DE2111071B2

DE2111071B2 - 4-(l-Alkyl-4-piperidyliden)-4H-benzo[43] cyclohepta [1,2-b] thiophen-10 (9H)-one bzw. -9 (lOH)-one, Verfahren zu deren Herstellung sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel

Info

Publication number: DE2111071B2
Application number: DE2111071A
Authority: DE
Inventors: Jean-Pierre Dr. Magden Bourquin; Gustav Allschwil Schwarb; Erwin Aesch Waldvogel
Original assignee: Sandoz AG
Current assignee: Sandoz AG
Priority date: 1970-03-11
Filing date: 1971-03-09
Publication date: 1978-11-09
Also published as: US3749786A; OA03786A; AT321905B; OA03692A; NL7111808A; NL167431C; LU62757A1; FR2085695B1; SE378820B; GB1355537A; BE764019A; CA960673A; FR2085695A1; FR2107917A1; SE368954B; LU63829A1; AT319238B; DE2111071A1; US3853915A; NL7103174A

Description

in denen R¹ für Wasserstoff, Chlor oder Brom in 6- oder 7-Stellung und R² für C₁- bis Q-Alkyl stehen, sowie ihre Säureadditionssalze.

2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet ist, daß man in an sich bekannter Weise

a) Verbindungen der allgemeinen Formel II

(H)

30

35 stituierten Verbindungen der allgemeinen Formel II verwendet wird, das erhaltene Gemisch beispielsweise durch fraktionierte Kristallisation auftrennt, oder

b) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I a Verbindungen der allgemeinen Formel III

(III)

in der X einen in 9- oder 10-Stellung ständigen Rest — OR, wobei R für Q- bis C₄-Alkyl steht, einen in 9- oder 10-Stellung ständigen Piperidinorest bedeutet oder ein Gemisch aus in 9-Stellung mit in 10-Stellung substituierten Verbindungen der allgemeinen Formel II hydrolysiert, und wenn ein Gemisch aus in 9-Stellung mit in 10-Stellung subalkyliert, und die Verbindungen der allgemeinen Formel I a bzw. I b gegebenenfalls in deren Säureadditionssalze überführt.

3. 4 - (1 - Methyl - 4 - piperidyliden)- 4 H - benzo-[4,5]cyclohepta[ 1,2-b]thiophen-l 0(9 H)-on.

4. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung gemäß Anspruch 1 und übliche Hilfsstoffe.

Die Erfindung betrifft 4-(l-Alkyl-4-piperidyliden)-4H - benzo[4,5]cyclohepta[l,2 - b]thiophen - 10(9H)-one bzw. -9(IOH)-one der allgemeinen Formeln Ia bzw. Ib

(Ia)

60

65

(Ib)

in denen R¹ für Wasserstoff, Chlor oder Brom in 6- oder 7-Stellung und R² für C₁- bis Q-Alkyl stehen, sowie ihre Säureadditionssalze.

Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man in an sich bekannter Weise

a) Verbindungen der allgemeinen Formel II

in der X einen in 9- oder 10-Stellung ständigen Rest — OR, wobei R für C,- bis Q-Alkyl steht, einen in 9- oder ΙΟ-Stellung ständigen Piperidinorest bedeutet oder ein Gemisch aus in 9-Stellung mit in 10-Stellung substituierten Verbindungen der allgemeinen Formel II hydrolysiert, und wenn ein Gemisch aus in 9-Stellung mit in 10-Stellung substituierten Verbindungen der allgemeinen Formel II verwendet wird, das erhaltene Gemisch beispielsweise durch fraktionierte Kristallisation auftrennt, oder

b) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I a Verbindungen der allgemeinen Formel III

(III)

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I a bzw. I b werden nach bekannten Verfahren, z. B. chromalographisch aus dem aufgearbeiteten Reaktionsgemisch isoliert und in die Verbindungen der allgemeinen Formein I a und I b, aufgetrennt. Die Auftrennung kann beispielsweise durch fraktionierte Kristallisation der Salze, ζ. Β. der Fumarate, durchgeführt werden.

Die Alkylierung der Verbindungen der allgemeinen

Formel IJI nach Verfahren b) kann nach bekannten

(Π) ίο Methoden, z. B. durch Behandlung mit Alkylhalogeniden, insbesondere -Chloriden, -bromiden oder -jodiden, mit Estern von organischen Sulfonsäuren, wie z. B. Methan-, Benzol- oder p-Toluolsulfonsäure oder mit Dialkylsulfaten in einem inerten Lösungsmittel und in Gegenwart eines basischen Kondensationsniittels erfolgen.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel II sind ebenfalls neu.

Zu den Verbindungen der allgemeinen Formel Ha

alkyliert, und die Verbindungen der allgemeinen Formella bzw. Ib gegebenenfalls in deren Säureadditionssalze überführt.

Wenn X OR bedeutet, steht es insbesondere für die tert. Butoxygruppe.

Mit »inertes Lösungsmittel« ist im vorliegenden Text jeweils ein unter den Reaktionsbedingungen inertes organisches Lösungsmittel gemeint.

Zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I a bzw. I b nach Verfahren a) geht man beispielsweise so vor, daß man die Verbindungen der allgemeinen Formel II in einer sauren Lösung hydrolysiert. Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch. Beispielsweise erwärmt man auf ca. 50 bis 100⁰C; vorzugsweise arbeitet man bei Siedetemperatur des Reaktionsgemisches unter Rückfluß.

Als Säure sind sowohl wäßrige anorganische Säure, wie z. B. Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, als auch organische Säuren, wie Ameisensäure, Essigsäure, Fumarsäure oder Oxalsäure geeignet.

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25

30

(Ha)

in der R¹ und R² die angegebene Bedeutung besitzen

j5 und X' einen in 9- oder in 10-Stellung befindlichen Piperidinorest bedeutet, kann man z. B. gelangen, indem man Verbindungen der allgemeinen Formel IV

(IV)

50

in der R¹ und R² die angegebene Bedeutung besitzen und Y für Chlor oder Brom in 9- oder 10-Stellung steht, oder ein Gemisch aus in 9-Stellung mit in 10-Stellung substituierten Verbindungen der allgemeinen Formel IV, in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, beispielsweise eines Alkalimetallamides, -hydrides, eines Kaliumalkoholates, z. B. Kaliumtert.butylat mit den entsprechenden Aminen bzw. gesättigten Stickstoff enthaltenden Heterocyclen umsetzt.

Bei dieser Umsetzung entsteht ein Gemisch aus in 9-Stellung mit in 10-Stellung substituierten Verbindüngen der allgemeinen Formel Ha. Eine Auftrennung kann nach bekannten Methoden erfolgen, ist jedoch nicht notwendig; im allgemeinen wird das aufgearbeitete Gemisch direkt weiter verarbeitet.

Zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel Hb

(Hb)

in der R, R¹ und R² die angegebene Bedeutung besitzen, kann man Verbindungen der allgemeinen Formel IV mit einem Kaliumalkoholat, vorzugsweise im Überschuß, gewünschtenfalls in ein^m inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise einem cyclischen oder offenkettigen Äther, wie Dioxan, umsetzen. Zweckmäßig arbeitet man bei Raumtemperatur oder leicht erhöhter Temperatur.

Auch bei dieser Umsetzung entsteht ein Gemisch aus in 9-Stellung mit in 10-Stellung substituierten Verbindungen der allgemeinen Formel Hb, das im allgemeinen nicht aufgetrennt, sondern direkt nach Aufarbeitung des Reaktionsgemisches weiter verarbeitet wird.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel III erhält man z. B. durch Dealkylierung nach bekannten Methoden der Verbindungen der allgemeinen Formel I a. Beispielsweise behandelt man Verbindungen der allgemeinen Formel I a mit Halogencyan, insbesondere Bromcyan, oder Halogenameisensäureester. Bei dieser Reaktion wird der Rest R² zuerst durch die Cyan- bzw. Alkoxycarbonylgruppe ersetzt. Die Reaktion wird zweckmäßig in einem inerten organischen Lösungsmittel, z. B. einem offenkettigen oder cyclischen Äther wie Diälhyläther, Tetrahydrofuran, einem aromatischen Kohlenwasserstoff, wie Benzol, einem chlorierten, aliphatischen Kohlenwasserstoff, wie Methylenchlorid und zwischen Raumtemperatur und Siedetemperatur des Reaktionsgemisches durchgeführt. Anschließend wird die Cyan- bzw. Alkoxycarbonylgruppe nach bekannten Methoden, z. B. durch saure Hydrolyse, abgespalten.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel IV, die ebenfalls neu sind, erhält man, indem man von Verbindungen der allgemeinen Formel V

(V)

OH

Die Wasserabspahung kann z. B. mit Hilfe von Mineralsäuren, wie äthanolische Chlorwasserstoffsaure, oder aber auch mit Hilfe von starken organischen Säuren, Essigsäureanhydrid oder anorganische Säurehalogenide als wasserabspaltende Mittel erfolgen. Vorzugsweise arbeitet man jedoch mit Bromwasserstoffsäure in einem unter den herrschenden Bedingungen inerten Lösungsmittel, beispielsweise in einem niederen Alkohol.

Die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel V, kann z. B. durchgeführt werden, indem man eine Lösung einer Verbindung der allgemeinen Formel VI

(VI)

in der R¹ und Y die angegebene Bedeutung besitzen, in einem inerten organischen Lösungsmittel, z. B. einem offenkettigen oder cyclischen Äther, wie Tetrahydrofuran oder Diäthyläther. zu einer im gleichen Lösungsmittel bereiteten magnesiumorganischen Halogenverbindung der allgemeinen Formel VII

R² —N

Mg—Hai

(VII)

in der R² die angegebene Bedeutung hat und Hai für Chlor, Brom oder Jod steht, zutropfen läßt, das Reaktionsgemisch zweckmäßig noch etwa !'/2 Stunden, vorzugsweise bei Raumtemperatur rührt und anschließend hydrolysiert. Die Hydrolyse erfolgt z. B. mit wäßriger Ammoniumehloridlösung und in der Kälte.

