DE2504595A1 - Dihydroanthracenderivate - Google Patents
DihydroanthracenderivateInfo
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- DE2504595A1 DE2504595A1 DE19752504595 DE2504595A DE2504595A1 DE 2504595 A1 DE2504595 A1 DE 2504595A1 DE 19752504595 DE19752504595 DE 19752504595 DE 2504595 A DE2504595 A DE 2504595A DE 2504595 A1 DE2504595 A1 DE 2504595A1
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
- C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D221/20—Spiro-condensed ring systems
-
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- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/87—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans
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Description
DR.-ING. H. FINCKE DIPL.-ING. H. BOHR DIPL.- ING. S. STAEGER
Patentanwälte Dr. Find« ■ Bohr · Staeger · 8 München 5 · MOIIarstraße 31
8 München s, '»." Februnr 1 97rj
Müllerslraßo 31
Fernruf: (089)·2έ6060 O C fl/" R Q ζ
Telegramme: Claims Mönchen b V U H 3 ν Ο
Telex: 5239 03 claim d
Moppe No. 23692 - Dr. K/P
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Case PH. 26772
IMPERIAL CHEMICAL INDUSTRIES LIMITED London, Großbritannien
Die Erfindung bezieht sich auf Dihydroanthracenderivate,
welche analgesische Eigenschaften besitzen.
Gemäß der Erfindung werden Dihydroanthracenderivate der
allgemeinen Formel
50983 3/0983
Bankverbinduno t Bayer. Vereinsbank München, Konto 620 4M ■ Postscheckkonto: Mönchen 270 44-802
vorgeschlagen, worin
R1 steht für
R1 steht für
1. ein Wasserstoffatom;
2. ein Alkylradikal mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen;
3. ein Alkenylradlkal mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen;
4. ein Cycloalkylalkylradikal mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen, das gegebenenfalls im Cycloalkylkern durch
ein Arylradikal mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder durch ein oder zwei Alkylradikale mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen
substituiert ist;
5. ein Arylalky!radikal mit 4 bis 10 Kohlenstoffatomen,
das gegebenenfalls im Arylkern durch ein bis drei Halogenatome oder Alkylradikale mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen
substituiert ist;
6.' ein Hydroxyalkylradikal mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen;
oder
7. ein Dlalkylaminoalkylradikal mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen;
"5 4 1S
R , R , R und R-% welche gleich oder verschieden sein können, stehen für
R , R , R und R-% welche gleich oder verschieden sein können, stehen für
8. Wasserstoffatome;
9. Halogenatome;
10. Alkylradikale mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen;
11. Halogenoalkylradikale mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen;
12. Alkoxyradlkale mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen;
13· Hydroxyradikale;
14. Alkanoyloxyradikale mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen;
15. Aroyloxyradikale mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen, die
gegebenenfalls im Arylkern durch ein bis drei Halogenatome oder Alkylradikale mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen
substituiert sind; oder
16. Hydroxyalkylradikale mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen;
R6 steht für
17. ein Wasserstoffatom;
18. ein Alkylradikal mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen;
509833/0983
19. ein Alkylthioradikal mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen;
20. ein Alkanoyloxyradikal mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen;
oder
21. ein Hydroxyradikal; und
R7 steht für
R7 steht für
22. ein Wasserstoffatom; oder
23. ein Alkylradikal mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen; oder R und R' stehen gemeinsam für
24. ein Sauerstoffatom; oder
25. ein Methylenradikal.
Gemäß der Erfindung werden auch die pharmazeutisch zulässigen Säureadditionssalze dieser Dihydroanthracenderivate
vorgeschlagen.
Es ist darauf hinzuweisen, daß, wenn R für ein Alkenyl-,
Hydroxyalkyl- oder Dialkylaminoalkylradikal steht, die Doppelbindung, das Sauerstoffatom oder das Stickstoffatom,
die bzw. das darin vorliegt, vom Stickstoffatom des Spiropiperidinrings durch mindestens ein Kohlenstoffatom,
mindestens zwei Kohlenstoffatome bzw. mindestens zwei Kohlenstoffatome getrennt ist.
Das Numerierungssystem, das in der Beschreibung zur. Bezeichnung der Lage eines Substituenten am Dlhydroanthracenkern
verwendet wird, ist wie folgt:
II
5 0 9 8 3 3/0983
Eine Bezugnahme auf eine Substitution an einer bestimmten Stelle bedeutet eine Substitution an der bezifferten Stelle
in dem unmittelbar vorstehend gezeigten Dihydroanthraeenkern.
Ein spezieller Wert für R , wenn es für ein Alkylradikal steht, ist ein derartiges Radikal mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen,
wie z.B. ein Methyl-, Äthyl-, n-Propyl- oder i-Propyl-Radikal.
Ein spezieller Wert für R , wenn es für ein Alkeny!radikal
steht, ist ein derartiges Radikal mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen,
wie z.B. ein Allylradikal.
Sin spezieller Wert für R , wenn es für ein Cyeloalkylalkyl-,
Arylalkyl-, Hydroxyalkyl- oder Dialkylaminoalkyl-Radikal
steht, ist ein Cyclopropylmethyl-, Phenäthyl-, Furfuryl-, 2-Hydroxyäthyl- oder 2-Dimethylaminoäthyl-Radikal.
ρ "5 4 κ
Ein spezieller Wert für R , R , R oder R , wenn sie für ein Alkyl-, Halogenoalkyl-, Alkoxy- oder Alkanoy1oxy-Radikal steht, ist ein derartiges Radikal mit 1 bis J>
Kohlenstoffatomen, wie z.B. ein Methyl-, Trifluoromethyl-, Methoxy- oder Acetoxy-Radikal.
p ·* it c
Ein spezieller Wert für R , R-% R oder R-% wenn sie für
ein Halogenatom oder ein Aroyloxyradikal stehen, ist ein
Chloratom oder ein Benzoyloxyradikal.
Ein spezieller Wert für R , wenn es für ein Alkyl-, Alkylthio-
oder A lkanoy loxyradikal steht, ist ein Methyl-, A'thylthio-
oder Acetoxy-Radikal.
Ein spezieller Wert für R^, wenn es für ein Alkylradikal
steht, ist ein Methylradikal.
509833/0983
Spezielle Gruppen von erfindungsgemäßen Verbindungen sind
(wobei jeder Substituent durch die oben angegebene Nummer beschrieben ist) diejenigen, worin R die oben angegebene
Definition besitzt, R2, R-5, R4 und R^ für die Werte 8, 9,
10, 11, 12, 13, 14 oder 15 stehen, wie z.B. für Wasserstoff-
oder Chloratome oder Methyl-, Trifluoromethyl-,
Methoxy-, Hydroxy-, Acetoxy- oder Benzoyloxy-Radikale,
2 ~*>
mit der Einschränkung, daß, wenn R und R^ beide etwas
mit der Einschränkung, daß, wenn R und R^ beide etwas
anderes als Wasserstoffatome sind, sie gleich sind, und
daß, wenn R und R·^ beide etwas anderes als Wasserstoffatome sind, sie gleich sind, R für die Werte 17, 18 oder
daß, wenn R und R·^ beide etwas anderes als Wasserstoffatome sind, sie gleich sind, R für die Werte 17, 18 oder
21 steht, beispielsweise für ein Wasserstoffatom oder ein
7
Methyl- oder Hydroxyradikal, und R' für die Werte 22 oder
Methyl- oder Hydroxyradikal, und R' für die Werte 22 oder
23 steht, beispielsweise für ein Wasserstoffatora oder ein
Methylradikal.
Weitere spezielle Gruppen von erfindungsgemäßen Verbindungen sind die folgenden:
R1 = 1 oder 2
R = 12, 13, 14 oder 15, substituiert an der 4-Stellung
R^ R\ R5 = 8
R0 « 17, 18 oder 21
R7 « 22 oder 23
oder R6, R7 = 25
R0 « 17, 18 oder 21
R7 « 22 oder 23
oder R6, R7 = 25
R1 = 1 oder 2
R2 = 12, 13, 14 oder 1-5* substituiert an der 4-Stellung
R5, R4, R5 = 8
R6 s 17, 18 oder 21
R7 = 22 oder 23 ■
509833/0983
R » Wasserstoff oder Methyl R2 = 12, 13, 14 oder 15» substituiert an der 4-Stellung
R3, R4, R5 * 8
R β Wasserstoff, Methyl oder Hydroxy
7
R' = Wasserstoff oder Methyl
R' = Wasserstoff oder Methyl
oder R , R7 » 25
R = Wasserstoff oder Methyl
ο
R = 12, 15, 14 oder I5, substituiert an der 4-Stellung R3, R4, R5 » 8
R = 12, 15, 14 oder I5, substituiert an der 4-Stellung R3, R4, R5 » 8
R * Wasserstoff oder Hydroxy.
R' = Wasserstoff oder Methyl
R =» Wasserstoff oder Methyl
R » Methoxy, Hydroxy, Acetoxy oder Benzoyloxy, substituiert
an der 4-Stellung
R3, R4, R5 = 8
R = Wasserstoff, Methyl oder Hydroxy
7
R' a Wasserstoff oder Methyl
R' a Wasserstoff oder Methyl
oder R6, R7 - 25
R = Wasserstoff oder Methyl
R = Methoxy, Hydroxy, Acetoxy oder Benzoyloxy, substituiert
an der 4-Stellung
R5, R4, R5 - 8
R = Wasserstoff oder Hydroxy
R' s Wasserstoff oder Methyl
R =» Wasserstoff oder Methyl
R2 » Methoxy, Hydroxy oder Acetoxy, substituiert an
der 4-Stellung
R5, R4, R5 - 8
509833/09a3
R6 | = Hydroxy | oder 7 | Methyl |
R7 | = Methyl | oder 16, substituiert an der 2- | |
oder R , | R7 = Wasserstoff | oder 7 | |
R1 | = 1, 2, 3, 4, 5, 6 | = Wasserstoff, Hydroxy oder Acetoxy | oder 16, substituiert an der 2- Hydroxy |
r2 | » 8, 9, 10, 11, 12 oder 3-Stellung |
β Wasserstoff oder | Methyl |
R·5, | R4, R5 - 8 | R7 - 25 | |
R6 | - 1, 2, 3, 4, 5, 6 | ||
7 | - 8, 9, 10, 11, 12 oder 3-Stellung R4, r5 - 8 β Wasserstoff oder |
||
oder R , | = Wasserstoff oder | ||
R1 | =* 2 | ||
R2 R3 I* |
|||
R7 | |||
R1 |
R = 8 oder 10, substituiert an der 2-Stellung Λ R4, B5 .8
R = Wasserstoff, Hydroxy oder Acetoxy R' s Wasserstoff oder Methyl
oder R6, R7 » 25
R1 = 2
R * 8 oder 10, substituiert an der 2-Stellung
R?, R4, Η? = 8
R6 = Wasserstoff oder Hydroxy
7
R' s* Wasserstoff oder Methyl
R' s* Wasserstoff oder Methyl
509 8 3 3/0983
R1 β Methyl
R=H oder Methyl, substituiert an der 2-Stellung
Λ r\ r5 - 8
R6 - 21
R' = Wasserstoff oder Methyl
R1 . 1, 2, 3, 4, 5, 6 oder
R = 12, 13, 14 oder 15, substituiert an der 4-Stellung
R = 9, 10, 11, 12, 13 oder 14, substituiert an der 5-, 6-, 7- oder 8-Stellung
R5, R5 = 8
R6 = 17, 20 oder R7 » 22 oder 23
oder R , R7 = 24
R1 = 1, 2, 3, 4, 5, 6 oder
R = 12, 13, 14 oder I5, substituiert an der 4-Stellung
JC = 9, 10, 11, 12, 13 oder 14, substituiert an der
5-, 6-, 7- oder 8-Stellung
R3, R5 = 8
R6 » 17 oder 21 R7 = 22 oder 23
oder R6, R7 = 24
R1 - 2
R2 = 12, 13, 14 oder I5, substituiert an der 4-Stellung
R^ =9, 10, 11, 12, 13 oder 14, substituiert an der
5-, 6-, 7- oder 8-Stellung
R5, R5 = 8 R6 = 17, 20 oder
R7 = 22 oder 23 oder R6, R7 - 24
509833/0983
R1 - 2
R2 =» 12, 13, 14 oder 15, substituiert an der 4-Stellung
R^ = 9, 10, 11, 12, IJ oder 14, substituiert an der
5-, 6- oder 7-Stellung
R3, R5 = 8
R6 = 17 oder 21
R7 « 22 oder 23
oder R6, R7 » 24
oder R6, R7 » 24
R1 = 1, 2, 3, 4, 5, 6 oder 7
R2 = 12, 13, 14 oder 15, substituiert an der 4-Stellung
R= 9, 10, 11, 12, 13 oder 14, substituiert an der 5-, 6-, 7- oder 8-Stellung
R5, R5 = 8
R = Wasserstoff, Hydroxy oder Acetoxy
R' = Wasserstoff oder Methyl
R1 = 2
R2 = 12, 13, 1.4 oder 15, substituiert an der 4-Stellung
R * 9, 10, 11, 12, 13 oder 14, substituiert an der 5-,
6-, 7- oder 8-Stellung
R^, R5 = 8
R° = Wasserstoff, Hydroxy oder Acetoxy
R' = Wasserstoff oder Methyl
R1 = 1, 2, 3, 4, 5, 6 oder 7
R2 = 12, 13, 14 oder 15, substituiert an der 4-Stellung
R^ =. 9, 10, 11, 12, 13 oder 14, substituiert an der 5-,
6-, 7- oder 8-Stellung
R3, R5 = 8
R6 = 17 oder 21
R7 β Wasserstoff oder Methyl
509833/0983
R1 -2
R2 = 12, 13, 14 oder 15, substituiert an der 4-Stellung
R = 9, 10, 11, 12, 13 oder 14, substituiert an der 5-,
6-, 7- oder 8-Stellung
R3, R5 = 8
R6 » 17 oder
R' = Wasserstoff oder Methyl
R1 » Methyl
ρ
R β Methoxy, Hydroxy oder Acetoxy, substituiert an der 4-Stellung
R β Methoxy, Hydroxy oder Acetoxy, substituiert an der 4-Stellung
R = Chlor, Methyl, Trifluoromethyl, Methoxy, Hydroxy
oder Acetoxy, substituiert an der 5-, 6-, 7- oder 8-Stellung
R^, R5 - 8
R6 = 17 oder
R' = Wasserstoff oder Methyl
R1 = Methyl
ρ
R = Methoxy, Hydroxy oder Acetoxy, substituiert an der 4-Stellung
R = Methoxy, Hydroxy oder Acetoxy, substituiert an der 4-Stellung
R = Chlor oder Trifluoromethyl, substituiert an der 5-,
6-, 7- oder 8-Stellung, oder Hydroxy oder Methoxy, substituiert an der 5-Stellung
R3, R5 = 8
R , R' β Wasserstoff
Spezielle erfindungsgemaße Verbindungen sind in den Beispielen
beschrieben. Von diesen werden diejenigen bevorzugt, worin
R1 = Methyl
R - Hydroxy, substituiert an der 4-Stellung
R3, r\ R5 - Wasserstoff
R6 « Hydroxy R7 = Methyl
509833/0983
und worin
„1
„1
= Methyl
= Hydroxy, substituiert an der 4-Stellung
= Chlor, substituiert an der 6-Stellung
R5,
R. R1 s» Wasserstoff
Geeignete erfindungsgemäße pharmazeutisch zulässige Säureadditionssalze
sind Hydrochloride, Hydrobromide, Phosphate oder Sulfate, oder Citrate, Acetate, Maleate oder Oxalate.
