DE1931487B2

DE1931487B2 - In 5-Stellung substituierte 5,10-Dihydro-11 H-dibenzo eckige Klammer auf b,e eckige Klammer zu eckige Klammer auf 1,4 eckige Klammer zu diazepin-11-one und Verfahren zu ihrer Herstellung

Info

Publication number: DE1931487B2
Application number: DE19691931487
Authority: DE
Inventors: Robert Dr. Engelhorn; Matyas Dr. Leitold; Hans Dipl.-Chem. Dr. Machteidt; Guenther Dipl.-Chem. Dr. Schmidt
Original assignee: Dr Karl Thomae GmbH
Current assignee: Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Priority date: 1969-06-20
Filing date: 1969-06-20
Publication date: 1975-04-17
Also published as: DE1931487C3; DE1931487A1

Description

•5

O=C-CH,

in der die Reste R, ein Wasserstoffatom oder eine Methyl- oder Äthylgruppe, R₂ und R₃ je ein Wasserstoffatom oder einer dieser Reste ein Chlorfttom, R₄. eine Methyl- oder Äthylgruppe und R₅ «in Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet, sowie deren Säureadditionssalze mit physiologisch verträglichen anorganischen oder organischen Säuren.

2.5,10-Dihydro-5-[(2-melhyIpiperidino)-acetyl]-11 H-dibenzo[b,e][l,4Jdiazepin-11-on und dessen Salze.

3. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß ein S-Halogenacetyl-S^O-dihydro-l 1 H-dibenzo[b,e][l,4]diazepin-ll-on der allgemeinen Formel II

R. 9

N-C

O=C

Hai

in der die Reste R₁ bis R₃ wie im Anspruch 1 oder 2 definiert sind und Hai ein Halogenatom bedeutet, mit einem Piperidin der allgemeinen Formel III

Η—Ν

(III)

in der die Reste R₄. und R₅ wie in Anspruch 1 oder 2 definiert sind, in an sich bekannter Weise umgesetzt und gegebenenfalls die so erhaltene Verbindung nach bekannten Methoden mit anorganischen oder organischen Säuren in ihre Säureadditionssalze übergeführt wird.

4. Arzneimittel, bestehend aus einer Verbindung nach Anspruch 1 oder 2 und üblichen Träger- und Hilfsstoffen.

35 Die Erfindung betrifft in 5-Stellung substituierte 5,10-Dihydro-llH-dibenzo[b,e][l,4]diazepin-ll-one der allgemeinen Formel I

^R. 9

sowie deren physiologisch verträgliche anorganische oder organische Säureadditionssalze und ein Ver-

fahren zu ihrer Herstellung. In dieser Formel bedeuten die Reste R₁ ein Wasserstoffatom oder eine Methyloder Äthylgruppe, R₂ und R₃ entweder je ein Wasserstoffatom oder einer dieser Reste ein Chloratom, R₄ eine Methyl- oder Äthylgruppe und R₅ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe.

Es wurde gefunden, daß die Verbindungen der allgemeinen Formel I sehr gute ulkushemmende und magensaftsekretionshemmende Wirkungen zeigen. Dasselbe gilt auch Tür deren physiologisch verträgliche

Salze mit anorganischen oder organischen Säuren.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden dadurch erhalten, daß man ein 5-Halogenacetyl-5,10-dihydro-11 H-dibenzo[b,e][l,4]diazepin-l 1-on der allgemeinen Formel II

R. 9

N-C

40

(II)

O=C

Hai

45 in der die Reste R₁ bis R₃ wie eingangs erwähnt definiert sind und Hai ein Halogenatom bedeutet, mit einem Piperidin der allgemeinen Formel III

H-N

(III)

55 R₄

in der die Reste R₄ und R₅ wie oben definiert sind, nach an sich bekannten Methoden umsetzt.