Auch die Verbindungen der allgemeinen Formel VI sind neu; sie können z. B. hergestellt werden, indem man Verbindungen der allgemeinen Formel VIII

(VIII)

in derR',R² und Y die angegebene Bedeutung besitzen, Wasser abspaltet.

in der R¹ die angegebene Bedeutung besitzt, zu den entsprechenden 9,10-Dichlor- oder 9,10-Dibrom-Verbindungen chloriert bzw. bromiert und anschließend die so entstandenen Verbindungen unter alkalischen Bedingungen, z. B. durch Einwirkung einer Lösung von Kaliumhydroxid in einem unter den herrschenden Bedingungen inerten organischen Lösungsmittel, wie Methanol, oder z. B. auch durch Einwirkung wäßriger Laugen mit Zusatz von niederen Alkoholen als Lösungsmittel unter Erhitzen in die Verbindungen der allgemeinen Formel VI überführt.

Die obigen, aus den Verbindungen der allgemeinen Formel VIII gewonnenen 9,10-Dibrom-Verbindungen

können ζ. B. auch durch Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel IX

(IX)

in der Rj die angegebene Bedeutung besitzt, mit der berechneten Menge N-Bromsuccinimid in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z. B. einem chlorierten aliphatischen Kohlenwasserstoff, wie Tetrachlorkohlenstoff, erhalten werden.

Soweit die Herstellung der Ausgangsverbindungen" nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder nach an sich bekannten Verfahren bzw. analog zu den hier beschriebenen oder analog zu an sich bekannten Verfahren herstellbar.

Die Verbindungen der allgemeinen Formeln Ia und I b und ihre Salze sind in der Literatur bisher nicht beschrieben. Sie zeichnen sich in der pharmakologischen Prüfung durch vielfältige und stark ausgeprägte Effekte aus und können daher als Heilmittel verwendet werden.

So zeichnen sich die Verbindungen der allgemeinen Formel I a durch spezifische histaminolytische Eigenschaften aus, wie aus den Resultaten im Histamin-Toxizitälstest am Meerschweinchen hervorgehl. Die Spezifität der htstaminolytischcn Wirkung der Verbindungen der allgemeinen Formel Ia läßt sich aus den Resultaten im Serotonintoxizitätstest und im Acetylcholintoxizitätstest am Meerschweinchen ableiten; es wurden nämlich keine oder nur äußerst geringe serotoninantagonistische und anticholinerge Eigenschaften festgestellt.

Die histaminolytischen Eigenschaften treten bei den Verbindungen der allgemeinen Formel I c

(Ic)

CH,

in der R¹ die angegebene Bedeutung besitzt, wie z. B. beim 4-(l-Methyl-4-piperidylidcn)-4H-bcnzo[4,5]-cyclohepta[l,2 - b]thiophen - 10{9H) - on, 6 - Chlor-4 - (I - methyl - 4 - piperidyliden)-4 H - benzo[4,5]cyclohepta[l,2-b]thiophen-10(9H)-on besonders stark her- eo vor.

Die zu verwendenden Dosen variieren naturgemäß je nach der Art der angewandten Substanz, der Administration und des zu behandelnden Zuslandes. Im allgemeinen werden jedoch befriedigende Resultate bei bs Tcstticrcn mit einer Dosis von 0,004 bis 1,0 mg/kg Körpergewicht erhalten; diese Dosis kann nötigenfalls in 2 bis 3 Anteilen oder auch als Retardform verabreicht werden. Für größere Säugetiere liegt die Tagesdosis bei etwa 0,5 bis 10 mg. Für orale Applikation enthalten die Teildosen etwa 0,15 bis 5 mg der neuen Verbindungen neben festen oder flüssigen Trägersubstanzen oder Verdünnungsmitteln.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel Ib zeigen neben den histaminolytischen Eigenschaften auch mehr oder weniger ausgeprägte seroloninantagonislische und anticholinerge Eigenschaften, wie aus den

ίο Resultaten beim Serotonin-Toxizitätstest und im Acetylcholin-Toxizitätstest am Meerschweinchen hervorgeht. Sie können aufgrund dieser Eigenschaften als Anlaminika bei allergischen Affektionen verschiedenster Genese eingesetzt werden. Die zu verwendenden Dosen variieren naturgemäß je nach der Art der angewandten Substanz, der Administration und des zu behandelnden Zustandes.

Im allgemeinen werden jedoch befriedigende Resultate bei Testtieren mit einer Dosis von 0,02 bis 4 mg/kg Körpergewicht erhalten; diese Dosis kann nötigenfalls in 2 bis 3 Anteilen oder auch als Retardform verabreicht werden. Für größere Säugetiere liegt die Tagesdosis bei etwa 0,5 bis 10 mg. Für orale Applikationen enthalten die Teildosen etwa 0,15 bis 5 mg der neuen Verbindungen neben festen oder flüssigen Trägersubstanzen oder Verdünnungsmitteln.

Die Verbindungen der allgemeinen Formeln I a und Ib haben sich in Vergleichsversuchen dem als Histaminantagonist bekannten Cyproheptadin sowohl in bezug auf die Hislamintoxizitätswerte als auch in bezug auf die Verträglichkeit als überlegen erwiesen.

Die Verbindungen der allgemeinen Formeln I a

und Ib können ferner zur Prophylaxe und Therapie von allergischen und anstrengungsbedingtem Asthma wie auch zur Prophylaxe von allergischen Affektionen verwendet werden, wie dies mit Hilfe des passiven cutanen Anaphylaxie (PCA)-Tests [J. Mot a, Im munology 7, 681 (1964) festgestellt worden ist. Die für diese Anwendung zu verwendenden Dosen variieren je nach Art der Administration und des zu behandelnden Zustandes; im allgemeinen werden jedoch befriedigende Resultate mit täglichen Dosen zwischen etwa 0,007 und etwa 0,14 mg/kg Körpergewicht erhalten. Diese Dosis kann gegebenenfalls in mehreren Teilmengen 2—4 mal täglich oder in Retardform verabreicht werden. Für größere Säugetiere liegt die Tagesdosis bei etwa 0,5 bis 10 mg, zweckmäßigerweise verabreicht in mehreren Teilmengen zwischen 0,12 und 5 mg 2—4 mal täglich oder in Retardform.

so Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1

4-(I-Methyl-4-piperidyliden)-4H-benzo-[4,5]cyclohepta[ 1,2-b]thiophen-9( 10 H)-on

Ein Gemisch aus 24,6 g roher 4-(l-Mcthyl-4-pipcridyIiden)-9-pipcridino-4H-benzo[4,5]cyclohepta-[l,2-b]thiophcn-Basc und 4-(l-Methyl-4-pipcridylidcn)-10-piperidino-4 H-benzo[4,5]cyclohepta[ 1,2-b]-Ihiophcn-Base wird in 250 cm³ 2n-Salzsäurc gelöst und eine Stunde unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wird unter Kühlen bei 20 bis 25" C mit konzentrierter Natronlauge alkalisiert und die ausgeschiedene Base portionenweise mit insgesamt 400 cm³ Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformauszügc werden dreimal mit je 30 cm Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand

55

wird in 50 cm^J Chloroform gelöst und an 1000 g Kieselgel adsorbiert. Eluiert wird mit Chloroform, das 3% Methanol enthält. Die ersten 6 1 Eluat werden verworfen, die folgenden 4 1 zusammen eingeengt. Als Rückstand erhält man eine ölige Substanz, weiche hauptsächlich aus den beiden Isomeren 4-(l-Methyl-4 - piperidyliden) - 4 H - benzo[4,5]cyclohepta[ 1,2 - b]-thiophen-9(10H)-onund4-(l-Methyl-4-piperidyliden)-4 H-benzo[4,5]cyclohepta[l,2-b]thiophen-10(9 H)-on (siehe Beispiel 2) besteht. Zur Auftrennung des Ge- to misches werden 19,7 g des Rückstandes in 200 cm³ Isopropanol gelöst und mit 7 g Fumarsäure aufgekocht. Anschließend läßt man bei Raumtemperatur ca. 3 Stunden kristallisieren. Das Kristallisat wird filtriert und aus der 30-fachen Menge Äthanol 95% umkristallisiert. So erhält man das reine 4-(l-MethyI-4 - piperidyliden) -4H - benzo[4,5]cyclohepta[l,2- b]-thiophen-9(10H)-on-fumarat. F. 197 bis 199° C (Zers.).

Die isopropanolische Filtrationsmutterlauge wird zur Isolierung von 4-(I-Methyl-4-piperidyliden)-4 H - benzo [4,5]cyclohepta[ 1,2-b]thiophen-10(9 H)-on (Beispiel 2) eingesetzt.

Zur Freisetzung der Base werden 7,4 g Fumarat mit 200 cm³ Wasser versetzt und mit 3 n-Natronlauge alkalisiert. Die Base wird portionenweise mit 150 cm³ Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte werden mit 50 cm³ Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Anschließend wird eingeengt und der ölige Rückstand durch Aufkochen mit 20 cm³ Essigester kristallisiert. Nach dem Kristallisieren bei 0 bis 5° C über Nacht wird abfiltriert und das Kristallisat getrocknet. Auf diese Weise wird die reine 4 - (1 ; Methyl - 4 - piperidyliden) - 4 H - benzo[4,5]cyclohepta[l,2-b]thiophen-9( 10H)-on-Base erhalten, welche bei 148 bis 149° C schmilzt. Die Mikroanalyse stimmt auf die Formel C,₉H₁₉NOS. Die Struktur wurde mit Hilfe der IR-, NMR- und MS-Spektren ermittelt.