Die erfindungsgemäßen Dihydroanthracenderivate können durch Verfahren hergestellt werden, die an sich für die Herstellung
von chemisch analogen Verbindungen bekannt sind, wobei R , R , R , R , R , R und R' die oben angegebenen Bedeutungen
besitzen, wie z.B.
(a) für diejenigen Verbindungen, worin R einen anderen
Ο "5 il GL
Wert als den mit 1 numerierten aufweist, R , R , R und R^
andere Werte als die mit 15*
oder 15 numerierten aufweils den mit 25 numeri
aufweisen, Umsetzung einer Verbindung der Formel III
6 7
sen und R und R' andere Werte als den mit 25 numerierten
sen und R und R' andere Werte als den mit 25 numerierten
ITI
° "y, R υ und R11 die oben für R , Rp, R* und R^
angegebenen Werte aufweisen, außer diejenigen, die mit
worin R8, R9, R
509833/0983
14 oder 15 numeriert sind, und R und R ^ die oben für R
und R' angegebenen Werte aufweisen, außer demjenigen, der mit 25 numeriert ist, mit einer Verbindung der Formel
R1^N(CH2CH2X)2, worin R1^ die oben für R1 angegebenen
Werte aufweist, außer demjenigen, der mit 1 numeriert ist, und X für ein ersetzbares Radikal steht. X kann beispielsweise
ein ersetzbares Halogenatom, wie z.B. ein Chloroder Bromatom, oder ein Aren- oder Alkansulfonyloxy-Radikal,
wie z.B. ein Toluol-p-sulfonyloxy- oder Methansulfonyloxy-Radikal,
sein. Die Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart einer Base, beispielsweise Natriuramethylsulfinylmethid,
in einem Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel, wie z.B. Dimethylsulfoxid, und vorzugsweise auch unter einer
inerten Atmosphäre ausgeführt.
(b) für diejenigen Verbindungen, worin R , Br, R und R^
andere Werte als die mit 11, 14 oder 15 numerierten aufweisen
und R und R' andere Werte als die mit 20 oder 24 numerierten aufweisen, Reduktion einer Verbindung der Formel IV
IV
worin R15, R16,
und R18 die oben für R2, R5,
und
angegebenen Werte aufweisen, außer diejenigen, die mit
509833/0983
11, 14 oder 15 numeriert sind, R1^ und R20 die oben für'
R und R' angegebenen Werte aufweisen, außer diejenigen,
pi OO
die mit 20 oder 24 numeriert sind, und R und R für
Wasserstoffatome oder gemeinsam für ein Sauerstoffatom stehen. Die Reduktion kann mit einem komplexen Metallhydrid,
wie z.B. Lithium-aluminium-hydrid, in einem Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel, wie z.B. Diäthyläther
oder Tetrahydrofuran, ausgeführt werden, und sie kann durch die Anwendung von Wärme beschleunigt oder zu Ende
geführt werden, wie z.B. durch Erhitzen bis zum Siedepunkt des Verdünnungsmittels oder Lösungsmittels.
(c) für diejenigen Verbindungen, worin R , B?, R und R^
andere Werte als den mit Ij5 numerierten aufweisen, der an
der 2-, 4-, 5- oder 7-Stellung substituiert ist, R für ein Hydroxyradikal steht und R' für ein Wasserstoffatom steht,
Reduktion einer Verbindung der Formel V
worin R2^, R2\ R25 und R26 die oben für R2, R^, R^ und R5
angegebenen Werte aufweisen, außer demjenigen, der mit 13
numeriert ist, welcher an der 2-, 4-, 5- oder 7-Stellung
substituiert ist. Die Reduktion kann mit einem Borohydrid, wie z.B. Natriumborohydrid, in einem Verdünnungsmittel oder
Lösungsmittel, wie z.B. Äthanol, ausgeführt werden. Alter-
50983 3/0983
nativ kann die Reduktion mit einem komplexen Metallhydrid unter den gleichen Bedingungen wie beim Verfahren (b) ausgeführt
werden.
(d) für diejenigen Verbindungen, worin R , R-^, R und R^
andere Werte als die mit 14 oder 15 numerierten aufweisen und R andere Werte als die mit 20 numerierten aufweist,
Umsetzung einer Verbindung der Formel VI
VI
worin R27, R28, R29 und R^0 die oben für R2, R5, R^ und R5
angegebenen Werte aufweisen, außer diejenigen, die mit 14 oder 15 numeriert sind, R^ die oben für R° angegebenen Werte
aufweist, außer diejenigen, die mit 20 numeriert sind, und X die oben angegebenen Werte aufweist, mit einer Verbindung
der Formel R -NH2* Die Reaktion kann durch Erhitzen der
Reaktionsteilnehmer in einem Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel,
wie z.B. Äthanol, n-Propanol oder Xylol, ausgeführt werden. Wenn eine höhere Temperatur als der Siedepunkt des
Verdünnungsmittels oder Lösungsmittels erforderlich ist, dann kann die Reaktion in einem Druckbehälter ausgeführt
werden. Wenn alternativ der Siedepunkt des Reaktionsteilnehmers der Formel R -NH2 ausreichend hoch ist, dann kann
ein Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel nicht erforderlich sein.
509833/0983
2 3 4 1S
(e) für diejenigen Verbindungen, worin R , Tr, R und R^
andere Werte als die mit 9 numerierten aufweisen und R und R' beide für Wasserstoffatome stehen, Reduktion einer Verbindung der Formel VII
.-1
VII
worin R-52,
die oben für R2, R-5,
und R55 die oben für R2, R-5, R^ und R
angegebenen V/erte aufweisen, außer diejenigen, die mit 9
numeriert sind, und "Rr und Br^ gemeinsam für ein Sauerstoffatom
stehen oder R für ein Hydroxylradikal steht und Br
für ein Wasserstoffatom steht. Die Reduktion kann durch Erhitzen mit A luiiiinlumis opropoxid, beispielsweise bei 2200C,
ausgeführt werden. Wenn alternativ mindestens einer der Werte
32 Ύ*>
34 3S
Br , R , Br oder BrJ ein Hydroxyradikal ist, das an der 2-, 4-, 5- oder 7-Stellung substituiert ist, dann kann die Reduktion mit Lithium-aluminium-hydrid oder Natriumboronydrid in einem Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel, wie z.B. Diäthyläther bzw. Äthanol, ausgeführt werden.
Br , R , Br oder BrJ ein Hydroxyradikal ist, das an der 2-, 4-, 5- oder 7-Stellung substituiert ist, dann kann die Reduktion mit Lithium-aluminium-hydrid oder Natriumboronydrid in einem Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel, wie z.B. Diäthyläther bzw. Äthanol, ausgeführt werden.
(f) für diejenigen Verbindungen, worin R einen anderen
2^4 Wert als die mit 1 oder 6 numerierten aufweist, R , R , R
und Br andere Werte als die mit 16 numerierten aufweisen und R und R' gemeinsam für ein Sauerstoffatom stehen.
Oxidation einer Verbindung der Formel VIII
509833/0983
VIII
worin R^ die oben für R angegebenen Werte aufweist, außer
4 41
5Q 4o diejenigen, die mit 1 oder 6 numeriert sind, R-^, R , R
42 2 "5 4 S
und R die oben für R , R , R und R-7 angegebenen Werte
aufweisen, außer diejenigen, die mit 16 numeriert sind, R für ein Wasserstoffatom oder ein Hydroxyradikal steht und
44
R für ein Wasserstoffatom steht. Das Oxidationsmittel kann beispielsweise Natriumdichromat in Schwefelsäure oder Chromtrioxid in Essigsäure sein.
R für ein Wasserstoffatom steht. Das Oxidationsmittel kann beispielsweise Natriumdichromat in Schwefelsäure oder Chromtrioxid in Essigsäure sein.
(g) für diejenigen Verbindungen, worin R , R , R und R^
andere Werte als die mit 9* 1^· oder 15 numerierten aufweisen,
R für ein Hydroxyradikal steht und R' für ein Alkylradikal steht, Umsetzung einer Verbindung der Formel IX
47
die oben für R^, R<,
4 46 47 4 p
worin JC0, R^°, BT' und R^° die oben für R^, R<, R^ und
angegebenen Werte aufweisen, außer diejenigen, die mit 9,
509833/0983
14 oder 15 numeriert sind, mit einem Grignard-Reagens der
Formel R 9MgY oder einem Metallalkyl der Formel Metall-R*^
worin R 9 für ein Alkylradikal steht und Y für ein Chlor-,
Brom- oder Jodatom steht. Die Reaktion kann in einem Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel« wie z.B. Diäthylather
oder Tetrahydrofuran, ausgeführt werden.
(h) für diejenigen Verbindungen, worin mindestens eines
ρ ·» ji eider
Symbole R , Br, R und R-* für ein Hydroxy radikal steht
und die verbleibenden Symbole von R , Br, R und R* andere
Werte als die mit 14 oder 15 numerierten aufweisen und R
einen anderen Wert als die mit 20 numerierten aufweist. Ersatz des Alkylteils des A Ik: oxy radikale durch Wasserst off
In einer Verbindung der Formel X
eg er ep c*x
worin mindestens eines der Symbole R , R^ , R^ und R-^ für
ein Alkoxyradikal steht und die verbleibenden Symbole von R50, R51, R52 und R55 die oben für R2, R5, R* und R5 angegebenen
Werte aufweisen, außer diejenigen, die mit 14 oder 15 numeriert sind, und R^ die oben für R angegebenen
Werte aufweist, außer diejenigen, die mit 20 numeriert sind. Die Reaktion kann mit Pyridinhydrochlorid, beispielsweise
durch Erhitzen auf 2000C; mit Bortrlbromid in
einem Lösungsmittel, wie z.B. Methylenchlorid, bei oder unter O0C; mit HBr in Essigsäure bei Rückfluß oder mit
509833/09$3
48 #lger (G/V) wäßriger HBr bei Rückfluß; oder mit Natriumäthanthiolat
oder Natriurathiophenoxid, beispielsweise durch
Erhitzen in einem Lösungsmittel, wie z.B. Dimethylformamid,
auf 100 bis 1500C, ausgeführt werden.
(i) für diejenigen Verbindungen, worin R andere Werte als die mit 6 numerierten aufweist, mindestens eines der
^ 6
Symbole R
R5,
R^, R5 und R6 einen mit 14, 15 oder 20
numerierten Wert aufweist und die verbleibenden Symbole
ρ von R ,
R4,
und Rw andere Werte als die mit 16 oder
21 numerierten aufweisen, Umsetzung einer Verbindung der Formel XI
59
XI
cc 1
worin B. die oben für R angegebenen Werte aufweist, außer
diejenigen, die mit 6 numeriert sind, mindestens eines der
6 D57
Symbole
R58,
R59 und R6° für ein Hydroxyradikal
6 8
steht und die verbleibenden Symbole von
cn go 2
und R die oben für R ,
5 4 S 6 R , R , Br und R angegebenen
Werte aufweisen, außer diejenigen, die mit 16 oder 21 numeriert sind, mit einer Alkan- oder Arylalkansäure oder
einem davon abgeleiteten Acylierungsmittel. Die Saure kann beispielsweise Essig- oder Benzoesäure sein, und das davon
abgeleitete Acylierungsmittel kann das entsprechende Säurechlorid oder--anhydrid sein. Die Reaktion wird vorzugsweise
in einem basischen Lösungsmittel, wie z.B. Pyridin, ausgeführt und kann durch die Anwendung von Wärme beschleunigt
oder zu Ende geführt werden.
509833/0983
(j) für diejenigen Verbindungen, worin R für ein Wasser-
2 "5 4 1S
stoffatom steht, R , R^, R und R-^ andere Werte als die mit 11, 14 oder 15 numerierten aufweisen und R und R' andere Werte als die mit 20 oder 24 numerierten aufweisen, Ersatz des Cyanoradikals durch Wasserstoff in einer Verbindung der Formel XII '
stoffatom steht, R , R^, R und R-^ andere Werte als die mit 11, 14 oder 15 numerierten aufweisen und R und R' andere Werte als die mit 20 oder 24 numerierten aufweisen, Ersatz des Cyanoradikals durch Wasserstoff in einer Verbindung der Formel XII '
CN
ZII
ti
worin R15, R16, R17, R18, R19 und R20 die oben angegebenen
Verte aufweisen. Die Reaktion kann mit einem komplexen
Hydridreduktionsmittel, wie z.B. Lithium-aluminium-hydrid, in einem Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel, wie z.B.
Diäthyläther oder Tetrahydrofuran, ausgeführt werden. Die Reaktion kann durch die Anwendung von Wärme beschleunigt
oder zu Ende geführt werden, beispielsweise durch Erhitzen bis zum Siedepunkt des Verdünnungsmittels oder Lösungsmittels.
6 7
(k) für diejenigen Verbindungen, worin R und R' gemeinsam für ein Methylenradikal stehen, Dehydrierung einer Verbindung
der Formel XIII
509833/0983
XIII
Die Dehydrierung kann mit einer verdünnten Mineralsäure, wie z.B. j>
η HCl ausgeführt werden, und die Reaktion kann durch die Anwendung von Wärme beschleunigt oder zu Ende
geführt werden.
oder (1) für diejenigen Verbindungen, worin R andere Werte als die mit 6 numerierten aufweist, mindestens eines der
Symbole R2, R-^, R und R^ für ein Hydr oxyrad ikal steht,
das an der 4- oder 5-Stellung substituiert ist, und die
2 ^5 4 verbleibenden Symbole von. R , R-% R und
andere Werte
als die mit 14, 15 oder 16 numerierten aufweisen und R
für ein Alkylthioradikal steht, Reaktion einer Verbindung
der Formel XIV
XIV
509833/0983
ire
worin V. die oben angegebenen Werte aufweist, mindestens
eines der Symbole Ro1, R°2, R0-5 und R für ein Hydroxy radikal
steht, das an der 4- oder 5-Stellung substituiert
ist, und die restlichen Symbole von R , R , R^ und R
2 "5 4 ^ die in Anspruch 1 für-R , R , R und R-^ angegebenen Werte
aufweisen, außer diejenigen, die mit 14, 15 oder 16 numeriert sind, mit einer Verbindung der Formel NaSR ^, worin
R°5 für ein Alkylradikal steht. Die Reaktion kann in-einem
Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel, wie z.B. Dimethylformamid, bei einer erhöhten Temperatur von beispielsweise
10O0C ausgeführt werden.