Die Umsetzung erfolgt vorteilhaft in einem indifferenten Lösungsmittel, gegebenenfalls unter Zusatz eines säurebindenden Mittels, bei erhöhten Temperaturen, vorzugsweise bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels. Als Lösungsmittel werden vorzugsweise Äthanol, Aceton oder Dioxan verwendet, es können aber auch aromatische Kohlen-Wasserstoffe wie Benzol oder Toluol eingesetzt werden. Setzt man das Piperidin derallgemeinen Formel 111 in einem genügenden Überschuß ein, so kann dieses den frei werdenden Halogenwasserstoff binden, man

kann aber auch andere halogenwasserstoflbindende M ittel, wie z. B. Alkalicarbonate oder Alkalihydrogencarbonate zusetzen.

Die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I können gewünschtenfalls durch Umsetzung mit s anorganischen oder organischen Säuren nach bekannten Methoden in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze übergeführt werden. Als Säuren haben sich beispielsweise Salzsäure, BromwasserstofTsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Weinsäure, Fumarsäure, Zitronensäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Oxalsäure als geeignet erwiesen.

Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II sind literaturbekannt oder lassen sich in Anlehnung an literaturbekannte Methoden herstellen (A. M. M ο η r ο et al, J. Med. Giern. 6. 255 [1963]). Die dabei entstehenden Verbindungen der allgemeinen Formel II brauchen nicht isoliert und gereinigt zu werden, sie können in rohem Zustand für die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I eingesetzt werden.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen wirken insbesonders stark ulkus- und sekretionshemmend.

Es wurden die folgenden Verbindungen

5,10-Dihydro-5-[(2-methylpiperidino)acetyl]-

HH-dibenzo[b,e][l,4]diazepin-ll-on = A,
2-Chlor-5,10-dihydro-5-[(2-methylpiperidino)-

acetyl]-l 1 H-dibenzo[b,e][l,4]diazepin-l 1-on

= B,
3-Chlor-5,10-dihydro-5-[(2-methylpiperidino)-acetyl]-l 1 H-dibenzo[b,e][l,4]diazepin-l 1-on

= C,
8-Chlor-5,10-dihydro-5-[(2-methylpiperidino)-

acetyl]-l 1 H-dibenzo[b,e][l,4]diazepin-l 1-on

— r>

40

45

5,10-Dihydro-10-methyl-5-[(2-äthylpiperidino)-

acetyl]-ll H-dibenzo[b,e][l,4]diazepin-l 1-on-

hydrochlorid = E,
10-Äthyl-2-chlor-5,10-dihydro-5-[(2-methy 1-

piperidino)acetyl]-ll H-dibenzo[b,e][l,4]di-

azepin-11-on = F,
5,10-Dihydro-5-[(2-äthylpiperidino)acetyl]-

11 H-dibenzo[b,e][l,4]diazepin-ll-on = G,
2-Chlor-5,10-dihydro-5-[(2-äthylpiperidino)-

acetyl]-l 1 H-dibenzo[b,e][l,4]diazepin-l 1-on

= H,
5,10-Dihydro-5-[(2,6-dimethylpiperidinokicetyl]-11 H-dibenzo[b,e][l,4]diazepin-l 1-on-

hydrochlorid = I,
2-Chlor-10-methyl-5-[(2-methylpiperidino)-

acetyl]-ll H-dibenzo[b,e][l,4]diazepin-l 1-onhydrochlorid = J

mit dem von B. H e 1 w i g (Moderne Arzneimittel, 3. Aufl. [1967], S. 520) vorbeschriebenen

N-(/i-CycIohexyl-//-hydroxy-/i-phenyläthyl)-N'-methylpiperazinmethosulfat = K

im Hinblick auf die UIkushemmwirkung, die akute Toxizität und die auf Atropin bezogene, unerwünschte spasmolytische Nebenwirkung vergleichend untersucht.

