DE2111071B2 - 4-(l-Alkyl-4-piperidyliden)-4H-benzo[43] cyclohepta [1,2-b] thiophen-10 (9H)-one bzw. -9 (lOH)-one, Verfahren zu deren Herstellung sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel - Google Patents
4-(l-Alkyl-4-piperidyliden)-4H-benzo[43] cyclohepta [1,2-b] thiophen-10 (9H)-one bzw. -9 (lOH)-one, Verfahren zu deren Herstellung sowie diese Verbindungen enthaltende ArzneimittelInfo
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Description
in denen R1 für Wasserstoff, Chlor oder Brom in 6- oder 7-Stellung und R2 für C1- bis Q-Alkyl
stehen, sowie ihre Säureadditionssalze.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet ist, daß
man in an sich bekannter Weise
a) Verbindungen der allgemeinen Formel II
(H)
30
35 stituierten Verbindungen der allgemeinen Formel II verwendet wird, das erhaltene Gemisch
beispielsweise durch fraktionierte Kristallisation auftrennt, oder
b) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I a Verbindungen der allgemeinen
Formel III
(III)
in der X einen in 9- oder 10-Stellung ständigen Rest
— OR, wobei R für Q- bis C4-Alkyl steht, einen in 9- oder 10-Stellung ständigen Piperidinorest
bedeutet oder ein Gemisch aus in 9-Stellung mit in 10-Stellung substituierten Verbindungen der allgemeinen
Formel II hydrolysiert, und wenn ein Gemisch aus in 9-Stellung mit in 10-Stellung subalkyliert,
und die Verbindungen der allgemeinen Formel I a bzw. I b gegebenenfalls in deren Säureadditionssalze
überführt.
3. 4 - (1 - Methyl - 4 - piperidyliden)- 4 H - benzo-[4,5]cyclohepta[
1,2-b]thiophen-l 0(9 H)-on.
4. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung gemäß Anspruch 1 und übliche Hilfsstoffe.
Die Erfindung betrifft 4-(l-Alkyl-4-piperidyliden)-4H
- benzo[4,5]cyclohepta[l,2 - b]thiophen - 10(9H)-one
bzw. -9(IOH)-one der allgemeinen Formeln Ia bzw. Ib
(Ia)
60
65
(Ib)
in denen R1 für Wasserstoff, Chlor oder Brom in 6- oder 7-Stellung und R2 für C1- bis Q-Alkyl stehen, sowie
ihre Säureadditionssalze.
Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, das dadurch
gekennzeichnet ist, daß man in an sich bekannter Weise
a) Verbindungen der allgemeinen Formel II
in der X einen in 9- oder 10-Stellung ständigen Rest
— OR, wobei R für C,- bis Q-Alkyl steht, einen in 9-
oder ΙΟ-Stellung ständigen Piperidinorest bedeutet oder ein Gemisch aus in 9-Stellung mit in 10-Stellung
substituierten Verbindungen der allgemeinen Formel II hydrolysiert, und wenn ein Gemisch aus in
9-Stellung mit in 10-Stellung substituierten Verbindungen der allgemeinen Formel II verwendet wird,
das erhaltene Gemisch beispielsweise durch fraktionierte Kristallisation auftrennt, oder
b) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I a Verbindungen der allgemeinen
Formel III
(III)
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I a bzw. I b werden nach bekannten Verfahren, z. B. chromalographisch
aus dem aufgearbeiteten Reaktionsgemisch isoliert und in die Verbindungen der allgemeinen Formein
I a und I b, aufgetrennt. Die Auftrennung kann beispielsweise durch fraktionierte Kristallisation der
Salze, ζ. Β. der Fumarate, durchgeführt werden.
Die Alkylierung der Verbindungen der allgemeinen
Formel IJI nach Verfahren b) kann nach bekannten
(Π) ίο Methoden, z. B. durch Behandlung mit Alkylhalogeniden,
insbesondere -Chloriden, -bromiden oder -jodiden, mit Estern von organischen Sulfonsäuren,
wie z. B. Methan-, Benzol- oder p-Toluolsulfonsäure
oder mit Dialkylsulfaten in einem inerten Lösungsmittel und in Gegenwart eines basischen Kondensationsniittels
erfolgen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel II sind ebenfalls neu.
Zu den Verbindungen der allgemeinen Formel Ha
alkyliert, und die Verbindungen der allgemeinen Formella bzw. Ib gegebenenfalls in deren Säureadditionssalze
überführt.
Wenn X OR bedeutet, steht es insbesondere für die tert. Butoxygruppe.
Mit »inertes Lösungsmittel« ist im vorliegenden Text jeweils ein unter den Reaktionsbedingungen
inertes organisches Lösungsmittel gemeint.
Zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I a bzw. I b nach Verfahren a) geht man beispielsweise
so vor, daß man die Verbindungen der allgemeinen Formel II in einer sauren Lösung hydrolysiert.
Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch. Beispielsweise erwärmt man auf ca. 50 bis 1000C;
vorzugsweise arbeitet man bei Siedetemperatur des Reaktionsgemisches unter Rückfluß.
Als Säure sind sowohl wäßrige anorganische Säure, wie z. B. Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder
Phosphorsäure, als auch organische Säuren, wie Ameisensäure, Essigsäure, Fumarsäure oder Oxalsäure
geeignet.
20
25
30
(Ha)
in der R1 und R2 die angegebene Bedeutung besitzen
j5 und X' einen in 9- oder in 10-Stellung befindlichen
Piperidinorest bedeutet, kann man z. B. gelangen, indem man Verbindungen der allgemeinen Formel IV
(IV)
50
in der R1 und R2 die angegebene Bedeutung besitzen
und Y für Chlor oder Brom in 9- oder 10-Stellung steht, oder ein Gemisch aus in 9-Stellung mit in
10-Stellung substituierten Verbindungen der allgemeinen Formel IV, in Gegenwart eines säurebindenden
Mittels, beispielsweise eines Alkalimetallamides, -hydrides, eines Kaliumalkoholates, z. B. Kaliumtert.butylat
mit den entsprechenden Aminen bzw. gesättigten Stickstoff enthaltenden Heterocyclen umsetzt.
Bei dieser Umsetzung entsteht ein Gemisch aus in 9-Stellung mit in 10-Stellung substituierten Verbindüngen
der allgemeinen Formel Ha. Eine Auftrennung kann nach bekannten Methoden erfolgen, ist
jedoch nicht notwendig; im allgemeinen wird das aufgearbeitete Gemisch direkt weiter verarbeitet.
Zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel Hb
(Hb)
in der R, R1 und R2 die angegebene Bedeutung besitzen,
kann man Verbindungen der allgemeinen Formel IV mit einem Kaliumalkoholat, vorzugsweise im
Überschuß, gewünschtenfalls in ein^m inerten organischen
Lösungsmittel, beispielsweise einem cyclischen oder offenkettigen Äther, wie Dioxan, umsetzen.
Zweckmäßig arbeitet man bei Raumtemperatur oder leicht erhöhter Temperatur.
Auch bei dieser Umsetzung entsteht ein Gemisch aus in 9-Stellung mit in 10-Stellung substituierten
Verbindungen der allgemeinen Formel Hb, das im allgemeinen nicht aufgetrennt, sondern direkt nach
Aufarbeitung des Reaktionsgemisches weiter verarbeitet wird.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel III erhält man z. B. durch Dealkylierung nach bekannten
Methoden der Verbindungen der allgemeinen Formel I a. Beispielsweise behandelt man Verbindungen
der allgemeinen Formel I a mit Halogencyan, insbesondere Bromcyan, oder Halogenameisensäureester.
Bei dieser Reaktion wird der Rest R2 zuerst durch die Cyan- bzw. Alkoxycarbonylgruppe ersetzt. Die Reaktion
wird zweckmäßig in einem inerten organischen Lösungsmittel, z. B. einem offenkettigen oder cyclischen
Äther wie Diälhyläther, Tetrahydrofuran, einem aromatischen Kohlenwasserstoff, wie Benzol, einem
chlorierten, aliphatischen Kohlenwasserstoff, wie Methylenchlorid und zwischen Raumtemperatur und
Siedetemperatur des Reaktionsgemisches durchgeführt. Anschließend wird die Cyan- bzw. Alkoxycarbonylgruppe
nach bekannten Methoden, z. B. durch saure Hydrolyse, abgespalten.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel IV, die ebenfalls neu sind, erhält man, indem man von Verbindungen
der allgemeinen Formel V
(V)
OH
Die Wasserabspahung kann z. B. mit Hilfe von Mineralsäuren, wie äthanolische Chlorwasserstoffsaure,
oder aber auch mit Hilfe von starken organischen Säuren, Essigsäureanhydrid oder anorganische
Säurehalogenide als wasserabspaltende Mittel erfolgen. Vorzugsweise arbeitet man jedoch mit Bromwasserstoffsäure
in einem unter den herrschenden Bedingungen inerten Lösungsmittel, beispielsweise in
einem niederen Alkohol.
Die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel V, kann z. B. durchgeführt werden, indem man
eine Lösung einer Verbindung der allgemeinen Formel VI
(VI)
in der R1 und Y die angegebene Bedeutung besitzen, in einem inerten organischen Lösungsmittel, z. B.
einem offenkettigen oder cyclischen Äther, wie Tetrahydrofuran oder Diäthyläther. zu einer im gleichen
Lösungsmittel bereiteten magnesiumorganischen Halogenverbindung der allgemeinen Formel VII
R2 —N
Mg—Hai
(VII)
in der R2 die angegebene Bedeutung hat und Hai für
Chlor, Brom oder Jod steht, zutropfen läßt, das Reaktionsgemisch zweckmäßig noch etwa !'/2 Stunden,
vorzugsweise bei Raumtemperatur rührt und anschließend hydrolysiert. Die Hydrolyse erfolgt z. B.
mit wäßriger Ammoniumehloridlösung und in der Kälte.