Das als Ausgangsprodukt verwendete Gemisch aus 4-( 1 -Methyl-4-piperidyliden)-9-piperidino-4H-benzo-[4,5]cyclohepta[l,2-b]thiophen-Base und 4-(I-Methyl - 4 - piperidyliden) - 10 - piperidino - 4 H - benzo-[4,5]cyclohepta[l,2-b]thiophen-Base kann z. B. wie folgt hergestellt werden:

Ein Gemisch aus 129 g 9,lO-Dihydro-4H-benzo-[4,5]cyclohepta[l,2-b]thiophen-4-on, 214g N-Bromsuccinimid, 1,2 g Benzoylperoxid und 2000 cm³ absolutem Tetrachlorkohlenstoff wird unter Rühren drei Stunden unter Rückfluß gekocht. Anschließend wird hei 3 filtriert und das Filtrat auf'/3 des ursprünglichen so Volumens eingeengt. Nach einigen Stunden Stehenlassen bei Raumtemperatur wird das Kristallisat abfiltriert und getrocknet. Dieses Rohprodukt wird aus der 7-fachen Menge Chloroform umkristallisiert. Auf diese Weise wird das reine9,l0-Dibrom-9,10-dihydro-4 H- benzo[4,5]cyclohepta[ 1,2- b]thiophen-4-on erhalten, welches bei 134 bis 135° C (Zers.) schmilzt. Die Mikroanalyse stimmt auf die Formel CuH₈Br₂OS. Die Struktur wurde mit Hilfe des NMR-Spektrums ermittelt. W)

Ein Gemisch aus 70 g 9,10-Dibrom-9,l0-dihydro-4H - benzo[4,5]cyclohcpta[l,2 - b]thiophcn - 4 - on, 31,6 g Kaliumhydroxid und 3200 cm³ Methanol wird unter Rühren 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wird ca. 4 Stunden bei 0 bis 5" C gerührt und das Kristallisat abfiltriert. Nach dem Umkristallisieren aus der 100-fachen Menge Methanol wird das reine 9(l0)-Brom-4H-benzo[4,5]cyclohepta[l,2-b]-thiophen-4-on erhalten, welches bei 134 bis 135° C schmilzt. Die Mikroanalyse stimmt auf die Formel C₁₃H₇BrOS. Das Bromatom ist laut NMR-Spektrum 9-oder 10-ständig (vermutlich 10-ständig).

5 g mit Jod aktiviertes Magnesium werden mit 15 cm³ absolutem Tetrahydrofuran überschichtet und das Gemisch auf Rückflußtemperatur erhitzt. Anschließend werden 2 g frisch destilliertes 1-Methyl-4-chlorpiperidin und einige Tropfen 1,2-Dibromäthan zugegeben, wodurch die Grignardreaktion in Gang gebracht wird. Nun werden ohne zu heizen 22,8 g frisch destilliertes l-Methyl-4-chlorpiperidin, gelöst in 30 cm³ absolutem Tetrahydrofuran, so schnell zugetropft, daß das Gemisch immer siedet. Nach beendigtem Zutropfen kocht man noch 2 Stunden unter Rückfluß, wonach das Magnesium praktisch vollständig umgesetzt ist. Anschließend wird unter Kühlen bei 20 bis 25° C eine warme Lösung von 30 g 9(10)-Brom-4H-benzo[4,5]cyclohepta-[l,2-b]thiophen-4-on in 160 cm³ absolutem Tetrahydrofuran innerhalb einer Stunde zugetropft. Nach l'^-stündigem Rühren bei 20 bis 25° C wird das Reaktionsgut auf ein Gemisch aus 250 g Eiswasser und 35 g Ammoniumchlorid gegossen und die ausgeschiedene Base portionenweise mit insgesamt 600 cm³ Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformphasen werden mit 50 cm³ Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Als Rückstand wird rohe 9(10)-Brom-4-(l-methyl~4-piperidyl) - 4 H - benzo[4,5]cyclohepta[ 1,2 - b]thiophen-4-ol-Base erhalten, welche direkt weiterverarbeitet wird.

Eine Lösung von 51 g rohem 9(10)-Brom-4-(l-mcthyl-4-piperidyl)-4 H - benzo[4,5]cyclohepta[l,2- b]-thiophen-4-ol und 420 cm³ 14%-iger äthanolischer Bromwasserstoffsäure wird eine Stunde bei 100⁰C Ölbadtemperatur unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wird im Vakuum eingeengt und der Rückstand in 100 cm³ Wasser gelöst. Nach dem Alkalisieren mit konzentrierter Natronlauge wird die ausgeschiedene Base dreimal mit 100 cm³ Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte werden mit 50 cm³ Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in 70 cm³ Chloroform, das 5% Methanol enthält, gelöst und an 1000 g Kieselgel adsorbiert. Eluiert wird mit Chloroform, das 5% Methanol enthält. Die ersten 8 I Eluat werden verworfen, die folgenden 4 1 zusammen eingedampft. Es wird ein öliger Eindampfrückstand erhalten, welcher in 50 cnr Isopropanol kochend gelöst und über Nacht bei 0 bis 5° C kristallisiert wird. Nach dem Abfiltrieren des Kristallisats und Trocknen erhält man die reine 9(10)-Brom-4-(l-methyl - 4 - piperidyliden) - 4 H - bcnzo[4,5]cyclohepta-[l,2-b]thiophen-Base, welche bei 149 bis 150"C schmilzt. Die Mikroanalyse stimmt auf die Formel C|₉H_I()BrNS. Das Bromatom ist laut NMR-Spektrum 9-oder 10-ständig (vermutlich 10-ständig).

Ein Gemisch aus 24,2 g 9(l0)-Brom-4-(l-methyl-4 - piperidyliden) - 4 H - bcnzo[4,5]cydohcpta[ 1,2 - b]-thiophcn, 160 cm³ Piperidin, 330 cm³ absolutem Dioxan und 14,6 g Kalium-tcrt.butylal wird unter Rühren bei 130" C Ölbadtemperatur 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wird abgekühlt, filtriert und im Vakuum eingeengt. Den Rückstand löst man in 300 cm' Benzol und wäscht diese Lösung dreimal mit je 50 cm³ Wasser aus. Nach dem Trocknen der Bcn/.ollösung über Natriumsulfat wird diese im Va-

kuum eingeengt. Als Rückstand wird ein Gemisch aus roher, öliger 4-(l-Methyl-4-piperidyliden)-9-piperidino-4H - benzo[4,5]cyclohepta[l,2- b]thiophen - Base und 4 - (1 - Methyl - 4 - piperidyliden) -10 - piperidino-4H-benzo[4,5]cyclohepta[l,2-b]thiophen-Base erhalten, welches direkt weiterverarbeitet wird.

Beispiel 2

4-(l-Methyl-4-piperidyliden)-4H-benzo[4,5]cyclohepta[l,2-b]thiophen-10(9H)-on

Die isopropanolische Filtrationsmutterlaiige aus Beispiel I wird im Vakuum eingeengt. Der Eindampfrückstand wird mit 100 cm³ Wasser und 6 g Pottasche versetzt und die freigesetzte Base portionenweise mit 200 cm³ Chloroform extrahiert. Die Chloroformextrakte werden mit 50 cm³ Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Einengen der Chloroformlösung erhält man einen öligen Rückstand, welcher durch Aufkochen mit 20 cm³ Essigester kristallisiert wird. Nach dem Kühlen über Nacht bei 0 bis 5°C wird das Produkt abfiltriert und getrocknet. Auf diese Weise wird die reine 4-( I -Methyl-4- piperidyliden)-4 H -benzo[4,5]cyclohepta[l,2 - b]-thiophen-10(9H)-on-Base erhalten, welche bei 152 bis 153°C schmilzt. Die Mikroanalyse stimmt auf die Formel C₁₉H₁₉NOS. Die Struktur wurde mit Hilfe der IR-, NMR- und MS-Spektren ermittelt.

Zur Herstellung des Fumarates werden 8 g reine Base mit 3,2 g Fumarsäure in 100 cm³ absolutem Äthanol bei Siedetemperatur gelöst und über Nacht bei 0 bis 5°C kristallisieren gelassen. Nach dem Abfiltrieren und Trocknen wird das reine 4-(l-Methyl-4 - piperidyliden) - 4 H - benzo[4,5]cyclohepta [1,2- b]-lhiophen-10(9H)-on-hydrogenfumarat erhalten, weldies bei I92°C (Zers.) schmilzt.

Beispiel 3

4-(I-Äthyl-4-piperidyliden)-4H-benzo[4,5]-cyclo-

hepta[l,2-b]thiophen-9(10H)-on ^A0

Ein Gemisch aus 43 g roher 4-( 1 -Äthyl-4-piperidyliden)-9-piperidino-4 H - benzo[4,5]cyclohepta[ 1,2- b]-thiophen - Base und 4 - (1 - Äthyl - 4 - piperidyliden)-10 - piperidino - 4H - benzo[4,5]cyclohepta[l,2 - bjthiophen-Base werden in 430 cm³ 3n-Salzsäure gelöst und 30 Minuten bei 90⁰C gehalten. Anschließend wird unter Kühlen bei 20 bis 25" C mit konzentrierter Natronlauge alkalisiert. Die ausgeschiedene Base wird portionenweise mit insgesamt 450 cm³ Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformauszüge werden zweimal mit je 50 cm³ Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird in 150 cm³ Chloroform, das 3% Methanol enthält, gelöst und an 1000 g Kieselgel adsorbiert. Eluiert wird mit Chloroform, das 3% Methanol enthält. Die ersten 5 I Eluat werden verworfen, die folgenden 4 1 werden zusammen eingeengt. Als Rückstand wird eine ölige Substanz erhalten, welche hauptsächlich aus den beiden Isomeren 4-(l-Äthyl-4-pipcridylidcn)-4H-benzo[4,5]cyclohepla[l,2 - b]thiophcn - 9(10H) - on und 4-( I -Äthyl-4-pipcridylidcn)-4H-benzo[4,5]cyclohepta[l,2-b]thiophcn-IO(9H)-on (Beispiel 4) besteht. Zur Auftrennung des Gemisches werden 22 g des Rückstandes in 80 cm³ absolutem Äthanol heiß gelöst und mit einer heißen Lösung von 8,3 g Fumarsäure in 140 cm³ absolutem Äthanol versetzt. Man läßt 2 Stunden bei Raumtemperatur kristallisieren und filtriert dann das Kristallisat ab.