Die hemmende Wirkung auf die Bildung von Stress-Ulcera wurde in Anlehnung an die Methode von Takagi, Jap. J. Pharmac. 18, 9 bis 18 (1968), bestimmt. Gefütterte Ratten beiderlei Geschlechts von einem Körpergewicht zwischen 240 bis 260 g wurden einzeln in kleine Drahtkäfige gesetzt und anschließend senkrecht in ein Wasserbad, welche= bei einer Temperatur von 23" C konstant gehalten wurde, 16 Stunden lang so eingestellt, daß nur noch der Kopf und das Brustbein über der Wasseroberfläche verblieben. Die Wirksubstanzen wurden etwa 5 bis 10 Minuten vorher den Tieren peroral verabreicht. Pro Substanz wurden 5 Tiere verwendet. Die Kontrolltiere erhielten in gleicher Weise an Stelle des Wirkstoffes 1 ml 0,9%iger physiologischer Kochsalzlösung. Nach 16 Stunden wurden die Ratten mittels einer Überdosis von Chloräthyl getötet,und anschließend wurde ihnen der Magen entnommen. Der Magen wurde entlang der großen Kurvatur aufgeschnitten und auf eine Korkscheibe ausgespannt. Die Auswertung erfolgte nach dem in Med. Exp. 4,284 bis292(1961) beschriebenen Schema.

Die spasmolytische Wirkung wurde in vitro am Meerschweinchen-Colon in der Versuchsanordnung nach R. Magnus, Pflügers Archiv 102, 123 (1904), bestimmt. Zur Krampferzeugung diente Acetylcholin, als Vergleichssubstanz Atropinsulfat. Das Spastikum wurde 1 Minute vor der Zugabe des Spasmolytikums zugesetzt; die Einwirkungszeit des Spasmolytikums betrug 1 Minute.

Die Toxizität wurde nach peroraler Applikation der Wirksubstanz an nüchternen, weißen Mäusen von 18 bi.-> 20 g Körpergewicht bestimmt und die DL₅₀ nach L i t c h f i e 1 d und W i 1 c ο χ ο η errechnet. Die Beobachtungszeit betrug 14 Tage. Es kam je Dosis eine Gruppe von 5 bis 10 Mäusen zur Anwendung.

Das Atropin besitzt eine ungefähr gleich starke ulkushemmende Wirkung; die erfindungsgemäßen Substanzen sind jedoch dem Atropin dadurch weit überlegen, daß sie eine gewisse Symptom- und Organ-Spezifhät erkennen lassen. So treten die übrigen anticholinergischen Eigenschaften und zum Teil unerwünschte Nebenwirkungen (peristaltikhemmende Wirkung am Darm, Akkomodationsstörungen am Auge, Hemmung der Speichelsekretion) deutlich zurück.

Die pharmakologischen Versuchsergebnisse sind in der folgenden Tabelle enthalten:

₅₅ Substanz

A
B
C
D
E
F
G
H
I
J

Prozentuale Ulkus-

hemmung nach peroraler

Applikation von

12,5 mg/kg
Ratte

79
79
78
56
79
75
67
37
63
84

50	25
95	84
90	84
83	78
86	63
95	84
82	80
95	78
85	63
87	69
90	90
84	57

Spasmolytische Wirkung im Vergleich zu Atropin

1/10 1/20

1/37 1/13 1/10 1/32 1/25 1/30 1/12 1/83

DL_5n

perorale

Applikation

mg/kg Maus

770

>3000Ί >2000²) >3000³)

910

>1500⁴) >3OOO⁵) >3000⁶) > lOOO⁷) 1060

810

') Bei 3000 mgAg 4 von

²) Bei 2000 mgAg 2 von

³) Bei 3000 mgAg 4 von
*) Bei 1500 mgAg 2 von
⁵) Bei 3000 mgAg 4 von
*■) Bei 3000 mgAg I von
⁷) Bei 1000 mgAg 3 von

10 Tieren gestorben. 6 Tieren gestorben. IO Tieren gestorben.

5 Tieren gestorben. IO Tieren gestorben.

6 Tieren gestorben. 5 Tieren gestorben.

Die nachstehenden Beispiele dienen zur näheren Erläuterung der Erfindung:

Beispiel V

5,10-Dihydro-5-[(2-meth>lpiperidino)acetyl]-11 H-dibenzo[b,e] [l,4]diazepin-l 1-on

4,2 g 5 - Chloracetyl - 5,10 - dihydro - 11 H - dibenzo[b,e] [l,4]diazepin-ll-on und 10ml 2-Methylpipeddin wurden in 2.00 ml absolutem Benzol 18 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Eindampfen im Vakuum wurde der Rückstand in Methylenchlorid gelöst, mit Wasser gewaschen und im Vakuum eingedampii Der Rückstand wurde aus Äthanol/Aiher umkristallisiert. F. = 188 bis 189°C. Die Ausbeute betrug 45% der Theorie.

