Die Erfindung hat ein Verfahren zur Herstellung neuer Thiophenderivate der Formel I, worin Rl für Wasserstoff, Halogen oder eine niedere Alkoxygruppe steht und R2 niederes Alkyl bedeutet, und ihrer Säureadditionssalze zum Gegenstand.
Erfindungsgemäss gelangt man zu den Thiophenderivaten der Formel I und ihren Säureadditionssalzen, indem man Verbindungen der Formel II, worin R, obige Bedeutung besitzt, nieder-alkyliert und die erhaltenen Verbindungen der Formel I in Form der freien Base oder eines Säureadditionssalzes gewinnt.
Aus den freien Basen lassen sich in bekannter Weise Säureadditionssalze herstellen und umgekehrt.
Stellt R, einen niederen Alkoxyrest dar, so enthält er insbesondere 1 bis 4 Kohlenstoffatome.
Auch der (nieder) Alkylrest R2 enthält insbesondere 1 bis 4 Kohlenstoffatome.
Die Alkylierung der Verbindungen der Formel II kann nach bekannten Methoden, z. B. durch Behandlung mit Alkylhalogeniden, insbesondere -Chloriden, -Bromiden oder -Jodiden, mit Estern von organischen Sulfonsäuren wie z. B. Methan-, Benzol-, p-Toluolsulfonsäure u. a. mit Dialkylsulfaten usw. in einem inerten Lösungsmittel und in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels erfolgen.
Die Verbindungen der Formel II sind ebenfalls neu. Man kann sie z. B. durch Dealkylierung nach bekannten Methoden der Verbindungen der Formel III, worin Rl obige Bedeutung besitzt und R3 niederes Alkyl, insbesondere die Methylgruppe bedeutet, erhalten.
Beispielsweise behandelt man Verbindungen der Formel III mit Halogencyan, insbesondere Bromcyan, oder Halogenameisensäureester. Bei dieser Reaktion wird der Rest R3 zuerst durch die Cyan- bzw. Alkoxycarbonylgruppe ersetzt. Die Reaktion wird zweckmässig in einem inerten organischen Lösungsmittel z. B. einem offenkettigen oder cyclischen Äther wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran, einem aromatischen Kohlenwasserstoff wie Benzol, einem chlorierten, aliphatischen Kohlenwasserstoff wie Methylenchlorid und bei einer Reaktionstemperatur zwischen Raumtemperatur und Siedetemperatur des Reaktionsgemisches. Anschliessend wird die Cyanbzw. Alkoxycarbonylgruppe nach bekannten Methoden z. B.
durch saure Hydrolyse abgespalten.
Zu den Verbindungen der Formel III kann man z. B. gelangen, indem man Verbindungen der Formel IV, worin Ru obige Bedeutung besitzt, bromiert und die so entstandenen 9,10 Dibromverbindungen durch Erhitzen unter alkalischen Bedingungen in die entsprechende Monobrom-Verbindung überführt, diese Keto-Verbindungen nach Grignard zu den Verbindungen der Formel V, worin Rt und R3 obige Bedeutung besitzen, umsetzt, die erhaltenen tert. Alkohole dehydratisiert zu den entsprechenden 4-Piperidyliden-Verbindungen, welche z. B. nach Behandlung mit Piperidin in Gegenwart eines alkalischen Kondensationsmittels die 9(10)-Piperidino-Verbindungen liefern, die durch Hydrolyse in die Verbindungen der Formel III übergeführt werden. Die Isolierung der Verbindungen der Formel III kann nach bekannten Methoden erfolgen.
Die Verbindungen der Formel I und ihre Säureadditionssalze zeichnen sich in der pharmakologischen Prüfung durch vielfältige und stark ausgeprägte Effekte aus und können daher als Heilmittel verwendet werden.
So zeichnen sich die Verbindungen der Formel Ia, worin R2 für die Methylgruppe steht, wie u. a.