Auch die Verbindungen der allgemeinen Formel VI sind neu; sie können z. B. hergestellt werden, indem
man Verbindungen der allgemeinen Formel VIII
(VIII)
in derR',R2 und Y die angegebene Bedeutung besitzen, Wasser abspaltet.
in der R1 die angegebene Bedeutung besitzt, zu den entsprechenden 9,10-Dichlor- oder 9,10-Dibrom-Verbindungen
chloriert bzw. bromiert und anschließend die so entstandenen Verbindungen unter alkalischen
Bedingungen, z. B. durch Einwirkung einer Lösung von Kaliumhydroxid in einem unter den herrschenden
Bedingungen inerten organischen Lösungsmittel, wie Methanol, oder z. B. auch durch Einwirkung wäßriger
Laugen mit Zusatz von niederen Alkoholen als Lösungsmittel unter Erhitzen in die Verbindungen der
allgemeinen Formel VI überführt.
Die obigen, aus den Verbindungen der allgemeinen Formel VIII gewonnenen 9,10-Dibrom-Verbindungen
können ζ. B. auch durch Umsetzung der Verbindungen
der allgemeinen Formel IX
(IX)
in der Rj die angegebene Bedeutung besitzt, mit der berechneten Menge N-Bromsuccinimid in einem unter
den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z. B. einem chlorierten aliphatischen
Kohlenwasserstoff, wie Tetrachlorkohlenstoff, erhalten werden.
Soweit die Herstellung der Ausgangsverbindungen" nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder nach
an sich bekannten Verfahren bzw. analog zu den hier beschriebenen oder analog zu an sich bekannten Verfahren
herstellbar.
Die Verbindungen der allgemeinen Formeln Ia und I b und ihre Salze sind in der Literatur bisher
nicht beschrieben. Sie zeichnen sich in der pharmakologischen Prüfung durch vielfältige und stark ausgeprägte Effekte aus und können daher als Heilmittel
verwendet werden.
So zeichnen sich die Verbindungen der allgemeinen Formel I a durch spezifische histaminolytische Eigenschaften
aus, wie aus den Resultaten im Histamin-Toxizitälstest am Meerschweinchen hervorgehl. Die
Spezifität der htstaminolytischcn Wirkung der Verbindungen
der allgemeinen Formel Ia läßt sich aus den Resultaten im Serotonintoxizitätstest und im
Acetylcholintoxizitätstest am Meerschweinchen ableiten; es wurden nämlich keine oder nur äußerst geringe
serotoninantagonistische und anticholinerge Eigenschaften festgestellt.
Die histaminolytischen Eigenschaften treten bei den Verbindungen der allgemeinen Formel I c
(Ic)
CH,
in der R1 die angegebene Bedeutung besitzt, wie z. B.
beim 4-(l-Methyl-4-piperidylidcn)-4H-bcnzo[4,5]-cyclohepta[l,2 - b]thiophen - 10{9H) - on, 6 - Chlor-4
- (I - methyl - 4 - piperidyliden)-4 H - benzo[4,5]cyclohepta[l,2-b]thiophen-10(9H)-on
besonders stark her- eo vor.
Die zu verwendenden Dosen variieren naturgemäß je nach der Art der angewandten Substanz, der Administration
und des zu behandelnden Zuslandes. Im allgemeinen werden jedoch befriedigende Resultate bei bs
Tcstticrcn mit einer Dosis von 0,004 bis 1,0 mg/kg Körpergewicht erhalten; diese Dosis kann nötigenfalls
in 2 bis 3 Anteilen oder auch als Retardform verabreicht werden. Für größere Säugetiere liegt die Tagesdosis
bei etwa 0,5 bis 10 mg. Für orale Applikation enthalten die Teildosen etwa 0,15 bis 5 mg der neuen
Verbindungen neben festen oder flüssigen Trägersubstanzen oder Verdünnungsmitteln.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel Ib zeigen
neben den histaminolytischen Eigenschaften auch mehr oder weniger ausgeprägte seroloninantagonislische
und anticholinerge Eigenschaften, wie aus den
ίο Resultaten beim Serotonin-Toxizitätstest und im Acetylcholin-Toxizitätstest
am Meerschweinchen hervorgeht. Sie können aufgrund dieser Eigenschaften als Anlaminika bei allergischen Affektionen verschiedenster
Genese eingesetzt werden. Die zu verwendenden Dosen variieren naturgemäß je nach der Art der
angewandten Substanz, der Administration und des zu behandelnden Zustandes.
Im allgemeinen werden jedoch befriedigende Resultate
bei Testtieren mit einer Dosis von 0,02 bis 4 mg/kg Körpergewicht erhalten; diese Dosis kann nötigenfalls
in 2 bis 3 Anteilen oder auch als Retardform verabreicht werden. Für größere Säugetiere liegt die
Tagesdosis bei etwa 0,5 bis 10 mg. Für orale Applikationen enthalten die Teildosen etwa 0,15 bis 5 mg
der neuen Verbindungen neben festen oder flüssigen Trägersubstanzen oder Verdünnungsmitteln.
Die Verbindungen der allgemeinen Formeln I a und Ib haben sich in Vergleichsversuchen dem als
Histaminantagonist bekannten Cyproheptadin sowohl in bezug auf die Hislamintoxizitätswerte als auch
in bezug auf die Verträglichkeit als überlegen erwiesen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formeln I a
und Ib können ferner zur Prophylaxe und Therapie von allergischen und anstrengungsbedingtem Asthma
wie auch zur Prophylaxe von allergischen Affektionen verwendet werden, wie dies mit Hilfe des passiven
cutanen Anaphylaxie (PCA)-Tests [J. Mot a, Im munology 7, 681 (1964) festgestellt worden ist. Die für
diese Anwendung zu verwendenden Dosen variieren je nach Art der Administration und des zu behandelnden
Zustandes; im allgemeinen werden jedoch befriedigende Resultate mit täglichen Dosen zwischen
etwa 0,007 und etwa 0,14 mg/kg Körpergewicht erhalten. Diese Dosis kann gegebenenfalls in mehreren
Teilmengen 2—4 mal täglich oder in Retardform verabreicht
werden. Für größere Säugetiere liegt die Tagesdosis bei etwa 0,5 bis 10 mg, zweckmäßigerweise
verabreicht in mehreren Teilmengen zwischen 0,12 und 5 mg 2—4 mal täglich oder in Retardform.
so Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
4-(I-Methyl-4-piperidyliden)-4H-benzo-[4,5]cyclohepta[
1,2-b]thiophen-9( 10 H)-on
Ein Gemisch aus 24,6 g roher 4-(l-Mcthyl-4-pipcridyIiden)-9-pipcridino-4H-benzo[4,5]cyclohepta-[l,2-b]thiophcn-Basc
und 4-(l-Methyl-4-pipcridylidcn)-10-piperidino-4
H-benzo[4,5]cyclohepta[ 1,2-b]-Ihiophcn-Base
wird in 250 cm3 2n-Salzsäurc gelöst und eine Stunde unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wird
unter Kühlen bei 20 bis 25" C mit konzentrierter Natronlauge alkalisiert und die ausgeschiedene Base
portionenweise mit insgesamt 400 cm3 Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformauszügc werden
dreimal mit je 30 cm Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand
55
wird in 50 cmJ Chloroform gelöst und an 1000 g
Kieselgel adsorbiert. Eluiert wird mit Chloroform, das 3% Methanol enthält. Die ersten 6 1 Eluat werden verworfen,
die folgenden 4 1 zusammen eingeengt. Als Rückstand erhält man eine ölige Substanz, weiche
hauptsächlich aus den beiden Isomeren 4-(l-Methyl-4 - piperidyliden) - 4 H - benzo[4,5]cyclohepta[ 1,2 - b]-thiophen-9(10H)-onund4-(l-Methyl-4-piperidyliden)-4
H-benzo[4,5]cyclohepta[l,2-b]thiophen-10(9 H)-on (siehe Beispiel 2) besteht. Zur Auftrennung des Ge- to
misches werden 19,7 g des Rückstandes in 200 cm3 Isopropanol gelöst und mit 7 g Fumarsäure aufgekocht.
Anschließend läßt man bei Raumtemperatur ca. 3 Stunden kristallisieren. Das Kristallisat wird filtriert
und aus der 30-fachen Menge Äthanol 95% umkristallisiert. So erhält man das reine 4-(l-MethyI-4
- piperidyliden) -4H - benzo[4,5]cyclohepta[l,2- b]-thiophen-9(10H)-on-fumarat.
F. 197 bis 199° C (Zers.).
Die isopropanolische Filtrationsmutterlauge wird zur Isolierung von 4-(I-Methyl-4-piperidyliden)-4
H - benzo [4,5]cyclohepta[ 1,2-b]thiophen-10(9 H)-on
(Beispiel 2) eingesetzt.
Zur Freisetzung der Base werden 7,4 g Fumarat mit 200 cm3 Wasser versetzt und mit 3 n-Natronlauge
alkalisiert. Die Base wird portionenweise mit 150 cm3
Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte werden mit 50 cm3 Wasser gewaschen und
über Natriumsulfat getrocknet. Anschließend wird eingeengt und der ölige Rückstand durch Aufkochen
mit 20 cm3 Essigester kristallisiert. Nach dem Kristallisieren
bei 0 bis 5° C über Nacht wird abfiltriert und das Kristallisat getrocknet. Auf diese Weise wird die reine
4 - (1 ; Methyl - 4 - piperidyliden) - 4 H - benzo[4,5]cyclohepta[l,2-b]thiophen-9(
10H)-on-Base erhalten, welche bei 148 bis 149° C schmilzt. Die Mikroanalyse
stimmt auf die Formel C,9H19NOS. Die Struktur
wurde mit Hilfe der IR-, NMR- und MS-Spektren ermittelt.