Die erfIndungsgemäßen Dihydroanthracenderivate können durch
herkömmliche Maßnahmen in pharmazeutisch zulässige Säureadditionssalze überführt werden.
Die Ausgangsmaterialien für die Verwendung beim erfindungsgemäßen Verfahren können aus bekannten Verbindungen hergestellt
werden, wie es in den Beispielen beschrieben ist«
In der.Folge ist zur Erläuterung eine Zusammenfassung über die allgemeinen Reaktionen angegeben.
Das Ausgangsmaterial der Formel III für die Verwendung beim
Verfahren (a) kann dadurch hergestellt werden, daß man den
entsprechenden Benzaldehyd mit dem entsprechenden Bromobenzol
umsetzt, wie es in Beispiel 10 beschrieben ist. Das Anion des Produkts, das entsprechende Benzhydrol, wird mit
Kohlendioxid umgesetzt, und das so erhaltene Phthalid wird zur entsprechenden Benzoesäure reduziert, die direkt mit
Polyphosphorsäure gemäß Beispiel 10 oder über den abgeleiteten
tertiären Alkohol gemäß Beispiel 1 cyclislert wird. ELn Anfchronderivat kann hergestellt werden., indem man das
entsprechende Anthrachlnon mit Kupferpulver in Schwefelsäure reduziert, wie es in Beispiel 10 beschrieben ist.
509833/0983
Das AusKarigsmaterial der Formel IV für die Verwendung beim
Verfahren (b) kann dadurch hergestellt werden, daß man das entsprechende Dihydroanthracen mit Allylbromid dialkyliert
und anschließend das resultierende 9*9-I)iallylderivat zur
entsprechenden Disäure oxidiert. Die Säure wird zum 6-giiedrigeri Anhydrid cyclisiert, welches mit dem entsprechenden
Amin urngesetzt wird, wobei das entsprechende Monosäure-monoamid
erhalten wird, das darauf mit Essigsäureanhydrid cyclisiert wird, wobei das N-substituierte Spiro-V-piperidin-2',6fdion
erhalten wird, wie es alles in Beispiel 2 beschrieben ist.
Das Ausgangsmaterial der Formel VI für die Verwendung beim Verfahren (d) kann dadurch hergestellt werden, daß man die
entsprechende 9*9-Diessigsäure zum entsprechenden Diol reduziert
und anschließend eine Reaktion mit einem Reagens durchführt, welches OH durch ein ersetzbares Radikal ersetzt,
beispielsweise mit einem Halogenierungsraittel oder Methansulfonylchlorid,
wie es alles in Beispiel 3 beschrieben ist.
Das Ausgangsmaterial der Formel XII für die Verwendung beim Verfahren (J) kann dadurch hergestellt werden, daß man die
entsprechende N-Methylverbindung mit Bromcyan umsetzt, wie
es in Beispiel 14 beschrieben ist.
Der Ersatz des Chlors durch Methoxy in verschiedenen 9,9-Diallyldihydroanthracenderivaten ist in Beispiel 10
beschrieben.
Die Herstellung spezieller Ausgangsmaterialien ist u.a. in den Beispielen 1, 2, 3, 9, 10 und 14 beschrieben.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen bei Warmblütlern
eine analgesische Aktivität. Dies kann durch die Aktivität bei einer Anzahl von Standardversuchen zum Auffinden von
509 8 33/0983
analgeslseher Aktivität demonstriert werden, wie z.B. durch
den Maus-Krümrriungs-Ttst (Collier et al., Brit. J. Pharmac.
Ghemother., 1968, 52, 295; Whittle, Brit. J. Pharmac.
Chemother., 1964, 22_, 246) und dem Maus-Schwanzclip-Test
(Bianchi und Franceschini, Brit. J. Pharmac. Chemother., I954, 9. 280). Die Tests werden wie folgt ausgeführt.
10 weibliche Mäuse mit einem annähernden Körpergewicht von
20 g erhalten eine subkutane Dosis der zu testenden Verbindung. 20 Minuten später werden die Mäuse in einen Plastikhof (50 cm Durchmesser) eingebracht, worauf ein Arterienclip in einem Abstand von 1 cm vom Rumpf am Schwanz aufgesetzt
wird. Venn die einzelne Maus nicht auf die durch den Clip verursachten Schmerzen innerhalb 10 Minuten anspricht,
dann wird sie als analgesiert bezeichnet. Hierbei wird von einer 50 #igen Analgesie gesprochen, wenn 5 Mäuse aus 10 Mäusen
kein Ansprechen auf den Clip zeigen.
Kriimmungs-Test
Ein Schmerz wird durch Injektion einer 0,25 #igen (Y/V)
wä3rigen Lösung von Essigsäure oder einer 0,03 /Ö-gen (G/G)
wäßrigen Lösung von Acetylcholin in das Peritoneum einer
weiblichen Maus erzeugt. Das charakteristische Ansprechen auf diesen Schmerz-besteht in einer abdominalen Konstriktion
in Verbindung mit einem Ausstrecken des Körpers.
Essigsäuremethode
Von 12 20 g wiegenden weiblichen Mäusen erhalten 6 eine
subkutane oder orale Dosis der zu testenden Verbindung. Die verbleibenden 6 M:luse dienen zum Vergleich. 20 Minuten später erhalten alle 12 Mäuse eine Injektion von 0,'4 ml
der Essigsäurelösung, worauf sie in einen Kunststoffbehälter
509833/09 8 3
eingebracht werden, der in 12 Räume unterteilt ist. Die Anzahl
der Krümmungen einer jeden Maus wird dann während eines
Zeitraums von 15 Minuten festgestellt, wobei 3 Minuten nach der Injektion des Mittels zu zählen begonnen wird. Die gesamte
Anzahl der Krümmungen der behandelten Gruppe wird dann addiert und mit dem entsprechenden Viert der Vergleichsgruppe
verglichen. Die Resultate werden als % Analgesie wie folgt ausgewertet:
/Gruppe mit V.irk-100 - ' I stoff behandelt, χ
iüü I Vergleichsgruppe x iüü
Acety_lchollnmethode
Von 12 20 g wiegenden weiblichen Mäusen erhalten 6 entweder eine subkutane oder orale Dosis der zu testenden Verbindung.
Die verbleibenden 6 Mäuse dienen zum Vergleich. 30 Minuten später erhalten alle 12 Mäuse eine intraperitoneale Injektion
von 0,2 ml der Acetylcholinlosung, worauf sie auf eine Plastikplattform (30 cm Durchmesser) gesetzt v/erden. Mäuse,
die während der unmittelbar auf die Injektion folgenden Minute keine Krümmung zeigen, werden als analgesiert bezeichnet.
Die Resultate werden als % Analgesie wie folgt ausgedrückt:
' .
Anzahl der dosierten Tiere ohne Krümmung ,„
■Anzahl der Krümmungen der Vergleichstiere
Durchschnittlich sprechen 95 % der Vergleichstiere' auf;
Acetylcholin an.
Alle ,Verbindungen, die in dieser Beschreibung exemplifiziert
sind, sind bei .mindestens einem dieser·Standardtests-bei ·
einer Dosis entsprechend...100 mg/kg-der'freien Base oder· '
weniger aktiv. , -....,.-- - ·:.-.<
·/;.·.■ ■ ·■.--■ ., · ·■■-■: ■■-.''■ κ ~ '"""·. ..*:■·
5 0 K5S3^/ 0 9 B$ ;: *
Die erfindungsgemäße Verbindung lO-Hydroxy-1'-methyl-9,10-dihydroanthracen-9-spiro-4'-piperidin
besitzt einen oralen LD50-Viert bei Mäusen von mehr als 250 mg/kg. Die entsprechende
intravenöse LD50-DoSiS ist 4o mgAg. Andere IXu Werte
von erfindungsgemäßen Verbindungen bei intravenöser Dosierung sind wie folgt:
JTi I |
■' | "5 1* R R^R \Rj |
R6 | R7 | LD 5o ^s/ks) |
Me | 4 -OAc | H | K | II | 43 |
'Ao | 2-Ke | K | OH | H ' | 37 |
Me | il-OH | T-f | on | Me |
25
- - : - |
Innerhalb der analgesischen Mittel der vorliegenden Erfindung können mindestens drei Unterklassen identifiziert werden.
1. Verbindungen, worin R1 für ein Methylradikal steht, R2
die Werte 12, IJ, 14 oder 15 aufweist, die an die 4-Stellung
substituiert sind, B?, R und R5 für Wasserstoffatome stehen
und R und R' andere Werte als den mit Nummer 24 numerierten
aufweisen, sind narkotische analgesische Mittel, das sind
aruilgesische Mittel der Morphintype, mit einem Aktivitätsbereich von Ccdein bis Morphin.
2. Verbindungen, worin R1 für ein A lly!radikal steht, R2
die inerte 12, I3, 14 oder 15 «aifWd
la/if; substituiert sind, R", R und
welche an. die 4-Stelfür iraaserstoffatorae
i und R und. R4 andere werte ils dea mit Numier 24
nuir.erierten aufweisen, sind teilweise a,-:onlstische
SÖ9B3 3-/
analgesische Mittel, das sind analgesiche Mittel der Pentazoclntype,
welche besonders den Effekt von Morphin antagonisieren.
3. Verbindungen, worin R für ein Methylradikal steht,
R die Werte 12, I3, 14 oder 15 aufweist, welche an die
4-Stellung substituiert sind, R die Werte 9, 10, 11, 12, 13 oder 14 aufweist, die an die 5-, 6-, 7- oder 8-Stellung
substituiert sind, Ry und R^ für Wasserstoffatome stehen
und R und R' andere Werte als den mit 2*1 numerierten
aufweisen, besitzen verschiedene Mischungen von analgesischen und sedativen Eigenschaften.
Gemäß der Erfindung werden weiterhin pharmazeutische Zusammensetzungen
vorgeschlagen, die als aktiven Bestandteil ein erfindungsgemäßes Dihydroanthracenderivat gemeinsam mit
einem nicht-giftigen pharmazeutisch zulässigen Verdünnungsmittel oder Trägermittel enthalten.
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können eine für orale, parenterale oder rektale Verabreichung geeignete Form aufweisen,
für welche Zwecke sie durch in der Technik an sich bekannte Verfahren in beispielsweise Tabletten, Kapseln,
wäßrige oder ölige Losungen oder Suspensionen, Emulsionen, sterile injizierbare wäßrige oder ölige Lösungen oder Suspensionen,
dispergierbare Pulver oder Suppositorien formuliert werden können.
Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen können zusätzlich zum Xanthenderivat ein oder mehrere bekannte
Wirkstoffe enthalten, die ausgewählt sind aus anderen analgesischen Mitteln, wie z.B. Aspirin, Paracetanui,
Phenacetin, Codein, Peth-din und Morphin, antiinflammatarischen Mitteln, wie 2.B, Naproxen, Indomethacin und Ibuprofen,
neuroleptischen Mitteln, wie z.B. Chlorpromazin,
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Proehlorperazin, Trifluoperazin und Haloperidoi, und anderen
sedativen Mitteln und Beruhigungsmitteln, wie z.B. Chlordiazepoxid,
Fhenobarbiton und. Arnylobarbiton.
Eine bevorzugte erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung ist eine solche für orale Verabreichung in Einheitsdos ierungsformen, wie 2.B. Tabletten und Kapseln, welche
zwischen 1 und 200 mg von dem aktiven Bestandteil enthalten, oder eine solche für intravenöse, intramuskuläre oder
subkutane Injektion, wie z.B. eine sterile wäßrige Lösung, die zwischen 1 und 50 mg/ml von dem aktiven Bestandteil enthält.
Die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung wird
normalerweise an den Menschen zur Behandlung oder Verhinderung von Schmerzen in solchen Dosen verabreicht, daß jeder
Patient eine orale Dosis zwischen 30 mg und 300 mg aktivem
Bestandteil, eine intramuskuläre oder subkutane Dosis zwischen 30 und 150 mg aktivem Bestandteil oder eine intravenöse
Dosis zwischen I5 und 75 mg aktivem Bestandteil erhält,
wobei die Zusammensetzung zwei- oder dreimal je Tag verabreicht wird.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher
erläutert.
Eine Lösung von 2,3 g l-yjsthoxy-9,9-dirnethyl-9,10-dihydroanthracen.iri--.-55
nil Bimethylsulfoxid wird tropfenweise untes*
Rühren zu einer Lösung .von NatrduinraethylStUlfinylmethid
/hergestellt.in deri üblichen.Weise aus .Diinethylsulf oxid.-;.·..--._, „■
(70 ml}1· und - liatriuriihydrid (2 g· einer 6ö..$igen,:,Disper,sion „-■
in "Mineralöl) :inieiraer Stickstof f atmosphäre/:zugegeben»,κ-j^r*:
Die tiefrofce Lösung-wird. .10 „Minuten. :ge,i3Üiirt.i ν und; dann; --yißjg;*·.-.
50$ 8.3,3,/ 0.98 3 ., ·
UiU ·. C - t O C !.: '"
250A595
den 2 g N-Methyldi-(2-chloroäthylamin) in 50 ml Dimethylsulfoxid
tropfenweise zugegeben, worauf das Reaktionsgemisch 16 Stunden oei Raumtemperatur gerührt und dann mit Wasser
verdünnt und mit Äthylacetat extrahiert wird. Die organische Schicht wird mit Wasser und mit Kochsalzlösung gewaschen,
über MgSOj, getrocknet und eingedampft, wobei ein öl erhalten
wird, das im geringsten Volumen Äthylacetat aufgelöst und mit einer gesättigten Lösung von Maleinsäureäthylacetat
und dann mit Äther behandelt wiz-d. Der ausgefallene
Feststoff wird aus Methanol/Äther umkristallisiert, wobei 4-Methoxy-l',10,lO-trimethyl-9,lO-dihydroanthracen-9-spiro-4'-piperidin-maleat, Fp 193 bis 195°C, erhalten wird.
Feststoff wird aus Methanol/Äther umkristallisiert, wobei 4-Methoxy-l',10,lO-trimethyl-9,lO-dihydroanthracen-9-spiro-4'-piperidin-maleat, Fp 193 bis 195°C, erhalten wird.