C₂₁H₂₃N₃O₂ (349,4):

Berechnet ... C 72,18, H 6,63, N 12,03:
gefunden .... C 72,40, H 6,44, N 12,20.

Beispiel 2

5,10-Dihydro-5-[(2-äthylpiperidino)acetyl]-11 H-dibenzo[b,e] [l,4]diazepin-l 1-on

Hergestellt aus 5-Chloracetyl-5,10-dihydro-11 H-dibenzo[b,e] [l,4]diazepin-l 1-on und 2-Äthylpiperidin nach der im Beispiel 1 beschriebenen Weise. Nach dem Umkristallisieren aus Essigester, Äther F. = 168 bis 170⁰C. Ausbeute: 32% der Theorie.

C₂₂H₂₅N₃O₂ (363,5):

Berechnet ... C 72,70, H 6,93, N 11,56;

gefunden .... C 72,60, H 7,02, N 11,25.
Beispiel 3

35

5,10-Dihydro-5-[(2-äthylpiperidino)acelyI]-10-methyl-l 1 H-dibenzo[b,e] [l,4]diazepin-l 1-on

Hergestellt aus S-Chloracetyl-SJO-dihydro-lO-methyl - 11 H - dibenzo[b,e] [l,4]diazepin - 11 - on und 2-Äthylpiperidin nach der im Beispiel 1 beschriebenen Weise. Die Roh-Base wurde über eine Kiesclgel-Säule in einem Essigester-Chloroform-Gemisch (1:1) filtriert, das Filtrat wurde im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde in Äther gelöst und mit ätherischer Salzsäure versetzt. Das ausgefallene Hydrochlorid wurde aus Isopropanol/Äther umkristallisiert. F. = 174"C unter Zersetzung. Ausbeute: 65% der Theorie.

Hydrochlorid: C₂₃H₂₈ClN₃O₂ (413,95):

Berechnet ... C 66,74, H 6,81, N 10,15, Cl 8,56: gefunden .... C 66,45, H 6,70, N 10,15, Cl 8,24.

Beispiel 4

55

60

2-Chlor-5,10-dihydro-5-[(2-methylpiperidino)acetyl]-11 H-dibenzo[b,e] [l,4]diazepin-l |-on

6,4 g 2-Chlor-5-chloracetyl-5,10-dihydro-ll H-dibenzo[b,e] [l,4]diazepin-l 1-on und 9,9g 2-Mcthylpipcridin in 100 ml Dioxan wurden 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Eindampfen im Vakuum wurde der Rückstand mit Wasser versetzt, ammoniakalisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformextraktc wurden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde aus Isopropanol umkristallisiert. F. = 189bisl9J°C.
Ausbeute: 65% der Theorie.

C₂₁H₂₂ClN₃O₂ (383,9):

Berechnet ... C 65,70, H 5,78, N !0,95, Cl 9,23; gefunden .... C 65,60, H 5,86, N 11,07, Cl 9,32.

Beispiel 5

2-Chlor-5,10-dihydro-5-[(2-äthylpiperidino)acetyl]-11 H-dibenzo[b,e] [l,4]diazepin-l 1-on

Hergestellt aus 2-Chlor-5-chloracetyl-5,10-dihydro -11 H - dibenzo[b,e] [l,4]diazepin - 11 - on und 2-Äthylpiperidin in Isopropanol nach der im Beispiel 4 beschriebenen Weise. Nach dem Umkristallisieren aus Toluol F. = 181 bis 184° C. Ausbeute: 56% der Theorie.