Das als Ausgangsprodukt verwendete Gemisch aus 4-( 1 -Methyl-4-piperidyliden)-9-piperidino-4H-benzo-[4,5]cyclohepta[l,2-b]thiophen-Base
und 4-(I-Methyl - 4 - piperidyliden) - 10 - piperidino - 4 H - benzo-[4,5]cyclohepta[l,2-b]thiophen-Base
kann z. B. wie folgt hergestellt werden:
Ein Gemisch aus 129 g 9,lO-Dihydro-4H-benzo-[4,5]cyclohepta[l,2-b]thiophen-4-on,
214g N-Bromsuccinimid, 1,2 g Benzoylperoxid und 2000 cm3 absolutem Tetrachlorkohlenstoff wird unter Rühren drei
Stunden unter Rückfluß gekocht. Anschließend wird hei 3 filtriert und das Filtrat auf'/3 des ursprünglichen so
Volumens eingeengt. Nach einigen Stunden Stehenlassen bei Raumtemperatur wird das Kristallisat abfiltriert und getrocknet. Dieses Rohprodukt wird aus
der 7-fachen Menge Chloroform umkristallisiert. Auf diese Weise wird das reine9,l0-Dibrom-9,10-dihydro-4
H- benzo[4,5]cyclohepta[ 1,2- b]thiophen-4-on erhalten,
welches bei 134 bis 135° C (Zers.) schmilzt. Die
Mikroanalyse stimmt auf die Formel CuH8Br2OS.
Die Struktur wurde mit Hilfe des NMR-Spektrums ermittelt. W)
Ein Gemisch aus 70 g 9,10-Dibrom-9,l0-dihydro-4H
- benzo[4,5]cyclohcpta[l,2 - b]thiophcn - 4 - on, 31,6 g Kaliumhydroxid und 3200 cm3 Methanol wird
unter Rühren 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wird ca. 4 Stunden bei 0 bis 5" C gerührt
und das Kristallisat abfiltriert. Nach dem Umkristallisieren
aus der 100-fachen Menge Methanol wird das
reine 9(l0)-Brom-4H-benzo[4,5]cyclohepta[l,2-b]-thiophen-4-on
erhalten, welches bei 134 bis 135° C schmilzt. Die Mikroanalyse stimmt auf die Formel
C13H7BrOS. Das Bromatom ist laut NMR-Spektrum
9-oder 10-ständig (vermutlich 10-ständig).
5 g mit Jod aktiviertes Magnesium werden mit 15 cm3 absolutem Tetrahydrofuran überschichtet und
das Gemisch auf Rückflußtemperatur erhitzt. Anschließend werden 2 g frisch destilliertes 1-Methyl-4-chlorpiperidin
und einige Tropfen 1,2-Dibromäthan zugegeben, wodurch die Grignardreaktion in
Gang gebracht wird. Nun werden ohne zu heizen 22,8 g frisch destilliertes l-Methyl-4-chlorpiperidin,
gelöst in 30 cm3 absolutem Tetrahydrofuran, so schnell zugetropft, daß das Gemisch immer siedet. Nach beendigtem
Zutropfen kocht man noch 2 Stunden unter Rückfluß, wonach das Magnesium praktisch vollständig
umgesetzt ist. Anschließend wird unter Kühlen bei 20 bis 25° C eine warme Lösung von 30 g
9(10)-Brom-4H-benzo[4,5]cyclohepta-[l,2-b]thiophen-4-on in 160 cm3 absolutem Tetrahydrofuran
innerhalb einer Stunde zugetropft. Nach l'^-stündigem
Rühren bei 20 bis 25° C wird das Reaktionsgut auf ein Gemisch aus 250 g Eiswasser und 35 g Ammoniumchlorid
gegossen und die ausgeschiedene Base portionenweise mit insgesamt 600 cm3 Chloroform
extrahiert. Die vereinigten Chloroformphasen werden mit 50 cm3 Wasser gewaschen, über Natriumsulfat
getrocknet und im Vakuum eingeengt. Als Rückstand wird rohe 9(10)-Brom-4-(l-methyl~4-piperidyl)
- 4 H - benzo[4,5]cyclohepta[ 1,2 - b]thiophen-4-ol-Base
erhalten, welche direkt weiterverarbeitet wird.
Eine Lösung von 51 g rohem 9(10)-Brom-4-(l-mcthyl-4-piperidyl)-4
H - benzo[4,5]cyclohepta[l,2- b]-thiophen-4-ol und 420 cm3 14%-iger äthanolischer
Bromwasserstoffsäure wird eine Stunde bei 1000C Ölbadtemperatur unter Rückfluß erhitzt. Anschließend
wird im Vakuum eingeengt und der Rückstand in 100 cm3 Wasser gelöst. Nach dem Alkalisieren mit
konzentrierter Natronlauge wird die ausgeschiedene Base dreimal mit 100 cm3 Chloroform extrahiert. Die
vereinigten Chloroformextrakte werden mit 50 cm3 Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet
und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in 70 cm3 Chloroform, das 5% Methanol enthält,
gelöst und an 1000 g Kieselgel adsorbiert. Eluiert wird mit Chloroform, das 5% Methanol enthält. Die
ersten 8 I Eluat werden verworfen, die folgenden 4 1 zusammen eingedampft. Es wird ein öliger Eindampfrückstand
erhalten, welcher in 50 cnr Isopropanol kochend gelöst und über Nacht bei 0 bis 5° C kristallisiert
wird. Nach dem Abfiltrieren des Kristallisats und Trocknen erhält man die reine 9(10)-Brom-4-(l-methyl
- 4 - piperidyliden) - 4 H - bcnzo[4,5]cyclohepta-[l,2-b]thiophen-Base, welche bei 149 bis 150"C
schmilzt. Die Mikroanalyse stimmt auf die Formel C|9HI()BrNS. Das Bromatom ist laut NMR-Spektrum
9-oder 10-ständig (vermutlich 10-ständig).
Ein Gemisch aus 24,2 g 9(l0)-Brom-4-(l-methyl-4 - piperidyliden) - 4 H - bcnzo[4,5]cydohcpta[ 1,2 - b]-thiophcn,
160 cm3 Piperidin, 330 cm3 absolutem Dioxan und 14,6 g Kalium-tcrt.butylal wird unter
Rühren bei 130" C Ölbadtemperatur 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wird abgekühlt, filtriert
und im Vakuum eingeengt. Den Rückstand löst man in 300 cm' Benzol und wäscht diese Lösung dreimal
mit je 50 cm3 Wasser aus. Nach dem Trocknen der Bcn/.ollösung über Natriumsulfat wird diese im Va-
kuum eingeengt. Als Rückstand wird ein Gemisch aus roher, öliger 4-(l-Methyl-4-piperidyliden)-9-piperidino-4H
- benzo[4,5]cyclohepta[l,2- b]thiophen - Base und 4 - (1 - Methyl - 4 - piperidyliden) -10 - piperidino-4H-benzo[4,5]cyclohepta[l,2-b]thiophen-Base
erhalten, welches direkt weiterverarbeitet wird.
4-(l-Methyl-4-piperidyliden)-4H-benzo[4,5]cyclohepta[l,2-b]thiophen-10(9H)-on
Die isopropanolische Filtrationsmutterlaiige aus
Beispiel I wird im Vakuum eingeengt. Der Eindampfrückstand wird mit 100 cm3 Wasser und 6 g Pottasche
versetzt und die freigesetzte Base portionenweise mit 200 cm3 Chloroform extrahiert. Die Chloroformextrakte
werden mit 50 cm3 Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Einengen
der Chloroformlösung erhält man einen öligen Rückstand, welcher durch Aufkochen mit 20 cm3
Essigester kristallisiert wird. Nach dem Kühlen über Nacht bei 0 bis 5°C wird das Produkt abfiltriert und
getrocknet. Auf diese Weise wird die reine 4-( I -Methyl-4- piperidyliden)-4 H -benzo[4,5]cyclohepta[l,2 - b]-thiophen-10(9H)-on-Base
erhalten, welche bei 152 bis 153°C schmilzt. Die Mikroanalyse stimmt auf die Formel C19H19NOS. Die Struktur wurde mit Hilfe
der IR-, NMR- und MS-Spektren ermittelt.
Zur Herstellung des Fumarates werden 8 g reine Base mit 3,2 g Fumarsäure in 100 cm3 absolutem
Äthanol bei Siedetemperatur gelöst und über Nacht bei 0 bis 5°C kristallisieren gelassen. Nach dem Abfiltrieren
und Trocknen wird das reine 4-(l-Methyl-4 - piperidyliden) - 4 H - benzo[4,5]cyclohepta [1,2- b]-lhiophen-10(9H)-on-hydrogenfumarat
erhalten, weldies bei I92°C (Zers.) schmilzt.
4-(I-Äthyl-4-piperidyliden)-4H-benzo[4,5]-cyclo-
hepta[l,2-b]thiophen-9(10H)-on A0
Ein Gemisch aus 43 g roher 4-( 1 -Äthyl-4-piperidyliden)-9-piperidino-4
H - benzo[4,5]cyclohepta[ 1,2- b]-thiophen - Base und 4 - (1 - Äthyl - 4 - piperidyliden)-10
- piperidino - 4H - benzo[4,5]cyclohepta[l,2 - bjthiophen-Base werden in 430 cm3 3n-Salzsäure gelöst
und 30 Minuten bei 900C gehalten. Anschließend wird unter Kühlen bei 20 bis 25" C mit konzentrierter
Natronlauge alkalisiert. Die ausgeschiedene Base wird portionenweise mit insgesamt 450 cm3 Chloroform
extrahiert. Die vereinigten Chloroformauszüge werden zweimal mit je 50 cm3 Wasser gewaschen, über Natriumsulfat
getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird in 150 cm3 Chloroform, das 3% Methanol enthält,
gelöst und an 1000 g Kieselgel adsorbiert. Eluiert wird mit Chloroform, das 3% Methanol enthält. Die
ersten 5 I Eluat werden verworfen, die folgenden 4 1 werden zusammen eingeengt. Als Rückstand wird eine
ölige Substanz erhalten, welche hauptsächlich aus den beiden Isomeren 4-(l-Äthyl-4-pipcridylidcn)-4H-benzo[4,5]cyclohepla[l,2
- b]thiophcn - 9(10H) - on und 4-( I -Äthyl-4-pipcridylidcn)-4H-benzo[4,5]cyclohepta[l,2-b]thiophcn-IO(9H)-on
(Beispiel 4) besteht. Zur Auftrennung des Gemisches werden 22 g des Rückstandes in 80 cm3 absolutem Äthanol heiß
gelöst und mit einer heißen Lösung von 8,3 g Fumarsäure in 140 cm3 absolutem Äthanol versetzt. Man
läßt 2 Stunden bei Raumtemperatur kristallisieren und filtriert dann das Kristallisat ab.