Die Filtrationsmutterlauge wird zur Isolierung von 4 - (1 - Äthyl - 4 - piperidyliden) - 4 H - benzo[4,5]cyclohepta[l,2-b]thiophen-10(9 H)-on (Beispiel 4) eingesetzt.

Das Kristallisat wird aus 750 cm³ Äthanol 90% umkristallisiert. So erhält man das reine 4-(l-Äthyl-4 - piperidyliden) -4H - benzo[4,5]cyclohepta[l,2-b]-thiophen-9(10H)-on-hydrogenfumarat, welches einen Zersetzungspunkt von 23 Γ C hat. Zur Freisetzung der Base werden 7,5 g Hydrogenfumarat in 30 cm³ Wasser suspendiert und mit 3 η-Natronlauge alkalisiert. Die Base wird portionenweise mit insgesamt 60 cm³ Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte werden mit 25 cm³ Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Den öligen Eindampfrückstand löst man kochend in 12 cm³ Essigester und läßt über Nacht bei 0 bis 5°C kristallisieren. Das Kristallisat wird hierauf abfiltriert und im Vakuum getrocknet. Auf diese Weise wird die reine 4-(l-Äthyl-4-piperidyliden)-4H-benzo[4,5]cydohepta[l,2-b]thiophen-9-(10H)-on-Base erhalten, welche bei 128 bis 130⁰C schmilzt. Die Mikroanalyse stimmt auf die Formel C₂₀H₂iNOS. Die Struktur wurde mit Hilfe der IR- und NMR-Spektren ermittelt.

Das als Ausgangsprodukt verwendete Gemisch aus 4-(l-Äthyl-4-piperidyliden)-9-piperidino-4H-benzo-[4,5]cyclohepta[l,2-b]thiophen-Base und 4-(l-Äthyl-4-piperidyliden)-10-piperidino-4H-benzo[4,5]cyclohepta[l,2-b]thiophen-Base kann völlig analog des im Beispiel I beschriebenen Verfahrens zur Herstellung der entsprechenden 4-(l-Methyl-4-piperidyliden)-Verbindungen, ausgehend von 9(I0)-Brom-4H-benzo[4,5]cyclohepta[l,2-b]thiophen - 4 - on, hergestellt werden, wobei man anstatt I-Methyl-4-chlorpiperidin l-Äthyl-4-chlorpiperidin einsetzt.

Die als Zwischenprodukt isolierte 4-(l-Äthyl-4-piperidyliden) - 9(10)- brom - 4 H - benzo[4,5]cyclohepta-[l,2-b]thiophen-Base schmilzt bei 130 bis 132°C.

Beispiel 4

4-(l-Äthyl-4-piperidyliden)-4H-benzo[4,5]-cyclohepta[l,2-b]thiophen-10(9H)-on

Die äthanolische Filtrationsmutterlauge aus Beispiel 3 wird im Vakuum eingeengt. Den Rückstand versetzt man mit 80 cm³ Wasser und stellt mit 3n-Natronlauge alkalisch. Die ausgeschiedene Base wird portionenweise mit insgesamt 80 cm³ Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformauszüge werden mit 25 cm³ Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Den Eindampfrückstand löst man kochend in 13 cm³ Isopropanol und läßt über Nacht bei 0 bis 5 "C kristallisieren. Das Kristallisat wird hierauf abfiltriert und getrocknet. Auf diese Weise wird die reine 4-(l-Äthyl-4-piperidylidcn)-4H-benzo[4,5]cyclohepta[l,2-b]thiophcn - 10(9H) - 011-Base erhalten, welche bei 113 bis 115" C schmilzt. Die Mikroanalyse stimmt auf die Formel C₂₀H₂₁NOS. Die Struktur wurde mit Hilfe der IR- und NMR-Spektren ermittelt.

Beispiel 5

4-(l-Mcthyl-4-pipcridyliden)-4H-bcnzo[4,5]cyclohepta[l,2-b]thiophcn-9( 1OH)-OH

Ein Gemisch aus 23,5 g roher 9-tert.-Butoxy-4 - (I - methyl - 4-piperidyliden) -4H -benzo[4,5]cyclo-

21 Π

hepta[l,2-b]thiophen-Base und lO-tert.-Butoxy-4-(I -methyl-4-piperidyliden)-4H-benzo[4,5]cyclohepta[l,2-b]thiophen-Basc wird bei 50⁰C in 235 cm³ 3n-Salzsäure gelöst. Diese Lösung wird anschließend bei 130"C ölbadtemperalur '/2 Stunde unter Rückfluß gekocht. Darauf wird auf Raumtemperatur abgekühlt und mit konzentrierter Natronlauge alkalisiert. Die ausgeschiedene Base wird portionenweise mit 30 cm³ Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte werden mit 100 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Eindampfrückstand wird in 200 cm³ Chloroform, das 3% Methanol enthält, gelöst und an 500g Kieselgel adsorbiert. Eluiert wird mit Chloroform, das 3% Methanol enthält. Die ersten 2 1 Eluat werden verworfen, die folgenden 1,5 1 zusammen eingeengt. Als Rückstand erhält man eine ölige Substanz, welche hauptsächlich aus den beiden Isomeren 4-(l-Methyl-4-piperidyliden)-4H -benzo[4,5] cyclohepta[l,2-b]-thiophen-9(10H)-on und4-(l-Methyl-4-piperidylidcn)-4H-benzo[4,5]cyclohepta[l,2-b]thiophen-10(9H)-on (siehe Beispiel 6) besteht. Zur Auftrennung des Gemisches werden 15 g des Rückstandes in 45 cm³ Isopropanol gelöst und mit einer heißen Lösung von 5,65 g Fumarsäure, gelöst in 130 cm³ Isopropanol, versetzt. Man läßt anschließend über Nacht bei 40"C kristallisieren. Das Kristallisat wird abgenutscht und aus der 30-fachen Menge absolutem Äthanol .umkristallisiert. So erhält man das reine 4-(l-Methyl-4 - piperidyliden) - 4H - benzo[4,5]cyclohepta[l,2-b]-thiophen-9(10H)-on-fumarat;F. 197 bis 199° C (Zers.).

Die isopropanolische Filtrationsmutterlauge wird zur Isolierung von 4-(l-Methyl-4-piperidyliden)-4H-benzo[4,5]cyclohepta[l,2-b]thiophen-10(9H)-on (Beispiel 6) eingesetzt.

Das als Ausgangsprodukt verwendete Gsmisch aus

9 - tert. - Butoxy - 4 - (1 - methyl - 4 - piperidyliden) -4H benzo[4,5]cyclohepta[l,2-b]thiophen - Base und

10 - tert. -Butoxy-4-(l- methyl - 4 - piperidyliden) - 4H-benzo[4,5]cyclohepta[l,2-b]thiophen-Base kann z. B. wie folgt hergestellt werden:

Ein Gemisch aus 30 g 9(10)-Brom-4-(l-methyl-4-piperidyliden) - 4H - benzo[4,5]cyclohepta[l,2 - b]thiophen-Base, hergestellt wie in Beispiel 1 beschrieben, 300 cm³ Dioxan und 18,1 g Kalium-tert.-butylat wird 21 Stunden bei 20 bis 22° C gerührt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch abfiltriert und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Den Rückstand versetzt man mit 300 cm³ Benzol und wäscht die Lösung 3 mal mit je 40 cm³ Wasser aus. Die Benzollösung wird anschließend über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Als Rückstand erhält man ein Gemisch aus roher, öliger 9-tert.-Butoxy-4-(l-methyl-4-piperidyliden)-4H-benzo[4,5]cyclohepta[l,2-b]thiophen-Base und 10-tert.-Butoxy-4-(l-methyl-4-piperidyliden)-4H-benzo[4,5]cyclohepla[1,2-b]thiophen - Base, welches direkt wciterverarbeilet wird.

Beispiel 6

4-(l-Methyl-4-piperidyliden)-4H-benzo[4,5]cyclohcpta[l,2-b]thiophen-10(9H)-on

Die isopropanolische Filtrationsmutlerlauge aus Beispiel 5 wird im Vakuum eingeengt. Den Eindampfrückstand versetzt man mit 100 cm Wasser und stellt bs mit konzentrierter Natronlauge: alkalisch. Die ausgeschiedene Base wird portionenweise mit 90 cm³ Chloroform extrahiert. Die Chloroformcxtraktc werden mit 30 cm³ Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Man erhält eine ölige Base, welche aus 25 cm Isopropanol kristallisiert wird. Nach dem Kühlen über Nacht wird das Kristallisat abfiltriert und getrocknet. Auf diese Weise wird die reine 4-(l -Methyl-4-piperidyliden)-4H-benzo[4,5]-cyclohepta[ 1,2-b]thiophen-10(9 H)-on-Base erhalten, welche bei 152 bis 153° C schmilzt.