Das als Ausgangsmaterial verwendete l-Methoxy-9,9-dimethyl-9,10-dihydroanthracen
kann wie folgt erhalten werden:
Zu 42,8 g 3-Msthoxybenzhydrcl in 800 ml trockenem Äther
werden 250 ml einer 2,3 m Lösung von n-Butyllithium in
Hexan tropfenweise unter Rühren und unter Stickstoff zugegeben. Die tiefrote Lösung wird gerührt und 2 Stunden auf Rückfluß erhitzt und dann in eine gerührte Aufschlämmung aus einem großen Überschuß von festem Kohlendloxid in
Äther eingeschüttet und gerührt, bis bei keinem Kohlendioxid mehr vorhanden ist. Die resultierende Suspension
wird mit Wasser extrahiert, der Extrakt \iird mit konzentrierter Salzsäure angesäuert, die Ausfällung wird abfiltriert und mit Wasser gewaschen und getrocknet und
aus Isopropanol umkristallisiert, wobei 7-Methoxy-3-phenylphthalid, Fp 135 bis 1380C erhalten wird.
werden 250 ml einer 2,3 m Lösung von n-Butyllithium in
Hexan tropfenweise unter Rühren und unter Stickstoff zugegeben. Die tiefrote Lösung wird gerührt und 2 Stunden auf Rückfluß erhitzt und dann in eine gerührte Aufschlämmung aus einem großen Überschuß von festem Kohlendloxid in
Äther eingeschüttet und gerührt, bis bei keinem Kohlendioxid mehr vorhanden ist. Die resultierende Suspension
wird mit Wasser extrahiert, der Extrakt \iird mit konzentrierter Salzsäure angesäuert, die Ausfällung wird abfiltriert und mit Wasser gewaschen und getrocknet und
aus Isopropanol umkristallisiert, wobei 7-Methoxy-3-phenylphthalid, Fp 135 bis 1380C erhalten wird.
Das Phthalid (30 g) wird in 500 ml Äthanol unter Erwärmen aufgelöst, 3 S 5 #iges Palladium-auf-Holzkohle werden zugegeben,
und die Lösung wird hydriert, bis die Wasserstoffaufnahme aufhört. Nach der Entfernung des Katalysators
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durch Filtration wird das Äthanol abgedampft und wird der
Rückstand aus Chloroform/Petroläther (Kp 60 bis 8o°C) kristallisiert, wobei 2-Bensyl-6-methoxybenzoesäure,
Fp 159 bis l6l°C, erhalten wird.
Zu dieser Säure (23 g) in 200 ml N,N-Dimethylformamid werden
30 ml Methyljodid und 4o g Natriumbicarbonät zugegeben'. Das
Reaktionsgemisch wird dann 3 Stunden gerührt, mit einem
großen Volumen Wasser verdünnt und mit Äther extrahiert.
Die Ätherschicht wird mit Wasser gewaschen, über MgSOj, getrocknet
und eingedampft, und der Rückstand wird aus Äthylacetat /Petroläther (Kp 60 bis 8o°C) kristallisiert, wobei
•der Methylester der Säure, Fp 58 bis 590C, erhalten wird.
Dieser Ester (10,6 g) in 100 ml wasserfreiem Äther wird
unter Rühren während eines Zeitraums von 30 Minuten zu
i^ethylmagnesiumjodid zugegeben, das in der üblichen Weise
aus 5 6 Magnesiumspänen und 30 g Methyljodid hergestellt
worden ist, Das Reaktionsgemlsch wird 30 Stunden gerührt
und auf Rückfluß gehalten, auf Ammoniumchlorid und Eis geschüttet und mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird
mit Kochsalzlösung gewaschen, über MgSOj^ getrocknet und
eingedampft, wobei ein öl erhalten wird, das leicht kristallisiert.
Das IR-Spektrum dieses Materials zeigt, daß es
ein Gemisch aus tertiärem Alkohol (γ max 3^50 cm" ) und
Methy!keton (ν max Ι69Ο cm" ) ist, wobei ersteres dominiert.
Ohne Trennung wird dieses Gemisch durch Erwärmen auf den Dampfbad während einer Stunde mit 20 ml 70 ^iger
Schwefelsäure dehydratisiert. Die Suspension wird zu einem großen Volumen Wasser zugegeben und mit Äther extrahiert, der Ätherextrakt wird mit Wasser und mit Kochsalzlösung
gewaschen, über MgSO^ getrocknet und eingedampft, wobei 7,6 g eines Öls zurückbleiben, das auf
einer Silicagel-Kolonne (200 g) chromatographlert wird. Elution mit Petroläther (Kp 60 bis 8o°C) /Toluol (25 : 1)
ergibt l-Methoxy^^-dlmethyl·^, 10-dihydroanthracen,
50 9833/03 83
Pp 62 bis 64°c.
Das obige Verfahren wird wiederholt, wobei eine äquivalente Menge 9,9-Dimethyl-9,10-dihydroanthracen an Stelle von
l-Kethoxy-9,9-diraethyl-9,10-dihydroanthracen als Ausgangsmaterial
verwendet wird. Auf diese Weise wird 1',10,10-Trimethyl-9,10-dihydroanthracen-9-splro-4'-piperidinmaleat
erhalten,. Fp 222 bis 2240C.
8,7 g 1'-Methyl-9,lO-dihydroanthracen~9-spiro-4'-piperidin-2',6',10-trion
werden portionsweise unter Rühren zu 10 g Lithium-aluminium-hydrid in 750 ml trockenem Sther zugegeben.
Das Reaktionsgemisch wird unter Rückfluß und unter
Rühren 4o Stunden erhitzt und dann abkühlen gelassen. Hierauf werden zum Reaktionsgemisch nacheinander 10 ml
Wasser, 10 ml 2 η Natriumhydroxidlösung und 30 ml Wasser
zugegeben, worauf das Gemisch gerührt wird, wobei eine welSe Suspension erhalten wird, die dann filtriert wird.
Der Rückstand wird mit Äther gewaschen, und die V,!aschflüssigkeiten
werden mit dem Piltrat vereinigt und dann eingedampft, wobei 2,28 g eines Feststoffs erhalten werden.
Der Rückstand der Filtration des Reaktionsgemischs wird mit warmem Chloroform gerührt und filtriert, und das
Filtrat wird eingedampft, wobei ein Feststoff (5,28 g) erhalten wird. Die beiden Feststoffe werden vereinigt
und aus Chlor of orrn/Petroläther (Kp 60 bis 80°C) umkristallisiert,
wobei 10-Hydroxy-l'-methy1-9,10-dihydroanthracen-9-spiro-4'-piperidin,
Fp 208 bis 2lo°C, erhalten wird.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 1'-Methyl-9,10-Dihydroanthracen-9-splro-4'-piperidin-2t,6f,10-trion
kann wie folgt erhalten werden:
50983 3/0903
18,1 g 10,10-Diallylanthron in 300 ml t-Butanol werden zu
22ό g Natriumperjodat, 3 g Kaliumpermanganat und 50 g
Kaliumcarbonat in 2 1 Wasser zugegeben, und das Reaktionsgemisch
wird 16 Stunden gerührt. Dann -werden weitere 70 g
Natriumperjodat und 5 g Kaliumpermanganat zugegeben, und
das Reaktionsgemisch wird weitere 32 Stunden gerührt. Es
wird dann mit konzentrierter Salzsäure angesäuert und mit Äther extrahiert. Die Ätherschicht wird mit η Natriumhydroxid
extrahiert, und dieser Extrakt wird mit konzentrierter Salzsäure angesäuert und mit Äther extrahiert.
Der Xtherextrakt wird über Na^SO^, getrocknet und eingedampft,
wobei die rohe Säure erhRlten wird, welche aus wäürigem Methanol umkristallisiert wird» Auf diese Weise wird
lO-Oxo-9,10-dihydroanthracen-9,9-diessigsäure, Pp 230 bis
232°C, erhalten.
Diese Säure (10 g) in I5 ml Essigsäureanhydrid wird 1 Stunde
auf Rückfluß erhitzt, und die Lösung wird auf gestoßenes
Eis geschüttet, bis das Eis geschmolzen ist. Der Feststoff wird abfiltriert, getrocknet und aus Petroläther (Kp 60 bis
800C) umkristallisiert, wobei das Säureanhydrid, Pp 172
bis 173°C, erhalten wird.
Das Anhydrid (7,8 g) wird zu 14 ml 25 ^i gen: wäßrigem Methylamin
zugegeben, und die Lösung wird 20 Minuten stehen gelassen und dann in das zweifache Volumen Wasser geschüttet.
Das Gemisch wird dann mit 2 η Salzsäure angesäuert. Die Ausfällung wird abfiltriert und aus wäSrigem Methanol umkristallisiert,
wobei 10-Oxo-9,lO-dihydroantliracen-9,9-diessigsäure-mono-M-methyl-amid,
Fp 238 bis 239°C, erhalten wird. .
Das Säureamid (2,43 ß) wird in 10 ml Essigsäureanhydrid
1,5 Stunden auf Rückfluß erhitzt, worauf dann die Hälfte des Essigsa'ureanhydrids abdestilliert wird. Die konsen-
509833/098 3
trierte Lösung wird auf gestoßenes Eis geschüttet. Wenn das Eis geschmolzen ist, dann wird die resultierende Suspension
filtriert und wird der Feststoff mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Chloroform/Petroläther (Kp 6o bis 8o°C) umkristallisiert. Dabei wird 1'-Methyl-9,1O-dihydroanthracen-9-spiro-4'-piperidin-2',6',10-trion,
Fp 248 bis 249°C erhalten.
Das obige Verfahren wird wiederholt, wobei eine äquivalente Menge 4-Methoxy-l'-methyl-9,10-dihydroanthracen-9-spirc-4fpiperldin-2',6f,
10-trion an Stelle von 1'-Methyl-9,10-dihydroanthracen-9-spiro-4'-piperidin-2',6',10-trion
als Ausgangsmaterial verwendet wird. Auf diese Weise wird 10-Hydroxy-4-methoxy-l'
-methyl-9, lO-dihydroanthracen^-spiro^1 -piperidin
als freie Base, Fp 149 bis 151°C nach ümkristallisation aus wäßrigem Äthanol, erhalten.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 4-Methoxy-l1-methyl-9,lO-dihydroanthracen-9-spiro-4'-piperidin-2',61,10-trion
kann wie folgt erhalten werden:
15 g 1-Methoxyanthrol, das nach dem Weg isoliert worden 1st,
der von G. F. A tree & A. G. Perkin in "J.Chem.Soc", 1931,
144 zur Herstellung des entsprechenden tautomeren 1-Methcxyanthrons
beschrieben ist, in 150 ml trockenem Tetrahydrofuran
wird tropfenweise in einer Stickstoffatmosphäre zu einer gerührten Suspension von 9 g einer 60 #igen Dispersion
von Natriumhydrid in Mineralöl in 250 ml trockenem
Tetrahydrofuran zugegeben. Nach beendeter Zugabe werden 42 g Allylbromid in 50 ml trockenem Tetrahydrofuran tropfenweise
zugegeben, worauf das Reaktionsgemisch gerührt und 3»5 Stunden auf Rückfluß erhitzt wird. Nachdem das
Reaktionsgemisch abkühlen gelassen worden ist, werden 50 ml Wasser sorgfältig zugegeben, und wenn das Schäumen
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aufgehört hat, werden weitere 300 ml Wasser zugesetzt, worauf
die Lösung mit konzentrierter Salzsäure angesäuert und mit
Äther extrahiert wird. Die organische Schicht wird mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über MgSOh getrocknet und
eingedampft, wobei ein rotes 3l erhalten wird. Das öl wird
in 300 ml siedendem Cyelohexan aufgelöst, Entfärbungsholzkchle
wird zugegeben, und die Lösung wird 20 Minuten am Sieden gehalten, filtriert und abkühlen gelassen, worauf
10,10-Diallyl-l-methoxyanthron, Fp 105 bis 1O7°C, auskristallisierte.
Dieses Diallylderivat.(10 g) wird in 200 ml t-Butanol tropfenweise unter heftigem Rühren zu 1 g Kaliumperinanganat,
123 g Natriumperjodat und 30 g Kaliumcarbonat in 1 1 Wasser
zugegeben, worauf das Reaktionsgemisch 30 Stunden gerührt
wird. D-^nn werden 1,5 1 Wasser zugesetzt, worauf die
Lösung mit Äther gewaschen, mit 2 η Salzsäure angesäuert und zweimal mit Äthylacetat und einmal mit Äther extrahiert
wird. Die organischen Extrakte werden vereinigt, mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und eingedampft, wobei
4-Kethoxy-lO-oxo-9,lO-dihydroanthracen-9,9-diessigsäure^
Fp 239 bis 243°C, erhalten wird, das ohne weitere Reini-. gung verwendet werden kann.
Aus dieser Diessigsäure werden aufeinanderfolgend hergestellt: das entsprechende Anhydrid, Fp 203 bis 205°C, das
Mono-N-methylamid, Fp 257 bis 26o°C, und abschließend
4-Methoxy-l'-methy1-9,lO-dihydroanthracen-9-splro-4'-piperidin-2',6',10-trion,
ein 3l, welches durch sein NMR-Spektrum Identifiziert wird. Die 6-Werte sind
3,20, 4h(s); 3,25, 3H(s); 3,98, 3H(s)j 6,9 bis 8,3,
7H(m). Dabei werden die gleichen Verfahren verwendet, die oben für die Herstellung von 1'-Methyl-9,10-dihydroanthracen-9-spiro-4!-piperidin-2',6',10-trion
aus
509833/0983
lO-Oxo-8, lO-dihjrdroanthracen-9,9-diessigsäure beschrieben
wurden.
Ein Gemisch aus 1,5 g 9,9-Di(2-methansulfonyloxyäthyl)-4-methoxy-9,10-dihydroanthracen
und 7,0 g Allylamin in 30 ml
n-Propanol wird 18 Stunden auf Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel
wird abgedampft, und 20 ml 2 η Natriumhydroxidlösung werden zugegeben. Die Suspension wird mit Äther extrahiert,
und die Ätherschicht wird mit Wasser gewaschen und mit 2 η Salzsäure extrahiert. Der Säureextrakt wird mit
Äther gewaschen und mit I5 η Ammoniaklösung alkalisch gemacht,
und das ausgefallene Produkt wird in Äther extrahiert, und der Äther wird mit Wasser und Kochsalzlösung.gewaschen,
über MgSOh getrocknet und abgedampft, wobei l'-Allyl-4-inethoxy^ilO-dihydroanthracen^-spiro-V
-piperidin als :3l erhalten wird.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 9,9~Di(2-methansulfonyloxyäthyl)-4-methoxy-9,10-dihydroanthracen
kann wie folgt erhalten werden:
5,2 g ^Methoxy-lO-oxo^ilO-dihydroanthracen^^-diesslgsäure,
deren Herstellung im Beispiel 2 beschrieben ist, in 300 ml n-Butanol werden auf Rückfluß erhitzt, und dann
werden 10 g Natrium allmählich in kleinen Stücken zur siedenden Lösung zugegeben. Nachdem alles Natrium aufgelöst
ist, wird die Lösung abkühlen gelassen und dann dreimal mit Wasser extrahiert. Die wäßrigen Extrakte werden
vereinigt und mit Äther gewaschen und mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Die resultierende Ausfällung wird
in Äther extrahiert, und der Äther wird mit Wasser gewaschen, über MgSOh getrocknet und abgedampft, wobei ein
Feststoff erhalten wird, der aus Äthylacetat/Petroläther
509833/0983
(Kp 60 bis 8O0C) umkristallisiert wird. Dabei wird
^-Methoxy^lO-dihydroanthracen-^^-diessigsäure, Fp
150 bis 153°C, erhalten.
