DE2504595A1 - Dihydroanthracenderivate - Google Patents

Description

PATENTANWÄLTE

DR.-ING. H. FINCKE DIPL.-ING. H. BOHR DIPL.- ING. S. STAEGER

Patentanwälte Dr. Find« ■ Bohr · Staeger · 8 München 5 · MOIIarstraße 31

8 München s, '»." Februnr 1 97^rj Müllerslraßo 31

Fernruf: (089)·2έ6060 O C fl/" R Q ζ

Telegramme: Claims Mönchen b V U H 3 ν Ο Telex: 5239 03 claim d

Moppe No. 23692 - Dr. K/P

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Case PH. 26772

IMPERIAL CHEMICAL INDUSTRIES LIMITED London, Großbritannien

Die Erfindung bezieht sich auf Dihydroanthracenderivate, welche analgesische Eigenschaften besitzen.

Gemäß der Erfindung werden Dihydroanthracenderivate der allgemeinen Formel

50983 3/0983

Bankverbinduno t Bayer. Vereinsbank München, Konto 620 4M ■ Postscheckkonto: Mönchen 270 44-802

vorgeschlagen, worin
R¹ steht für

1. ein Wasserstoffatom;

2. ein Alkylradikal mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen;

3. ein Alkenylradlkal mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen;

4. ein Cycloalkylalkylradikal mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen, das gegebenenfalls im Cycloalkylkern durch ein Arylradikal mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder durch ein oder zwei Alkylradikale mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituiert ist;

5. ein Arylalky!radikal mit 4 bis 10 Kohlenstoffatomen, das gegebenenfalls im Arylkern durch ein bis drei Halogenatome oder Alkylradikale mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituiert ist;

6.' ein Hydroxyalkylradikal mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen; oder

7. ein Dlalkylaminoalkylradikal mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen;

"5 4 ¹S
R , R , R und R-% welche gleich oder verschieden sein können, stehen für

8. Wasserstoffatome;

9. Halogenatome;

10. Alkylradikale mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen;

11. Halogenoalkylradikale mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen;

12. Alkoxyradlkale mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen; 13· Hydroxyradikale;

14. Alkanoyloxyradikale mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen;

15. Aroyloxyradikale mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls im Arylkern durch ein bis drei Halogenatome oder Alkylradikale mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituiert sind; oder

16. Hydroxyalkylradikale mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen; R⁶ steht für

17. ein Wasserstoffatom;

18. ein Alkylradikal mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen;

509833/0983

19. ein Alkylthioradikal mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen;

20. ein Alkanoyloxyradikal mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen; oder

21. ein Hydroxyradikal; und
R⁷ steht für

22. ein Wasserstoffatom; oder

23. ein Alkylradikal mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen; oder R und R' stehen gemeinsam für

24. ein Sauerstoffatom; oder

25. ein Methylenradikal.

Gemäß der Erfindung werden auch die pharmazeutisch zulässigen Säureadditionssalze dieser Dihydroanthracenderivate vorgeschlagen.

Es ist darauf hinzuweisen, daß, wenn R für ein Alkenyl-, Hydroxyalkyl- oder Dialkylaminoalkylradikal steht, die Doppelbindung, das Sauerstoffatom oder das Stickstoffatom, die bzw. das darin vorliegt, vom Stickstoffatom des Spiropiperidinrings durch mindestens ein Kohlenstoffatom, mindestens zwei Kohlenstoffatome bzw. mindestens zwei Kohlenstoffatome getrennt ist.

Das Numerierungssystem, das in der Beschreibung zur. Bezeichnung der Lage eines Substituenten am Dlhydroanthracenkern verwendet wird, ist wie folgt:

II

5 0 9 8 3 3/0983

Eine Bezugnahme auf eine Substitution an einer bestimmten Stelle bedeutet eine Substitution an der bezifferten Stelle in dem unmittelbar vorstehend gezeigten Dihydroanthraeenkern.

Ein spezieller Wert für R , wenn es für ein Alkylradikal steht, ist ein derartiges Radikal mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, wie z.B. ein Methyl-, Äthyl-, n-Propyl- oder i-Propyl-Radikal.

Ein spezieller Wert für R , wenn es für ein Alkeny!radikal steht, ist ein derartiges Radikal mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, wie z.B. ein Allylradikal.

Sin spezieller Wert für R , wenn es für ein Cyeloalkylalkyl-, Arylalkyl-, Hydroxyalkyl- oder Dialkylaminoalkyl-Radikal steht, ist ein Cyclopropylmethyl-, Phenäthyl-, Furfuryl-, 2-Hydroxyäthyl- oder 2-Dimethylaminoäthyl-Radikal.

ρ "5 4 κ Ein spezieller Wert für R , R , R oder R , wenn sie für ein Alkyl-, Halogenoalkyl-, Alkoxy- oder Alkanoy1oxy-Radikal steht, ist ein derartiges Radikal mit 1 bis J> Kohlenstoffatomen, wie z.B. ein Methyl-, Trifluoromethyl-, Methoxy- oder Acetoxy-Radikal.

p ·* it c Ein spezieller Wert für R , R-% R oder R-% wenn sie für ein Halogenatom oder ein Aroyloxyradikal stehen, ist ein Chloratom oder ein Benzoyloxyradikal.

Ein spezieller Wert für R , wenn es für ein Alkyl-, Alkylthio- oder A lkanoy loxyradikal steht, ist ein Methyl-, A'thylthio- oder Acetoxy-Radikal.

Ein spezieller Wert für R^, wenn es für ein Alkylradikal steht, ist ein Methylradikal.

509833/0983

Spezielle Gruppen von erfindungsgemäßen Verbindungen sind (wobei jeder Substituent durch die oben angegebene Nummer beschrieben ist) diejenigen, worin R die oben angegebene Definition besitzt, R², R-⁵, R⁴ und R^ für die Werte 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 oder 15 stehen, wie z.B. für Wasserstoff- oder Chloratome oder Methyl-, Trifluoromethyl-,

Methoxy-, Hydroxy-, Acetoxy- oder Benzoyloxy-Radikale,

2 ~*>
mit der Einschränkung, daß, wenn R und R^ beide etwas

anderes als Wasserstoffatome sind, sie gleich sind, und
daß, wenn R und R·^ beide etwas anderes als Wasserstoffatome sind, sie gleich sind, R für die Werte 17, 18 oder

21 steht, beispielsweise für ein Wasserstoffatom oder ein

7
Methyl- oder Hydroxyradikal, und R' für die Werte 22 oder

23 steht, beispielsweise für ein Wasserstoffatora oder ein Methylradikal.