4-(1-Methyl-4-piperidyliden)-4H- benzo[4,5]cyclohepta[1 ,2-b]thiophen-1O(9H)-on durch spezifische histaminolytische Eigenschaften aus, wie aus den Resultaten im Histamin-Toxizitäts-Test am Meerschweinchen hervorgeht. Diese Verbindungen können aufgrund dieser
Eigenschaften als spezifische Histaminolytika bei allergischen Affektionen verschiedenster Genese eingesetzt werden.
Die zu verwendenden Dosen variieren naturgemäss je nach der Art der verwendeten Substanz, der Administration und des zu behandelnden Zustandes. Im allgemeinen werden jedoch befriedigende Resultate bei Testtieren mit einer Dosis von
0,004 bis 0,05 mg/kg Körpergewicht erhalten; diese Dosis kann nötigenfalls in 2 bis 3 Anteilen oder auch als Retardform verabreicht werden. Für grössere Säugetiere liegt die Tagesdosis bei etwa 0,5 bis 10 mg. Für orale Applikationen enthalten die Teildosen etwa 0,15 bis 5 mg der neuen Verbindungen neben festen oder flüssigen Trägersubstanzen oder Verdünnungsmitteln.
Die anderen Verbindungen der Formel I zeigen neben den histaminolytischen Eigenschaften, auch mehr oder weniger ausgeprägte serotoninantagonistische und anticholinerge Eigenschaften, wie aus den Resultaten beim Serotonin-Toxizitätstest und im Acetylcholin-Toxizitätstest am Meerschweinchen hervorgeht. Sie können aufgrund dieser Eigenschaften als Antaminika bei allergischen Affektionen verschiedenster Genese eingesetzt werden.
Als Heilmittel können die Verbindungen der Formel I bzw.
ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze allein oder in geeigneter Arzneiform mit pharmakologisch indifferenten Hilfsstoffen verabreicht werden.
In den nachfolgenden Beispielen, welche die Erfindung näher erläutern, ihren Umfang aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden und sind unkorrigiert.
EMI1.1
EMI2.1
Beispiel 1 4-(1-Isopropyl-4-piperidyliden)-4H- benzo[4,5]cyclohepta[1 ,2-b]thiophen- 1 0(9H)-on
Ein Gemisch von 25 g 4-(4-Piperidyliden)-4H-benzo[4, 5]cyclo- hepta[1 ,2-b]thiophen-10(9H)-on-Base, 375 ccm Toluol, 28,8 g Isopropyljodid und 45 g Natriumcarbonat wird während 30 Stunden bei 95o Ölbadtemperatur gerührt. Anschliessend wird filtriert und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Der Eindampfrückstand wird in 50 ccm Chloroform gelöst und an 500 g Kieselgel adsorbiert. Eluiert wird mit Chloroform, das 3% Methanol enthält. Die ersten 3 1 Eluat werden verworfen, die folgenden 4 1 zusammen eingeengt. Als Rückstand erhält man eine ölige Base.
Zur Herstellung des Hydrogenfumarates werden 10 g dieser Base mit 3,6 g Fumarsäure in 50 ccm Äthanol abs. kochend gelöst, filtriert und über Nacht bei 0-5 kristallisieren gelassen. Das Salz wird darauf abfiltriert und aus der 16-fachen Menge Äthanol 95% umkristallisiert. Auf diese Weise wird das reine 4-(1 -Isopropyl-4-piperidyliden)-4H-benzol[4,Sjcyclo- hepta[1 ,2-bathiophen-1 O(9H)-on-hydrogenfumarat erhalten, welches einen Zersetzungspunkt von 225 bis 226 hat. Die Mikroanalyse stimmt auf die Formel C2lH23NOS C4H404. Die Struktur wurde mit Hilfe der IR- und NMR Spektren ermittelt.