B e i s ρ i e 1 7

4-(l-lsopropyl-4-piperidyIiden)-4H-benzo[4,5]cyclohepta[ 1,2-b]thiophen-10(9 H )-on

Ein Gemisch aus 25 g 4-(4-Piperidyliden)-4H-benzo[4,5]cyclohepta[l,2-b]thiophen-10(9H)-on-Base, 3,75 cm³ Toluol, 28,8 g Isopropyljodid und 45 g Natriumcarbonat wird 30 Stunden bei 95°C Ölbadtemperatur gerührt. Anschließend wird filtriert und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Der Eindampfrückstand wird in 50 cm³ Chloroform gelöst und an 500 g Kieselgel adsorbiert. Eluiert wird mit Chloroform, das 3% Methanol enthält. Die ersten 3 1 Eluat werden verworfen, die folgenden 4 1 zusammen eingeengt. Als Rückstand erhält man eine ölige Base. Zur Herstellung des Hydrogenfumarates werden 10 g dieser Base mit 3,6 g Fumarsäure in 50 cm³ abs. Äthanol kochend gelöst, filtriert und über Nacht bei 0 bis 5° C kristallisieren gelassen. Das Salz wird darauf abfiltriert und aus der 16-fachen Menge Äthanol 95% umkristallisiert. Auf diese Weise wird das reine 4-{l-Isopropyl-4 - piperidyliden) - 4H-benzo[4,5]cyclohepta[l,2-b]-thiophen-10(9H)-on-hydrogenfumarat erhalten; F.225 bis 226° C (Zers.). Die Mikroanalyse stimmt auf die Formel C₂₁H₂₃NOS · C₄H₄O₄. Die Struktur wurde mit Hilfe der IR- und NMR-Spektren ermittelt.

Das als Ausgangsprodukt benötigte 4-(4-Pipcridyliden) - 4H - benzor^SJcycIoheptaP^-frJthiophen-10(9H)-on kann man z. B. wie folgt herstellen:

Zu einem auf 80° C vorgewärmten Gemisch aus 31,6g Chlorameisensäureäthylester und 100cm³ Toluol wird unter Rühren innerhalb von 5 Minuten eine Lösung von 30 g 4-(l-Methyl-4-piperidyliden)-4H-benzo[4,5]cyclohepta[l,2-b]thiophen-10(9H)-on in 200 cm³ Toluol zugetropft. Dabei entweicht gasförmiges Methylchlorid. Nun wird 4 Stunden bei 140" C ölbadlemperatur unter Rückfluß gekocht, wonach die Gasentwicklung beendet ist. Anschließend wird das Reaktionsgemisch im Vakuum eingeengt. Den festen Rückstand kristallisiert man zweimal aus der 10-fachen Menge absolutem Äthanol um. Auf diese Weise wird das reine 4-(l-Äthoxycarbonyl-4-piperidyliden) - 4H - benzo[4,5]cyclohepta[l,2-b]thiophen-10(9H)-on erhalten, welches bei 174 bis 175°C schmilzt. Die Mikroanalyse stimmt auf die Formel C₂IH₂₁NO₃S. Die Struktur wurde mit Hilfe der IR- und UV-Spektren ermittelt.

Ein Gemisch aus 27,4 g 4-(l-Äthoxycarbonyl-4-piperidyliden) - 4H - bcnzo[4,5]cyclohepta[l,2-b]thiophen-10(9H)-on, 280 cm³ 50%iger Schwefelsäure und 280 cm³ n-Butanol wird 16 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wird das Butanol im Vakuum abdestilliert. Die zurückbleibende saure, wäßrige Lösung wird mit 500 cm³ Wasser verdünnt und unter Kühlen mit 500 cm³ konzentrierter Natronlauge alkaiisch gestellt. Die ausgeschiedene Base wird portionenweise mit insgesamt 600 cm³ Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformauszügc werden mil Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet

und im Vakuum eingeengt. Als Rückstand erhält man eine feste Base, welche aus der 6-f.ichen Menge abs. Äthanol umkristallisiert wird. Auf diese Weise wird die reine 4-(4-Piperidyliden)-4H-benzo[4,5]cyclohepta[! ,2-b] thiophen-10(9 H)-on-Base erhalten, welche bei 164 bis 166° C schmilzt. Die Mikroanalyse stimmt auf die Formel Q₈H₁₇NOS. Die Struktur wurde mit Hilfe des NMR-Spektrums ermittelt.

Beispiele

4-(l-n-Butyl-4-piperidyliden)-4H-benzo[4,5-cyclohepta[ 1,2-b] thiophen-10(9 H)-on

Ein Gemisch aus 12 g 4-(4-Piperidyliden)-4H-benzo[4,5]cyclohepta[l,2-b]thiophen - 10(9H) - on- ,5 Base, 180 cm³ Toluol, 11,1g n-Butylbromid und 21,5 g Natriumcarbonat wird 20 Stunden bei 100⁰C Ölbadtemperatur gerührt. Anschließend wird abgekühlt, filtriert und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Der Eindampfrückstand wird in 30 cm³ Chloroform gelöst und an 500 g Kieselgel adsorbiert. Eluiert wird mit Chloroform, das 1 % Methanol enthält. Die ersten 4,5 1 Eluat werden verworfen, die folgenden 3,2 1 zusammen eingeengt. Als Rückstand wird eine kristalline Base erhalten. 8,2 g dieser Base werden kochend in 30 cm³ Isopropanol gelöst und über Nacht bei 0 bis 5°C kristallisieren gelassen. Auf diese Weise wird die reine 4-(l -n-Butyl-4-piperidyIiden)-4H-benzo[4,5]-cyclohepta[ 1,2-b]thiophen-10(9 H)-on-Base erhalten, welche bei 104 bis 105⁰C schmilzt. Die Mikroanalyse stimmt auf die Formel C₂₂H₂₅NOS. Die Struktur wurde mit Hilfe der IR- und NMR-Spektren ermittelt.

Beispiel 9

6-Chlor-4-( 1 -methyl-4-piperidyliden)-4 H-benzo- ^J5 [4,5]cyclohepta[ 1,2-b]thiophen-9(l 0 H)-on

Ein Gemisch aus 47 g 6-Chlor-4-(l-methyl-4-piperidyiiden)-9-piperidino-4H-benzo[4,5]cyclohepta- [1,2-b]thiophen-Base und 6-Chlor-4-(1-methyl-4-piperidyliden)-10-piperidino-4H-benzo[4,5]cyclohepta[l,2-b]thiophen-Base wird bei 50⁰C in 470 cm³ 2n-Salzsäure gelöst und IV2 Stunden bei 90° C gehalten. Anschließend wird abgekühlt und mit konzentrierter Natronlauge alkalisiert. Die freie Base wird portionenweise mit insgesamt 300 cm³ Chloroform extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Als Eindampfrückstand wird eine ölige Base erhalten, welche hauptsächlich aus den beiden Isomeren 6-Chlor-4-(l - methyl-4-piperidyliden)-4H-benzo[4,5]cyclohepta[l,2 - b]thiophen - 9(10H) - on und 6-Chlor-4-(l-methyl-4-piperidyliden)-4H-benzo-[4,5]cyclohepta[l,2-b]thiophen-10(9H)-on besteht. Zur Auftrennung des Gemisches werden 48 g ölige Base in 200 cm³ absolutem Äthanol kochend gelöst, filtriert und mit einer heißen Lösung von 13,3 g Fumarsäure in 200 cm³ absolutem Äthanol versetzt. Das spontan auskristallisierende Fumarat wird nach mehrstündigem Stehenlassen bei 20⁰C abfiltriert. Die Mutterlauge wird zur Isolierung von 6-Chlor-4-(l-methyl - 4 - piperidyliden) - 4 H - benzo[4,5]cyclohepta-[l,2-b]thiophen-10(9H)-on in Beispiel 10 eingesetzt. Das rohe Fumarat wird nun in 200 cm³ Dimethylformamid suspendiert, filtriert und mit Benzol aus- b5 gewaschen. Auf diese Weise wird das 6-Chlor-4-(l-methyl - 4 - piperidyliden) - 4 H - benzo[4,5]cyclohepta-[l,2-b]thiophen-9(10H)-on-fumarat erhalten, welches wie folgt zur Base umgesetzt wird: 9 g Fumarat werden in 50 cm³ Wasser suspendiert und mit 3n-Natronlauge alkalisiert. Die freie Base wird portionenweise mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vacuum eingeengt. Der ölige Eindampfrückstand wird in Chloroform gelöst und an 250 g Kieselgel adsorbiert. Eluiert wird mit Chloroform, das 3% Methanol enthält. Die ersten 2 1 Eluat werden verworfen, die folgenden 0,5 1 werden separat eingeengt. Der kristalline Eindampfrückstand wird aus der 2-fachen Menge Essigester umkristallisiert. Auf diese Weise wird die reine 6-Chlor-4-(l-methyl-4 - piperidyliden) - 4H - benzo[4,5]cyclohepta[l,2 - b]-thiophen-9( 10 H)-on Base erhalten, welche bei 152 bis 153° C unter Zersetzung schmilzt. Die Mikroanalyse stimmt auf die Formel C₁₉H₁₈ClNOS. Die Struktur wurde mit Hilfe der IR- und NMR-Spektren ermittelt.