Diese Diessigsäure (5»1 g) wird in 50 ml trockenem Tetrahydrofuran
tropfenweise unter Rühren zu 3*0 g Lithiumaluminium-hydrid
in 250 ml trockenem Äther zugegeben, und
das Reaktionsgemisch wird 65 Stunden auf Rückfluß gehalten.
Nachdem es abkühlen gelassen worden ist, werden 3 ml Wasser, 3 ml 2 η Natriumhydroxid und 9 ml Wasser aufeinanderfolgend
tropfenweise unter Rühren zugegeben. Dann werden I50 ml Äther zugesetzt, und das Gemisch wird 1 Stunde gerührt
und filtriert. Der Rückstand wird mit Äther gewaschen, und die W'aschflüssigkeiten werden mit dem Filtrat vereinigt,
über MgSOh getrocknet und eingedampft, wobei ein Feststoff
erhalten wird, der aus Chloroform/Petroläther (Kp 60 bis
8O0C) umkristallisiert wird. Dabei wird 9,9-Di(2-hydroxyäthyl)-4-methoxy-9,10-dihydroanthracen,
Fp 164 bis 1670C, erhalten.
Zu einer gerührten Lösung des Diols (2,98 g) in 100 ml
trockenem Kethylenchlorid und 5,5 ir.l Triäthylamin werden
tropfenweise 2,53 g Methansulfonylchlorid in 20 ml trockenem
Mefhylenchlorid zugegeben, währenddessen die Reaktionskolben
in ein Eis/Salz-Kühlbad eingetaucht ist. Das Reaktionsgemisch wird 30 Minuten bei 00C gerührt und dann auf Raumtemperatur
erwärmen gelassen. 100 ml Chloroform werden zugegeben, und die Lösung wird zweimal mit 2 η Salzsäure,
einmal mit Wasser, zweimal mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung
und abschließend mit Kochsalzlösung gewaschen und mit MgSO^ getrocknet und schließlich eingedampft, wobei ein
öl erhalten ivird, das auskristallisiert und durch Zugabe von
Petroläther (Kp 60 bis 8o°C) zu einer Lösung im kleinsten Volumen Toluol umkristallisiert wird. Dabei wird 9,9-Di-(2-methansulfonyloxyäthyl)-4-methoxy-9,10-dihydroanthracen,
509833/0983
Pp 128 bis 131°C, erhalten.
Das obige Verfahren wird wiederholt, wobei die entsprechenden
Amine und substituierten Antliracenderivate als Ausgangsmaterialien
verwendet werden. Dabei werden die folgenden Verbindungen erhalten.
509833/0983
R1 | R2 | Salz | Fp (°C) | Umkristalllsa- tionslosungsmittel |
(CH3)2CH | OCH3 OCH3 |
Citrat Oxalat |
I62-I65 (Zersetzung) 216-218 |
Äthanol/Äther Methanol/Äther |
CH, + | OCH3 H |
freie Base | 132-134 | ÄthanolAi'asser \ |
HOCH2CH2 | H | Citrat | I58-I6I | Äthanol/Äther |
(C^)2NCH2CH2 | H | Dihydro- chlorid |
25I-252 | Methanol-Xther |
+ Hergestellt unter 25 ^igem äthanolischem Methylamin
in einem verschlossenen Rohr
* NMR-Resonanz en (6-Werte) bei 0 bis .1,0 Cyclopropylmethyl,
2,2 bis 2,8 Piperidinring, 3,8 O-Methyl,
4,05 benzylische, 6,7 bis 7,6 aromatische Protonen, in CDCl3
Das als Ausgangsmaterial verwendete 9,9-Di(2-methansulfonyloxyäthyl)-9,10-dihydroanthracen
kann dadurch erhalten werden, daß man das oben für die Herstellung von 9,9-Di(2-methansulfonyloxyäthyl)4-methoxy-9,10-dlhydroanthracen
beschriebene Verfahren wiederholt, wobei man aber eine äquivalente Menge von lO-Oxo-9,10-dihydroanthracen-9,9-diessigsäure
(deren Herstellung in Beispiel 2 beschrieben ist) an Stelle von 4-Methoxy-lO-oxo-9,lO-dihydroanthracen-9,9-diessigsäure
als Ausgangsmaterial verwendet. Auf diese Weise wird 9*10-Dihydroanthracen-9,9-diessigsäure,
Fp 240 bis 242°C, 9,9-Di(2-hydroxyäthyl)-9,lO-dihydroanthracen, Fp 147 bis
50 9833/0983
C, bzw. 9,9-Dl(2-methansulfonyloxyäthyl)-9,10-dihydro~
anthracen, Fp II7 bis 1190C, erhalten.
1 g 10-Hydroxy-l·-methyl-9,lO-dihydroanthracen-9-spiro-4'-piperidin
(dessen Herstellung in Beispiel 2 beschrieben 1st) und 3*1 E Aluminiumisopropoxid werden sorgfältig gemischt
und auf 220°C erhitzt. Wenn kein Aceton mehr abdestilliert, dann wird das Reaktionsgemiseh 40 Minuten
auf 2550C erhitzt und dann abkühlen gelassen. 7 ml konzentrierte
Salzsäure in 10 ml Wasser werden zugegeben, und das Gemisch wird 30 Minuten gerührt, mit 2 η Natriumhydroxid
alkalisch gemacht und mit Äthylaeetat extrahiert. Die organische Schicht wird über Na2SOj, getrocknet und eingedampft,
wobei ein Gummi erhalten wird, der beim Reiben mit Äther kristallisiert und zweimal aus Äther/Petroläther
(Kp 4θ bis 600C) umkristallisiert wird. Dabei wird 1'-Methyl-9,
lO-dihydroanthracen^-spiro-V -piperidin, Pp Ij52 bis
134OC, erhalten.
Beisoiel_5
Zu 11,5 g 10-Hydroxy-l' -methyl-9,lO-dihydroanthracen-9-spiro-4'-piperidin
(dessen Herstellung in Beispiel 2 beschrieben ist) in I250 ml Aceton werden tropfenweise unter
Rühren J>2 ml einer Oxidationsmittellösung zugegeben,
die aus 10 g Dichromat-dihydrat, 30 ml Wasser und 7,4 ml
konzentrierter Schwefelsäure angesetzt und mit Wasser auf 50 ml aufgefüllt worden ist. Nach beendeter Zugabe wird
das Reaktionsgemisch 1 Stunde gerührt und in 3 1 Wasser geschüttet, mit 2 η Natriumhydroxid alkalisch gemacht und
dreimal mit Äther extrahiert. Die Ätherextrakte werden vereinigt, mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und
eingedampft, wobei ein braunes öl erhalten wird, welches im geringsten Volumen Chloroform aufgelöst und mit einem
509833/0983
'Jberschuß εη gesättigter ätherischer Zitronensäure behandelt
wird. Die resultierende Ausfällung wird aus Methanol/Äther
kristallisiert, wobei 1t-Methyl-10-oxo-9,l0-dihydroanthracen-9-spiro-4'-piperidin-citrat,
Fp 172 bis 173°C, erhalten wird.
In ähnlicher V.'else und unter Verwendung einer äquivalenten
Menge an lO-Hydroxy-4-methoxy-lf-methyl-9,l0-dihydroanthracen-9-spiro-V-piperidin
(dessen Herstellung in Beispiel 2 beschrieben ist) als Ausgangsmaterial wird 4-Methoxy-lf-methyllO-oxo-9,
lO-dihydroanthracen^-spiro-^1 -piperidin-citrat,
Fp 170 bis 172°C nach Umkristallisation aus Methanol/Äther,
erhalten.
Vasserfreies Pyridinhydrochlorid wird dadurch hergestellt,
daß 7 rnl Pyriciin und 7 ml konzentrierte Salzsäure 30 Minuten
auf l60°C erhitzt werden. Zum abgekühlten Hydrochlcrid v/erden 1,0 g 1f -Allyl-4-methoxy~9* lO-dihydroanthracen-9-&plro-4f-piperidin
in 2 ml Äther zugegeben, worauf das Reaktionsgeraisch JO Minuten auf 200°G erhitzt wird. Das
Gemisch wird abgekühlt, mit Wasser verdünnt, mit festem Natriumcarbonat alkalisch gemacht und mit Äthylacetat extrahiert.
Der Äthylacetat wird mit Wasser und mit Kochsalzlösung gewaschen, über MgSOj, getrocknet und
eingedampft, Kobei ein Gummi erhalten wird, 2u welchem
überschüssiges Chlorwasserstoff zugegeben wird. Der resultierende Feststoff wird abfiltriert und zweimal aus
Methanol/Äther umkristallisiert, wobei 1r-Allyl-4-hydroxy-9,10-dihydro3nthracen-9-spiro-4'-piperidin-hydrochlorid*
Fp 249 bis 2520C (Zersetzung), erhalten wird.
Das obige Verfahren wird wiederholt, wobei das entsprechende 4-Methoxydihydroanthracenderivat verwendet wird. Dabei
werden die folgenden Verbindungen erhalten.
509833/0983
R1 | R* | CH, H |
O | Salz | Fp °C | Umkristallisations- lösungsmittel |
CH, CH, CH, |
CH, . H |
Maleat freie Base Maleat |
207-209 22^-226 I99-2OI |
Methanol/Äther Me t hanol Λ.' as s er Methanol/Äther |
||
2 ml Bortribromid in 20 ml Methylenchlorid werden unter
Rühren bei 00C zu einem Gemisch aus 1,8 g 1'-Cycloprepylmethyl-4-methoxy-9,l0-dihydroanthracen-9-spiro-4'-piperidin und 5 g Natriumbicarbonat zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden bei 0°C und dann 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und mit Chloroform verdünnt, worauf dann weiteres Natriumbicarbonat zugegeben wird und die Suspension sorgfältig mit Wasser gewaschen und über MgSO2, getrocknet und eingedampft wird. Der Rückstand wird in siedendem
Methanol aufgelöst, gesättigter ätherischer Chlorwasserstoff wird zugegeben, und das ausgefallene Hydrochlorid
wird gesammelt und zweimal aus Methanol/ätfter umicristallisiert, wobei 1' -Cyclopropylmetiiyl-4-hydroxy-9, lO-dihydroanthracen-9-spiro-V-piperidin-hydrochlorid, Fp 2900C
(Zersetzung), erhalten wird.
Rühren bei 00C zu einem Gemisch aus 1,8 g 1'-Cycloprepylmethyl-4-methoxy-9,l0-dihydroanthracen-9-spiro-4'-piperidin und 5 g Natriumbicarbonat zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden bei 0°C und dann 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und mit Chloroform verdünnt, worauf dann weiteres Natriumbicarbonat zugegeben wird und die Suspension sorgfältig mit Wasser gewaschen und über MgSO2, getrocknet und eingedampft wird. Der Rückstand wird in siedendem
Methanol aufgelöst, gesättigter ätherischer Chlorwasserstoff wird zugegeben, und das ausgefallene Hydrochlorid
wird gesammelt und zweimal aus Methanol/ätfter umicristallisiert, wobei 1' -Cyclopropylmetiiyl-4-hydroxy-9, lO-dihydroanthracen-9-spiro-V-piperidin-hydrochlorid, Fp 2900C
(Zersetzung), erhalten wird.
5 09833/0983
Beispiel 8 - ';
0,9 g 4-Hydroxy-l' -methyl-9, lO-dihydroanthrac'en-9-spiro-4'-piperidin
werden zu J inl Pyridln und 5 ml Essigsäureanhydrid zugegeben, und die Lösung wird 1 Stunde auf dem
Dampfbad erwärmt. Sie wird dann in Wasser geschüttet, mit
festem Natriumcarbonat alkalisch gemacht und mit Äthylacetat extrahiert. Der Xthylacetatextrakt wird mit Wasser
gewaschen, über Mg30h getrocknet und eingedampft, wobei
ein ;.3l erhalten wird, das zu einem Überschuß einer gesättigten
Losung vcn Zitronensäure in Äther zugegeben wird. Der
resultierende Peststoff wird abfiltriert und dreimal aus
Methanol/Äther umkristallisiert, wobei 4-Aeetoxy-l1-methyl-9,lO-dihydroanthracen-9-spiro-4l-piperidin-citrat,
Pp 156 bis 159°C, erhalten wird.
Eeisgiel_9 . ■ _ ■ -
Das in Beispiel 2 beschriebene Verfahren wird wiederholt,
wobei als Ausgangsmaterial eine äquivalente Menge 1',2-Dirnethyl-9,
lO-dihydroanthracen-9-spiro-^' -piperidin-2.', 6', 10-trion
verwendet wird. Auf diese Weise wird 1',2-Dimethyl-I0-hydroxy-9ilO-dihydroanthracen-g-spiro-V-piperidin,
Fp 128 bis 1500C nach Umkristallisation aus Äther/Petroläther
(Kp 40 bis 6o°C), erhalten.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 1f,2-Dimethyl-9,10-dihydroanthracen-9-spiro-4'-piperidin^1,6',lO-trion
kann aus 3-He thy lan thron erhalten werden, indem man. das im
siebten, zweiten, dritten, vierten und fünften Teil von
Beispiel 2 beschriebene Verfahren wiederholt. Auf diese Weise wird lOjlO-Diallyl-J-methylanthron, Pp 98 bis 10O0C
nach umkristallisation aus Hexan, die entsprechende Diessigsäure,
Pp 240°C (Zersetzung) nach Umkristallisation aus Aceton/Chloroform, das entsprechende Anhydrid, Fp
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199 bis 20l°C nach Umkristallisation aus Chloroform/Petroläther
(Kp oO bis 8o°C), das Mono-N-tnethylamid, Pp 210 bis
2120C, welches ohne weitere Reinigung verwendet wird, bzw.
1',2-Dirnethyl-9,lO-dihydroanthracen-9-spiro-4l-piperidin-2r,öf
,10-trion, Pp l8o bis l88°C nach Urnkristallisation
aus Chloroform/Hexan, erhalten.