Weitere spezielle Gruppen von erfindungsgemäßen Verbindungen sind die folgenden:

R¹ = 1 oder 2

R = 12, 13, 14 oder 15, substituiert an der 4-Stellung R^ _R\ R⁵ = 8
R⁰ « 17, 18 oder 21
R⁷ « 22 oder 23
oder R⁶, R⁷ = 25

R¹ = 1 oder 2

R² = 12, 13, 14 oder 1-5* substituiert an der 4-Stellung R⁵, R⁴, R⁵ = 8

R⁶ s 17, 18 oder 21

R⁷ = 22 oder 23 ■

509833/0983

R » Wasserstoff oder Methyl R² = 12, 13, 14 oder 15» substituiert an der 4-Stellung

R³, R⁴, R⁵ * 8

R β Wasserstoff, Methyl oder Hydroxy

7
R' = Wasserstoff oder Methyl

oder R , R⁷ » 25

R = Wasserstoff oder Methyl

ο
R = 12, 15, 14 oder I5, substituiert an der 4-Stellung R³, R⁴, R⁵ » 8

R * Wasserstoff oder Hydroxy.

R' = Wasserstoff oder Methyl

R =» Wasserstoff oder Methyl

R » Methoxy, Hydroxy, Acetoxy oder Benzoyloxy, substituiert an der 4-Stellung

R³, R⁴, R⁵ = 8

R = Wasserstoff, Methyl oder Hydroxy

7
R' a Wasserstoff oder Methyl

oder R⁶, R⁷ - 25

R = Wasserstoff oder Methyl

R = Methoxy, Hydroxy, Acetoxy oder Benzoyloxy, substituiert an der 4-Stellung

R⁵, R⁴, R⁵ - 8

R = Wasserstoff oder Hydroxy

R' s Wasserstoff oder Methyl

R =» Wasserstoff oder Methyl

R² » Methoxy, Hydroxy oder Acetoxy, substituiert an der 4-Stellung

R⁵, R⁴, R⁵ - 8

509833/09a3

R6	= Hydroxy	oder 7	Methyl
R7	= Methyl	oder 16, substituiert an der 2-
oder R ,	R7 = Wasserstoff		oder 7
R1	= 1, 2, 3, 4, 5, 6	= Wasserstoff, Hydroxy oder Acetoxy	oder 16, substituiert an der 2- Hydroxy
r2	» 8, 9, 10, 11, 12 oder 3-Stellung	β Wasserstoff oder	Methyl
R·5,	R4, R5 - 8	R7 - 25
R6		- 1, 2, 3, 4, 5, 6
7		- 8, 9, 10, 11, 12 oder 3-Stellung R4, r5 - 8 β Wasserstoff oder
oder R ,		= Wasserstoff oder
R1	=* 2
R2 R3 I*
R7
R1

R = 8 oder 10, substituiert an der 2-Stellung Λ R⁴, B⁵ .8

R = Wasserstoff, Hydroxy oder Acetoxy R' s Wasserstoff oder Methyl oder R⁶, R⁷ » 25

R¹ = 2

R * 8 oder 10, substituiert an der 2-Stellung

R?, R⁴, Η? = 8

R⁶ = Wasserstoff oder Hydroxy

7
R' s* Wasserstoff oder Methyl

509 8 3 3/0983

R¹ β Methyl

R=H oder Methyl, substituiert an der 2-Stellung

Λ r\ r⁵ - 8 R⁶ - 21

R' = Wasserstoff oder Methyl

R¹ . 1, 2, 3, 4, 5, 6 oder

R = 12, 13, 14 oder 15, substituiert an der 4-Stellung

R = 9, 10, 11, 12, 13 oder 14, substituiert an der 5-, 6-, 7- oder 8-Stellung

R⁵, R⁵ = 8 R⁶ = 17, 20 oder R⁷ » 22 oder 23 oder R , R⁷ = 24

R¹ = 1, 2, 3, 4, 5, 6 oder

R = 12, 13, 14 oder I5, substituiert an der 4-Stellung

JC = 9, 10, 11, 12, 13 oder 14, substituiert an der 5-, 6-, 7- oder 8-Stellung

R³, R⁵ = 8 R⁶ » 17 oder 21 R⁷ = 22 oder 23 oder R⁶, R⁷ = 24

R¹ - 2

R² = 12, 13, 14 oder I5, substituiert an der 4-Stellung

R^ =9, 10, 11, 12, 13 oder 14, substituiert an der 5-, 6-, 7- oder 8-Stellung

R⁵, R⁵ = 8 R⁶ = 17, 20 oder R⁷ = 22 oder 23 oder R⁶, R⁷ - 24

509833/0983

R¹ - 2

R² =» 12, 13, 14 oder 15, substituiert an der 4-Stellung

R^ = 9, 10, 11, 12, IJ oder 14, substituiert an der 5-, 6- oder 7-Stellung

R³, R⁵ = 8

R⁶ = 17 oder 21

R⁷ « 22 oder 23
oder R⁶, R⁷ » 24

R¹ = 1, 2, 3, 4, 5, 6 oder 7 R² = 12, 13, 14 oder 15, substituiert an der 4-Stellung

R= 9, 10, 11, 12, 13 oder 14, substituiert an der 5-, 6-, 7- oder 8-Stellung

R⁵, R⁵ = 8

R = Wasserstoff, Hydroxy oder Acetoxy

R' = Wasserstoff oder Methyl

R¹ = 2

R² = 12, 13, 1.4 oder 15, substituiert an der 4-Stellung

R * 9, 10, 11, 12, 13 oder 14, substituiert an der 5-, 6-, 7- oder 8-Stellung

R^, R⁵ = 8

R° = Wasserstoff, Hydroxy oder Acetoxy

R' = Wasserstoff oder Methyl

R¹ = 1, 2, 3, 4, 5, 6 oder 7 R² = 12, 13, 14 oder 15, substituiert an der 4-Stellung

R^ =. 9, 10, 11, 12, 13 oder 14, substituiert an der 5-, 6-, 7- oder 8-Stellung

R³, R⁵ = 8

R⁶ = 17 oder 21

R⁷ β Wasserstoff oder Methyl

509833/0983

R¹ -2

R² = 12, 13, 14 oder 15, substituiert an der 4-Stellung

R = 9, 10, 11, 12, 13 oder 14, substituiert an der 5-, 6-, 7- oder 8-Stellung

R³, R⁵ = 8

R⁶ » 17 oder

R' = Wasserstoff oder Methyl

R¹ » Methyl

ρ
R β Methoxy, Hydroxy oder Acetoxy, substituiert an der 4-Stellung

R = Chlor, Methyl, Trifluoromethyl, Methoxy, Hydroxy oder Acetoxy, substituiert an der 5-, 6-, 7- oder 8-Stellung

R^, R⁵ - 8

R⁶ = 17 oder

R' = Wasserstoff oder Methyl

R¹ = Methyl

ρ
R = Methoxy, Hydroxy oder Acetoxy, substituiert an der 4-Stellung

R = Chlor oder Trifluoromethyl, substituiert an der 5-, 6-, 7- oder 8-Stellung, oder Hydroxy oder Methoxy, substituiert an der 5-Stellung

R³, R⁵ = 8

R , R' β Wasserstoff

Spezielle erfindungsgemaße Verbindungen sind in den Beispielen beschrieben. Von diesen werden diejenigen bevorzugt, worin

R¹ = Methyl

R - Hydroxy, substituiert an der 4-Stellung R³, r\ R⁵ - Wasserstoff R⁶ « Hydroxy R⁷ = Methyl

509833/0983

und worin
„1

= Methyl

= Hydroxy, substituiert an der 4-Stellung = Chlor, substituiert an der 6-Stellung

R⁵,

R. R¹ s» Wasserstoff

Geeignete erfindungsgemäße pharmazeutisch zulässige Säureadditionssalze sind Hydrochloride, Hydrobromide, Phosphate oder Sulfate, oder Citrate, Acetate, Maleate oder Oxalate.