Die Filtrationsmutterlauge wird zur Isolierung von 4 - (1 - Äthyl - 4 - piperidyliden) - 4 H - benzo[4,5]cyclohepta[l,2-b]thiophen-10(9
H)-on (Beispiel 4) eingesetzt.
Das Kristallisat wird aus 750 cm3 Äthanol 90% umkristallisiert. So erhält man das reine 4-(l-Äthyl-4
- piperidyliden) -4H - benzo[4,5]cyclohepta[l,2-b]-thiophen-9(10H)-on-hydrogenfumarat,
welches einen Zersetzungspunkt von 23 Γ C hat. Zur Freisetzung der
Base werden 7,5 g Hydrogenfumarat in 30 cm3 Wasser suspendiert und mit 3 η-Natronlauge alkalisiert. Die
Base wird portionenweise mit insgesamt 60 cm3 Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte
werden mit 25 cm3 Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Den öligen
Eindampfrückstand löst man kochend in 12 cm3 Essigester und läßt über Nacht bei 0 bis 5°C kristallisieren.
Das Kristallisat wird hierauf abfiltriert und im Vakuum getrocknet. Auf diese Weise wird die
reine 4-(l-Äthyl-4-piperidyliden)-4H-benzo[4,5]cydohepta[l,2-b]thiophen-9-(10H)-on-Base
erhalten, welche bei 128 bis 1300C schmilzt. Die Mikroanalyse
stimmt auf die Formel C20H2iNOS. Die Struktur
wurde mit Hilfe der IR- und NMR-Spektren ermittelt.
Das als Ausgangsprodukt verwendete Gemisch aus 4-(l-Äthyl-4-piperidyliden)-9-piperidino-4H-benzo-[4,5]cyclohepta[l,2-b]thiophen-Base
und 4-(l-Äthyl-4-piperidyliden)-10-piperidino-4H-benzo[4,5]cyclohepta[l,2-b]thiophen-Base
kann völlig analog des im Beispiel I beschriebenen Verfahrens zur Herstellung der entsprechenden 4-(l-Methyl-4-piperidyliden)-Verbindungen,
ausgehend von 9(I0)-Brom-4H-benzo[4,5]cyclohepta[l,2-b]thiophen - 4 - on, hergestellt
werden, wobei man anstatt I-Methyl-4-chlorpiperidin
l-Äthyl-4-chlorpiperidin einsetzt.
Die als Zwischenprodukt isolierte 4-(l-Äthyl-4-piperidyliden)
- 9(10)- brom - 4 H - benzo[4,5]cyclohepta-[l,2-b]thiophen-Base schmilzt bei 130 bis 132°C.
4-(l-Äthyl-4-piperidyliden)-4H-benzo[4,5]-cyclohepta[l,2-b]thiophen-10(9H)-on
Die äthanolische Filtrationsmutterlauge aus Beispiel 3 wird im Vakuum eingeengt. Den Rückstand
versetzt man mit 80 cm3 Wasser und stellt mit 3n-Natronlauge
alkalisch. Die ausgeschiedene Base wird portionenweise mit insgesamt 80 cm3 Chloroform extrahiert.
Die vereinigten Chloroformauszüge werden mit 25 cm3 Wasser gewaschen, über Natriumsulfat
getrocknet und eingeengt. Den Eindampfrückstand löst man kochend in 13 cm3 Isopropanol und läßt
über Nacht bei 0 bis 5 "C kristallisieren. Das Kristallisat wird hierauf abfiltriert und getrocknet. Auf diese
Weise wird die reine 4-(l-Äthyl-4-piperidylidcn)-4H-benzo[4,5]cyclohepta[l,2-b]thiophcn
- 10(9H) - 011-Base erhalten, welche bei 113 bis 115" C schmilzt. Die
Mikroanalyse stimmt auf die Formel C20H21NOS.
Die Struktur wurde mit Hilfe der IR- und NMR-Spektren ermittelt.
4-(l-Mcthyl-4-pipcridyliden)-4H-bcnzo[4,5]cyclohepta[l,2-b]thiophcn-9(
1OH)-OH
Ein Gemisch aus 23,5 g roher 9-tert.-Butoxy-4 - (I - methyl - 4-piperidyliden) -4H -benzo[4,5]cyclo-
21 Π
hepta[l,2-b]thiophen-Base und lO-tert.-Butoxy-4-(I -methyl-4-piperidyliden)-4H-benzo[4,5]cyclohepta[l,2-b]thiophen-Basc
wird bei 500C in 235 cm3 3n-Salzsäure gelöst. Diese Lösung wird anschließend
bei 130"C ölbadtemperalur '/2 Stunde unter Rückfluß
gekocht. Darauf wird auf Raumtemperatur abgekühlt und mit konzentrierter Natronlauge alkalisiert.
Die ausgeschiedene Base wird portionenweise mit 30 cm3 Chloroform extrahiert. Die vereinigten
Chloroformextrakte werden mit 100 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt.
Der Eindampfrückstand wird in 200 cm3 Chloroform, das 3% Methanol enthält, gelöst und an 500g
Kieselgel adsorbiert. Eluiert wird mit Chloroform, das 3% Methanol enthält. Die ersten 2 1 Eluat werden
verworfen, die folgenden 1,5 1 zusammen eingeengt. Als Rückstand erhält man eine ölige Substanz, welche
hauptsächlich aus den beiden Isomeren 4-(l-Methyl-4-piperidyliden)-4H
-benzo[4,5] cyclohepta[l,2-b]-thiophen-9(10H)-on und4-(l-Methyl-4-piperidylidcn)-4H-benzo[4,5]cyclohepta[l,2-b]thiophen-10(9H)-on
(siehe Beispiel 6) besteht. Zur Auftrennung des Gemisches werden 15 g des Rückstandes in 45 cm3 Isopropanol
gelöst und mit einer heißen Lösung von 5,65 g Fumarsäure, gelöst in 130 cm3 Isopropanol, versetzt.
Man läßt anschließend über Nacht bei 40"C kristallisieren. Das Kristallisat wird abgenutscht und
aus der 30-fachen Menge absolutem Äthanol .umkristallisiert. So erhält man das reine 4-(l-Methyl-4
- piperidyliden) - 4H - benzo[4,5]cyclohepta[l,2-b]-thiophen-9(10H)-on-fumarat;F.
197 bis 199° C (Zers.).
Die isopropanolische Filtrationsmutterlauge wird zur Isolierung von 4-(l-Methyl-4-piperidyliden)-4H-benzo[4,5]cyclohepta[l,2-b]thiophen-10(9H)-on
(Beispiel 6) eingesetzt.
Das als Ausgangsprodukt verwendete Gsmisch aus
9 - tert. - Butoxy - 4 - (1 - methyl - 4 - piperidyliden) -4H benzo[4,5]cyclohepta[l,2-b]thiophen
- Base und
10 - tert. -Butoxy-4-(l- methyl - 4 - piperidyliden) - 4H-benzo[4,5]cyclohepta[l,2-b]thiophen-Base
kann z. B. wie folgt hergestellt werden:
Ein Gemisch aus 30 g 9(10)-Brom-4-(l-methyl-4-piperidyliden)
- 4H - benzo[4,5]cyclohepta[l,2 - b]thiophen-Base, hergestellt wie in Beispiel 1 beschrieben,
300 cm3 Dioxan und 18,1 g Kalium-tert.-butylat wird
21 Stunden bei 20 bis 22° C gerührt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch abfiltriert und das Filtrat
im Vakuum eingeengt. Den Rückstand versetzt man mit 300 cm3 Benzol und wäscht die Lösung 3 mal mit
je 40 cm3 Wasser aus. Die Benzollösung wird anschließend über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt.
Als Rückstand erhält man ein Gemisch aus roher, öliger 9-tert.-Butoxy-4-(l-methyl-4-piperidyliden)-4H-benzo[4,5]cyclohepta[l,2-b]thiophen-Base
und 10-tert.-Butoxy-4-(l-methyl-4-piperidyliden)-4H-benzo[4,5]cyclohepla[1,2-b]thiophen
- Base, welches direkt wciterverarbeilet wird.
4-(l-Methyl-4-piperidyliden)-4H-benzo[4,5]cyclohcpta[l,2-b]thiophen-10(9H)-on
Die isopropanolische Filtrationsmutlerlauge aus Beispiel 5 wird im Vakuum eingeengt. Den Eindampfrückstand
versetzt man mit 100 cm Wasser und stellt bs mit konzentrierter Natronlauge: alkalisch. Die ausgeschiedene
Base wird portionenweise mit 90 cm3 Chloroform extrahiert. Die Chloroformcxtraktc werden
mit 30 cm3 Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Man erhält eine ölige Base,
welche aus 25 cm Isopropanol kristallisiert wird. Nach dem Kühlen über Nacht wird das Kristallisat
abfiltriert und getrocknet. Auf diese Weise wird die reine 4-(l -Methyl-4-piperidyliden)-4H-benzo[4,5]-cyclohepta[
1,2-b]thiophen-10(9 H)-on-Base erhalten,
welche bei 152 bis 153° C schmilzt.