C₂₂H₂₄ClN₃O₂ (397,9):

Berechnet ... C 66,41, H 6,08, N 10,56, Cl 8,91; gefunden .... C" 66,20, H 5,99, N 10,45, Cl 8,62.

Beispiel 6

I ()-Äthyl-2-chlor-5,1O-dihydro-

5-[(2-methylpiperidino)acetyl]-

11 H-dibenzo[b,e] [l,4]diazepin-l 1-on

Hergestellt aus lO-Äthyl^-chlor-S-chloracetyl-5,10-dlhydro-l 1 H-dibenzo[b,e] [l,4]diazepin-11 -on und 2-Methylpiperidin in Isopropanol nach der im Beispiel 4 beschriebenen Weise. Nach dem Umkristallisieren aus Benzin F. = 112 bis 114°C. Ausbeute: 80% der Theorie.

C₂₃H₂₆ClN₃O₂ (411,9):

Berechnet ... C 67,07, H 6,36, N 10,20, Cl 8,60; gefunden .... C 67,30, H 6,55, N 10,07, Cl 8,70.

Beispiel 7

10-Äthyl-5-[(2-älhyIpiperidino)acetyl]-5,10-dihydro-11 H-dibenzo[b,e] [l,4]diazepin-l 1-on

Hergestellt durch 7stündiges Erhitzen von 10-Äthyl-5 - chloracetyl - 5,10 - dihydro - 11 H - dibenzo[b, e]-[l,4]diazepin-ll-on und 2-Äthylpiperidin in Dioxan und Aufarbeitung nach der im Beispiel 1 beschriebenen Weise. Der Methylenchlorid-Rückstand wurde in Cyclohexan gelöst und mit ätherischer Salzsäure versetzt. Das ausgefallene Hydrochlorid wurde aus Isopropanol/Äther umkristallisiert. F. = 178 bis 181 ''C unter Zersetzung.

Ausbeute: 55% der Theorie.

Hydrochlorid: C₂₄H₃₀ClN₃O₂ (427,97):

Berechnet ... N 9,82, Cl 8,47; gefunden .... N 9,51, Cl 8,45.

Beispiel 8

10-Äthyl-5,IO-dihydro-5-[(2-methylpiperidino)acctyl]-11 H-dibenzo[b,e] [l,4]diazepin-l 1-on

Hergestellt aus lO-Äthyl-S-chloracetyl-SJO-dihydro-11 H-dibcnzo[b,e] [l,4]diazepin-11-on und 2-Mcthylpipcridin in Dioxan nach der im Beispiel 7 beschriebenen Weise. Der Methylenchlorid-Rückstand wurde in Isopropanol gelöst und mit einer gesättigten Lösung von Fumarsäure in Isopropanol versetzt. Das

auskristallisierte Fumarat wurde aus Aceton/Ather umkristallisiert, es schmolz bei 135° C unter Zersetzung.

Ausbeute: 50% der Theorie.

Die Base erhielt man aus dem Fumarat durch Lösen in Wasser, Alkalischmachen mit Natronlauge und Extrahieren mit Methylenchlorid. F. = 106 bis 108'C.

C₂₃H₂₇N₃O₂ (377,5):

Berechnet ... C 73,18, H 7,21, N 11,13;
gefunden .... C 73,40, H 7,24, N 11,35.

Beispiel 9

S-Chlor-SJO-dihydro-S-rjl-methylpipcridinolacetyl]-11 H-dibenzo[b,e] [l,4]diazepin-l 1-on

Hergestellt aus 8 - Chlor - 5 - chloracelyl - 5,10 - dihydro - 11 H - dibenzo[b,e] [l,4]diazcpin - 11 - on (F. = 243 bis 245"C) und 2-Methylpiperidin in lsopropanol nach der im Beispiel 4 beschriebenen Weise. Nach dem Umkristallisieren aus Cyclohexan/Isopropanol (1 :1) F. = 164 bis 166°C.

Ausbeute: 65% der Theorie.