Das als Ausgangsmaterial benötigte Gemisch aus 6-Chlor-4-(l-methyl-4-piperidyliden)-9-piperidino-4H- benzo[4,5]cyclohepta[l,2 - b]thiophen und 6-Chlor-4-(l-methy!-4-piperidyliden)-10-piperidino-4H-benzo[4,5]cycli hepta[l,2 - b]thiophen wurde, ausgehend von 6-Chlor-9,10-dibrom-9,10-dihydro-4 H - benzo[4,5]cyclohepta[ 1,2 - b] thiophen - 4 - on, wie folgt hergestellt:

Ein Gemisch aus 26 g o-Chlor^.lO-dihydro^H-benzo[4,5]cyclohepta[l ,2 - b]thiophen - 4 - on, 260cm³ absolutem Tetrachlorkohlenstoff, 39 g N-Bromsuccinimid sowie 0,5 g Dibenzoylperoxid wird A¹I₂ Stunden unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wird die Suspension abgekühlt und über Nacht bei 0 bis 5° C kristallisieren gelassen. Das Kristallisat wird abfiltriert und in 65 cm³ absolutem Äthanol suspendiert. Anschließend wird abfiltriert und das Kristallisat mit viel Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen bei 6O⁰C im Vacuum wird die Substanz aus der 20-fachen Menge Chloroform/Petroläther 1:1 umkristallisiert. Auf diese Weise wird das reine 6-ChIOr^, 10-dibrom-9,10-dihydro-4 H-benzo[4,5]cyclohepta[l,2-b]thiophen-4-on erhalten, welches einen Zersetzungspunkt von 147 bis 149° C hat. Die Mikroanalyse stimmt auf die Formel

C₁₃H₇Br₂ClOS

Ein Gemisch aus 28,5 g 6-Chlor-9,10-dibrom-9,10 - dihydro - 4H - benzo[4,5]cyclohepta[l,2 - b]-thiophen-4-on, 320 cm³ Methanol und 11,8 g Kaliumhydroxid wird 1 Stunde unter Rückfluß gekocht. Anschließend wird abgekühlt, mit 320 cm³ Wasser versetzt und das Kristallisat abfiltriert. Das Produkt wird mit viel Wasser gewaschen und bei 6O⁰C im Vakuum getrocknet. Anschließend wird die Substanz aus der 20-fachen Menge Tetrahydrofuran umkristallisiert. Auf diese Weise wird das reine 9(10)-Brom-6 - chlor - 4 H - benzo[4,5]cyclohepta[l,2 - b]thiophen-4-on erhalten, welches bei 198 bis 200° C schmilzt. Die Mikroanalyse stimmt auf die Formel C₁₃H₆BrClOS. Die Struktur wurde mit Hilfe der NMR- und MS-Spektren ermittelt.

3,33 g mit Jod aktiviertes Magnesium werden mit 10 cm³ absolutem Tetrahydrofuran überschichtet und mit ca. 3 cm³ einer Lösung von 18,3 frisch destilliertem 4-Chlor-l-methyl-piperidin in 30 cm³ absolutem Tetrahydrofuran versetzt. Durch Zugabe von einigen Tropfen 1,2-Dibromäthan wird die Grignardreaktion in Gang gebracht. Nun wird die restliche 4-Chlor-1-methylpiperidin-Lösung so schnell zum Magnesium

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zugetropft, daß das Reaktionsgemisch ohne äußere Heizung dauernd siedet. Nach beendetem Zutropfen wird I¹I₂ Stunden unter Rückfluß gekocht, wonach das Magnesium praktisch vollständig gelöst ist. Anschließend wird das Rea-xtionsgemisch mit 40 cm³ absolutem Tetrahydrofuran verdünnt und auf 10⁰C abgekühlt. Unter Kühlen wenien nun bei 10 bis 15° C innerhalb von 1 Stunde portionenweise 22,3 g 9(10)-Brom - 6 - chlor - 4H - benzo[4,5]cyclohepta[l,2 - bjthiophen-4-on zugegeben. Es wird dann 2 Stunden bei 10 bis 15⁰C gerührt und das Ganze auf ein Gemisch aus 20 g Ammoniumchlorid und 150 g Eis gegossen. Die ausgeschiedene Base wird portionenweise mit insgesamt 160 cm³ Chloroform extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Als Rückstand wird die rohe ölige 9(10)-Brom-6-chlor-4 - (1 - methyl - 4- piperidyl) - 4 H - benzo[4,5]cyclohepta-[l,2-b]thiophen-4-ol-Base erhalten, welche direkt weiterverarbeitet wird.

Ein Gemisch aus 31 g roher 9(10)-Brom-6-chIor-4 - (1 - methyi - 4- piperidyl)- 4 H - benzo[4,5]cyclohepta-[l,2-b]thiophen-4-ol-Base und 120 cm³14%iger äthanolischer Bromwasserstoffsäure wird 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch im Vakuum eingeengt. Der Eindampfrückstand wird mit 100 cm³ Wasser versetzt und mit konzentrierter Natronlauge alkaltsiert. Die ausgeschiedene Base wird portionenweise mit 250 cm³ Chloroform extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Eindampfrückstand wird in 50 cm³ Chloroform gelöst und an 500 g Kieselgel adsorbiert. Eluiert wird mit Chloroform, das 3% Methanol enthält. Die ersten 41 Eluat werden verworfen, die folgenden 3 1 zusammen eingeengt. Der Eindampfrückstand wird aus der 10-fachen Menge Essigester umkristallisiert. Auf diese Weise wird die reine 9(10)-Brom-4 - (1 - methyl - 4 - piperidyliden) - 4H - benzo[4,5]cyclohepta[l,2-b]thiophen-Base erhalten, welche bei 193 bis 195° C schmilzt. Die Mikroanalyse stimmt auf die Formel C₁₉H₁₇BrClNS. Die Struktur wurde mit Hilfe der NMR- und MS-Spektren ermittelt.

Ein Gemisch aus 47,5 g 9( 10)-Brom-6-chlor-4-( 1 -methyl - 4 - piperidyliden) - 4 H ·■ benzo[4,5]cyclohepta-[l,2-b]thiophen-Base, 650 cm³ Dioxan, 325 cm³ Piperidin und 26,2 gKalium-tert.-butylatwird2 Stunden unter Rückfluß gekocht. Anschließend wird abgekühlt, filtriert und im Vakuum eingeengt. Der Eindampfrückstand wird in 600 cm³ Benzol gelöst. Die Lösung wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt.

Als Rückstand wird ein Gemisch aus roher, öliger 6-Chlor-4-1 -(methyl-4-piperidyliden)-9-piperidino-4H-benzo[4,5]cyclohepta[l,2-b]thiophen-Base und 6-Chlor-4-(l-methyl-4-piperidyliden)-10-piperidino-4 H - benzo[4,5]cyclohepta[l ,2 - b]thiophen - Base erhalten, welches direkt weiterverarbeitet wird.

Beispiel 10

6-ChIor-4-(l-methyl-4-piperidyliden)-4H-benzo-[4,5]cyclohepta[ 1,2-b]thiophen-10(9 H)-on

Die äthanolische Fumaratmiitterlauge aus Beispiel 9 wird im Vakuum eingeengt. Der Eindampfrückstand wird in Wasser suspendiert, mit 3 η-Natronlauge alkalisch gestellt und die freie Base mehrmals mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Eindampfrückstand wird in Chloroform gelöst, an 250 g Kieselgel adsorbiert und mit Chloroform, das 3% Methanol enthält eluiert. Die ersten 900 cm³ Eluat werden verworfen, die folgenden 400 cm³ separat eingeengt. Der Rückstand wird aus der 6-fachen Menge Isopropanol umkristallisiert. Auf diese Weise wird die reine 6 - Chlor - 4 - (1 - methyl - 4 - piperidyliden) - 4 H-benzo[4,5]cyclohepta[l,2 - b]thiophen - 10(9H) - on-Base erhalten, welche bei 168 bis 169° C schmilzt. Die Mikroanalyse stimmt auf die Formel Ci₉Hi₁)CIMOS. Die Struktur wurde mit Hilfe der IR- und N MR-Spektren ermittelt.

Beispiel 11

4-( 1 -Isopropyl-4-piperidyliden)-4 H-benzo-[4,5]cyclohepta[l,2-b]thiophen-9(10H)-on

Ein Gemisch aus 99 g roher 4-(l-Isopropyl-4-piperidyliden) - 9 - piperidino - 4 H - benzo[4,5]cyclohepta-[l,2-b]thiophen-Base und 4-(l-Isopropyl-4-piperidyliden) -10 - piperidino - 4 H - benzo[4,5]cyclohepta-[l,2-b]thiophen-Base wird in 990 cm³ 2n-Salzsäure '/2 Stunde unter Rückfluß gekocht. Dabei kristallisiert ein Hydrochlorid aus. Nach dem Stehenlassen über Nacht bei 0 bis 5° C wird Letzteres abgenutscht und in 500 cm³ Wasser suspendiert. Die Suspension wird mit konzentrierter Natronlauge alkalisiert und die freie Base portionenweise mit insgesamt 600 cm³ Chloroform extrahiert. Nach dem Waschen mit Vi'asser und Trocknen mit Natriumsulfat wird die Chloroformlösung im Vakuum eingeengt. Als Rückstand erhält man eine rohe, ölige Base, welche hauptsächlich aus den beiden Isomeren 4-(l-Isopropyl-4-piperidyIiden)-4H-benzo[4,5]cyclohepta[l,2-b]thiophen-9(10H)-on und 4-(I -Isopropyl-4-piperidyliden)-4 H -benzo-[^,SJcycloheptarj^-blthiophen-10(9H)-on besteht. Zur Trennung der beiden Isomeren werden 85,7 g Rohbase kochend in 700 cm³ Isopropanol gelöst und mit einer heißen Lösung von 29 g Fumarsäure in 500 cm³ Isopropanol versetzt. Das spontan kristallisierende Fumarat wird nach mehrstündigem Stehenlassen bei Raumtemperatur abfiltriert und mit 200 cm³ Isopropanol nachgewaschen. Die Mutterlauge wird zur Isolierung von 4-(l-Isopropyl-4-piperidyliden)-4H-benzo[4,5]cyclohepta[l,2-b]thiophen-10(9 H)-on (Beispiel 12) eingesetzt. Das Fumarat wird aus der 11-fachen Menge Äthanol/Wasser 8:1 umkristallisiert. Auf diese Weise wird das reine 4-(l-Isopropyl-4 - piperidyliden) - 4 H - benzo[4,5]cyclohepta[ 1,2 - b]-thiophen-9(!0H)-on-fumarat erhalten, welches bei 214 bis 216°C unter Zersetzung schmilzt. Zur Freisetzung der Base werden 27 g Fumarat in 100 cm³ Wasser suspendiert und mit 3n-Ammoniak alkalisiert. Die freie Base wird mit 200 cm³ Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird direkt an 500 g Kieselgel adsorbiert. Eluiert wird mit Chloroform, das 5% Methanol enthält. Die ersten 0,9 1 Eluat werden verworfen, die folgenden 0,9 1 separat eingeengt. Der ölige Eindampfrückstand wird aus der 2-fachen Menge Essigester/ Petroläther 1 : 1 umkristallisiert. Auf diese Weise wird die reine 4-(l-Isopropyl-4-piperidyliden)-4H-benzo-[4,5]cyclohepta[l,2-b]thiophen-9(10H)-on-Base erhalten, welche bei 117 bis ! 19" C unter Zersetzung schmilzt. Die Mikroanalyse stimmt auf die Formel C21H23NOS. Die Struktur wurde mit Hilfe der IR-

10

15

und NMR-Spektren ermittelt.

