als Lösungsmittel in Gegenwart eines Kondensationsmittels, beispielsweiseAlkaLhydroxyd
oder Alkalicarbonat, und gegebenenfalls eines Katalysators; wie Kupferpulver.
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B. Cyclisierung eines Diphenylamins der allgemeinen Formel
mittels Schwefel oder eines seiner Derivate.
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Der Schwefel kann in metalloidem Zustand, beispielsweise als Schwefelblüte,
oder in statu nascendi, beispielsweise aus Thiosulfat, verwendet werden. Als Schwefelderivate
kann man ein Halogenderivat verwenden. Die Reaktion kann beispielsweise mit Hilfe
von etpvas Jod katalysiert werden.
9. Acylierung von Verbindungen
der obigen allgemeinen Formel I, worin Z einen 4-Oxyalkylpiperazinorest bedeutet,
nach an sich bekannten Methoden.
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10. Im Falle der Derivate, in deren allgemeiner Formel Y einen Rest
S O oder SO, bedeutet, Oxydation der entsprechenden Derivate, in deren allgemeiner
Formel Y ein Schwefelatom ist, nach an sich bekannten Verfahren.
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Gewisse der erfindungsgemäßen Phenthiazinderivate, beispielsweise
diejenigen, in deren allgemeiner Formel A eine verzweizte Kette, wie
u. dgl. bedeutet, besitzen ein asymmetrisches Kohlenstoffatom und können in racemischer
oder optisch aktiver Form existieren. Die optisch aktiven Derivate können nach gewissen
der oben beschriebenen Methoden aus selbst optisch aktiven Ausgangssubstanzen erhalten
werden. Sie können auch aus den entsprechenden Racematen der allgemeinen Formel
I durch optische Spaltung hergestellt werden.
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Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharma kodynamische Eigenschaften,
und sie weisen insbesondere eine starke Wirkung auf das Zentralnervensystem auf,
was ihnen allgemeine Verwendbarkeit als Neuroleptika, als Potentialisatoren für
allgemeine Anästhetika (beispielsweise Hexobarbital und Äther) und für Analgetika
(beispielsweise Morphin), als Antiemetika und Katatonika verleiht. Gewisse andere
der neuen Verbindungen sind auch Spasmolytika, Hypotensoren oder Antihistaminika.
Versuchsbericht Wie schon oben erwähnt, sind die neuen erfindungsgemäß erhaltenen
Phenthiazinderivate wertvolle pharmakodynamische Verbindungen, u. a. besitzen sie
gute antiemetische Eigenschaften, wobei sie den bekannten analogen Verbindungen
überlegen sind. Wie aus nachstehendem Vergleichsversuch hervorgeht, ist beispielsweise
das erfindungsgemäß erhältliche 3-Dimethylsulfamido-10-(3'-dimethylaminopropyl)-phenthiazin
dem analogen, aus der schweizerischen Patentschrift 298 685 bekannten 3-Chlor-10-(3'-dimethylaminopropyl)-phenthiazin
als Antiemetikum überlegen; die genannte, erfindungsgemäß erhältliche Verbindung
zeigt nämlich eine sehr viel bessere Wirkung.
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Vergleichsversuch Das gemäß Beispiel 2 erhaltene Produkt 3-Dimethylsulfamido
-10 - (3' - dimethylaminopropyl) - phenthiazin (Produkt A) wurde mit der aus der
schweizerischen Patentschrift 298 685 bekannten Verbindung 3-Chlor-10-(3'-dimethylaminopropyl)-phenthiazin
(Produkt B) hinsichtlich der antiemetischen Wirksamkeit verglichen. Der Vergleichsversuch
wurde in der folgenden Weise durchgeführt: Es wurde die Methode nach G. Chen und
Ch. Ensor (Journal of Pharmacology, Bd. 98 [1950], S.245) angewendet.