B e i s ρ i e 1 7
4-(l-lsopropyl-4-piperidyIiden)-4H-benzo[4,5]cyclohepta[ 1,2-b]thiophen-10(9 H )-on
Ein Gemisch aus 25 g 4-(4-Piperidyliden)-4H-benzo[4,5]cyclohepta[l,2-b]thiophen-10(9H)-on-Base,
3,75 cm3 Toluol, 28,8 g Isopropyljodid und 45 g Natriumcarbonat
wird 30 Stunden bei 95°C Ölbadtemperatur gerührt. Anschließend wird filtriert und
das Filtrat im Vakuum eingeengt. Der Eindampfrückstand wird in 50 cm3 Chloroform gelöst und an
500 g Kieselgel adsorbiert. Eluiert wird mit Chloroform, das 3% Methanol enthält. Die ersten 3 1 Eluat
werden verworfen, die folgenden 4 1 zusammen eingeengt. Als Rückstand erhält man eine ölige Base. Zur
Herstellung des Hydrogenfumarates werden 10 g dieser Base mit 3,6 g Fumarsäure in 50 cm3 abs. Äthanol
kochend gelöst, filtriert und über Nacht bei 0 bis 5° C kristallisieren gelassen. Das Salz wird darauf abfiltriert
und aus der 16-fachen Menge Äthanol 95% umkristallisiert.
Auf diese Weise wird das reine 4-{l-Isopropyl-4
- piperidyliden) - 4H-benzo[4,5]cyclohepta[l,2-b]-thiophen-10(9H)-on-hydrogenfumarat
erhalten; F.225 bis 226° C (Zers.). Die Mikroanalyse stimmt auf die Formel C21H23NOS · C4H4O4. Die Struktur wurde
mit Hilfe der IR- und NMR-Spektren ermittelt.
Das als Ausgangsprodukt benötigte 4-(4-Pipcridyliden)
- 4H - benzor^SJcycIoheptaP^-frJthiophen-10(9H)-on
kann man z. B. wie folgt herstellen:
Zu einem auf 80° C vorgewärmten Gemisch aus 31,6g Chlorameisensäureäthylester und 100cm3 Toluol
wird unter Rühren innerhalb von 5 Minuten eine Lösung von 30 g 4-(l-Methyl-4-piperidyliden)-4H-benzo[4,5]cyclohepta[l,2-b]thiophen-10(9H)-on
in 200 cm3 Toluol zugetropft. Dabei entweicht gasförmiges Methylchlorid. Nun wird 4 Stunden bei
140" C ölbadlemperatur unter Rückfluß gekocht,
wonach die Gasentwicklung beendet ist. Anschließend wird das Reaktionsgemisch im Vakuum eingeengt.
Den festen Rückstand kristallisiert man zweimal aus der 10-fachen Menge absolutem Äthanol um. Auf
diese Weise wird das reine 4-(l-Äthoxycarbonyl-4-piperidyliden) - 4H - benzo[4,5]cyclohepta[l,2-b]thiophen-10(9H)-on
erhalten, welches bei 174 bis 175°C schmilzt. Die Mikroanalyse stimmt auf die Formel
C2IH21NO3S. Die Struktur wurde mit Hilfe der IR-
und UV-Spektren ermittelt.
Ein Gemisch aus 27,4 g 4-(l-Äthoxycarbonyl-4-piperidyliden)
- 4H - bcnzo[4,5]cyclohepta[l,2-b]thiophen-10(9H)-on,
280 cm3 50%iger Schwefelsäure und 280 cm3 n-Butanol wird 16 Stunden unter Rückfluß
erhitzt. Anschließend wird das Butanol im Vakuum abdestilliert. Die zurückbleibende saure, wäßrige Lösung
wird mit 500 cm3 Wasser verdünnt und unter Kühlen mit 500 cm3 konzentrierter Natronlauge alkaiisch
gestellt. Die ausgeschiedene Base wird portionenweise mit insgesamt 600 cm3 Chloroform extrahiert.
Die vereinigten Chloroformauszügc werden mil Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet
und im Vakuum eingeengt. Als Rückstand erhält man eine feste Base, welche aus der 6-f.ichen Menge abs.
Äthanol umkristallisiert wird. Auf diese Weise wird die reine 4-(4-Piperidyliden)-4H-benzo[4,5]cyclohepta[!
,2-b] thiophen-10(9 H)-on-Base erhalten, welche bei 164 bis 166° C schmilzt. Die Mikroanalyse stimmt
auf die Formel Q8H17NOS. Die Struktur wurde mit
Hilfe des NMR-Spektrums ermittelt.
4-(l-n-Butyl-4-piperidyliden)-4H-benzo[4,5-cyclohepta[
1,2-b] thiophen-10(9 H)-on
Ein Gemisch aus 12 g 4-(4-Piperidyliden)-4H-benzo[4,5]cyclohepta[l,2-b]thiophen
- 10(9H) - on- ,5 Base, 180 cm3 Toluol, 11,1g n-Butylbromid und
21,5 g Natriumcarbonat wird 20 Stunden bei 1000C Ölbadtemperatur gerührt. Anschließend wird abgekühlt,
filtriert und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Der Eindampfrückstand wird in 30 cm3 Chloroform
gelöst und an 500 g Kieselgel adsorbiert. Eluiert wird mit Chloroform, das 1 % Methanol enthält. Die ersten
4,5 1 Eluat werden verworfen, die folgenden 3,2 1 zusammen eingeengt. Als Rückstand wird eine kristalline
Base erhalten. 8,2 g dieser Base werden kochend in 30 cm3 Isopropanol gelöst und über Nacht bei 0 bis
5°C kristallisieren gelassen. Auf diese Weise wird die reine 4-(l -n-Butyl-4-piperidyIiden)-4H-benzo[4,5]-cyclohepta[
1,2-b]thiophen-10(9 H)-on-Base erhalten,
welche bei 104 bis 1050C schmilzt. Die Mikroanalyse stimmt auf die Formel C22H25NOS. Die Struktur
wurde mit Hilfe der IR- und NMR-Spektren ermittelt.
6-Chlor-4-( 1 -methyl-4-piperidyliden)-4 H-benzo- J5
[4,5]cyclohepta[ 1,2-b]thiophen-9(l 0 H)-on
Ein Gemisch aus 47 g 6-Chlor-4-(l-methyl-4-piperidyiiden)-9-piperidino-4H-benzo[4,5]cyclohepta-
[1,2-b]thiophen-Base und 6-Chlor-4-(1-methyl-4-piperidyliden)-10-piperidino-4H-benzo[4,5]cyclohepta[l,2-b]thiophen-Base
wird bei 500C in 470 cm3 2n-Salzsäure gelöst und IV2 Stunden bei 90° C gehalten.
Anschließend wird abgekühlt und mit konzentrierter Natronlauge alkalisiert. Die freie Base wird
portionenweise mit insgesamt 300 cm3 Chloroform extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Wasser
gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Als Eindampfrückstand wird eine ölige Base
erhalten, welche hauptsächlich aus den beiden Isomeren 6-Chlor-4-(l - methyl-4-piperidyliden)-4H-benzo[4,5]cyclohepta[l,2
- b]thiophen - 9(10H) - on und 6-Chlor-4-(l-methyl-4-piperidyliden)-4H-benzo-[4,5]cyclohepta[l,2-b]thiophen-10(9H)-on
besteht. Zur Auftrennung des Gemisches werden 48 g ölige Base in 200 cm3 absolutem Äthanol kochend gelöst,
filtriert und mit einer heißen Lösung von 13,3 g Fumarsäure in 200 cm3 absolutem Äthanol versetzt. Das
spontan auskristallisierende Fumarat wird nach mehrstündigem Stehenlassen bei 200C abfiltriert. Die
Mutterlauge wird zur Isolierung von 6-Chlor-4-(l-methyl - 4 - piperidyliden) - 4 H - benzo[4,5]cyclohepta-[l,2-b]thiophen-10(9H)-on
in Beispiel 10 eingesetzt. Das rohe Fumarat wird nun in 200 cm3 Dimethylformamid
suspendiert, filtriert und mit Benzol aus- b5
gewaschen. Auf diese Weise wird das 6-Chlor-4-(l-methyl
- 4 - piperidyliden) - 4 H - benzo[4,5]cyclohepta-[l,2-b]thiophen-9(10H)-on-fumarat
erhalten, welches wie folgt zur Base umgesetzt wird: 9 g Fumarat werden in 50 cm3 Wasser suspendiert und mit 3n-Natronlauge
alkalisiert. Die freie Base wird portionenweise mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten Extrakte
werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vacuum eingeengt. Der ölige Eindampfrückstand
wird in Chloroform gelöst und an 250 g Kieselgel adsorbiert. Eluiert wird mit Chloroform,
das 3% Methanol enthält. Die ersten 2 1 Eluat werden verworfen, die folgenden 0,5 1 werden separat
eingeengt. Der kristalline Eindampfrückstand wird aus der 2-fachen Menge Essigester umkristallisiert.
Auf diese Weise wird die reine 6-Chlor-4-(l-methyl-4
- piperidyliden) - 4H - benzo[4,5]cyclohepta[l,2 - b]-thiophen-9( 10 H)-on Base erhalten, welche bei 152
bis 153° C unter Zersetzung schmilzt. Die Mikroanalyse
stimmt auf die Formel C19H18ClNOS. Die
Struktur wurde mit Hilfe der IR- und NMR-Spektren ermittelt.