Das als Ausgangsprodukt verwendete Gemisch aus 4-(l - Isopropyl-4-piperidyliden)-9-piperidino-4 H-benzo[4,5]cyclohepta[l,2 - bjthiophen - Base und 4- (1 - Isopropyl - 4 - piperidyliden -10 - piperidino - 4 H-benzo[4,5]cyclohepta[l,2 - b]thiophen - Base erhält man analog der im Beispiel 1 gegebenen Vorschrift, wobei man 4 - Chlor - 1 - isopropyl - piperidin statt 4-Chlor-1 -methylpiperidin einsetzt.

Beispiel 12

4-(l -Isopropyl-4-piperidyliden)-4 H-benzo-[4,5]cyclehepta[ 1,2-b]thiophen-10(9 H)-on

Die isopropanolische Fumarmutterlauge aus Beispiel 11 wird im Vakuum eingeengt. Der Eindampfrückstand wird in 300 cm³ Wasser suspendiert und mit konzentrierter Natronlauge alkalisiert. Die Base wird potionenweise mit insgesamt 800 cm³ Chloroform extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Eindampfrückstand wird in Chloroform gelöst und an 1000 g Kieselgel adsorbiert. Eluiert wird mit Chloroform, das 5% Methanol enthält. Die ersten 2,4 1 Eluat werden verworfen, die folgenden 1,5 1 eingeengt. Als Rückstand erhält man eine ölige Base. Zur Herstellung des Hydrogenfumarates werden 16,9 g Base mit 6,1 g Fumarsäure in 85 cm³ absolutem Äthanol kochend gelöst und über Nacht bei 0 bis 5° C kristallisiert. Das Hydrogenfumarat wird jo abfiltriert und aus der 16-fachen Menge 95%igem Äthanol umkristallisiert. Auf diese Weise wird das reine 4 - (1 - Isopropyl - 4 - piperidyliden) - 4 H - benzo-L4,5]cyclohepta[ l,2-b]thiophen-10(9 H)-on-hydrogenfumarat erhalten, welches bei 225 bis 226° C unter J5 Zersetzung schmilzt. Die Mikroanalyse stimmt auf die Formel C₂₁H₂₃MOS · C₄H₄O₄. Die Struktur wurde mit Hilfe der IR- und NMR-Spektren ermittelt.

B e i s ρ i e 1 13

4-(l-n-Butyl-4-piperidyliden)-4H-benzo-[4,5]cyclohepta[ 1,2-b]thiophen-9( 10 H )-on

Ein Gemisch aus 47 g roher 4-(I-n-Butyl-4-piperidyliden) - 9 - piperidino - 4 H - benzo[4,5]cyclohepta-[l,2-b]thiophen-Base und 4-(l-n-Butyl-4-piperidyliden)-10-piperidino-4H-benzo[4,5]cyclohepta[l,2-b]-thiophen-Base wird bei ca. 40° C in 470 cm³ 2n-Salzsäure gelöst und 30 Minuten bei 90" C gerührt. Anschließend wird auf Raumtemperatur abgekühlt und unter Kühlen mit konzentrierter Natronlauge alkalisiert. Die ausgeschiedene Base wird portionenweise mit insgesamt 600 cm³ Chloroform extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Als Rückstand wird ein Gemisch aus roher, öliger 4-(I-n - Butyl -4- piperidyliden)-4 H - benzo[4,5]cyclohepta-[l,2-b]thiophen-9(10H)-on-Base und 4-(l-n-Butyl-4 - piperidylidenji - 4 H - benzo[4,5]cyclohepta[ 1,2 - b]-thiophen-10(9H)^on-Base erhalten. Zur Trennung der beiden Isomeren werden 43 g Rohbase kochend in 150 cm³ Isopropanol gelöst und mit einer heißen Lösung von 15 g Fumarsäure in 750 cm³ Isopropanol versetzt. Nach 2-stündigem Stehenlassen bei Raumtemperatur wird das ausgefallene rohe Fumarat abfiltriert. Die isopropanolische Mutterlauge wird zur Isolierung von 4-(l-n-Butyl-4-piperidyliden)-4H-benzo[4,5]cyclohepta[l,2 - b]thiophen - 10(9 H) - on in Beispiel 14 eingesetzt. Das rohe Fumarat wird in 200 cm³ Wasser suspendiert und mit 3n-Ammoniak alkalisiert. Die freie Base wird portionenweise mit insgesamt 200 cm³ Chloroform extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Eindampfrückstand wird in Chloroform gelöst und an 500 g Kieselgel absorbiert. Eluiert wird mit Chloroform, das 2,5% Methanol enthält. Die ersten 1000 cm³ Eluat werden verworfen, die folgenden 600 cm³ separat eingeengt. Als Rückstand wird eine ölige Base erhalten. 8 g dieser öligen Base werden zusammen mit 3,2 g Äpfelsäure kochend in 60 cm³ Isopropanol gelöst und über Nacht bei 0 bis 5°C kristallisiert. Das Salz wird abfiltriert und bei 70 bis 8O⁰C im Vakuum getrocknet. Auf diese Weise wird das reine 4-(l-n-Butyl-4-piperidyliden)-4H-benzo-[4,5]cyclohepta[l ,2 - bjthiophen - 9(10 H) - on - hydrogenmalat erhalten, welches bei 188 bis 190⁰C unter Zersetzung schmilzt. Die Mikroanalyse stimmt auf die Formel C₂₂H₂₅NOS · C₄H₆O₅. Die Struktur wurde mit Hilfe des NMR-Spektrums ermittelt.

Das als Ausgangsprodukt verwendete Gemisch aus 4-(l-n-ButyI-4-piperidyliden)-9-piperidino-4H-benzo-[4,5]cyclohepta[l,2-b]thiophen-Base und 4-(l-n-Butyl - 4 - piperidyliden) -10- piperidino - 4 H - benzo[4,5]-cyclohepta[I,2-b]thiophen-Base erhält man z. B. wie folgt:

Zu einem Gemisch aus 241 g l-n-Butyl-4-piperidinol und 1200 cm³ 3enzol wird bei Siedetemperatur innerhalb von 45 Minuten eine Lösung von 133 cm³ Thionylchlorid in 150 cm³ Benzol zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird darauf 3 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird das ausgefallene Hydrochlorid abfiltriert und in 370 cm³ Wasser gelöst. Die Lösung- wird unter Kühlen mit 190 cm³ konzentrierter Natronlauge alkalisiert und die freie Base potionenweise mit insgesamt 700 cm³ Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden über Pottasche getrocknet und im Vakuum bei 50°C eingeengt. Der flüssige Rückstand wird im Vakuum zweimal über eine Vigreux-Kolonne destilliert. Auf diese Weise wird die reine l-n-Butyl-4-chlorpiperidin-Base erhalten, welche bei 14Torr zwischen 95 und 100°C destilliert. Die Mikroanalyse stimmt auf die Formel C₉Hi₈ClN.

Weiter verfährt man analog der im Beispiel 1 beschriebenen Vorschrift, wobei man l-n-Butyl-4-chlorpiperidin statt 4-Chlor-l-methylpiperidin einsetzt.

Beispiel 14

4-(l-n-Butyl-4-piperidyliden)-4H-benzo-[4,5]cyclohepta[l,2-b]thiophen-10(9 H)-on

Die isopropanolische Fumaratmutterlauge aus Beispiel 13 wird im Vakuum eingeengt. Der Eindampfrückstand wird in 300 cm³ Wasser suspendiert und mit 3n-Ammoniak alkalisiert. Die freie Base wird portionenweise mit insgesamt 300 cm³ Chloroform extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Eindampfrückstand wird in Chloroform gelöst und an 500 g Kieselgel adsorbiert. Eluiert wird mit Chloroform, das 2% Methanol enthält. Die ersten 2,2 1 Eluat werden verworfen, die folgenden 0,6 1 separat eingeengt. Der Eindampfrückstand wird zweimal aus der 3-fachen Menge Isopropanol um-

kristallisiert. Auf diese Weise wird die reine 4-(l-n-Butyl - 4 - piperidyliden) - 4 H - benzo[4,5]cyclohepta-[l,2-b]thiophen-10(9H)-on-Base erhalten, welche bei 104 bis 105⁰C schmilzt. Die Mikroanalyse stimmt auf die Formel C₂₂H₂₅NOS. Die Struktur wurde mit Hilfe der IR- und NMR-Spektren ermiMdt.