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Das zu untersuchende Produkt wird dem Versuchstier (Hund) subkutan
in verschiedenen Dosen 30 Minuten vor der subkutanen Injektion von 0,1 mg/kg Apomorphin
verabreicht. Man stellt die mittlere Anzahl an Vomitus fest, die während 30 Minuten
nach der Verabreichung des Apomorphins auftreten. Man bestimmt für jede Dosis die
prozentuelle Verminderung der Erbrechen, bezogen auf die Kontrolltiere, und berechnet
diejenige Dosis, die eine 50 °/oige Verminderung der Vomitus (DA") hervorruft.
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Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle wiedergegeben.
| DAso in mg/kg subkutan |
| Produkt A ...................... 0,020 |
| Produkt B ...................... 0,5 |
Aus diesen Ergebnissen wird ersichtlich, daß die erfindungsgemäß erhältliche Verbindung
der bekannten Vergleichsverbindung als Antiemetikum deutlich überlegen ist.
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Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung. Die Schmelzpunkte
wurden auf der Kofler-Bank bestimmt. Beispiel 1 Man erhitzt eine Lösung von 8 g
3-Dimethylsulfamidophenthiazin in 150 ccm wasserfreiem Xylol mit 1,2 g Natriumamid
1 Stunde unter Rückfiuß. Dann versetzt man mit 3,52 g 3-Dimethylamino-2-methyl-1-chlorpropan,
gelöst in 10 ccm wasserfreiem Xylol, und setzt das Erhitzen unter Rückfluß noch
21 Stunden fort.
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Nach Abkühlen verrührt man die so erhaltene Suspension mit 150 ccm
Wasser und 75 ccm Äther und extrahiert die basischen Produkte mehrere Male mit verdünnter
Schwefelsäure.
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Nach Alkalischmachen der vereinigten sauren Lösungen mit Natronlauge
(d = 1,33) wird hieraus die Base mehrere Male mit Äther extrahiert. Dann wäscht
man die vereinigten Ätherlösungen mit Wasser und trocknet sie über Natriumsulfat.
Nach Verdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhält man 10 g einer
rohen öligen Base. Man chromatographiert diese Base an Aluminiumoxyd, versetzt die
acetonische Lösung der Base mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Äther und erhält
schließlich nach Umkristallisieren des Produkts aus Äthanol 2,5 g 3-Dimethylsulfamido-10-(3'-dimethylamino-2'-methyl-propyl)-phenthiazin-hydrochlorid
vom F. 236°C.
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Das 3-Dimethylsulfamidophenthiazin vom F. 174'C kann durch Cyclisierenvon
2-Brom-2'(-amino-4'-dimethylsulfamido)-diphenylsulfid vom F. 140°C erhalten werden.
Letzteres wird seinerseits durch Reduktion von 2 -Brom- (2' -nitro-4' - dimethylsulfamido)
-diphenylsulfid vom F. 135°C mit Eisenpulver und Essigsäure hergestellt. Diese Nitroverbindung
wird durch die Sandmeyer-Reaktion aus 2-Amino-(2'-nitxo-4'-dimethylsulfamido)-diphenylsulfid
vom F. 163°C erhalten. Beispiel 2 Man erhitzt eine Lösung von 5 g 3-Dimethylsulfamidophenthiazin
in 100 ccm wasserfreiem Xylol mit 0,67 g Natriumamid 1 Stunde unter Rückfluß, setzt
dann 1,98 g 3-Dimethylamino-l-chlorpropan, gelöst in 20 ccmwasserfreiem Xylol, zu
und erhitzt noch 5 Stunden unter Rückfuß. . Nach Behandlung der Reaktionsprodukte,
wie im Beispiel 1 beschrieben, erhält man 3,4 g der rohen öligen Base. Durch Zugabe
einer Lösung von wasserfreier Oxalsäure in Äthanol zu einer äthanolischen Lösung
dieser Base erhält man nach Umkristallisieren des gebildeten Produkts aus Äthanol
2,4 g des sauren Oxalats des 3 - Dimethylsulfamido - 10 - (3' - dimethyla.minopropyl)-phenthiazins
vom F. 195°C.