Das Verfahren von Beispiel 3 wird wiederholtj wobei die
entsprechenden Amine und substituierten Dihydroanthracene als Ausgangsmaterlallen verwendet werden. Dabei werden die
folgenden Verbindungen erhalten:
509833/0983
ι R1 |
R2 | Salz | Fp °C | Utrikristalli- satlonslo- sungsmittel |
Fuß note |
1 £ |
-CH2CH-J | H | Citrat | I59-I6I | 'Äthanol-Äther | 2 ! | |
-CH0CH0Ph ti C |
H | Maleat | 96- 98 | Isopropanol/ Äther |
||
-CH2CH2OH | H | freie Base 1 H2O |
88- 90 | Äthylacetat./ Petroläther (Kp 6O-8OÖC) |
||
-CiI2CH2CH3 | H | HCl | 204-207 | Äthanol/Äther | ||
-CH2- I0J | H | Maleat | 188-190 | Äthanol/Äther | ||
-OH, | 5-OCH3 | Maleat | 203-205 | Isopropanol/ Petroläther (Kp 30-40°C) |
||
-CH0CHpN(CH^)0 | H | HCl | 235-237 | Äthanol/Äther | 4 | |
-CH3 | 8-Cl | HCl H2O | 209-210 | Äthanol/Äther | 4 | |
-CH3 | 5-Cl | Maleat H2O |
154-156 | Isopropanol/ Petroläther (Kp 30-40°C) |
3,5 | |
-CH3 | 7-CP3 | - | - | - | 4 | |
-CH, | 6-ci | HCl 3/4 H2O |
163-166 | Äthanol/Äther |
5098 3 3/0983
Fußnoten:
1. Hergestellt unter Verwendung von 30 #igem (G/V) äthanolischem
Äthylanin in einem verschlossenen Rohr bei 1500C.
2. Hergestellt durch Rückfluß in Xylol während 4 Stunden.
3. Hergestellt unter Verwendung von 33 #igem (G/V) äthanolischem
Methylamin in einem verschlossenen Rohr bei 1500C.
4. Hergestellt durch Rückfluß in 33 %igem (G/V) äthanolischem
Methylamin während 18 Stunden.
5. Rohes Produkt in Beispiel 12 ohne Reinigung verwendet.
Ausgangsmaterialien für die obigen Verfahren können wie folgt erhalten werden:
48 g m-Trifluoromethylbromobenzol in loO ml trockenem Äther
werden tropfenweise und unter Rühren zu 5*2 g Magnesiumspänen,
die gerade mit trockenem Äther bedeckt sind, zugegeben. Nach der Zugabe der ersten 10 ml Lösung wird die
Reaktion durch die Einführung eines Jodkristalls initiiert, worauf die Zugabe dann mit einer solchen Geschwindigkeit
fortgesetzt wird, daß ein mäßiger Rückfluß aufrechterhalten wird. Nachdem das gesamte m-Trifluoromethylbromobenzol
zugegeben worden ist und die Reaktion abgeklungen ist, werden 27,2 g m-Mtrthoxybenzaldehyd in I60 ml trockenem Äther
tropfenweise zum gerührten Grignard-Reagens mit einer solchen Geschwindigkeit zugegeben, daß ein mäßiger Rückfluß
aufrechterhalten wird. Nachdem der gesamte m-Methoxybenzaldehyd
zugegeben worden ist, wird das Reaktionsgemische 2 Stunden auf Rückfluß erhitzt und dann abkühlen
gelassen, überschüssiges gesättigtes wäßriges Ammoniumchlorid
wird zugegeben, die ätherische Schicht wird abgetrennt, mit Wasser und mit Kochsalzlösung gewaschen und
über MgSO^ getrocknet, worauf der Äther abgedampft wird, wobei ein öl erhalten wird, das auskristallisiert und aus
509833/0983
Petroläther (Kp 4o bis öO°C) umkristallisiert wird. Dabei
wird ;>f1ethoxy-3f-trifluoroniethylbenzhydrol, Pp 5I bis 520C,
erhalten.
Aus diesem Benzhydrol v/erden aufeinanderfolgend 7-Methoxy-
^-(^'-trifluoromethylphenyljphthalid, Pp I50 bis 1520C nach
Umkristallisation aus Isopropanol, bzw. 2-Methoxy-6-(3'-trifluoromethylbenzyl)benzoesäure,
Pp 159 bis 1620C nach Umkristallisation
aus Chloroform/Petroläther (Kp 4o bis 6o°C)
erhalten, v»enn die im zweiten und dritten Teil von Beispiel 1
beschriebenen Verfahren wiederholt werden.
3,1 g 2-Methoxy-6-(3'-trifluoromethylbenzyl)benzoesäure werden
in kleinen Fortionen unter Rühren zu 60 ml Polyphosphorsäure
mit 90 bis 95°C zugegeben,· wobei das Reaktionsgemisch 30 Minuten bei dieser Temperatur gerührt und dann abkühlen
gelassen wird. Überschüssige 8 η Ammoniumhydroxidlösung
wird zugegeben, und die Lösung wird I5 Minuten gerührt^
und dann mit Äther extrahiert. Die Ätherschicht wird mit Wasser und mit Kochsalzlösung gewaschen und eingedampft,
wobei r-Methoxy-6-trifluoromethylanthrol, Pp 102 bis HO0C,
erhalten wird, das ohne weitere Reinigung verwendet wird.
1 g Kupferpulver wird zu 1,25 S !,T-Dichlorcanthrachinon
in 10 ml konzentrierter Schwefelsäure zugegeben, und"das
Genisch wird 5 Stunden bei 40°C ger'ihrt und dann in Eis/
Wasser geschüttet und mit Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wird mit V/asser und mit Kochsalzlösung
gewaschen, über MgSOw getrocknet und eingedampft, wobei
1,7-Dichloroanthron, Pp I60 bis 165°C nach Umkristallisation
aus Essigsäure, erhalten wird.
Das Verfahren, das im siebten Teil von Beispiel 2 für die Herstellung von 10,10-Diallyl-l-methoxyanthron-verwendet
509833/0983
wird, wird wiederholt, wobei die entsprechenden Anthrone
oder Anthrole verwendet werden. Dabei werden die folgenden Verbindungen erhalten:
p3 It 1 |
Fp (0C ) | Umkristalli- satiGaslö sungsmittel |
|
-Cl | 5-Cl | 1 175-176 |
Is ccropanol |
-Cl | 3-Cl | . 137-139 | Cy clone χ ar. |
-OCH., | 6-CF | ♦ | — |
-Cl | 7-Cl | 127-130 |
NMJi-Resonanzen in Deuteriochloroformlösung (^-Vierte):
2,95, 4H(d); 4,98, 3H(s)j 4,75, 4H(d); 4,46 bis 5,48,
2K(rn); 6,86 bis 8,52, 6H(m).
Gereinigt durch Chromatographie auf Sillcagel unter Elution mit Toluol. Rückstand aus Toluoleluat trlturiert
mit Petroläther (Kp 60 bis 8o°C).
509833/0983
15 g Natrium werden in I50 ml trockenem Methanol aufgelöst,
vorauf das Methanol abgedampft wird. 300 ml trockenes Dioxan
werden dem Rückstand zugesetzt, und unter Rühren werden I5 g
10*lC-Biallyl-1,5-diehloroanthron zugesetzt, worauf das
Reaktionsgemisch 5 Stunden gerührt und auf Rückfluß gehalten und dann abgekühlt, mit 3 n. Salzsäure angesäuert und
mit itther extrahiert wird. Der ;'ither wird mit Wasser und
Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO^ getrocknet und abgedampft.
Der Rückstand wird aus Isopropanol kristallisiert, wobei 5-Chloro-lO,lO-diallyl-1-methoxyanthron, Pp I65 bis
1660C, erhalten wird.
Das unmittelbar vorstehend beschriebene Verfahren wird wiederholt, wobei eine äquivalente Menge 10,10-Diallyl-1,8-dichloroanthron
und 10,lO-Diallyl-l^-dichloroanthron
ε.η Stelle von 10,10-Diallylj-l,5-dichloroanthron verwendet
wird. Auf diese Weise wird 10,lO-Diallyl-l^S-dimethoxyanthron,
Fp 137 bis 14O°C nach Umkristallisatlon aus
Cyclohexan, bzw. 7-Chloro-lO,lO-diallyl-1-methoxyanthron,
Fp 130 bis 135°C, erhalten.
In einer, ähnlichen Verfahren wird nur eine Chlorgruppe vcn lCilC-Diallyl-ljS-dichloroanthron durch Methoxy ersetzt,
v.enn die Reaktion bei Raumtemperatur ausgeführt wird und das Produkt ehrcmatographisch vom unveränderten Ausgangsmaterial
abgetrennt wird, wobei S-Chloro-lOilO-diaHyl-1-methoxyanthrcn,
Pp I5I bis 153°C nach Unkristallisation
aus Isopropanol, erhalten wird.
Die oben 10,lO-Diallylanthrone werden umgesetzt, wie es
ira zweiten Teil von Beispiel 2 beschrieben ist, wobei die folgenden Dihydroanthracenessigsäuren erhalten werden:
509833/0 9 83
OMe
R | Pp 0C | Umkristallisations- lösungsmittel |
5-OCHj | 280 - 285 | * |
5-Cl | 24J - 248 | * |
8-C1 | 296 - 298 | Isopropanol |
7-CP5 | 218 - 222 | * |
6-Cl | 212 - 216 | Isopropanol/ Petroläther (Kp 60 bis 8O0C) |
Feste Produkte ohne Umkristallisation verwendet.
Zu 9,9 g 4,5-Dimethoxy-10-oxo-9*10-dihydroanthracen-9,9-diessigsäure
in 500 ml trockenem Tetrahydrofuran werden unter Rühren unter einer Stickstoffatmosphäre 100 ml einer 1 molaren
Lösung von/ Tetrahydrofuran zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 72 Stunden auf Rückfluß gehalten und
abgekühlt, worauf 100 ml Wasser zugegeben werden. Das Tetrahydrofuran wird abgedampft, und die verbleibende
Suspension wird filtriert. Der Rückstand wird aufeinanderfolgend mit wäßrigem Natriumbicarbonate Wasser und
etwas Isopropanol und Petroläther (Kp 60 bis 800C) gewaschen,
wobei ein 9*9-Di-(2hydroxy&thyl)-4,5-dimethcocy-
509833/0983
9,10-dihydroanthracen, Fp 193 bis 1960C erhalten wird. ·
Das unmittelbar vorstehend beschriebene Verfahren wird
v-iederholt, wobei die entsprechenden Säuren als Ausgangsmaterialien
verwendet werden. Dabei werden die folgenden Verbindungen erhalten:
Γ.
Fp 0C | |
5-Cl · | 150-155 |
o-Ol | 23Ο-233 |
uo-i*5 | |
6-Cl | 171-175 |
Das im vierten Teil von Beispiel 3 beschriebene Verfahren
wird wiederholt, wobei eine äquivalente Menge des entsprechenden Diols als Ausgangsmaterial· verwendet wird. Dabei
werden die folgenden Verbindungen erhalten:
509833/0983
R | Fp 0C | Umkristalllsations- lösungsmittel |
5-OCH, 5-C1 3-C1 7-CP3 6-C1 |
171 - 173 165 - 167 121 - 124 117 - 120 137 - 14ο |
Äthanol Äthanol Äthanol Tsopropanol/ Petroläther (Kp 60 - 80 C) Äthanol |
Das in Beispiel 8 beschriebene Verfahren wird wiederholt, wobei die entsprechenden Hydroxydihydroanthracenderivate
als Ausgangsmaterialien verwendet werden. Dabei werden die folgenden Verbindungen erhalten:
509833/0983 BAD ORIGINAL
R1 | ι | 2 | H | H | H | Salz | Pp °C | Umkri- stalli- sations- lösungs- raittel |
Be- din- gun- gen |
-CH2CH=CH2 | -CH, ι I |
-OAc | H | H | H | Maleat | 185- 187 |
Methanol/ Äther |
Raum- temp. 18 Std. |
2 * J5 ι |
-OAc | H | h' | H | Citrat | 146- 149 |
Methanol/ Äther |
Raura- temp. 18 Std. |
|
— V.* J if-} — ^^ j i I |
-OAc | H | H | H | HCl | 225- 227 |
Isopro- panol/ Äther |
Raura- teinp. 18 Std. |
|
-CIi0CH0CH, ·- <~ s |
-OAc | H | -OAc | H | Tartrat \ H2O |
118- 120 |
Äthanol | Dampf bad i Std. |
|
-CE5 | -H | 8-Cl | H | H | freie Base |
117- 119 |
Chloro form/ Hexan |
Dampf bad 5 Std. |
|
-CH, | -OAc | Maleat | 207- 209 |
Methanol/ Äther " |
Raüm- temp. |
||||
6-ci | H | H | •q OtU» | ||||||
-OAc | HCl.H^O | I59- 102 |
Isopro- panol/ Äther |
Darr.pf- bad 1 Std. |
|||||
509833/0983
P,e.ispiei_:i2
2,5 S 4-Metho.xy-l'-n-propyl-9,lO-dihydroanthraoen-9-spiro-4'
-piperidin, in 15 mi 45 ^igera (GA') Bromwasserstoff in
Essigsäure wird 6 Stunden uncer Rückfluß erhitzt und abkühlen
gelassen. Die Lösung wird mit Kaliumcarbonat alkalisch gemacht und mit Äthylacetat extrahiert. E<ie organische
Schicht wird mit V.'asser und mit Kochsalslösung gewaschen und über MgSOh getrocknet und eingedampft, wobei
ein Feststoff erhalten wird, dem gesättigter ätherischer Chlorwasserstoff zugesetzt wird. Das resultierende Salz
wird aus Methanol/Sther urnkristallisiert, wobei 4-Hydroxy-1'-n-prcpyl-9,lO-dihydroanthracen-9-spiro-4'-piperidinhydroehlorid,
Fp 2850C (Zersetzung), erhalten wird.
Das obige Verfahren wird unter Verwendung des entsprechenden Methoxyspiropiperidins als Ausgangsmaterial wiederholt,
wobei die feigenden Verbindungen erhalten werden:
■·[
509833/0983
i 1 |
ι | - | R | H | R | ( | R"3 | i | Salz | . Fp °C | Urnkristalli- |
R1 | i_CTT ni | i | sationslb"1- | ||||||||
"2 3 | H | H | H | H | ____ | Maleat | 206-208 | sungsmittel | |||
-CH2CH0Ph | H | H | H | Methanol/ | |||||||
H | H | H | H | HCl i | 244-246 | Äther | |||||
-CH0CH0N(CHx)0 | ■ | 5-OH | H | Tl Λ *=· | Methanoly | ||||||
CZ. Z- J) ίί | 8-Cl | H | TT •Π. |
H | H | DI- | 139-141 | Äther | |||
-CH3 | H | raaleat | Äthanol/ | ||||||||
1 -CH0CH=CHp | 5-0CH5 | H- | H | HCl H2O | 137-141 | Äther | |||||
2 | 6-ci | HCl | 243-246 | Methanol/ Äther |
|||||||
-CH^ | Äthanol/ | ||||||||||
1 """Uil-v | - | Äther | |||||||||
3 | HCl \ | 285 | |||||||||
-CH3 ** | E2O " | (Zers.) | Methanol/ | ||||||||
-CH, | HCl \\ | 132-140 | Äther | ||||||||
HCl i | 185-I87 | Isopropanol | |||||||||
H0O | Isopropanol/ | ||||||||||
Petroläther | |||||||||||
(Kp öO - 8O0C) |
* NtfE-Signale DMSO(d 6) (i-V.'erte) bei 1,98 bis 2,6,
13BlCm); HH in Anwesenheit von D3Oj 3,88, 2H(s);
6,63 bis 7,15, oH(m).