Die erfindungsgemäßen Dihydroanthracenderivate können durch Verfahren hergestellt werden, die an sich für die Herstellung von chemisch analogen Verbindungen bekannt sind, wobei R , R , R , R , R , R und R' die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, wie z.B.

(a) für diejenigen Verbindungen, worin R einen anderen

Ο "5 il GL

Wert als den mit 1 numerierten aufweist, R , R , R und R^ andere Werte als die mit 15*

oder 15 numerierten aufweils den mit 25 numeri aufweisen, Umsetzung einer Verbindung der Formel III

6 7
sen und R und R' andere Werte als den mit 25 numerierten

ITI

° "^y, R ^υ und R¹¹ die oben für R , R^p, R* und R^ angegebenen Werte aufweisen, außer diejenigen, die mit

worin R⁸, R⁹, R

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14 oder 15 numeriert sind, und R und R ^ die oben für R und R' angegebenen Werte aufweisen, außer demjenigen, der mit 25 numeriert ist, mit einer Verbindung der Formel R¹^N(CH₂CH₂X)₂, worin R¹^ die oben für R¹ angegebenen Werte aufweist, außer demjenigen, der mit 1 numeriert ist, und X für ein ersetzbares Radikal steht. X kann beispielsweise ein ersetzbares Halogenatom, wie z.B. ein Chloroder Bromatom, oder ein Aren- oder Alkansulfonyloxy-Radikal, wie z.B. ein Toluol-p-sulfonyloxy- oder Methansulfonyloxy-Radikal, sein. Die Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart einer Base, beispielsweise Natriuramethylsulfinylmethid, in einem Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel, wie z.B. Dimethylsulfoxid, und vorzugsweise auch unter einer inerten Atmosphäre ausgeführt.

(b) für diejenigen Verbindungen, worin R , Br, R und R^ andere Werte als die mit 11, 14 oder 15 numerierten aufweisen und R und R' andere Werte als die mit 20 oder 24 numerierten aufweisen, Reduktion einer Verbindung der Formel IV

IV

worin R¹⁵, R¹⁶,

und R¹⁸ die oben für R², R⁵,

und

angegebenen Werte aufweisen, außer diejenigen, die mit

509833/0983

11, 14 oder 15 numeriert sind, R¹^ und R²⁰ die oben für' R und R' angegebenen Werte aufweisen, außer diejenigen,

pi OO

die mit 20 oder 24 numeriert sind, und R und R für Wasserstoffatome oder gemeinsam für ein Sauerstoffatom stehen. Die Reduktion kann mit einem komplexen Metallhydrid, wie z.B. Lithium-aluminium-hydrid, in einem Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel, wie z.B. Diäthyläther oder Tetrahydrofuran, ausgeführt werden, und sie kann durch die Anwendung von Wärme beschleunigt oder zu Ende geführt werden, wie z.B. durch Erhitzen bis zum Siedepunkt des Verdünnungsmittels oder Lösungsmittels.

(c) für diejenigen Verbindungen, worin R , B?, R und R^ andere Werte als den mit Ij5 numerierten aufweisen, der an der 2-, 4-, 5- oder 7-Stellung substituiert ist, R für ein Hydroxyradikal steht und R' für ein Wasserstoffatom steht, Reduktion einer Verbindung der Formel V

worin R²^, R²\ R²⁵ und R²⁶ die oben für R², R^, R^ und R⁵ angegebenen Werte aufweisen, außer demjenigen, der mit 13 numeriert ist, welcher an der 2-, 4-, 5- oder 7-Stellung substituiert ist. Die Reduktion kann mit einem Borohydrid, wie z.B. Natriumborohydrid, in einem Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel, wie z.B. Äthanol, ausgeführt werden. Alter-

50983 3/0983

nativ kann die Reduktion mit einem komplexen Metallhydrid unter den gleichen Bedingungen wie beim Verfahren (b) ausgeführt werden.

(d) für diejenigen Verbindungen, worin R , R-^, R und R^ andere Werte als die mit 14 oder 15 numerierten aufweisen und R andere Werte als die mit 20 numerierten aufweist, Umsetzung einer Verbindung der Formel VI

VI

worin R²⁷, R²⁸, R²⁹ und R^⁰ die oben für R², R⁵, R^ und R⁵ angegebenen Werte aufweisen, außer diejenigen, die mit 14 oder 15 numeriert sind, R^ die oben für R° angegebenen Werte aufweist, außer diejenigen, die mit 20 numeriert sind, und X die oben angegebenen Werte aufweist, mit einer Verbindung der Formel R -NH₂* Die Reaktion kann durch Erhitzen der Reaktionsteilnehmer in einem Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel, wie z.B. Äthanol, n-Propanol oder Xylol, ausgeführt werden. Wenn eine höhere Temperatur als der Siedepunkt des Verdünnungsmittels oder Lösungsmittels erforderlich ist, dann kann die Reaktion in einem Druckbehälter ausgeführt werden. Wenn alternativ der Siedepunkt des Reaktionsteilnehmers der Formel R -NH₂ ausreichend hoch ist, dann kann ein Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel nicht erforderlich sein.

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2 3 4 ¹S (e) für diejenigen Verbindungen, worin R , Tr, R und R^ andere Werte als die mit 9 numerierten aufweisen und R und R' beide für Wasserstoffatome stehen, Reduktion einer Verbindung der Formel VII

.-1

VII

worin R-⁵²,

die oben für R², R-⁵,

und R⁵⁵ die oben für R², R-⁵, R^ und R angegebenen V/erte aufweisen, außer diejenigen, die mit 9 numeriert sind, und "Rr und Br^ gemeinsam für ein Sauerstoffatom stehen oder R für ein Hydroxylradikal steht und Br für ein Wasserstoffatom steht. Die Reduktion kann durch Erhitzen mit A luiiiinlumis opropoxid, beispielsweise bei 220⁰C, ausgeführt werden. Wenn alternativ mindestens einer der Werte

32 Ύ*> 34 3S
Br , R , Br oder Br^J ein Hydroxyradikal ist, das an der 2-, 4-, 5- oder 7-Stellung substituiert ist, dann kann die Reduktion mit Lithium-aluminium-hydrid oder Natriumboronydrid in einem Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel, wie z.B. Diäthyläther bzw. Äthanol, ausgeführt werden.