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Beispiel 3 Man arbeitet, wie im Beispiel 2 beschrieben, ausgehend
von 5 g 3-Dimethylsulfamidophenthiazin, verwendet
jedoch 3,2g 3-(4'-Methylpiperazino)-1-chlorpropan
und erhält so nach Aufarbeitung 2,5 g der rohen öligen Base. Durch Versetzen einer
äthanolischen Lösung der Base mit einer Lösung von Fumarsäure in Äthanol erhält
man 2,6 g des sauren Difumarats des 3-Dimethylsulfamido -10 - [3'- (4" -methylpiperazino)
-propyl] -phenthiazins vom F. 182°C. Die aus Essigsäureäthylester umkristallisierte
Base schmilzt bei etwa 140°C.
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Beispiel 4 Man erhitzt eine Lösung von 15,3g 3-Dimethylsulfamidophenthiazin
in 200 ccm wasserfreiem Xylol mit 4 g Natriumamid 3 Stunden unter Rückfluß, versetzt
dann mit einer Lösung von 10,9 g 3-(4'-Äthyl-piperazino)-1-chlorpropan, gelöst in
75 ccm wasserfreiem Xylol, und setzt das Erhitzen unter Rückfluß 4 Stunden fort.
Nach Abkühlen wird die so erhaltene Suspension mit 100 ccm Wasser und 50 ccm Chloroform
verrührt. Man trennt die wäßrige Schicht ab und extrahiert die basischen Produkte
der organischen Phase mit verdünnter Schwefelsäure. Die Chloroformschicht wird entfernt.
Nach Alkalischmachen der vereinigten sauren Lösungen mit Natronlauge (d =1,33) wird
die Base mit Chloroform extrahiert. Man wäscht hierauf die Chloroformlösungen mit
Wasser und trocknet sie über wasserfreiem Kaliumcarbonat. Nach Verdampfen des Lösungsmittels
unter vermindertem Druck erhält man 14,8 g einer harzigen rohen Base, die man mit
100 ccm siedendem Äther behandelt. Durch Umkristallisieren der erhaltenen Kristalle
aus Isopropanol erhält man schließlich 6,7 g 3-Dimethylsulfamido -10 - [3'- (4"
- äthylpiperazino) - propyl] - phenthiazin vom F.112° C.
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Beispiel 5 Man -erhitzt eine Lösung von 10 g 3-Dimethylsulfamidophenthiazin
in 100 ccm Xylol mit 1,5 g Natriumamid 3 Stunden unter Rückfiuß, versetzt dann mit
einer Lösung von 4,4 g 1-Dimethylamino-2-chlorpropan, gelöst in 30 ccm wasserfreiem
Xylol, und setzt das Erhitzen unter Rückfluß 4 Stunden fort. Nach Abkühlen wird
die so erhaltene Suspension mit 50 ccm Wasser und 30 ccm Äther verrührt. Man trennt
die wäßrige Schicht ab und extrahiert die basischen Produkte der organischen Phase
mit 10°/aiger Salzsäure. Die Xylolschicht wird entfernt. Nach Alkalischmachen der
vereinigten sauren Lösungen mit Natriumcarbonat wird die Base mit Chloroform extrahiert.
Man wäscht hierauf die Chloroformlösungen mit Wasser und trocknet sie über wasserfreiem
Kaliumcarbonat. Nach Verdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhält
man 9,7 g einer harzigen rohen Base.
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Durch Zugabe einer Lösung von Chlorwasserstoff in Äther zu einer Lösung
der Base in Isopropanol und Umkristallisieren des so erhaltenen Salzes aus wasserfreiem
Äthanol erhält man 2,1 g 3-Dimethylsulfamido-10-(2'-dimethylaminopropyl)-phenthiazin-hydrochlorid
vom F. 214°C unter Zersetzung.