** Erhitzt während 1 Stunde auf 60 bis 700C.
Beisp_iel_13
Methyllithium in Äther (5 ml, 1,5 Mol) wird tropfenweise unter Rühren und unter Stickstoff zu 0,7 g 4-Hydroxy-T1-
ir. 25 ml trockenem Äther zugegeben, und das Gemisch wird
1 Stunde gorührt, dann mit Wasser verdünnt, angesäuert
(2 η Salzsäure), mit Natriumcarbonat alkalisch gemacht und mit Äthylacetat extrahiert. Der Sthylacetatextrakt
509833/098 3
wird mit V/asser und Kochsalzlösung gewaschen, über MgSOj,
getrocknet und eingedampft, und der Rückstand wird aus Äthanol umkristallisiert, wobei 4,lO-Dihydroxy-1',10-dimethyl-9jlO-dlhydroanthracen-9-spiro-4l-piperidin,
Fp 151 bis 154OC, erhalten wird.
Das obige Verfahren wird unter Verwendung einer äquivalenten Menge 1'-Methyl-lO-oxo-9*lO-dihydroanthracen-9-spiro-4'-piperidin
an stelle von 4-Hydroxy-l'-methyl-10-0X0-9/10-dihydroanthracen-9-spIro-i)·'-piperidin
als Ausgangsmaterial wiederholt, wobei 1', lO-Dimethyl-lO-hydroxy-9,10-dihydroanthracen-9-spiro-4·-piperidin.1/5
H2O, Fp I99 bis 205°C nach Umkristallisation aus Chloroform/Petroläther (Kp
4o bis 0O0C), erhalten wird.
BeisOiel_l4
2,3 g 1'-Cyano^-methoxy-g, lO-dihydroanthracen^-spiro^1 piperidin
in 20 mi trockenem Tetrahydrofuran werden tropfenweise zu einer Lösung von 1 g Lithium-aluminium-hydrid in
200 ml trockenem Äther zugegeben. Nach beendeter Zugabe wird die Lösung 1 Stunde gerührt und auf Rückfluß erhitzt.
Sie wird dann abkühlen gelassen, worauf 1 ml einer 2 η Natriumhydroxidlösung, 5 ml Wasser und 100 ml fither aufeinanderfolgend
zugegeben werden und die Suspension 10 Minuten gerührt und dann filtriert wird. Das Filtrat wird
mit Wasser und Kochsalzlösung gev/aschen, über MgSOj, getrocknet
und eingedampft, wobei ein öl erhalten wird, das im geringsten Volumen Äthylacetat aufgenommen und mit
einer gesättigten Lösung von Maleinsäure in fithylacetat behandelt wird. Der ausgefallene Feststoff wird gesammelt
und zweimal aus Isopropanol/Äther umkristallisiert, wobei
4-Methoxy-9,10-dihydroanthracen-9-spiro-4'-piperidinmaleat,
Fp I63 bis 165°C, erhalten wird.
5 09833/0983
Das als Ausgangsmaterial im obigen Verfahren verwendete
1'-cyano-4-methoxy-9>10-dlhydroanthracen-9-spiro-4tpiperidin
kann wie folgt erhalten werden:
12,6 g 4-Methoxy-l'-πlethyl-9,10-dihydroanthraGen-9-spiro-4t-piperidin
und 5,0 g Brorncyan in 250 ml Methylenchlorid
werden bei Raumtemperatur 18 Stunden.gerührt« Das Reaktionsgemisch
wird zur Trockne eingedampft, und der Rückstand wird in Chloroform aufgenommen, worauf die Lösung
mit Wasser und dann mit Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO^ getrocknet und eingedampft wird, wobei ein braunes
3l entsteht, das rasch auf Silicagel chromatographiert wird. Elution mit Äthylacetat liefert reines l'-Cyano-4-met.hoxy-9>lO-dihydroanthracen-9-spiro-4'-piperidin
als 3l, das durch die Spitze 2200 cm" (C=N-Streckung) in
seinem IR-Spektrum charakterisiert wird.
0,2 g 1 t-Allyl-4-h;rdroxy-9,10-dihydroanthracen-9-splro-4'-piperidin
und 0,4 g Bensoesäureanhydrid in 2 ml
Pyridin werden 2 Stunden auf einem Dampfbad erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird in Wasser geschüttet, mit
Na^CO^ alkalisch gemacht und mit A'thylacetat extrahiert.
Der Ä'thylacetatextrakt wird mit Wasser und mit Kochsalzlösung
gewaschen, über MgSOh getrocknet und eingedampft, wobei ein 'Öl erhalten wird, das mit ätherischem Chlorwasserstoff behandelt wird. Der auf diese Weise erhaltene
Feststoff wird aus Isopropanol/Ä'ther kristallisiert,
wobei I1 -Allyl-4-benzoyloxy-9#-lO-aihyclroanthracen-9-spiro-4'-piperidin-hydrochlorid,
Pp 206 bis 2090C, erhalten wird.
509 8 33/0983
7,2 g 1' -Allyl^-methoxy^, lO-dihydroanthracen^-spiro^1-piperidin-ir.aleat
in 20 ml Eisessig werden tropfenweise unter Rühren mit Chromtrioxid /So ml einer Lösung von 21 g CrO-ϊ
in 190 ml Eisessig und 10 ml Wasser/ behandelt. Das Reaktionsgemisch
wird J Stunden gerührt, mit Wasser verdünnt, mit NaOH alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert. Der
Ätherextrakt wird mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über MgSOh getrocknet und eingedampft, wobei ein Feststoff
erhalten wird, der aus Cyclohexan umkristallisiert wird.
Dabei wird 1' -Allyl^-methoxy-lO-oxo^ilO-dihydroanthracen-9-spiro-4'-piperidin,
Fp II5 bis 117°C, erhalten.
In ähnlicher Weise und unter Verwendung einer äquivalenten Menge 4-Methoxy-l'-methyl-9, l0-dihydroanthracen-9-spiro-4'-piperidin
als Ausgangsmaterial wird 4-Methoxy-l'-methyllO-oxo-9,10-dlhydroanthracen-9-spiro-4'-piperidin
erhalten, das ein Citrat bildet, Fp I70 bis 1720C nach Umkristallisation
aus Methanol/Äther.
Bel_spiel_17
1,8 g 4-Methoxy-l' -methyl-lO-oxo-9, lO-dihydroanthracen^-
spiro^'-piperidin in 100 ml Äthanol werden mit 2 g Natrlurnborohydrid behandelt und über Nacht bei Raumtemperatur
stehen gelassen, worauf dann das Reaktionsgernlsch mit Wasser verdünnt und mit Äther extrahiert wird. Der
Äther wird mit Wasser gewaschen, über KgSOh getrocknet und eingedampft, wobei ein 3l entsteht, das auf Magnesiumsilikat
chromatographiert wird. Elution mit Toluol/
Äthylacetat gibt lO-Kydroxy-4-methoxy-l'-methyl-9,10-dihydroanthracen-9-spirp-4'-piperidin,
Fp 149 bis nach Umkristallisation aus wäßrigem Äthanol.
509833/0 9 83
Beisgiel_l8 '
Das in Beispiel 7 beschriebene Verfahren wird bei -4o°C
wiederholt, wobei eine äquivalente Menge S-Chloro-^-methoxy-1'-methyl-9*lO-dihydroanthracen^-spiro^'-piperidin
als Ausgangsmaterial an Stelle von 1 r-Cyclopropylmethyl-4-methoxy-9,
lO-dihydroanthracen-9-spiro-ll-' -piperidin verwendet
wird. Auf diese V/eise wird 5-Chloro-4-hydroxy-9,10-dihydroanthracen-9-spiro-4'-piperidin-hydrochlorid-hemihydrat,
Fp I9I bis 195°C erhalten.
Beisgiel_19
5 mg 4,10-Dihydroxy-l',I0-dimethyl-9,l0-dihydroänthracen-9-spiro-4'-piperidin
in 1 ml J η Salzsäure werden 10 Minu ten in einem Dampfbad erwärmt. Das Reaktionsgemisch wird
mit Natriumcarbonat alkalisch gemacht und mit Äther extra hiert. Der Ätherextrakt wird mit Kochsalzlösung gewaschen
und eingedampft, wobei ein Gummi erhalten wird, der bei
Urnkristallisation aus Äthanol 4-Hydroxy-l' -methyl-10-methylen-9,
lO-dihydroanthracen^-spiro-A1-piperidin,
Pp II7 bis 120°C, ergibt.
0,75 g einer 80 #igen (G/G) Dispersion von Nätriumhydrid
in Mineralöl werden allmählich zu einer gerührten Lösung von 1,8 ml Äthanthiol in trockenem Dimethylformamid zugegeben,
die in einem Eisbad gekühlt wird. Nach 20 Minuten weiteren Rührens werden 1,6 g lO-Hydroxy-4-methoxy-l'-rnethyl-9,10-dihydroanthracen-9-spiro-4'
-piperidin zugegeben, und das Reaktionsgemisch wird 3 Stunden auf 1000C
erhitzt und darin abgekühlt und mit Wasser verdünnt, mit 2 η HCl angesäuert, mit Natriumcarbonat neutralisiert
und mit Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetatextrakt
wird mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen,, über MgSO^
509833/0983
getrocknet und eingedampft, wobei ein öl entsteht, das
sich verfestigt und 4-Hydroxy-l'-methyl-lo-thioäthyl-9,
lO-dihydroanthracen-SJ-spiro-'l·1 -piperidin, Fp 117 bis
119°C nach Umkrista1!isation aus Äthylacetat, ergibt.
509833/0983
Claims (1)
- Dihydroanthracenderivate der Formelworin R steht für1. ein Wasserstoffatom;2. ein Alkylradikal mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen;3. ein Alkenylradikal mit J5 bis 8 Kohlenstoffatomen;4. ein Cycloalkylalky!radikal mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen, das gegebenenfalls im Cycloalkylkem durch ein Ary!radikal mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder durch ein oder zwei Alkylradikale mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen substituiert ist;5. ein Arylalkylradikal mit 4 bis 10 Kohlenstoffatomen, das gegebenenfalls im Arylkern durch ein bis drei Halogenatome oder Alkylradikale mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituiert ist;6. ein Hydroxyalkylradikal mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen; oder7. ein Dialkyiaminoalkylradikal mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen;509833/0 98 3ρ ■* h. er
R , R , R und R-^, welche gleich oder verschieden sein können, stehen für8. Wasserstoffatome;9. Halogenatome;10. Alkylradikale mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen;11. Halogenoalkylradikale mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen;12. Alkoxyradikale mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen; 15. Hydroxyradikale;14. Alkanoyloxyradikale mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen;15. Aroyloxyradikale mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls im Arylkern durch ein bis drei Halogenatome oder Alkylradikale mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituiert sind; oder16. Hydroxyalky!radikale mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen; R6 steht für17. ein Wasserstoffatom;18. ein Alkylradikal mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen;19. ein Alkylthioradikal mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen;20. ein Alkarioyloxyradlkal mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen; oder21. ein Hydroxyradikal; und
R7 steht für22. ein Wasserstoffatom; oder23. ein Alkylradikal mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen; oder R und R' stehen gemeinsam für24. ein Sauerstoffatom; oder25. ein Methylenradikal;sowie die pharmazeutisch zulässigen Säureadditionssalze davon.2. Dihydroanthracenderivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R für ein Wasserstoffatom oder ein Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, i-Propyl-, Allyl-, Cyclopropylmethyl-, Phenäthyl, Furfuryl-, 2-Hydroxyäthyl- oder 2-Dimethylamino-2 "5 4 R äthylradikal steht, R , R , R und R-^ für Wasserstoff- oder509833/0983Chloratome oder Methyl-, Trifluoromethyl-, Methoxy-, Hydroxy-, Acetoxy- oder Benzoyloxyradikale stehen, R für ein Wasserstoffatom oder ein Methyl-, Äthylthio-, Acetoxy- oder Hydroxyradikal steht und R' für ein Wasserstoffatom oder ein Methylradikal steht oder R und R' gemeinsam für ein Sauerstoffatom oder ein Methylenradikal stehen.3. Dihydroanthracenderivate nach Anspruch 1, dadurch ge-p ·* 4 c
kennzeichnet, daß R , R^, R und R^ für die Werte 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 oder 15 stehen, mit der Einschränkung, daß,2 "5wenn R und Rr* beide für etwas anderes als Wasserstoffatomestehen, sie gleich sind, und wenn R und R"3 beide für etwasanderes als Wasserstoffatome stehen, sie gleich sind, Rfür die Werte 17, 18 oder 21 steht und R7 für die Werte 22oder 23 steht oder R und R' geraeinsam für ein Sauerstoffatom stehen.4. Dihydroanthracenderivate nach Anspruch 3* dadurch gekennzeichnet, daß R für ein Wasserstoffatom oder ein Methylr, Äthyl-, n-Propyl-, i-Propyl-, Allyl-, Cyclopropylmethyl-, Phenäthyl-, Furfuryl-, 2-Hydroxyäthyl- oderρ "5 4 ς 2-Dimethylaminoäthyl-Radikal steht, R , R , R und R"^ für Wasserstoff- oder Chloratome oder Methyl-, Trifluoromethyl-, Methoxy-, Hydroxy-, Acetoxy- oder Benzoyloxy-Radikale stehen, R für ein Wasserstoffatom oder ein Methyl- oder Hydroxyradikal steht und R' für ein Wasserstoffatom oder ein Methylradikal steht oder R und R^ gemeinsam für ein Sauerstoffatom stehen.5. Dihydroanthracenderivate nach Anspruch 1, dadurch1 2gekennzeichnet, daß R für die Werte 1 oder 2 steht, R für die Werte 12, I3, 14 oder 15, wobei die Substitution an der 4-Stellung vorhanden ist, steht, R^, R und R^ für Wasserstoffatome stehen, R für die Werte 17* 18 oder509833/098321 steht und R7 für die Werte 22 oder 2} steht oder R6 undR' gemeinsam für ein Methylenradikal stehen.6. Dihydroanthracenderivate nach Anspruch 5» dadurch gekennzeichnet, daß R für die Werte 17, 18 oder 21 steht und R7 für die Werte 22 oder 23 steht.7. Dihydroanthracenderivate nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß R für ein Wasserstoffatom oder ein Methylradikal steht, R für ein Wasserstoffatom oder ein Methyl- oder Hydroxyradikal steht und R' für ein Wasserstoffatom/Γ rjoder ein Methylradikal steht oder R und R' gemeinsam für ein Methylenradikal stehen.8. Dihydroanthracenderivate nach Anspruch 7» dadurch gekennzeichnet, daß R für ein Wasserstoffatom oder ein Hydroxyradikal steht und R' für ein Wasserstoffatom oder ein Methylradikal steht.9. Dihydroanthracenderivate nach Anspruch 7 oder 8, da-p