Das als Ausgangsmaterial benötigte Gemisch aus 6-Chlor-4-(l-methyl-4-piperidyliden)-9-piperidino-4H-
benzo[4,5]cyclohepta[l,2 - b]thiophen und 6-Chlor-4-(l-methy!-4-piperidyliden)-10-piperidino-4H-benzo[4,5]cycli
hepta[l,2 - b]thiophen wurde, ausgehend von 6-Chlor-9,10-dibrom-9,10-dihydro-4
H - benzo[4,5]cyclohepta[ 1,2 - b] thiophen - 4 - on, wie folgt hergestellt:
Ein Gemisch aus 26 g o-Chlor^.lO-dihydro^H-benzo[4,5]cyclohepta[l
,2 - b]thiophen - 4 - on, 260cm3 absolutem Tetrachlorkohlenstoff, 39 g N-Bromsuccinimid
sowie 0,5 g Dibenzoylperoxid wird A1I2 Stunden
unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wird die Suspension abgekühlt und über Nacht bei 0 bis 5° C kristallisieren
gelassen. Das Kristallisat wird abfiltriert und in 65 cm3 absolutem Äthanol suspendiert. Anschließend
wird abfiltriert und das Kristallisat mit viel Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen bei 6O0C im Vacuum
wird die Substanz aus der 20-fachen Menge Chloroform/Petroläther
1:1 umkristallisiert. Auf diese Weise wird das reine 6-ChIOr^, 10-dibrom-9,10-dihydro-4 H-benzo[4,5]cyclohepta[l,2-b]thiophen-4-on
erhalten, welches einen Zersetzungspunkt von 147 bis 149° C
hat. Die Mikroanalyse stimmt auf die Formel
C13H7Br2ClOS
Ein Gemisch aus 28,5 g 6-Chlor-9,10-dibrom-9,10 - dihydro - 4H - benzo[4,5]cyclohepta[l,2 - b]-thiophen-4-on,
320 cm3 Methanol und 11,8 g Kaliumhydroxid wird 1 Stunde unter Rückfluß gekocht. Anschließend
wird abgekühlt, mit 320 cm3 Wasser versetzt und das Kristallisat abfiltriert. Das Produkt
wird mit viel Wasser gewaschen und bei 6O0C im Vakuum getrocknet. Anschließend wird die Substanz
aus der 20-fachen Menge Tetrahydrofuran umkristallisiert. Auf diese Weise wird das reine 9(10)-Brom-6
- chlor - 4 H - benzo[4,5]cyclohepta[l,2 - b]thiophen-4-on erhalten, welches bei 198 bis 200° C schmilzt. Die
Mikroanalyse stimmt auf die Formel C13H6BrClOS.
Die Struktur wurde mit Hilfe der NMR- und MS-Spektren ermittelt.
3,33 g mit Jod aktiviertes Magnesium werden mit 10 cm3 absolutem Tetrahydrofuran überschichtet und
mit ca. 3 cm3 einer Lösung von 18,3 frisch destilliertem
4-Chlor-l-methyl-piperidin in 30 cm3 absolutem
Tetrahydrofuran versetzt. Durch Zugabe von einigen Tropfen 1,2-Dibromäthan wird die Grignardreaktion
in Gang gebracht. Nun wird die restliche 4-Chlor-1-methylpiperidin-Lösung
so schnell zum Magnesium
809 545/97
zugetropft, daß das Reaktionsgemisch ohne äußere Heizung dauernd siedet. Nach beendetem Zutropfen
wird I1I2 Stunden unter Rückfluß gekocht, wonach
das Magnesium praktisch vollständig gelöst ist. Anschließend wird das Rea-xtionsgemisch mit 40 cm3
absolutem Tetrahydrofuran verdünnt und auf 100C
abgekühlt. Unter Kühlen wenien nun bei 10 bis 15° C innerhalb von 1 Stunde portionenweise 22,3 g 9(10)-Brom
- 6 - chlor - 4H - benzo[4,5]cyclohepta[l,2 - bjthiophen-4-on
zugegeben. Es wird dann 2 Stunden bei 10 bis 150C gerührt und das Ganze auf ein Gemisch
aus 20 g Ammoniumchlorid und 150 g Eis gegossen. Die ausgeschiedene Base wird portionenweise mit
insgesamt 160 cm3 Chloroform extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Wasser gewaschen,
über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Als Rückstand wird die rohe ölige 9(10)-Brom-6-chlor-4
- (1 - methyl - 4- piperidyl) - 4 H - benzo[4,5]cyclohepta-[l,2-b]thiophen-4-ol-Base
erhalten, welche direkt weiterverarbeitet wird.
Ein Gemisch aus 31 g roher 9(10)-Brom-6-chIor-4 - (1 - methyi - 4- piperidyl)- 4 H - benzo[4,5]cyclohepta-[l,2-b]thiophen-4-ol-Base
und 120 cm314%iger äthanolischer
Bromwasserstoffsäure wird 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch
im Vakuum eingeengt. Der Eindampfrückstand wird mit 100 cm3 Wasser versetzt und mit konzentrierter
Natronlauge alkaltsiert. Die ausgeschiedene Base wird portionenweise mit 250 cm3 Chloroform
extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet
und eingeengt. Der Eindampfrückstand wird in 50 cm3 Chloroform gelöst und an 500 g Kieselgel adsorbiert.
Eluiert wird mit Chloroform, das 3% Methanol enthält. Die ersten 41 Eluat werden verworfen, die folgenden
3 1 zusammen eingeengt. Der Eindampfrückstand wird aus der 10-fachen Menge Essigester umkristallisiert.
Auf diese Weise wird die reine 9(10)-Brom-4 - (1 - methyl - 4 - piperidyliden) - 4H - benzo[4,5]cyclohepta[l,2-b]thiophen-Base
erhalten, welche bei 193 bis 195° C schmilzt. Die Mikroanalyse stimmt auf die
Formel C19H17BrClNS. Die Struktur wurde mit Hilfe
der NMR- und MS-Spektren ermittelt.
Ein Gemisch aus 47,5 g 9( 10)-Brom-6-chlor-4-( 1 -methyl
- 4 - piperidyliden) - 4 H ·■ benzo[4,5]cyclohepta-[l,2-b]thiophen-Base, 650 cm3 Dioxan, 325 cm3 Piperidin
und 26,2 gKalium-tert.-butylatwird2 Stunden unter Rückfluß gekocht. Anschließend wird abgekühlt,
filtriert und im Vakuum eingeengt. Der Eindampfrückstand wird in 600 cm3 Benzol gelöst. Die Lösung
wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt.
Als Rückstand wird ein Gemisch aus roher, öliger 6-Chlor-4-1 -(methyl-4-piperidyliden)-9-piperidino-4H-benzo[4,5]cyclohepta[l,2-b]thiophen-Base
und 6-Chlor-4-(l-methyl-4-piperidyliden)-10-piperidino-4 H - benzo[4,5]cyclohepta[l ,2 - b]thiophen - Base erhalten,
welches direkt weiterverarbeitet wird.
6-ChIor-4-(l-methyl-4-piperidyliden)-4H-benzo-[4,5]cyclohepta[
1,2-b]thiophen-10(9 H)-on
Die äthanolische Fumaratmiitterlauge aus Beispiel 9
wird im Vakuum eingeengt. Der Eindampfrückstand wird in Wasser suspendiert, mit 3 η-Natronlauge alkalisch
gestellt und die freie Base mehrmals mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte
werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Eindampfrückstand
wird in Chloroform gelöst, an 250 g Kieselgel adsorbiert und mit Chloroform, das 3% Methanol
enthält eluiert. Die ersten 900 cm3 Eluat werden verworfen, die folgenden 400 cm3 separat eingeengt.
Der Rückstand wird aus der 6-fachen Menge Isopropanol umkristallisiert. Auf diese Weise wird die
reine 6 - Chlor - 4 - (1 - methyl - 4 - piperidyliden) - 4 H-benzo[4,5]cyclohepta[l,2
- b]thiophen - 10(9H) - on-Base erhalten, welche bei 168 bis 169° C schmilzt. Die
Mikroanalyse stimmt auf die Formel Ci9Hi1)CIMOS.
Die Struktur wurde mit Hilfe der IR- und N MR-Spektren ermittelt.
4-( 1 -Isopropyl-4-piperidyliden)-4 H-benzo-[4,5]cyclohepta[l,2-b]thiophen-9(10H)-on
Ein Gemisch aus 99 g roher 4-(l-Isopropyl-4-piperidyliden)
- 9 - piperidino - 4 H - benzo[4,5]cyclohepta-[l,2-b]thiophen-Base und 4-(l-Isopropyl-4-piperidyliden)
-10 - piperidino - 4 H - benzo[4,5]cyclohepta-[l,2-b]thiophen-Base
wird in 990 cm3 2n-Salzsäure '/2 Stunde unter Rückfluß gekocht. Dabei kristallisiert
ein Hydrochlorid aus. Nach dem Stehenlassen über Nacht bei 0 bis 5° C wird Letzteres abgenutscht und in
500 cm3 Wasser suspendiert. Die Suspension wird mit konzentrierter Natronlauge alkalisiert und die freie
Base portionenweise mit insgesamt 600 cm3 Chloroform extrahiert. Nach dem Waschen mit Vi'asser und
Trocknen mit Natriumsulfat wird die Chloroformlösung im Vakuum eingeengt. Als Rückstand erhält
man eine rohe, ölige Base, welche hauptsächlich aus den beiden Isomeren 4-(l-Isopropyl-4-piperidyIiden)-4H-benzo[4,5]cyclohepta[l,2-b]thiophen-9(10H)-on
und 4-(I -Isopropyl-4-piperidyliden)-4 H -benzo-[^,SJcycloheptarj^-blthiophen-10(9H)-on
besteht. Zur Trennung der beiden Isomeren werden 85,7 g Rohbase kochend in 700 cm3 Isopropanol gelöst und
mit einer heißen Lösung von 29 g Fumarsäure in 500 cm3 Isopropanol versetzt. Das spontan kristallisierende
Fumarat wird nach mehrstündigem Stehenlassen bei Raumtemperatur abfiltriert und mit 200 cm3
Isopropanol nachgewaschen. Die Mutterlauge wird zur Isolierung von 4-(l-Isopropyl-4-piperidyliden)-4H-benzo[4,5]cyclohepta[l,2-b]thiophen-10(9
H)-on (Beispiel 12) eingesetzt. Das Fumarat wird aus der 11-fachen Menge Äthanol/Wasser 8:1 umkristallisiert.