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Beispiel 6 Män arbeitet, wie im Beispiel 5 beschrieben, ausgehend
von 10,7 g 3-Dimethylsulfamidophenthiazin, verwendet jedoch 5,65 g 3-Pyrrolidino-l-chlorpropan
und erhält so nach Aufarbeitung 7,8 g der rohen öligen Base. Durch Versetzen einer
Lösung der Base in Aceton mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Äther und Umkristallisieren
des so erhaltenen Salzes aus Aceton erhält man 3,3 g 3-Dimethylsulfamido-10-(3'-pyrrolidinopropyl)-phenthiazin-hydrochlorid
vom F. 140°C unter Zersetzung. Beispiel 7 Man arbeitet, wie im Beispiel 5 beschrieben,
verwendet jedoch, ausgehend von 12,25g 3-Dimethylsulfamidophenthiazin, 7,2 g 3-Morpholino-l-chlorpropan
und erhält so nach Aufarbeitung 9,8 g der rohen öligen Base. Durch Zugabe einer
Oxalsäurelösung in Äthanol zu einer äthanolischen Lösung der Base und Umkristallisieren
des so erhaltenen Salzes aus wäßrigem Methanol erhält man 5,3 g des neutralen Oxalats
des 3-Dimethylsulfamido-10-(3'-morpholinopropyl)-phenthiazins vom F. 215'C
unter
Zersetzung.
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Beispiel 8 Man erhitzt eine Lösung von 15g 3-Dimethylsulfamidophenthiazin
in 200 ccm wasserfreiem Xylol mit 2,46 g N atriumamid 3 Stunden unter Rückfluß,
versetzt dann mit einer Lösung von 10,3 g 3-(4'-Methylpiperazino)-2-methyl-chlorpropan,
gelöst in 50 ccm wasserfreiem Xylol, und setzt das Erhitzen unter Rückfluß noch
19 Stunden fort. Nach Abkühlen wird die so erhaltene Suspension mit 150 ccm Wasser
und 50 ccm Chloroform verrührt. Man trennt die wäßrige Schicht ab und extrahiert
die basischen Produkte der organischen Phase mit verdünnter Schwefelsäure. Die Chloroformschicht
wird entfernt. Nach Alkalischmachen der vereinigten wäßrigen sauren Lösungen mit
Natronlauge (d = 1,33) wird die Base mit Chloroform extrahiert. Man wäscht hierauf
die Chloroformlösungen mit Wasser und trocknet sie über wasserfreiem Kaliumcarbonat.
Nach Verdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhält man 12,2 g der
kristallisierten rohen Base, die man durch Umkristallisieren aus Isopropanol reinigt.
Man erhält schließlich 6,6 g 3-Dimethylsulfamido-10-[3'-(4"-methylpiperazino) 2'-methyl-propyl]-pherlthiazin
vom F.150° C.
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Beispiel 9 Man erhitzt 14,7 g 3-Dimethylsulfamido-10-(3'-toluolsulfonyloxypropyl)-phenthiazin,
gelöst in 210 ccmwasserfreiem Toluol, mit 8 g 1-(2'-Oxyäthyl)-piperazin 2 Stunden
auf 110°C. Nach Abkühlen wird die so erhaltene kristalline Suspension mit 100 ccm
Äther verdünnt und mehrere Male mit Wasser gewaschen. Nach Abtrennen der wäßrigen
Schicht extrahiert man die basischen Produkte der organischen Schicht mit 10°/oiger
Schwefelsäure. Man trennt die organische Schicht ab und macht die vereinigten sauren
Lösungen mit Natronlauge (d = 1,33) alkalisch. Die Base wird mehrere Male mit Chloroform
extrahiert. Dann wäscht man die Chloroformlösungen mit Wasser und trocknet sie über
Kaliumcarbonat. Nach Verdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhält
man 8,3 g einer harzigen rohen Base, die man nach Wiederauflösen in einem Gemisch
Benzol-Cyclohexan durch Leiten durch eine Kolonne von alkalischem Aluminiumoxyd
reinigt. Durch Eluieren mit Gemischen Benzol-Essigsäureäthylester und Eindampfen
der Eluate gewinnt man 5,17 g eines gelborangen Harzes zurück.