Beispiel 15

7-Chlor-4-(l-methyl-4-piperidyliden)-4H-benzo-[4_%5-]cyclohepta[ 1,2-bjthiophen-1 Ü(9 H)-on

Ein Gemisch aus 35 g roher, öliger 7-Chlor-4-(l-methyl -4- piperidyliden)- 9 - piperidino - 4 H - benzo[4,5]-cyclohepta[l,2 - b]thiophen - Base und 7 - Chlor-4-(l-methyl-4-piperidyliden)-IO-piperidino-4H-benzo[4,5]cyclohepta[l,2 - b]thiophen - Base wird bei 40⁰C in 350 cm³ 2n-Salzsäure gelöst und '/2 Stunde bei 90⁰C Innentemperatur gerührt. Anschließend wird unter Kühlen bei 20⁰C mit konzentrierter Natronlauge afkalisiert und die freie Base portionenweise mit insgesamt 400 cm³ Chloroform extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Als Eindampfrücksland erhält man eine ölige Base, welche hauptsächlich aus den beiden Isomeren 7 - Chlor - 4 - (1 - methyl - 4 - piperidyliden) - 4 H - benzo-[4,5]cyclohepta[l,2 - b]thiophen - 9(10H) - on und 7 - Chlor - 4 - (1 - methyl - 4 - piperidyliden) - 4 H - benzo-[^cycloheptaCl^-bJthiophen-10(9H)-on besteht, jo Zur Auftrennung der Isomeren wird der Eindampfrückstand in 200 cm³ absolutem Äthanol kochend gelöst und unter Rühren langsam mit einer heißen Lösung von 9 g Oxalsäure in 200 cm³ absolutem Äthanol versetzt. Das spontan auskristallisierende Oxalat wird nach 3-stündigem Stehenlassen bei 0 bis 5°C abfiltriert. Die Oxalatmutterlauge wird zur Isolierung von 7-Chlor-4-(l-methyI-4-piperidyliden)-4H-benzo[4,5]cyclohepta[l,2-b]thiophen-9(10H)-on (Beispiel 16) eingesetzt. Das rohe Oxalat wird in 150 cm³ Wasser suspendiert und mit konzentrierter Natronlauge alkalisiert. Die freie Base wird mit 50 cm³ Chloroform extrahiert. Die Chloroformphase wird an 500 g Kieselgel adsorbiert. Eluiert wird mit Chloroform, das 3% Methanol enthält. Die ersten 1000 cm³ Eluat werden verworfen, die folgenden 1400 cm³ separat eingedampft. Der kristalline Rückstand wird zweimal aus der 4-fachen Menge Isopropanol umkristallisiert. Auf diese Weise wird die reine 7-Chlor-4-(l -methyl-4-piperidyliden)-4H-benzo[4,5]cyclohepta[l,2 - b]thiophen - 10(9H) - on - Base erhalten, welche bei 150 bis 151°C schmilzt. Die Mikroanalyse stimmt auf die Formel QgHigClNOS. Die Struktur wurde mit Hilfe der IR-, NMR- und MS Spektren ermittelt.

Das als Ausgangspunkt verwendete Gemisch aus 7-Chlor-4-(l-methyi-4-piperidyliden)-9-piperidino-4 H - benzo[4,5]cyclohepta[ 1,2- b]thiophen - Base und 7-Chlor-4-(l-methyl-4- piperidyliden)-10- piperidino-4H-benzo[4,5]cyclohepta[l,2-b]thiophen-Base er- t>o hält man analog der im Beispiel 1 gegebenen Vorschrift, wobei man 7-Chlor-9,10-dihydro-4H-benzo-[4,5]cyclohepta[l,2-b]thiophen-4-on statt 9,10-Dihydro-4H-benzo[4,5]cyclohepta[l,2-b]thiophen-4-on verwendet. Die im Laufe der Reaktion als Zwischenprodukt gebildete 9(10)-Brom-7-chlor-4-(l -methyl-4 - piperidyliden) - 4 H - benzo[4,5]cyclohepta[ 1,2 - b]-thiophen-Base schmilzt bei 147 bis 149° C.

Beispiel 16

7-Chlor-4-(l-methyl-4-piperidyliden)-4H-benzo[4,5]-cyclohepta[l,2-b]thiophen-9(10H)-on

Die· äthanolische Oxalatmutterlauge aus Beispiel 15 wird im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in 100 cm³ Wasser suspendiert und mit konzentrierter Natronlauge alkalisiert. Die freie Base wird mit 50 cm³ Chloroform extrahiert. Die organische Phase iwird an 250 g Kieselgel adsorbiert. Eluiert wird mit Chloroform, das 4% Methanol enthält. Die ersten 1400 cm³ Eluat werden verworfen, die folgenden 600 cm³ separat eingeengt. Der kristalline Rückstand wird aus der 5-fachen Menge Essigester/ Petrol äther 1 :1 umkristallisiert. Auf diese Weise wird die reine 7-Chlor-4-(l -methyl-4-piperidyliden)-4H-

jyp
erhalten, welche bei 192 bis 194° C unter Zersetzung schmilzt. Die Mikroanalyse stimmt auf die Formel C₁₉Hi₈ClNOS. Die Struktur wurde mit HnTe der IR- und NMR-Spekfren ermitteli.

Beispiel 17

6-Brom-4-( 1 -methyl-4-piperidyliden)-4H-benzo[4,5] cyclohepta[l,2-b]thiophen-10(9H)-on

Ein Gemisch aus 15,4 g roher 6-Brom-4-(l-methyl-4-piperidyliden)-9-piperidino-4H-benzo[4,5]cyclohepta[l,2-b]thiophen-Base und 6-Brom-4-(l-methyl-4- piperidyliden)-10-piperidino-4H - benzo[4,5]cyclohepta[l,2-b]thiophen-Base wird in 155 cm³ 2n-Salzsäure gelöst und ¹J₂ Stunde bei 90° C gehalten. Die Lösung wird darauf mit 3 η-Natronlauge unter Kühlen alkalisiert und die freie Base portionenweise mit insgesamt 320 cm³ Benzol extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Als Rückstand wird eine ölige Base erhalten, welche hauptsächlich aus den beiden Isomeren 6-Brom-4-(l-methyl-4-piperidyiiden)-4H-benzo[4,5]cyclohepta[ 1,2-b]thiophen-9( 10 H)-on und 6-Brom-4-(l-methyl-4-piperidyliden)-4H-benzo[4,5]-cyclohepta[l,2]thiophen-l 0(9 H)-on besteht. Zur Trennung der Isomeren wird der Eindampfrückstand in wenig Chloroform gelöst und an 500 g Kieselgel adsorbiert. Eluiert wird mit Chloroform, das 2% Methanol enthält. Ein Vorlauf von 4 1 Eluat wird verworfen, die folgende 1. Fraktion von 0,4 1 Eluat wird zur Isolierung von 6-Chlor-4-(l-methyl-4-piperidyliden) - 4H - benzo[4,5]cyclohepta[I,2-b]thiophen-9-(10H)-on in Beispiel 18 eingesetzt. Die nächstfolgende 2. Fraktion von 1,4 I Eluat wird eingeengt. Der kristalline Rückstand wird zweimal aus der 6-fachen Menge Isopropanol umkristallisiert. Auf diese Weise wird die reine 6-Brom-4-(l-methyl-4-piperidyliden) - 4H - benzo[4,5]cyclohepta[l,2-b]thiophen-10(9H)-on-Base erhalten, welche bei 172 bis 173°C schmilzt. Die Mikroanalyse stimmt auf die Formel Ci₉H₁₈BrNOS. Die Struktur wurde mit Hilfe der IR- und NMR-Spektren ermittelt.

Das als Ausgangsprodukt verwendete Gemisch aus 6-Brom-4-(l-methyl-4-piperidyliden)-9-piperidino-4H-benzo[4,5]cyclohepta[l,2-b]thiophen-Base und 6-Brom-4-(l-methyl-4-piperidyliden)-10-piperidino-4H - benzo[4,5]cyclohepta[l,2-b]thiophen - Base erhält man analog der im Beispiel 1 gegebenen Vorschrift, wobei man 6 -Brom -9,10 -dihydro - 4H-bcnzo[4,5]cyclohepta[l,2-b]thiophen - 4 - on statt 9,10 - Dihydro - 4H - benzo[4,5]cyclohepta[ 1,2-b]thio-

phen-4-on verwendet.

Die im Laufe der Reaktion als Zwischenprodukt gebildete6,9(10)-Dibrom-4-(i-methyl-4-piperidyliden)-4H - benzo[4,5]cyclohepta[l,2-b]thiophen - Base schmilzt bei 185 bis 186° C.

Beispiel 18

6-Brom-4-(l-methyl-4-piperidyliden)-4H-benzo[4,5]-cyclohepta[ 1,2-b]thiophen-9( 10H)-on

Die 1. Elutionsfraklion aus Beispiel 17 wird eingeengt und an der 25-fachen Menge Kieselgel adsorbiert. Eluiert wird mit Chloroform, das 2% Methanol enthält. Die ersten 300 cm³ Eluat werden verworfen, die folgenden 80 cm³ werden separat eingeengt. Der feste Eindampfrückstand wird aus der 3-fachen Menge Essigester umkristallisiert. Auf diese Weise wird die reine 6-Brom-4-(l-methyl-4-piperydyliden)-4H - benzo[4,5]cyclohepta[l,2-b]thiophen-9(10H)-on-Base erhalten, welche bei 143 bis 146°C unter Zersetzung schmilzt. Die Mikroanalyse stimml auf die Formel Ci₉H₁₈BrNOS. Die Struktur wurde mit Hilfe der IR- und NMR-Spektren ermittelt.

Claims

Patentansprüche:

1. 4-(l -Alkyl^-piperidylidenJ^H-benzo-H.SncycloheptaCl^-blthiophen-KHQHJ-one bzw. -9(10H)-one der allgemeinen Formeln I a bzw. I b

(Ia)

bzw.

(Ib)