(f) für diejenigen Verbindungen, worin R einen anderen

2^4 Wert als die mit 1 oder 6 numerierten aufweist, R , R , R und Br andere Werte als die mit 16 numerierten aufweisen und R und R' gemeinsam für ein Sauerstoffatom stehen. Oxidation einer Verbindung der Formel VIII

509833/0983

VIII

worin R^ die oben für R angegebenen Werte aufweist, außer

4 41

5Q 4o diejenigen, die mit 1 oder 6 numeriert sind, R-^, R , R

42 2 "5 4 S

und R die oben für R , R , R und R-⁷ angegebenen Werte aufweisen, außer diejenigen, die mit 16 numeriert sind, R für ein Wasserstoffatom oder ein Hydroxyradikal steht und

44
R für ein Wasserstoffatom steht. Das Oxidationsmittel kann beispielsweise Natriumdichromat in Schwefelsäure oder Chromtrioxid in Essigsäure sein.

(g) für diejenigen Verbindungen, worin R , R , R und R^ andere Werte als die mit 9* 1^· oder 15 numerierten aufweisen, R für ein Hydroxyradikal steht und R' für ein Alkylradikal steht, Umsetzung einer Verbindung der Formel IX

47

die oben für R^, R<,

4 46 47 4 p

worin JC⁰, R^°, BT' und R^° die oben für R^, R<, R^ und angegebenen Werte aufweisen, außer diejenigen, die mit 9,

509833/0983

14 oder 15 numeriert sind, mit einem Grignard-Reagens der Formel R ⁹MgY oder einem Metallalkyl der Formel Metall-R*^ worin R ⁹ für ein Alkylradikal steht und Y für ein Chlor-, Brom- oder Jodatom steht. Die Reaktion kann in einem Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel« wie z.B. Diäthylather oder Tetrahydrofuran, ausgeführt werden.

(h) für diejenigen Verbindungen, worin mindestens eines

ρ ·» ji eider Symbole R , Br, R und R-* für ein Hydroxy radikal steht und die verbleibenden Symbole von R , Br, R und R* andere Werte als die mit 14 oder 15 numerierten aufweisen und R einen anderen Wert als die mit 20 numerierten aufweist. Ersatz des Alkylteils des A Ik: oxy radikale durch Wasserst off In einer Verbindung der Formel X

eg er ep c*x

worin mindestens eines der Symbole R , R^ , R^ und R-^ für ein Alkoxyradikal steht und die verbleibenden Symbole von R⁵⁰, R⁵¹, R⁵² und R⁵⁵ die oben für R², R⁵, R* und R⁵ angegebenen Werte aufweisen, außer diejenigen, die mit 14 oder 15 numeriert sind, und R^ die oben für R angegebenen Werte aufweist, außer diejenigen, die mit 20 numeriert sind. Die Reaktion kann mit Pyridinhydrochlorid, beispielsweise durch Erhitzen auf 200⁰C; mit Bortrlbromid in einem Lösungsmittel, wie z.B. Methylenchlorid, bei oder unter O⁰C; mit HBr in Essigsäure bei Rückfluß oder mit

509833/09$3

48 #lger (G/V) wäßriger HBr bei Rückfluß; oder mit Natriumäthanthiolat oder Natriurathiophenoxid, beispielsweise durch Erhitzen in einem Lösungsmittel, wie z.B. Dimethylformamid, auf 100 bis 150⁰C, ausgeführt werden.

(i) für diejenigen Verbindungen, worin R andere Werte als die mit 6 numerierten aufweist, mindestens eines der

^ ⁶

Symbole R

R⁵,

R^, R⁵ und R⁶ einen mit 14, 15 oder 20

numerierten Wert aufweist und die verbleibenden Symbole

ρ von R ,

R⁴,

und R^w andere Werte als die mit 16 oder 21 numerierten aufweisen, Umsetzung einer Verbindung der Formel XI

59

XI

cc 1

worin B. die oben für R angegebenen Werte aufweist, außer

diejenigen, die mit 6 numeriert sind, mindestens eines der 6 _D57

Symbole

R⁵⁸,

R⁵⁹ und R⁶° für ein Hydroxyradikal

6 8

steht und die verbleibenden Symbole von

cn go 2

und R die oben für R ,

5 4 S 6 R , R , Br und R angegebenen

Werte aufweisen, außer diejenigen, die mit 16 oder 21 numeriert sind, mit einer Alkan- oder Arylalkansäure oder einem davon abgeleiteten Acylierungsmittel. Die Saure kann beispielsweise Essig- oder Benzoesäure sein, und das davon abgeleitete Acylierungsmittel kann das entsprechende Säurechlorid oder--anhydrid sein. Die Reaktion wird vorzugsweise in einem basischen Lösungsmittel, wie z.B. Pyridin, ausgeführt und kann durch die Anwendung von Wärme beschleunigt oder zu Ende geführt werden.

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(j) für diejenigen Verbindungen, worin R für ein Wasser-

2 "5 4 ¹S
stoffatom steht, R , R^, R und R-^ andere Werte als die mit 11, 14 oder 15 numerierten aufweisen und R und R' andere Werte als die mit 20 oder 24 numerierten aufweisen, Ersatz des Cyanoradikals durch Wasserstoff in einer Verbindung der Formel XII '

CN

ZII

ti

worin R¹⁵, R¹⁶, R¹⁷, R¹⁸, R¹⁹ und R²⁰ die oben angegebenen Verte aufweisen. Die Reaktion kann mit einem komplexen Hydridreduktionsmittel, wie z.B. Lithium-aluminium-hydrid, in einem Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel, wie z.B. Diäthyläther oder Tetrahydrofuran, ausgeführt werden. Die Reaktion kann durch die Anwendung von Wärme beschleunigt oder zu Ende geführt werden, beispielsweise durch Erhitzen bis zum Siedepunkt des Verdünnungsmittels oder Lösungsmittels.