Auf diese Weise wird das reine 4-(l-Isopropyl-4 - piperidyliden) - 4 H - benzo[4,5]cyclohepta[ 1,2 - b]-thiophen-9(!0H)-on-fumarat
erhalten, welches bei 214 bis 216°C unter Zersetzung schmilzt. Zur Freisetzung
der Base werden 27 g Fumarat in 100 cm3 Wasser suspendiert und mit 3n-Ammoniak alkalisiert. Die
freie Base wird mit 200 cm3 Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird direkt an 500 g Kieselgel adsorbiert.
Eluiert wird mit Chloroform, das 5% Methanol enthält. Die ersten 0,9 1 Eluat werden verworfen, die folgenden
0,9 1 separat eingeengt. Der ölige Eindampfrückstand wird aus der 2-fachen Menge Essigester/
Petroläther 1 : 1 umkristallisiert. Auf diese Weise wird die reine 4-(l-Isopropyl-4-piperidyliden)-4H-benzo-[4,5]cyclohepta[l,2-b]thiophen-9(10H)-on-Base
erhalten, welche bei 117 bis ! 19" C unter Zersetzung schmilzt. Die Mikroanalyse stimmt auf die Formel
C21H23NOS. Die Struktur wurde mit Hilfe der IR-
10
15
und NMR-Spektren ermittelt.
Das als Ausgangsprodukt verwendete Gemisch aus 4-(l - Isopropyl-4-piperidyliden)-9-piperidino-4 H-benzo[4,5]cyclohepta[l,2
- bjthiophen - Base und 4- (1 - Isopropyl - 4 - piperidyliden -10 - piperidino - 4 H-benzo[4,5]cyclohepta[l,2
- b]thiophen - Base erhält man analog der im Beispiel 1 gegebenen Vorschrift, wobei man 4 - Chlor - 1 - isopropyl - piperidin statt
4-Chlor-1 -methylpiperidin einsetzt.
4-(l -Isopropyl-4-piperidyliden)-4 H-benzo-[4,5]cyclehepta[
1,2-b]thiophen-10(9 H)-on
Die isopropanolische Fumarmutterlauge aus Beispiel 11 wird im Vakuum eingeengt. Der Eindampfrückstand
wird in 300 cm3 Wasser suspendiert und mit konzentrierter Natronlauge alkalisiert. Die Base wird
potionenweise mit insgesamt 800 cm3 Chloroform extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Wasser
gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Eindampfrückstand wird in
Chloroform gelöst und an 1000 g Kieselgel adsorbiert. Eluiert wird mit Chloroform, das 5% Methanol enthält.
Die ersten 2,4 1 Eluat werden verworfen, die folgenden
1,5 1 eingeengt. Als Rückstand erhält man eine ölige Base. Zur Herstellung des Hydrogenfumarates
werden 16,9 g Base mit 6,1 g Fumarsäure in 85 cm3
absolutem Äthanol kochend gelöst und über Nacht bei 0 bis 5° C kristallisiert. Das Hydrogenfumarat wird jo
abfiltriert und aus der 16-fachen Menge 95%igem Äthanol umkristallisiert. Auf diese Weise wird das
reine 4 - (1 - Isopropyl - 4 - piperidyliden) - 4 H - benzo-L4,5]cyclohepta[
l,2-b]thiophen-10(9 H)-on-hydrogenfumarat erhalten, welches bei 225 bis 226° C unter J5
Zersetzung schmilzt. Die Mikroanalyse stimmt auf die Formel C21H23MOS · C4H4O4. Die Struktur wurde mit
Hilfe der IR- und NMR-Spektren ermittelt.
B e i s ρ i e 1 13
4-(l-n-Butyl-4-piperidyliden)-4H-benzo-[4,5]cyclohepta[ 1,2-b]thiophen-9( 10 H )-on
Ein Gemisch aus 47 g roher 4-(I-n-Butyl-4-piperidyliden)
- 9 - piperidino - 4 H - benzo[4,5]cyclohepta-[l,2-b]thiophen-Base und 4-(l-n-Butyl-4-piperidyliden)-10-piperidino-4H-benzo[4,5]cyclohepta[l,2-b]-thiophen-Base
wird bei ca. 40° C in 470 cm3 2n-Salzsäure gelöst und 30 Minuten bei 90" C gerührt. Anschließend
wird auf Raumtemperatur abgekühlt und unter Kühlen mit konzentrierter Natronlauge alkalisiert.
Die ausgeschiedene Base wird portionenweise mit insgesamt 600 cm3 Chloroform extrahiert. Die
vereinigten Extrakte werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Als
Rückstand wird ein Gemisch aus roher, öliger 4-(I-n - Butyl -4- piperidyliden)-4 H - benzo[4,5]cyclohepta-[l,2-b]thiophen-9(10H)-on-Base
und 4-(l-n-Butyl-4 - piperidylidenji - 4 H - benzo[4,5]cyclohepta[ 1,2 - b]-thiophen-10(9H)^on-Base
erhalten. Zur Trennung der beiden Isomeren werden 43 g Rohbase kochend in 150 cm3 Isopropanol gelöst und mit einer heißen
Lösung von 15 g Fumarsäure in 750 cm3 Isopropanol
versetzt. Nach 2-stündigem Stehenlassen bei Raumtemperatur wird das ausgefallene rohe Fumarat abfiltriert.
Die isopropanolische Mutterlauge wird zur Isolierung von 4-(l-n-Butyl-4-piperidyliden)-4H-benzo[4,5]cyclohepta[l,2
- b]thiophen - 10(9 H) - on in Beispiel 14 eingesetzt. Das rohe Fumarat wird in
200 cm3 Wasser suspendiert und mit 3n-Ammoniak
alkalisiert. Die freie Base wird portionenweise mit insgesamt 200 cm3 Chloroform extrahiert. Die vereinigten
Extrakte werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt.
Der Eindampfrückstand wird in Chloroform gelöst und an 500 g Kieselgel absorbiert. Eluiert wird mit
Chloroform, das 2,5% Methanol enthält. Die ersten 1000 cm3 Eluat werden verworfen, die folgenden
600 cm3 separat eingeengt. Als Rückstand wird eine ölige Base erhalten. 8 g dieser öligen Base werden
zusammen mit 3,2 g Äpfelsäure kochend in 60 cm3 Isopropanol gelöst und über Nacht bei 0 bis 5°C
kristallisiert. Das Salz wird abfiltriert und bei 70 bis 8O0C im Vakuum getrocknet. Auf diese Weise wird
das reine 4-(l-n-Butyl-4-piperidyliden)-4H-benzo-[4,5]cyclohepta[l
,2 - bjthiophen - 9(10 H) - on - hydrogenmalat erhalten, welches bei 188 bis 1900C unter
Zersetzung schmilzt. Die Mikroanalyse stimmt auf die Formel C22H25NOS · C4H6O5. Die Struktur wurde mit
Hilfe des NMR-Spektrums ermittelt.
Das als Ausgangsprodukt verwendete Gemisch aus 4-(l-n-ButyI-4-piperidyliden)-9-piperidino-4H-benzo-[4,5]cyclohepta[l,2-b]thiophen-Base
und 4-(l-n-Butyl - 4 - piperidyliden) -10- piperidino - 4 H - benzo[4,5]-cyclohepta[I,2-b]thiophen-Base
erhält man z. B. wie folgt:
Zu einem Gemisch aus 241 g l-n-Butyl-4-piperidinol
und 1200 cm3 3enzol wird bei Siedetemperatur innerhalb
von 45 Minuten eine Lösung von 133 cm3 Thionylchlorid in 150 cm3 Benzol zugetropft. Das
Reaktionsgemisch wird darauf 3 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur
wird das ausgefallene Hydrochlorid abfiltriert und in 370 cm3 Wasser gelöst. Die Lösung- wird unter
Kühlen mit 190 cm3 konzentrierter Natronlauge alkalisiert und die freie Base potionenweise mit insgesamt
700 cm3 Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden über Pottasche getrocknet
und im Vakuum bei 50°C eingeengt. Der flüssige Rückstand wird im Vakuum zweimal über eine
Vigreux-Kolonne destilliert. Auf diese Weise wird die reine l-n-Butyl-4-chlorpiperidin-Base erhalten, welche
bei 14Torr zwischen 95 und 100°C destilliert. Die Mikroanalyse stimmt auf die Formel C9Hi8ClN.
Weiter verfährt man analog der im Beispiel 1 beschriebenen Vorschrift, wobei man l-n-Butyl-4-chlorpiperidin
statt 4-Chlor-l-methylpiperidin einsetzt.
4-(l-n-Butyl-4-piperidyliden)-4H-benzo-[4,5]cyclohepta[l,2-b]thiophen-10(9
H)-on
Die isopropanolische Fumaratmutterlauge aus Beispiel 13 wird im Vakuum eingeengt. Der Eindampfrückstand
wird in 300 cm3 Wasser suspendiert und mit 3n-Ammoniak alkalisiert. Die freie Base wird
portionenweise mit insgesamt 300 cm3 Chloroform extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Wasser
gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Eindampfrückstand wird in Chloroform
gelöst und an 500 g Kieselgel adsorbiert. Eluiert wird mit Chloroform, das 2% Methanol enthält. Die
ersten 2,2 1 Eluat werden verworfen, die folgenden 0,6 1 separat eingeengt. Der Eindampfrückstand wird
zweimal aus der 3-fachen Menge Isopropanol um-
kristallisiert. Auf diese Weise wird die reine 4-(l-n-Butyl
- 4 - piperidyliden) - 4 H - benzo[4,5]cyclohepta-[l,2-b]thiophen-10(9H)-on-Base
erhalten, welche bei 104 bis 1050C schmilzt. Die Mikroanalyse stimmt auf
die Formel C22H25NOS. Die Struktur wurde mit Hilfe
der IR- und NMR-Spektren ermiMdt.