durch gekennzeichnet, daß R für ein Methoxy-, Hydroxy-, Acetoxy- oder Benzoyloxy-Radikal steht, wobei die Substitution in der 4-Stellung vorhanden ist.10. Dihydroanthracenderivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R für ein Wasserstoffatom oder ein Methyl-radikal steht, R für ein Methoxy-, Hydroxy- oder Aeetoxy-Radikal steht, wobei die Substitution an der 4-Stellung vorhanden ist, R , R und R^ für Wasserstoffatome stehenft 7 6und R und R' beide für Wasserstoffatome stehen oder R für ein Hydroxyradikal und R7 für ein Methylradikal steht.11. Dihydroanthracenderivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R1 für ein Methylradikal steht, R für509833/0 Ö-8 3ein Hydroxyradikal steht, wobei die Substitution an der"5 4 S 4-Stellung vorhanden ist, R , R und R^ für Wasserstoffatome stehen, R für ein Hydroxyradikal steht und R' für ein Methylradikal steht.12. Dihydroanthracenderivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R2 für die Werte 8, 9> 10, 11, 12 odersteht, wobei die Substitution an der 2- oder 3-Stellung vor-7> 4 Shanden ist, R^, R und R^ für Wasserstoffatome stehen, R für ein Wasserstoffatom oder ein Hydroxy- oder Acetoxy-Radikal steht und R' für ein Wasserstoffatom oder ein6 t Methylradikal steht oder R und R' gemeinsam für ein Methylenradikal stehen.13· Dihydroanthracenderivate nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß R für ein Wasserstoffatom oder ein Hydroxyradikal steht und R1 für ein Wasserstoffatom oder ein Methylradikal steht.Ik. Dihydroanthracenderivate nach Anspruch 12 oder I3»1 2dadurch gekennzeichnet, daß R für den Wert 2 und R für die Werte 8 oder 10 steht, wobei die Substitution an der 2-Stellung vorhanden ist.15. Dihydroanthracenderivate nach Anspruch 1, dadurch1 2gekennzeichnet, daß R für ein Methylradikal steht, Rfür ein Wasserstoffatom oder ein Methylradikal, wobei die Substitution an der 2-Stellung vorhanden ist, steht, R-5, R und R^ für Wasserstoffatpme stehen, R für ein Hydroxyradikal steht und R~ für ein Wasserstoffatom oder ein Methylradikal steht.16. Dihydroanthracenderivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R für die Werte 12, 13/14 oder 15 steht, wobei die Substitution an der 4-Stellung vorhanden5 09833/09831st, R^ für die Vierte 9, 10, 11, 12, IJ oder 14 steht, wobei die Substitution an der 5-# 6-, 7- oder 8-Stellung vorhanden ist, 1R und R^ für Wasserst off atome stehen, R für die Vierte 17, 20 oder 21 steht und R^ für die Werte 22 oder 23 steht oder R und R' gemeinsam für ein Sauerstoffatom stehen.17. Dihydroanthracenderivate nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß R für die Werte IT oder 21 steht und R^ für die Werte 22 oder 23 steht oder R und R' gemeinsam für ein Sauerstoffatom stehen.18. Dihydroanthracenderivate nach Anspruch 16 oder 17* dadurch gekennzeichnet, daß R für den Wert 2 steht.19. Dihydroanthracenderivate nach Anspruch 16 oder 18, dadurch gekennzeichnet, daß R für ein Wasserstoffatom oder ein Hydroxy- oder Acetoxy-Radikal steht und R1 für ein Wasserstoffatom oder ein Methylradikal steht.20. Dihydroanthracenderivate nach Anspruch 17 oder 18,dadurch gekennzeichnet, daß R für ein Wasserstoffatomoder ein Hydroxyradikal steht und R' für ein Wasserstoffatom oder ein Methylradikal steht.21. Dihydroanthracenderivate nach Anspruch 1, dadurch1 2gekennzeichnet, daß R für ein Methylradikal steht, R für ein Methoxy-, Hydroxy- oder Acetoxyradikal steht, wobei die Substitution an der 4-Stellung vorhanden ist, und4
R für ein Chloratom oder ein Methyl-, Trifluoromethyl-, Methoxy-, Hydroxy- oder Acetoxy-Radikal steht, wobei die Substitution an der 5-» 6-, 7- oder 8-Stellung vorhanden 1st, Έ? und R^ für Wasserst off atome stehen, R für ein Wasserstoffatom oder ein Hydroxyradikal steht und R' für ein Wasserstoffatom oder ein Methylradikal steht.509833/098322. Dihydroanthracenderlvate nach Anspruch 21, dadurchgekennzeichnet, daß R für ein Chloratom oder ein Trifluoromethylradikal, wobei die Substitution an"der 5-, 6-, 7- oder 8-Stellung vorhanden ist, oder ein Hydroxy- oder Methoxy-Radikal, wobei die Substitution an der 5-Stellung vorhanden ist
stoffatome stehen.lung vorhanden ist, steht und R und R' beide für Wasser-Dihydroanthracenderivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R1 für ein Methylradikal steht, R2 fürein Hydroxyradikal steht, wobei die Substitution an deru
4-Stellung vorhanden ist, R für ein Chloratom steht,wobei die Substitution an der 6-Stellung vorhanden ist, und R^, R-5, R und R' für Wasserstoffatome stehen.24. Verfahren zur Herstellung der Dihydroanthracenderivate nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch ; für(a) diejenigen Verbindungen, worin R einen anderen2 "5 4 1S Wert als den mit 1 numerierten aufweist, R , R^, R und R-\ andere Werte als die mit 15, 14 oder I5 numerierten aufwelsen und R und R' andere Werte als den mit 25 numerierten aufweisen, Umsetzung einer Verbindung der Formel IIIIIIworin R8, R9, R10 und R11 die in Al für R2, R5,, R* und R5 angegebenen Werte aufweisen, außer diejenigen, die mit I3, 14 oder 15 numeriert sind, und R und R ^ die in Al für R509833/0983BAD ORIGINALund R' angegebenen Werte aufweisen, außer demjenigen, der mit 25 numeriert ist, mit einer Verbindung der Formel R14N(CH2CH2X)2, worin R1^ die in Al für R1 angegebenen Werte aufweist, außer demjenigen, der mit 1 numeriert ist, und X für ein ersetzbares Radikal steht;(b) diejenigen Verbindungen, worin R , R^ , R und R^ andere Werte als die mit 11, 14 oder 15 numerierten aufweisen und R und R' andere Werte als die mit 20 oder numerierten aufweisen. Reduktion einer Verbindung der Formel IVIVworin R15, R16, R17 und R18 die InAl für R2, R5, R* und R^ angegebenen Werte aufweisen, außer diejenigen, die mit 11, 14 oder 15 numeriert sind, R19 und R20 die In Al für R und R' angegebenen Werte aufweisen, außer diejenigen,21 22 die mit 20 oder 24 numeriert sind, und R und R für Wasserstoffatome oder gemeinsam für ein Sauerstoffatom stehen;(c) diejenigen Verbindungen, worin R , R-^, R und R-3 andere Werte als den mit IJ> numerierten aufweisen, der an der 2-, 4-, 5- oder 7-Stellung substituiert ist, R für ein Hydroxyradikal steht und R' für ein Wasserstoff atom steht, Reduktion einer Verbindung der Formel V509833/0983worin R^, R2\ R25 und R26 die in Al für R2, Έ? , R^ und R^ angegebenen Werte aufweisen, außer demjenigen, der mit 1J> numeriert ist, welcher an der 2-, 4—, 5- oder 7-Stellung substituiert ist;2 3 4- ζ (d) diejenigen Verbindungen, worin R , R , R und Br andere Werte als die mit 14 oder 15 numerierten aufweisen und R andere Werte als die mit 20 numerierten aufweist, Umsetzung einer Verbindung der Formel VIVIworin R27, R28,R29 und R50 die in Al für R2, R5, R4 und R5angegebenen Werte aufweisen, außer die jenigen, die mit 14 oder 15 numeriert sind, ΐτ die oben für R angegebenen Werte aufweist, außer denjenigen, die mit 20 numeriert sind, und X die oben angegebenen Werte aufweist, mit einer Verbindung der Formel R -50 9 833/09 83(e) diejenigen Verbindungen, worin R , R^, R und R^ andere Werte als die mit 9 numerierten aufweisen und Rund R' beide für Wasserstoffatome stehen, Reduktion einer Verbindung der Formel VIIVIIworin R52, R55, R^ und R55 die in Al für R2, R·5, R^ und R5 angegebenen Werte aufweisen, außer denjenigen, die mit numeriert sind, und R^ und 1Fr' gemeinsam für ein Sauerstoffatom stehen oder R^ für ein Hydroxylradikal steht und Br* für ein Wasserstoffatom steht;(f) diejenigen Verbindungen, worin R einen anderen Wert2 Ti U· als die mit 1 oder 6 numerierten aufweist, R , Br, R und B.J andere Werte als die mit 16 numerierten aufweisen6 7
und R und R' gemeinsam für ein Sauerstoffatom stehen, Oxidation einer Verbindung der Formel VIIIVIII50983 3/0983worin Ir die in Al für R angegebenen Werte aufweist, außer"5Q 4o 41 diejenigen, die mit 1 oder 6 numeriert sind, Ir , R , R und R die in Al für R2, R-5, R und R^ angegebenen Werte aufweisen, außer diejenigen, die mit 16 numeriert sind, R ^für ein V/asserstoffatom oder ein Hydroxy radikal steht und44
R für ein Wasserstoffatom steht;(g) diejenigen Verbindungen, worin R , R-^ , R und R^ andere Werte als die mit 9» I2* oder 15 numerierten aufweisen, R° für ein Hydroxyradikal steht und R7 für ein Alkyiradikal steht, Umsetzung einer Verbindung der Formel IXIXworin R45, R46, R^7 und R48 die in Al für R2, R5, R-* und R5 angegebenen Werte aufweisen, außer diejenigen, die mit 9, 14 oder 15 numeriert sind, mit einem Grignard-Reagens der4q 4qFormel R ^MgY oder einem Metallalkyl der Formel Metall-R y,worin R^9 für ein Alkyiradikal steht und Y für ein Chlor-, Brom- oder Jodatom steht;(h) diejenigen Verbindungen, worin mindestens einesder Symbole R2, R5, R4 und R5 für ein Hydroxyradikal steht2 "5 4 ^ und die verbleibenden Symbole von R , "Br, R und R^ andere Werte als die mit 14 oder 15 numerierten aufweisen und R einen anderen Wert als die mit 20 numerierten aufweist,509833/0983Ersatz des Alkylteils des Alkoxyradikals durch Wasserstoff in einer Verbindung der Formel XCA KI CO^ , R » R undworin mindestens eines der Symbole
ein Alkoxyradikal steht-und die verbleibenden Symbole von R50, R51, R52 und R55 die in Al für R2, R5, R^ und R5 angegebenen Werte aufweisen, außer diejenigen, die mit 14 odereil 615 numeriert sind, und R^ die in Anspruch 1 für R angegebenen Werte aufweist, außer diejenigen, die mit 20 numeriert sind;(i) diejenigen Verbindungen, worin R andere Werte als die mit 6 numerierten aufweist, mindestens eines der Symbole R2, R5, r\ R5 und R6 einen mit Ik, 15 oder 20 numerierten Wert aufweist und die verbleibenden Symbole von R , R% R , B? und R andere Werte als die mit 16 oder 21 numerierten aufweisen, Umsetzung einer Verbindung der Formel XI60 R'7 R R' R509833/0983CC * 1worin R JJ die in Al für R angegebenen Werte aufweist, außer diejenigen, die mit 6 numeriert sind, mindestens eines derSymbole R56, R57, R58, R59 und R6° für ein Hydroxyradikal56 57 58 steht und die verbleibenden Symbole von R , R-', R ,R59 und R60 die in A3 für R2, R^, r\ R5 und R& angegebenen Vierte aufweisen, außer diejenigen, die mit 16 oder 21 numeriert sind, mit einer Alkan- oder Arylalkansäure oder einem davon abgeleiteten Acylierungsmittel;(j) diejenigen Verbindungen, worin R für ein Wasser-2 ~"> 4 5
stoffatom steht, R , Br, R und R"^ andere Werte als die mit 11, 14 oder 15 numerierten aufweisen und R und R' andere Werte als die mit 20 oder 24 numerierten aufweisen, Ersatz des Cyanoradikals durch Wasserstoff in einer Verbindung der Formel XIIp.XII„1β#20 und R die in A l angegebenenworin , ,
Werte aufweisen;6 7(k) diejenigen Verbindungen, worin R und R' gemeinsam für ein Methylenradikal stehen, Dehydrierung einer Verbindung, der Formel XIII509833/0983oder (1) diejenigen Verbindungen, worin R andere Werte als die mit 6 numerierten aufweist, mindestens eines der Symbole R , R , R und R-* für ein Hydroxyradlkal steht, das an der 4- oder 5-Stellung substituiert ist, und die2 "5 4 5 verbleibenden Symbole von R , Br, R und R^ andere werte als die mit 14, 15 oder 16 numerierten aufweisen und R für ein Alkylthioradikal steht. Reaktion einer Verbindung der Formel XIV62XIVworin Br^ die oben angegebenen Werte aufweist, mindestens^ und R6^ für ein Hydroxy-61 62 eines der Symbole R , R ,radikal steht, das an der 4- oder 5-Stellung substituiert509833/0983ist, und die restlichen Symbole von R , R62, R6^ und R6*2 3 4 S die in Anspruch 1 für R , R^, R und R-' angegebenen Werte aufweisen, außer diejenigen, die mit 14, 15 oder 16 numeriert sind, mit einer Verbindung der Formel NaSR-*, worin R65 für ein Alkylradikal steht.25· Pharmazeutische Zusammensetzungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie ein Dihydroanthracenderivat nach Anspruch gemeinsam mit einem nicht-giftigen pharmazeutisch -zulässigen Verdünnungsmittel oder Trägermittel enthalten,26. Zusammensetzungen nach Anspruch 25, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine für orale Verabreichung geeignete Form aufweisen.27. Zusammensetzungen nach Anspruch 25, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine für parenterale Verabreichung geeignete Form aufweisen.509833/0983
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