Das als Ausgangsprodukt benötigte 4-(4-Piperidyliden)-4H-benzo[4,5]cyclo- hepta[1,2-b]thiophen-10(9H)-on erhält man z. B. wie folgt:
Zu einem auf 80 vorgewärmten Gemisch von 31,6 g Chlorameisensäureäthylester und 100 ccm Toluol wird unter Rühren innert 5 Minuten eine Lösung von 30 g 4-(1-Methyl-4-piperidyliden)-4H-benzo[4,5]cyclo- hepta[1,2-b]thiophen-10(9H)-on (Case 100-3254) in 200 ccm Toluol zugetropft. Dabei entweicht gasförmiges Methylchlorid. Nun wird während 4 Stunden bei 140 Ölbadtemperatur am Rückfluss gekocht, wonach die Gasentwicklung beendet ist. Anschliessend wird die Reaktionsmischung im Vakuum eingeengt. Den festen Rückstand kristallisiert man zweimal aus der 10-fachen Menge absolutem Äthanol um.
Auf diese Weise wird das reine 4-(1 -Äthoxycarbonyl-4-piperidyliden)-4H benzo [4,5]cyclohepta[ 1 ,2-b]thiophen- 1 0(9H)-on erhalten, welches bei 174 bis 175 schmilzt. Die Mikroanalyse stimmt auf die Formel C2,H21NO3S. Die Struktur wurde mit Hilfe der IR- und UV-Spektren ermittelt.
Ein Gemisch von 27,4 g 4- (1 -Äthoxycarbonyl-4-piperidyliden)-4H benzo[4,5]cyclohepta[1 ,2-b]thiophen-10(9H)-on, 280 ccm 50%iger Schwefelsäure und 280 ccm n-Butanol wird während 16 Stunden am Rückfluss erhitzt. Anschliessend wird das Butanol im Vakuum abdestilliert. Die zurückbleibende saure, wässrige Lösung wird mit 500 ccm Wasser verdünnt und unter Kühlen mit 500 ccm konzentrierter Natronlauge alkalich gestellt. Die ausgeschiedene Base wird portionenweise mit insgesamt 600 ccm Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroform auszüge werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Als Rückstand erhält man eine feste Base, welche aus der 6-fachen Menge Äthanol abs. umkristallisiert wird.
Auf diese Weise wird die reine 4-(4-Piperidyliden)-4H-benzo[4,5]cyclo- hepta[1 ,2-b]thiophen-10(9H)-on-Base erhalten, welche bei 164 bis 1660 schmilzt. Die Mikroanalyse stimmt auf die Formel ClsHl7NOS. Die Struktur wurde mit Hilfe des NMR-Spektrums ermittelt.
Beispiel 2 4-1-n-Butyl-4-i eridyliden)-4H-benzo- (4,lcyclohepta[l ,2-blthlophen-l 0(9H)-on
Ein Gemisch von 12 g 4-(4-Piperidyliden)-4H-benzo4 ,5]cyclo- hepta[1 ,2-b]thiophen-10(9H)-on-Base, 180 ccm Toluol, 11,1 g n-Butylbromid und 21,5 g Natriumcarbonat wird 20 Stunden bei 100 Ölbadtemperatur gerührt.
Anschliessend wird abgekühlt, filtriert und das Filtrat in Vacuum eingeengt. Der Eindampfrückstand wird in 30 ccm Chloroform gelöst und an 500 g Kieselgel adsorbiert. Eluiert wird mit Chloroform, das 1% Methanol enthält. Die ersten 4,5 1 Eluat werden verworfen, die folgenden 3,2 1 zusammen eingeengt. Als Rückstand wird eine kristalline Base erhalten. 8,2 g dieser Base werden kochend in 30 ccm Isopropanol gelöst und über Nacht bie 0-5' kristallisieren gelassen. Auf diese Weise wird die reine 4-(1-n-Butyl-4-piperidyliden)-4H- benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-10(9H)-on-Base erhalten, welche bei 104 bis 1050 schmilzt. Die Mikroanalyse stimmt auf die Formel C22H2sNOS. Die Struktur wurde mit Hilfe der IR- und NMR-Spektren ermittelt.