7-Chlor-4-(l-methyl-4-piperidyliden)-4H-benzo-[4%5-]cyclohepta[
1,2-bjthiophen-1 Ü(9 H)-on
Ein Gemisch aus 35 g roher, öliger 7-Chlor-4-(l-methyl
-4- piperidyliden)- 9 - piperidino - 4 H - benzo[4,5]-cyclohepta[l,2
- b]thiophen - Base und 7 - Chlor-4-(l-methyl-4-piperidyliden)-IO-piperidino-4H-benzo[4,5]cyclohepta[l,2
- b]thiophen - Base wird bei 400C in 350 cm3 2n-Salzsäure gelöst und '/2 Stunde
bei 900C Innentemperatur gerührt. Anschließend wird unter Kühlen bei 200C mit konzentrierter
Natronlauge afkalisiert und die freie Base portionenweise mit insgesamt 400 cm3 Chloroform extrahiert.
Die vereinigten Extrakte werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt.
Als Eindampfrücksland erhält man eine ölige Base, welche hauptsächlich aus den beiden Isomeren
7 - Chlor - 4 - (1 - methyl - 4 - piperidyliden) - 4 H - benzo-[4,5]cyclohepta[l,2
- b]thiophen - 9(10H) - on und 7 - Chlor - 4 - (1 - methyl - 4 - piperidyliden) - 4 H - benzo-[^cycloheptaCl^-bJthiophen-10(9H)-on
besteht, jo Zur Auftrennung der Isomeren wird der Eindampfrückstand
in 200 cm3 absolutem Äthanol kochend gelöst und unter Rühren langsam mit einer heißen
Lösung von 9 g Oxalsäure in 200 cm3 absolutem Äthanol versetzt. Das spontan auskristallisierende
Oxalat wird nach 3-stündigem Stehenlassen bei 0 bis 5°C abfiltriert. Die Oxalatmutterlauge wird zur Isolierung
von 7-Chlor-4-(l-methyI-4-piperidyliden)-4H-benzo[4,5]cyclohepta[l,2-b]thiophen-9(10H)-on
(Beispiel 16) eingesetzt. Das rohe Oxalat wird in 150 cm3 Wasser suspendiert und mit konzentrierter
Natronlauge alkalisiert. Die freie Base wird mit 50 cm3 Chloroform extrahiert. Die Chloroformphase wird
an 500 g Kieselgel adsorbiert. Eluiert wird mit Chloroform, das 3% Methanol enthält. Die ersten 1000 cm3
Eluat werden verworfen, die folgenden 1400 cm3
separat eingedampft. Der kristalline Rückstand wird zweimal aus der 4-fachen Menge Isopropanol umkristallisiert.
Auf diese Weise wird die reine 7-Chlor-4-(l -methyl-4-piperidyliden)-4H-benzo[4,5]cyclohepta[l,2
- b]thiophen - 10(9H) - on - Base erhalten, welche bei 150 bis 151°C schmilzt. Die Mikroanalyse
stimmt auf die Formel QgHigClNOS. Die Struktur
wurde mit Hilfe der IR-, NMR- und MS Spektren ermittelt.
Das als Ausgangspunkt verwendete Gemisch aus 7-Chlor-4-(l-methyi-4-piperidyliden)-9-piperidino-4
H - benzo[4,5]cyclohepta[ 1,2- b]thiophen - Base und
7-Chlor-4-(l-methyl-4- piperidyliden)-10- piperidino-4H-benzo[4,5]cyclohepta[l,2-b]thiophen-Base
er- t>o hält man analog der im Beispiel 1 gegebenen Vorschrift,
wobei man 7-Chlor-9,10-dihydro-4H-benzo-[4,5]cyclohepta[l,2-b]thiophen-4-on
statt 9,10-Dihydro-4H-benzo[4,5]cyclohepta[l,2-b]thiophen-4-on verwendet. Die im Laufe der Reaktion als Zwischenprodukt
gebildete 9(10)-Brom-7-chlor-4-(l -methyl-4 - piperidyliden) - 4 H - benzo[4,5]cyclohepta[ 1,2 - b]-thiophen-Base
schmilzt bei 147 bis 149° C.
7-Chlor-4-(l-methyl-4-piperidyliden)-4H-benzo[4,5]-cyclohepta[l,2-b]thiophen-9(10H)-on
Die· äthanolische Oxalatmutterlauge aus Beispiel 15
wird im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in 100 cm3 Wasser suspendiert und mit konzentrierter
Natronlauge alkalisiert. Die freie Base wird mit 50 cm3 Chloroform extrahiert. Die organische Phase
iwird an 250 g Kieselgel adsorbiert. Eluiert wird mit Chloroform, das 4% Methanol enthält. Die ersten
1400 cm3 Eluat werden verworfen, die folgenden 600 cm3 separat eingeengt. Der kristalline Rückstand
wird aus der 5-fachen Menge Essigester/ Petrol äther 1 :1 umkristallisiert. Auf diese Weise wird die
reine 7-Chlor-4-(l -methyl-4-piperidyliden)-4H-
jyp
erhalten, welche bei 192 bis 194° C unter Zersetzung schmilzt. Die Mikroanalyse stimmt auf die Formel C19Hi8ClNOS. Die Struktur wurde mit HnTe der IR- und NMR-Spekfren ermitteli.
erhalten, welche bei 192 bis 194° C unter Zersetzung schmilzt. Die Mikroanalyse stimmt auf die Formel C19Hi8ClNOS. Die Struktur wurde mit HnTe der IR- und NMR-Spekfren ermitteli.
6-Brom-4-( 1 -methyl-4-piperidyliden)-4H-benzo[4,5] cyclohepta[l,2-b]thiophen-10(9H)-on
Ein Gemisch aus 15,4 g roher 6-Brom-4-(l-methyl-4-piperidyliden)-9-piperidino-4H-benzo[4,5]cyclohepta[l,2-b]thiophen-Base
und 6-Brom-4-(l-methyl-4- piperidyliden)-10-piperidino-4H - benzo[4,5]cyclohepta[l,2-b]thiophen-Base
wird in 155 cm3 2n-Salzsäure gelöst und 1J2 Stunde bei 90° C gehalten. Die
Lösung wird darauf mit 3 η-Natronlauge unter Kühlen alkalisiert und die freie Base portionenweise mit insgesamt
320 cm3 Benzol extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet
und eingeengt. Als Rückstand wird eine ölige Base erhalten, welche hauptsächlich aus den beiden
Isomeren 6-Brom-4-(l-methyl-4-piperidyiiden)-4H-benzo[4,5]cyclohepta[ 1,2-b]thiophen-9( 10 H)-on und
6-Brom-4-(l-methyl-4-piperidyliden)-4H-benzo[4,5]-cyclohepta[l,2]thiophen-l 0(9 H)-on besteht. Zur Trennung
der Isomeren wird der Eindampfrückstand in wenig Chloroform gelöst und an 500 g Kieselgel adsorbiert.
Eluiert wird mit Chloroform, das 2% Methanol enthält. Ein Vorlauf von 4 1 Eluat wird verworfen,
die folgende 1. Fraktion von 0,4 1 Eluat wird zur Isolierung von 6-Chlor-4-(l-methyl-4-piperidyliden)
- 4H - benzo[4,5]cyclohepta[I,2-b]thiophen-9-(10H)-on in Beispiel 18 eingesetzt. Die nächstfolgende
2. Fraktion von 1,4 I Eluat wird eingeengt. Der kristalline Rückstand wird zweimal aus der
6-fachen Menge Isopropanol umkristallisiert. Auf diese Weise wird die reine 6-Brom-4-(l-methyl-4-piperidyliden)
- 4H - benzo[4,5]cyclohepta[l,2-b]thiophen-10(9H)-on-Base
erhalten, welche bei 172 bis 173°C schmilzt. Die Mikroanalyse stimmt auf die
Formel Ci9H18BrNOS. Die Struktur wurde mit Hilfe
der IR- und NMR-Spektren ermittelt.
Das als Ausgangsprodukt verwendete Gemisch aus 6-Brom-4-(l-methyl-4-piperidyliden)-9-piperidino-4H-benzo[4,5]cyclohepta[l,2-b]thiophen-Base
und 6-Brom-4-(l-methyl-4-piperidyliden)-10-piperidino-4H
- benzo[4,5]cyclohepta[l,2-b]thiophen - Base erhält man analog der im Beispiel 1 gegebenen Vorschrift,
wobei man 6 -Brom -9,10 -dihydro - 4H-bcnzo[4,5]cyclohepta[l,2-b]thiophen - 4 - on statt
9,10 - Dihydro - 4H - benzo[4,5]cyclohepta[ 1,2-b]thio-
phen-4-on verwendet.
Die im Laufe der Reaktion als Zwischenprodukt gebildete6,9(10)-Dibrom-4-(i-methyl-4-piperidyliden)-4H
- benzo[4,5]cyclohepta[l,2-b]thiophen - Base schmilzt bei 185 bis 186° C.
6-Brom-4-(l-methyl-4-piperidyliden)-4H-benzo[4,5]-cyclohepta[ 1,2-b]thiophen-9( 10H)-on
Die 1. Elutionsfraklion aus Beispiel 17 wird eingeengt und an der 25-fachen Menge Kieselgel adsorbiert.
Eluiert wird mit Chloroform, das 2% Methanol enthält. Die ersten 300 cm3 Eluat werden verworfen,
die folgenden 80 cm3 werden separat eingeengt. Der feste Eindampfrückstand wird aus der
3-fachen Menge Essigester umkristallisiert. Auf diese Weise wird die reine 6-Brom-4-(l-methyl-4-piperydyliden)-4H
- benzo[4,5]cyclohepta[l,2-b]thiophen-9(10H)-on-Base erhalten, welche bei 143 bis 146°C
unter Zersetzung schmilzt. Die Mikroanalyse stimml auf die Formel Ci9H18BrNOS. Die Struktur wurde
mit Hilfe der IR- und NMR-Spektren ermittelt.
Claims (1)
1. 4-(l -Alkyl^-piperidylidenJ^H-benzo-H.SncycloheptaCl^-blthiophen-KHQHJ-one bzw. -9(10H)-one
der allgemeinen Formeln I a bzw. I b
(Ia)
bzw.
(Ib)
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