C₂₁H₂₂CIN₃O₂ (383,9):

Berechnet ... C 65,70, H 5,78, N 10,95, Cl 9,23;
gefunden .... C 65,40, H 5,75, N 10,96, Cl 9.10.

Beispiel 10

5,10-Dihydro-5-[(2,6-dimcthylpipcridino)acety I]-11 H-dibenzo[b,e] [l,4]diazepin-l 1-on

Hergestellt aus S-Chloracetyl-SJO-dihydro-l 1 H-dibenzo[b,e] [ 1,4]diazepin -11 - on und 2,6 - Dimethylpiperidin durch 3,5stündiges Erhitzen in Dioxan und Aufarbeitung nach der im Beispiel 1 beschriebenen Weise. Der mit Wasser gewaschene Methylenchlorid-Extrakt wurde mit verdünnter wäßriger Salzsäure ausgeschüttelt. Der Salzsäure-Extrakt wurde im Vakuum eingedampft, und der Rückstand wurde aus Isopropanol/Äther umkristallisiert. Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 221 bis 223° C unter Zersetzung.

Ausbeute: 35% der Theorie.

Hydrochlorid: C₂₂H₂₆ClN₃O₂ (399,9):

Berechnet ... C 66,08, H 6,55, N 10,51, Cl 8,87;
gefunden .... C 66,20, H 6,45, N 10,55, Cl 8,68.

Beispiel 11

3-Chlor-5,10-dihydro-5-[(2-methylpiperidino)acetyl]-11 H-dibenzo[b,e] [l,4]diazepin-l 1-on

Hergestellt aus S-Chlor-S-chloracctyl-S.lO-dihydro-HH-dibenzo[b,e] [l,4]diazepin-ll-on (F. = 240⁰C Zers.) und 2-Methylpiperidin in lsopropanol nach der im Beispiel 4 beschriebenen Weise.

F. = 183 bis 184°C(aus lsopropanol).

Ausbeute: 70% der Theorie.

C₂₁H₂₂CIN₃O₂ (383,9):

Berechnet ... C 65,70, H 5,78, N 10,95, Cl 9,23;
gefunden .... C 65,50, H 5,76, N 10,76, Cl 9,26.

Beispiel 12

2-Chlor-5,1 O-dihydro-10-methyl-5-[(2-methylpiperidino)acetyl]-

11 H-dibenzo[b,e] [l,4]diazepin-ll-on

Hergestellt aus 2-Chlor-5-chloracetyl-5,10-dihydro-10 - methyl -11 H - dibenzo[b,e] [l,4]diazepin -11 - on

(F. = 201 bis 203" C) und 2-Methylpiperidin in Dioxan. Nach einstündigem Erhitzen unter Rückfluß engt man im Vakuum ein, löst den Rückstand in verdünnter Salzsäure und filtriert über Aktivkohle. Das Filtrat wird alkalisch gemacht und ausgeäthert, die Ätherphase wurde eingedampft; dann löst man in Acetonitril und versetzt mit ätherischer Salzsäure. Das nach dem Eindampfen erhaltene Hydrochlorid wurde aus Aceton und lsopropanol umkristallisiert. F. = 263 bis 265° C (Zersetzung).
Ausbeute: 72% der Theorie.

Hydrochlorid: C₂₂H₂₅Cl₂N₃O₂ (434,4):
Berechnet ... C 60,83, H 5,81, N 9,67, Cl 16,32;
gefunden .... C 60,70, H 5,84, N 9,78, Cl 16,31.
40

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I lassen sich in an sich bekannter Weise in die üblichen pharmazeutischen Zubereitungsformen, z. B. in Lösungen, Tabletten, Dragees einarbeiten. Die Einzeldosis beträgt für Erwachsene bei peroraler Applikation 5 bis 30 mg, bevorzugt 10 bis 20 mg, die Tagesdosis 20 bis 100 mg, bevorzugt 30 bis 60 mg.

S09 516/3

Claims

Patentansprüche:

1. In 5-Stellung substituierte 5,10- Dihydro-11 H-dibenzo[b,e][l,4]diazepin-11-one der allgemeinen Formel I

R₁ O

(I)