6 7

(k) für diejenigen Verbindungen, worin R und R' gemeinsam für ein Methylenradikal stehen, Dehydrierung einer Verbindung der Formel XIII

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XIII

Die Dehydrierung kann mit einer verdünnten Mineralsäure, wie z.B. j> η HCl ausgeführt werden, und die Reaktion kann durch die Anwendung von Wärme beschleunigt oder zu Ende geführt werden.

oder (1) für diejenigen Verbindungen, worin R andere Werte als die mit 6 numerierten aufweist, mindestens eines der Symbole R², R-^, R und R^ für ein Hydr oxyrad ikal steht,

das an der 4- oder 5-Stellung substituiert ist, und die

2 ^5 4 verbleibenden Symbole von. R , R-% R und

andere Werte

als die mit 14, 15 oder 16 numerierten aufweisen und R für ein Alkylthioradikal steht, Reaktion einer Verbindung der Formel XIV

XIV

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ire

worin V. die oben angegebenen Werte aufweist, mindestens eines der Symbole R^o1, R°², R⁰-⁵ und R für ein Hydroxy radikal steht, das an der 4- oder 5-Stellung substituiert ist, und die restlichen Symbole von R , R , R^ und R

2 "5 4 ^ die in Anspruch 1 für-R , R , R und R-^ angegebenen Werte aufweisen, außer diejenigen, die mit 14, 15 oder 16 numeriert sind, mit einer Verbindung der Formel NaSR ^, worin R°5 für ein Alkylradikal steht. Die Reaktion kann in-einem Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel, wie z.B. Dimethylformamid, bei einer erhöhten Temperatur von beispielsweise 10O⁰C ausgeführt werden.

Die erfIndungsgemäßen Dihydroanthracenderivate können durch herkömmliche Maßnahmen in pharmazeutisch zulässige Säureadditionssalze überführt werden.

Die Ausgangsmaterialien für die Verwendung beim erfindungsgemäßen Verfahren können aus bekannten Verbindungen hergestellt werden, wie es in den Beispielen beschrieben ist« In der.Folge ist zur Erläuterung eine Zusammenfassung über die allgemeinen Reaktionen angegeben.

Das Ausgangsmaterial der Formel III für die Verwendung beim Verfahren (a) kann dadurch hergestellt werden, daß man den entsprechenden Benzaldehyd mit dem entsprechenden Bromobenzol umsetzt, wie es in Beispiel 10 beschrieben ist. Das Anion des Produkts, das entsprechende Benzhydrol, wird mit Kohlendioxid umgesetzt, und das so erhaltene Phthalid wird zur entsprechenden Benzoesäure reduziert, die direkt mit Polyphosphorsäure gemäß Beispiel 10 oder über den abgeleiteten tertiären Alkohol gemäß Beispiel 1 cyclislert wird. ELn Anfchronderivat kann hergestellt werden., indem man das entsprechende Anthrachlnon mit Kupferpulver in Schwefelsäure reduziert, wie es in Beispiel 10 beschrieben ist.

509833/0983

Das AusKarigsmaterial der Formel IV für die Verwendung beim Verfahren (b) kann dadurch hergestellt werden, daß man das entsprechende Dihydroanthracen mit Allylbromid dialkyliert und anschließend das resultierende 9*9-I⁾iallylderivat zur entsprechenden Disäure oxidiert. Die Säure wird zum 6-giiedrigeri Anhydrid cyclisiert, welches mit dem entsprechenden Amin urngesetzt wird, wobei das entsprechende Monosäure-monoamid erhalten wird, das darauf mit Essigsäureanhydrid cyclisiert wird, wobei das N-substituierte Spiro-V-piperidin-2',6^fdion erhalten wird, wie es alles in Beispiel 2 beschrieben ist.

Das Ausgangsmaterial der Formel VI für die Verwendung beim Verfahren (d) kann dadurch hergestellt werden, daß man die entsprechende 9*9-Diessigsäure zum entsprechenden Diol reduziert und anschließend eine Reaktion mit einem Reagens durchführt, welches OH durch ein ersetzbares Radikal ersetzt, beispielsweise mit einem Halogenierungsraittel oder Methansulfonylchlorid, wie es alles in Beispiel 3 beschrieben ist.

Das Ausgangsmaterial der Formel XII für die Verwendung beim Verfahren (J) kann dadurch hergestellt werden, daß man die entsprechende N-Methylverbindung mit Bromcyan umsetzt, wie es in Beispiel 14 beschrieben ist.

Der Ersatz des Chlors durch Methoxy in verschiedenen 9,9-Diallyldihydroanthracenderivaten ist in Beispiel 10 beschrieben.

Die Herstellung spezieller Ausgangsmaterialien ist u.a. in den Beispielen 1, 2, 3, 9, 10 und 14 beschrieben.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen bei Warmblütlern eine analgesische Aktivität. Dies kann durch die Aktivität bei einer Anzahl von Standardversuchen zum Auffinden von

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analgeslseher Aktivität demonstriert werden, wie z.B. durch den Maus-Krümrriungs-Ttst (Collier et al., Brit. J. Pharmac. Ghemother., 1968, 52, 295; Whittle, Brit. J. Pharmac. Chemother., 1964, 22_, 246) und dem Maus-Schwanzclip-Test (Bianchi und Franceschini, Brit. J. Pharmac. Chemother., I954, 9. 280). Die Tests werden wie folgt ausgeführt.

10 weibliche Mäuse mit einem annähernden Körpergewicht von 20 g erhalten eine subkutane Dosis der zu testenden Verbindung. 20 Minuten später werden die Mäuse in einen Plastikhof (50 cm Durchmesser) eingebracht, worauf ein Arterienclip in einem Abstand von 1 cm vom Rumpf am Schwanz aufgesetzt wird. Venn die einzelne Maus nicht auf die durch den Clip verursachten Schmerzen innerhalb 10 Minuten anspricht, dann wird sie als analgesiert bezeichnet. Hierbei wird von einer 50 #igen Analgesie gesprochen, wenn 5 Mäuse aus 10 Mäusen kein Ansprechen auf den Clip zeigen.

Kriimmungs-Test

Ein Schmerz wird durch Injektion einer 0,25 #igen (Y/V) wä3rigen Lösung von Essigsäure oder einer 0,03 /Ö-gen (G/G) wäßrigen Lösung von Acetylcholin in das Peritoneum einer weiblichen Maus erzeugt. Das charakteristische Ansprechen auf diesen Schmerz-besteht in einer abdominalen Konstriktion in Verbindung mit einem Ausstrecken des Körpers.

Essigsäuremethode

Von 12 20 g wiegenden weiblichen Mäusen erhalten 6 eine subkutane oder orale Dosis der zu testenden Verbindung. Die verbleibenden 6 M^:luse dienen zum Vergleich. 20 Minuten später erhalten alle 12 Mäuse eine Injektion von 0,'4 ml der Essigsäurelösung, worauf sie in einen Kunststoffbehälter

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eingebracht werden, der in 12 Räume unterteilt ist. Die Anzahl der Krümmungen einer jeden Maus wird dann während eines Zeitraums von 15 Minuten festgestellt, wobei 3 Minuten nach der Injektion des Mittels zu zählen begonnen wird. Die gesamte Anzahl der Krümmungen der behandelten Gruppe wird dann addiert und mit dem entsprechenden Viert der Vergleichsgruppe verglichen. Die Resultate werden als % Analgesie wie folgt ausgewertet:

/Gruppe mit V.irk-100 - ' I stoff behandelt, _χ ^iüü I Vergleichsgruppe ^{x iüü}

Acety_lchollnmethode

Von 12 20 g wiegenden weiblichen Mäusen erhalten 6 entweder eine subkutane oder orale Dosis der zu testenden Verbindung. Die verbleibenden 6 Mäuse dienen zum Vergleich. 30 Minuten später erhalten alle 12 Mäuse eine intraperitoneale Injektion von 0,2 ml der Acetylcholinlosung, worauf sie auf eine Plastikplattform (30 cm Durchmesser) gesetzt v/erden. Mäuse, die während der unmittelbar auf die Injektion folgenden Minute keine Krümmung zeigen, werden als analgesiert bezeichnet. Die Resultate werden als % Analgesie wie folgt ausgedrückt: ' .