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Nach Auflösen in wasserfreiem Äthanol und Zugabe von Methansulfonsäure
erhält man 15,8 g des Bis-methansulfonats des 3-Dimethylsulfamido-10-[3'-(4"-oxyäthylpiperazino)-propyl]-phenthiazins
vom F. 218 bis 219°C.
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Das als Ausgangssubstanz dienende 3-Dimethylsulfamido-10-(3'-toluolsulfonyloxypropyl)-phenthiazin
kann durch Kondensation von Toluolsulfochlorid mit 3-Dimethylsulfamido-10-(3'-oxypropyl)-phenthiazin
in -Pyridin bei 0°C hergestellt werden. Das letztgenannte Phenthiazinderivat wird
durch saure Hydrolyse des 3-Dimethylsulfamido -10 - (3'- tetrahydropyranyloxypropyl)-phenthiazins
hergestellt,
das seinerseits durch Kondensation von 3-Tetrahydropyranyloxy-l-chlorpropan mit
3-Dimethylsulfamidophenthiazin in siedendem Xylol in Gegenwart von Natriumamid erhalten
wird.
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Beispiel 10 Man erhitzt 5,2g 3-Dimethylsulfamido-10-(3'-toluolsulfonyloxypropyl)-phenthiazin,
gelöst in 100 ccmwasserfreiem Toluol, mit 3,1 g wasserfreiem Monomethylamin 4 Stunden
in einem Autoklav auf 110°C. Nach Abkühlen wird die so erhaltene kristalline Suspension
mit 25 ccm Äther verdünnt und mehrere Male mit Wasser gewaschen. Nach Abtrennen
der wäßrigen Schicht extrahiert man die basischen Produkte der organischen Schicht
mit 100/jger Salzsäure. Man trennt die organische Schicht ab und macht die vereinigten
sauren Lösungen mit Natriumcarbonat alkalisch. Die Base wird mehrere Male mit Chloroform
extrahiert. Die Chloroformlösungen wäscht man hierauf mit Wässer und trocknet sie
über wasserfreiem Kaliumcarbonat. Nach Verdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem
Druck erhält man 3,2 g der rohen öligen Base.
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Durch Zugabe einer Lösung von Chlorwasserstoff in Äther zu einer acetonischen
Lösung der Base erhält man 2,3 g 3-Dimethylsulfamido-10-(3'-methylaminopropyl)-phenthiazin-hydrochlorid
vom F. 151'C unter Zersetzung.
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Beispiel 11 Man arbeitet, wie im Beispiel 10 beschrieben, geht jedoch
von 5,2 g 3-Dimethylsulfamido-10-(3'-toluolsulfonyloxypropyl)-phenthiazin aus und
verwendet 3 g 1-(y-Oxypropyl)-piperazin und erhält so nach Aufarbeitung 3,4 g einer
harzigen rohen Base, die man durch Auflösen in einem Gemisch Äthanol-Äther kristallisiert.
Man erhält 2,4 g 3-Dimethylsulfamido-10-@3'-[4"-(y-oxypropyl)-piperazino]-propyll-phenthiazin
vom F. 139°C. Beispiel 12 Man erhitzt 1,6 g 3-Dimethylsulfamido-10-[3'-(4"-oxyäthylpiperazino)-propyl]-phenthiazin
mit 2 ccm Essigsäureanhydrid und 15 ccm Pyridin 11/2 Stunden unter Rückfluß. Nach
Verdampfen des Lösungsmittels im Vakuum nimmt man das erhaltene Harz in 20 ccm Chloroform
auf und wäscht mit 20 ccm Wasser mit einem Gehalt von 1 g Kaliumcarbonat. Nach zwei
Extraktionen der wäßrigen alkalischen Flüssigkeiten mit Chloroform vereinigt man
die Chloroformlösungen und wäscht sie mehrere Male mit Wasser. Man trocknet hierauf
die Chloroformlösung über wasserfreiem Kahumcarbonat und destilliert das Lösungsmittel
unter vermindertem Druck ab. Man erhält so 1,85 g der harzigen rohen Base.