Anzahl der dosierten Tiere ohne Krümmung ,„ ■Anzahl der Krümmungen der Vergleichstiere

Durchschnittlich sprechen 95 % der Vergleichstiere' auf^; Acetylcholin an.

Alle ,Verbindungen, die in dieser Beschreibung exemplifiziert sind, sind bei .mindestens einem dieser·Standardtests-bei · einer Dosis entsprechend...100 mg/kg-der'freien Base oder· ' weniger aktiv. , -....,.-- - ·:.-.< ·/;.·.■ ■ ·■.--■ ., · ·■■-■: ■■-.''■ κ ~ '"""·. ..*:■·

5 0 K5S3^/ 0 9 B$ ^;: *

Die erfindungsgemäße Verbindung lO-Hydroxy-1'-methyl-9,10-dihydroanthracen-9-spiro-4'-piperidin besitzt einen oralen LD₅₀-Viert bei Mäusen von mehr als 250 mg/kg. Die entsprechende intravenöse LD₅₀-DoSiS ist 4o mgAg. Andere IXu Werte von erfindungsgemäßen Verbindungen bei intravenöser Dosierung sind wie folgt:

JTi I	■'	"5 1* R R^R \Rj	R6	R7	LD 5o ^s/ks)
Me	4 -OAc	H	K	II	43
'Ao	2-Ke	K	OH	H '	37
Me	il-OH	T-f	on	Me	25 - - : -

Innerhalb der analgesischen Mittel der vorliegenden Erfindung können mindestens drei Unterklassen identifiziert werden.

1. Verbindungen, worin R¹ für ein Methylradikal steht, R² die Werte 12, IJ, 14 oder 15 aufweist, die an die 4-Stellung substituiert sind, B?, R und R⁵ für Wasserstoffatome stehen und R und R' andere Werte als den mit Nummer 24 numerierten aufweisen, sind narkotische analgesische Mittel, das sind aruilgesische Mittel der Morphintype, mit einem Aktivitätsbereich von Ccdein bis Morphin.

2. Verbindungen, worin R¹ für ein A lly!radikal steht, R²

die inerte 12, I3, 14 oder 15 «aifWd la/i_f; substituiert sind, R", R und

welche an. die 4-Stelfür iraaserstoffatorae

i und R und. R⁴ andere werte ils dea mit Numier 24 nuir.erierten aufweisen, sind teilweise a,-:onlstische

SÖ9B3 3-/

analgesische Mittel, das sind analgesiche Mittel der Pentazoclntype, welche besonders den Effekt von Morphin antagonisieren.

3. Verbindungen, worin R für ein Methylradikal steht,

R die Werte 12, I3, 14 oder 15 aufweist, welche an die 4-Stellung substituiert sind, R die Werte 9, 10, 11, 12, 13 oder 14 aufweist, die an die 5-, 6-, 7- oder 8-Stellung substituiert sind, R^y und R^ für Wasserstoffatome stehen und R und R' andere Werte als den mit 2*1 numerierten aufweisen, besitzen verschiedene Mischungen von analgesischen und sedativen Eigenschaften.

Gemäß der Erfindung werden weiterhin pharmazeutische Zusammensetzungen vorgeschlagen, die als aktiven Bestandteil ein erfindungsgemäßes Dihydroanthracenderivat gemeinsam mit einem nicht-giftigen pharmazeutisch zulässigen Verdünnungsmittel oder Trägermittel enthalten.

Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können eine für orale, parenterale oder rektale Verabreichung geeignete Form aufweisen, für welche Zwecke sie durch in der Technik an sich bekannte Verfahren in beispielsweise Tabletten, Kapseln, wäßrige oder ölige Losungen oder Suspensionen, Emulsionen, sterile injizierbare wäßrige oder ölige Lösungen oder Suspensionen, dispergierbare Pulver oder Suppositorien formuliert werden können.

Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen können zusätzlich zum Xanthenderivat ein oder mehrere bekannte Wirkstoffe enthalten, die ausgewählt sind aus anderen analgesischen Mitteln, wie z.B. Aspirin, Paracetanui, Phenacetin, Codein, Peth-din und Morphin, antiinflammatarischen Mitteln, wie 2.B, Naproxen, Indomethacin und Ibuprofen, neuroleptischen Mitteln, wie z.B. Chlorpromazin,

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Proehlorperazin, Trifluoperazin und Haloperidoi, und anderen sedativen Mitteln und Beruhigungsmitteln, wie z.B. Chlordiazepoxid, Fhenobarbiton und. Arnylobarbiton.

Eine bevorzugte erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung ist eine solche für orale Verabreichung in Einheitsdos ierungsformen, wie 2.B. Tabletten und Kapseln, welche zwischen 1 und 200 mg von dem aktiven Bestandteil enthalten, oder eine solche für intravenöse, intramuskuläre oder subkutane Injektion, wie z.B. eine sterile wäßrige Lösung, die zwischen 1 und 50 mg/ml von dem aktiven Bestandteil enthält.

Die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung wird normalerweise an den Menschen zur Behandlung oder Verhinderung von Schmerzen in solchen Dosen verabreicht, daß jeder Patient eine orale Dosis zwischen 30 mg und 300 mg aktivem Bestandteil, eine intramuskuläre oder subkutane Dosis zwischen 30 und 150 mg aktivem Bestandteil oder eine intravenöse Dosis zwischen I5 und 75 mg aktivem Bestandteil erhält, wobei die Zusammensetzung zwei- oder dreimal je Tag verabreicht wird.

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert.

Beispiel 1

Eine Lösung von 2,3 g l-yjsthoxy-9,9-dirnethyl-9,10-dihydroanthracen.iri--.-55 nil Bimethylsulfoxid wird tropfenweise untes* Rühren zu einer Lösung .von NatrduinraethylStUlfinylmethid /hergestellt.in deri üblichen.Weise aus .Diinethylsulf oxid.-;.·..--._, „■ (70 ml}¹· und - liatriuriihydrid (2 g· einer 6ö..$igen,_:,Disper,sion „-■ in "Mineralöl) :inieiraer Stickstof f atmosphäre/:zugegeben»,κ-j^r*^: Die tiefrofce Lösung-wird. .10 „Minuten. :ge,i3Üiirt.i ν und; dann; --yißjg;*·.-.