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Durch Zugabe von Maleinsäure zu einer äthanolischen Lösung dieser
Base erhält man 2 g des sauren Dirrialeats des 3-Dimethylsulfamido-10-[3'-(4"-acetoxyäthylpiperazino)-propyl]-phenthiazins
vom F. 180 bis 182°C.
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Beispiel 13 Man erhitzt 12,4g 3-Dimethylsulfamidophenthiazin-10-carbonsäure-3'-(4"-methylpiperazino)-propylester,
gelöst in 125 ccm o-Dichlorbenzol, 3 Stunden unter Rückfluß. Nach Ablauf dieser
Zeit hat die Kohlendioxydentwicklung aufgehört. Nach Abkühlen verdünnt man mit 100
ccm Äther und wäscht mehrere Male mit Wasser. Die basischen Produkte werden hierauf
aus der organischen Schicht mit 10°/oiger Schwefelsäure extrahiert. Man vereinigt
die sauren Extraktionslösungen, macht sie mit Natronlauge (d = 1,33) alkalisch und
extrahiert mehrere Male mit Chloroform. Dann wäscht man die Chloroformlösungen mit
Wasser und trocknet sie über Kaliumcarbonat. Nach Verdampfen des Lösungsmittels
unter vermindertem Druck erhält man eine harzige rohe Base, die man in Benzol wieder
auflöst. Diese Benzollösung wird durch eine Kolonne von alkalischem Aluminiumoxyd
geleitet. Nach Eluieren mit Mischungen Benzol-Essigsäureäthylester und Verdampfen
der Lösungsmittel erhält man schließlich 0,8 g 3-Dimethylsulfamido -10 - [3'- (4"
-methylpiperazino) -propyl] -phenthiazin vom F: 140°C.
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Der als Ausgangssubstanz verwendete Ester, dessen saures Dimaleat
bei 188 bis 189°C schmilzt, kann durch Kondensation von 3-(4'-Methylpiperazino)-propanol
mit 3 -Dimethylsulfamidophenthiazin- 1Ö - carbonsäurechlorid vom F. 145'C in Toluöl
unter Rückfluß hergestellt werden. Das letztgenannte Säurechlorid schmilzt bei 145°C
und wird seinerseits durch Einwirkung von Phosgen auf 3-Dimethylsulfamidophenthiazin
in Toluol in Gegenwart von Pyridin erhalten.
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. Beispiel 14 Man erhitzt 10g 3-Dimethylsulfamidophenthiazin-10-carbonsäure-1,3-bis-(dimethylamino)-propyl-(2)-ester,
gelöst in 100 ccm o-Dichlorbenzol, 11/2 Stunden unter Rückfluß. Am Ende dieser Zeitspanne
hat die Kohlendioxydentwicklung aufgehört. Man kühlt die Lösung ab, verdünnt mit
200 ccm Äther und wäscht dann mehrere Male mit Wasser. Die basischen Produkte werden
hierauf aus der organischen Schicht mit 10"/oiger Salzsäure extrahiert. Nach Vereinigung
der sauren Extraktionslösungen macht man mit Natriumcarbonat alkalisch und extrahiert
mehrere Male mit Äther. Man wäscht die Ätherlösungen mit Wasser und trocknet sie
über wasserfreiem Källumcarbonat. Durch Verdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem
Druck erhält man eine rohe Base, die man durch Z;mkristallisieren aus Isopropanol
reinigt. Ma>@ erhält so 4,85 g 3-Dimethylsulfamido-10-[2',3'-bis-(dimethylamin.o)-propyl]-phenthiazin
vom F. 133°C.
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Der als Ausgangssubstanz verwendete Ester, dessen Dihydrochlorid bei
213 bis 214°C unter Zersetzung schmilzt, kann durch Kondensation von 1,3-Bis-(dimethylamino)-propanol-(2)
mit 3-Dimethylsulfamidophenthiazin-10-carbonsäurechlorid in Toluol unter Rückfluß
erhalten werden.
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Beispiel 15 10g 3-Dimethylsulfamido-10-(2'-cyanoäthyl)-phenthiazin
vom F. 143°C, gelöst in 90 ccm Äthanol, werden 24 Stünden unter einem Wasserstoffdruck
von 30 atbei 50°C in Gegenwart von 1 g Raneynickel und 3,5 g Ammoniak hydriert.
Wenn die Wasserstoffaufnahme aufgehört hat, wird die alkoholische Lösung filtriert
und dann unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt. Das so erhaltene harzige
Produkt wird in einem Gemisch aus Benzol und Cyclohexan gelöst und dann durch eine
Kolonne von alkalischem Aluminiumoxyd filtriert. Nach aufeinanderfolgenden Elutionen
mit dem Gemisch Benzol-Cyclohexan, reinem Benzol und dem Gemisch Benzol-Essigsäureäthylester
werden die aus dem letztgenannten Gemisch bestehenden Eluate unter vermindertem
Druck eingedampft. Man gewinnt 4,8 g der harzigen rohen Base.
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Durch Zugabe einer äthanolischen Oxalsäurelösung zu einer äthanolischen
Lösung der Base und hmkristallisieren des so erhaltenen Salzes aus wäßrigem Äthanol
erhält man schließlich 1,94 g des Oxalats des 3-Dimethylsulfamido-10-(3'-aminopropyl)-phenthiazins
vom F. 205°C.
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Das 3-Dimethylsulfamido-10-(2'-cyanoäthyl)-phenthiazin wird in Analogie
zu Smith, Journal of organic
Chemistry, Bd.15 (1950) S.1129, durch
Fixieren von Acrylnitril an 3-Dimethylsulfamidophenthiazinhergestellt.
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3,3 g 3-Dimethylsulfamido-10-(3'-aminopropyl)-phenthiazin, gelöst
in 30 ccm Dioxan, werden mit 9,1 ccm n-Salzsäure neutralisiert. Man setzt dieser
Lösung 22 ccm einer 30%igen wäBrigen Formaldehydlösung und 0,2 g Platinoxyd zu und
rührt bzw. schüttelt 48 Stunden stark unter schwachem Wasserstoffdruck bei gewöhnlicher
Temperatur. Nach Entfernen des Platins durch Filtrieren und Verdampfen des Lösungsmittels
unter vermindertem Druck nimmt man den Rückstand in 50 ccm n-Salzsäure auf. Man
filtriert von Unlöslichem ab, macht mit Natriumcarbonat alkalisch und extrahiert
mit Chloroform. Dann trocknet man über Natriumsulfat und verdampft das Chloroform
im Vakuum. Man erhält so 0,4 g 3-Dimethylsulfamido -10 - (3' - dimethylaminopropyl)
- phenthiazin, dessen Methansulfonat bei 172°C schmilzt.
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Beispiel 16 Man löst 7,2 g 3-Dimethylsülfanmido-10-(2'-cyanoäthyl)-phenthiazin
vom F. 143°C in 100 ccm Äthanol und setzt dann 10 g Dimethylanün und 15 g
eines Katalysators mit 10 % Palladium auf Bariumsulfat zu. Das Gemisch wird dann
unter einem Wasserstoffdruck von 2 bis 3 kg/cm2 gerührt bzw. geschüttelt,- bis die
Wasserstoffaufnahme vollständig ist. Man filtriert den Katalysator ab; verdampft
das Äthanol und nimmt den Rückstand in Äther auf. Dann extrahiert man die Ätherlösung
mit verdünnter Salzsäure, macht die wäBrige Schicht mit Natriumcarbonat alkalisch
und extrahiert das sich abscheidende Öl mit Chlorofrom. Durch Verdampfen des Chloroforms
erhält man 3 g 3-Dimethylsulfamido-10-(3'-dimethylaminopropyl)-phenthiazin, dessen
Methansulfonat bei 172°C schmilzt.