50$ 8.3,3,/ 0.98 3 ., ·

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250A595

den 2 g N-Methyldi-(2-chloroäthylamin) in 50 ml Dimethylsulfoxid tropfenweise zugegeben, worauf das Reaktionsgemisch 16 Stunden oei Raumtemperatur gerührt und dann mit Wasser verdünnt und mit Äthylacetat extrahiert wird. Die organische Schicht wird mit Wasser und mit Kochsalzlösung gewaschen, über MgSOj, getrocknet und eingedampft, wobei ein öl erhalten wird, das im geringsten Volumen Äthylacetat aufgelöst und mit einer gesättigten Lösung von Maleinsäureäthylacetat und dann mit Äther behandelt wiz-d. Der ausgefallene
Feststoff wird aus Methanol/Äther umkristallisiert, wobei 4-Methoxy-l',10,lO-trimethyl-9,lO-dihydroanthracen-9-spiro-4'-piperidin-maleat, Fp 193 bis 195°C, erhalten wird.

Das als Ausgangsmaterial verwendete l-Methoxy-9,9-dimethyl-9,10-dihydroanthracen kann wie folgt erhalten werden:

Zu 42,8 g 3-Msthoxybenzhydrcl in 800 ml trockenem Äther
werden 250 ml einer 2,3 m Lösung von n-Butyllithium in
Hexan tropfenweise unter Rühren und unter Stickstoff zugegeben. Die tiefrote Lösung wird gerührt und 2 Stunden auf Rückfluß erhitzt und dann in eine gerührte Aufschlämmung aus einem großen Überschuß von festem Kohlendloxid in
Äther eingeschüttet und gerührt, bis bei keinem Kohlendioxid mehr vorhanden ist. Die resultierende Suspension
wird mit Wasser extrahiert, der Extrakt \iird mit konzentrierter Salzsäure angesäuert, die Ausfällung wird abfiltriert und mit Wasser gewaschen und getrocknet und
aus Isopropanol umkristallisiert, wobei 7-Methoxy-3-phenylphthalid, Fp 135 bis 138⁰C erhalten wird.

Das Phthalid (30 g) wird in 500 ml Äthanol unter Erwärmen aufgelöst, 3 S 5 #iges Palladium-auf-Holzkohle werden zugegeben, und die Lösung wird hydriert, bis die Wasserstoffaufnahme aufhört. Nach der Entfernung des Katalysators

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durch Filtration wird das Äthanol abgedampft und wird der Rückstand aus Chloroform/Petroläther (Kp 60 bis 8o°C) kristallisiert, wobei 2-Bensyl-6-methoxybenzoesäure, Fp 159 bis l6l°C, erhalten wird.

Zu dieser Säure (23 g) in 200 ml N,N-Dimethylformamid werden 30 ml Methyljodid und 4o g Natriumbicarbonät zugegeben'. Das Reaktionsgemisch wird dann 3 Stunden gerührt, mit einem großen Volumen Wasser verdünnt und mit Äther extrahiert. Die Ätherschicht wird mit Wasser gewaschen, über MgSOj, getrocknet und eingedampft, und der Rückstand wird aus Äthylacetat /Petroläther (Kp 60 bis 8o°C) kristallisiert, wobei •der Methylester der Säure, Fp 58 bis 59⁰C, erhalten wird.

Dieser Ester (10,6 g) in 100 ml wasserfreiem Äther wird unter Rühren während eines Zeitraums von 30 Minuten zu i^ethylmagnesiumjodid zugegeben, das in der üblichen Weise aus 5 6 Magnesiumspänen und 30 g Methyljodid hergestellt worden ist, Das Reaktionsgemlsch wird 30 Stunden gerührt und auf Rückfluß gehalten, auf Ammoniumchlorid und Eis geschüttet und mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird mit Kochsalzlösung gewaschen, über MgSOj^ getrocknet und eingedampft, wobei ein öl erhalten wird, das leicht kristallisiert. Das IR-Spektrum dieses Materials zeigt, daß es ein Gemisch aus tertiärem Alkohol (γ max 3^50 cm" ) und Methy!keton (ν max Ι69Ο cm" ) ist, wobei ersteres dominiert. Ohne Trennung wird dieses Gemisch durch Erwärmen auf den Dampfbad während einer Stunde mit 20 ml 70 ^iger Schwefelsäure dehydratisiert. Die Suspension wird zu einem großen Volumen Wasser zugegeben und mit Äther extrahiert, der Ätherextrakt wird mit Wasser und mit Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO^ getrocknet und eingedampft, wobei 7,6 g eines Öls zurückbleiben, das auf einer Silicagel-Kolonne (200 g) chromatographlert wird. Elution mit Petroläther (Kp 60 bis 8o°C) /Toluol (25 : 1) ergibt l-Methoxy^^-dlmethyl·^, 10-dihydroanthracen,

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Pp 62 bis 64°c.

Das obige Verfahren wird wiederholt, wobei eine äquivalente Menge 9,9-Dimethyl-9,10-dihydroanthracen an Stelle von l-Kethoxy-9,9-diraethyl-9,10-dihydroanthracen als Ausgangsmaterial verwendet wird. Auf diese Weise wird 1',10,10-Trimethyl-9,10-dihydroanthracen-9-splro-4'-piperidinmaleat erhalten,. Fp 222 bis 224⁰C.

Beispiel 2

8,7 g 1'-Methyl-9,lO-dihydroanthracen~9-spiro-4'-piperidin-2',6',10-trion werden portionsweise unter Rühren zu 10 g Lithium-aluminium-hydrid in 750 ml trockenem Sther zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird unter Rückfluß und unter Rühren 4o Stunden erhitzt und dann abkühlen gelassen. Hierauf werden zum Reaktionsgemisch nacheinander 10 ml Wasser, 10 ml 2 η Natriumhydroxidlösung und 30 ml Wasser zugegeben, worauf das Gemisch gerührt wird, wobei eine welSe Suspension erhalten wird, die dann filtriert wird. Der Rückstand wird mit Äther gewaschen, und die V,^!aschflüssigkeiten werden mit dem Piltrat vereinigt und dann eingedampft, wobei 2,28 g eines Feststoffs erhalten werden. Der Rückstand der Filtration des Reaktionsgemischs wird mit warmem Chloroform gerührt und filtriert, und das Filtrat wird eingedampft, wobei ein Feststoff (5,28 g) erhalten wird. Die beiden Feststoffe werden vereinigt und aus Chlor of orrn/Petroläther (Kp 60 bis 80°C) umkristallisiert, wobei 10-Hydroxy-l'-methy1-9,10-dihydroanthracen-9-spiro-4'-piperidin, Fp 208 bis 2lo°C, erhalten wird.