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Beispiel 17 8,1 g 2-Bröm 2'-(3"-dimethylamino-2"-methylpropyl)-amino-4'-dimethylsulfamido-diphenylsulfid,
gelöst in 50 ccm Dimethylformamid, werden 12 Stunden in Gegenwart von 2,5 g wasserfreiem
Kaliumcarbonat und 0,2 g Kupferpulver zum Sieden erhitzt. Wenn die Reaktion beendet
ist, destilliert man das gesamte Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab und nimmt
dann die Reaktionsmasse in 180 ccm Wasser und 120 ccm Chloroform auf. Man trennt
die wäBrige Schicht ab und extrahiert die basischen Produkte der organischen Phase
mit 10%iger Salzsäure. Die Chloroformschicht wird entfernt. Die vereinigten sauren
Lösungen werden mit Kaliumcarbonat alkalisch gemacht. Dann extrahiert man die Base
mehrere Male mit Äther, wäscht hierauf die Atherlösungen mit Wasser und trocknet
sie über wasserfreiem Kaliumcarbonat. Nach Verdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem
Druck erhält man 1,05 g der harzigen rohen Base; die man durch Auflösen in einem
Gemisch aus gleichen Teilen Benzol und Cyclohexan und Filtrieren durch eine Kolonne
von alkalischem Aluminiumoxyd reinigt. Durch Eluieren mit dem Gemisch in den gleichen
Mengenverhältnissen und Eindampfen der Eluate erhält man 0,53 g der harzigen Base,
welche durch Auflösen in Essigsäureäthylester und Zugabe einer Lösung von Chlorwasserstoff
in Äther in das 3-Dimethylsulfamido-10-(3'-dimethylamin(i-2'-methylpropyl)-phenthiazin-hydrochlorid
übergeführt wird, das aus Äthanol umkristallisiert werden kann. F. 235 bis 236°C.
Das entsprechende Pikrat schmilzt bei 187 bis 188° C.
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Das 2-Brom 2'-(3"-dÜmethylamino-2"-methylpropyl)-amino-4'-dimethylsulfamido-diphenylsulfid
kann durch Kondensation von 3-Dimethylamino-2-methyl-l-chlorpropan mit 2-Brom-2'-amino-4'-dimethylsulfamido-diphenylsulfid
in Xylol unter RückfluB in Gegenwart von Natriumamid hergestellt werden.
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Beispiel 18 20g3-Dimethylsulfamido-10-[3'-(4"-methylpiperazino)-propyl]-phenthiazin,
gelöst in 150 ccm Essigsäure, werden bei 10°C mit 4,5g 34°/0igem Wasserstoffperoxyd
und 2,48 ccm Schwefelsäure, gelöst in 44 ccm Essigsäure, behandelt. Nach 48stündigem
Stehenlassen bei gewöhnlicher Temperatur wird die erhaltene Lösung in 1 1 Wasser
gegossen. Man macht mit Natriumcarbonat alkalisch und extrahiert die Base mehrere
Male mit Chloroform. Dann wäscht man die Chloroformlösungen mit Wasser und tiocknet
sie über wasserfreiem Kaliumcarbonat. Nach Verdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem
Druck wird das so erhaltene kristalline Produkt durch aufeinanderfolgende Kristallisationen
aus Essigsäureäthylester und Aceton gereinigt. Man erhält schließlich 9,7 g 3-Dimethylsulfamido-10-[3'-(4"-methylpiperazino)-propyl]-phenthiazin-9-oxyd,
das zwei dimorphe Formen aufweist, von denen die eine bei 153°C und die andere bei
161 bis 162°C schmilzt.