Das als Ausgangsmaterial verwendete 1'-Methyl-9,10-Dihydroanthracen-9-splro-4'-piperidin-2^t,6^f,10-trion kann wie folgt erhalten werden:

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18,1 g 10,10-Diallylanthron in 300 ml t-Butanol werden zu 22ό g Natriumperjodat, 3 g Kaliumpermanganat und 50 g Kaliumcarbonat in 2 1 Wasser zugegeben, und das Reaktionsgemisch wird 16 Stunden gerührt. Dann -werden weitere 70 g Natriumperjodat und 5 g Kaliumpermanganat zugegeben, und das Reaktionsgemisch wird weitere 32 Stunden gerührt. Es wird dann mit konzentrierter Salzsäure angesäuert und mit Äther extrahiert. Die Ätherschicht wird mit η Natriumhydroxid extrahiert, und dieser Extrakt wird mit konzentrierter Salzsäure angesäuert und mit Äther extrahiert. Der Xtherextrakt wird über Na^SO^, getrocknet und eingedampft, wobei die rohe Säure erhRlten wird, welche aus wäürigem Methanol umkristallisiert wird» Auf diese Weise wird lO-Oxo-9,10-dihydroanthracen-9,9-diessigsäure, Pp 230 bis 232°C, erhalten.

Diese Säure (10 g) in I5 ml Essigsäureanhydrid wird 1 Stunde auf Rückfluß erhitzt, und die Lösung wird auf gestoßenes Eis geschüttet, bis das Eis geschmolzen ist. Der Feststoff wird abfiltriert, getrocknet und aus Petroläther (Kp 60 bis 80⁰C) umkristallisiert, wobei das Säureanhydrid, Pp 172 bis 173°C, erhalten wird.

Das Anhydrid (7,8 g) wird zu 14 ml 25 ^i gen: wäßrigem Methylamin zugegeben, und die Lösung wird 20 Minuten stehen gelassen und dann in das zweifache Volumen Wasser geschüttet. Das Gemisch wird dann mit 2 η Salzsäure angesäuert. Die Ausfällung wird abfiltriert und aus wäSrigem Methanol umkristallisiert, wobei 10-Oxo-9,lO-dihydroantliracen-9,9-diessigsäure-mono-M-methyl-amid, Fp 238 bis 239°C, erhalten wird. .

Das Säureamid (2,43 ß) wird in 10 ml Essigsäureanhydrid 1,5 Stunden auf Rückfluß erhitzt, worauf dann die Hälfte des Essigsa'ureanhydrids abdestilliert wird. Die konsen-

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trierte Lösung wird auf gestoßenes Eis geschüttet. Wenn das Eis geschmolzen ist, dann wird die resultierende Suspension filtriert und wird der Feststoff mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Chloroform/Petroläther (Kp 6o bis 8o°C) umkristallisiert. Dabei wird 1'-Methyl-9,1O-dihydroanthracen-9-spiro-4'-piperidin-2',6',10-trion, Fp 248 bis 249°C erhalten.

Das obige Verfahren wird wiederholt, wobei eine äquivalente Menge 4-Methoxy-l'-methyl-9,10-dihydroanthracen-9-spirc-4^fpiperldin-2',6^f, 10-trion an Stelle von 1'-Methyl-9,10-dihydroanthracen-9-spiro-4'-piperidin-2',6',10-trion als Ausgangsmaterial verwendet wird. Auf diese Weise wird 10-Hydroxy-4-methoxy-l' -methyl-9, lO-dihydroanthracen^-spiro^¹ -piperidin als freie Base, Fp 149 bis 151°C nach ümkristallisation aus wäßrigem Äthanol, erhalten.

Das als Ausgangsmaterial verwendete 4-Methoxy-l¹-methyl-9,lO-dihydroanthracen-9-spiro-4'-piperidin-2',6¹,10-trion kann wie folgt erhalten werden:

15 g 1-Methoxyanthrol, das nach dem Weg isoliert worden 1st, der von G. F. A tree & A. G. Perkin in "J.Chem.Soc", 1931, 144 zur Herstellung des entsprechenden tautomeren 1-Methcxyanthrons beschrieben ist, in 150 ml trockenem Tetrahydrofuran wird tropfenweise in einer Stickstoffatmosphäre zu einer gerührten Suspension von 9 g einer 60 #igen Dispersion von Natriumhydrid in Mineralöl in 250 ml trockenem Tetrahydrofuran zugegeben. Nach beendeter Zugabe werden 42 g Allylbromid in 50 ml trockenem Tetrahydrofuran tropfenweise zugegeben, worauf das Reaktionsgemisch gerührt und 3»5 Stunden auf Rückfluß erhitzt wird. Nachdem das Reaktionsgemisch abkühlen gelassen worden ist, werden 50 ml Wasser sorgfältig zugegeben, und wenn das Schäumen

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aufgehört hat, werden weitere 300 ml Wasser zugesetzt, worauf die Lösung mit konzentrierter Salzsäure angesäuert und mit Äther extrahiert wird. Die organische Schicht wird mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über MgSOh getrocknet und eingedampft, wobei ein rotes 3l erhalten wird. Das öl wird in 300 ml siedendem Cyelohexan aufgelöst, Entfärbungsholzkchle wird zugegeben, und die Lösung wird 20 Minuten am Sieden gehalten, filtriert und abkühlen gelassen, worauf 10,10-Diallyl-l-methoxyanthron, Fp 105 bis 1O7°C, auskristallisierte.

Dieses Diallylderivat.(10 g) wird in 200 ml t-Butanol tropfenweise unter heftigem Rühren zu 1 g Kaliumperinanganat, 123 g Natriumperjodat und 30 g Kaliumcarbonat in 1 1 Wasser zugegeben, worauf das Reaktionsgemisch 30 Stunden gerührt wird. D-^nn werden 1,5 1 Wasser zugesetzt, worauf die Lösung mit Äther gewaschen, mit 2 η Salzsäure angesäuert und zweimal mit Äthylacetat und einmal mit Äther extrahiert wird. Die organischen Extrakte werden vereinigt, mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und eingedampft, wobei 4-Kethoxy-lO-oxo-9,lO-dihydroanthracen-9,9-diessigsäure^ Fp 239 bis 243°C, erhalten wird, das ohne weitere Reini-. gung verwendet werden kann.

Aus dieser Diessigsäure werden aufeinanderfolgend hergestellt: das entsprechende Anhydrid, Fp 203 bis 205°C, das Mono-N-methylamid, Fp 257 bis 26o°C, und abschließend 4-Methoxy-l'-methy1-9,lO-dihydroanthracen-9-splro-4'-piperidin-2',6',10-trion, ein 3l, welches durch sein NMR-Spektrum Identifiziert wird. Die 6-Werte sind 3,20, 4h(s)_; 3,25, 3H(s); 3,98, 3H(s)j 6,9 bis 8,3, 7H(m). Dabei werden die gleichen Verfahren verwendet, die oben für die Herstellung von 1'-Methyl-9,10-dihydroanthracen-9-spiro-4^!-piperidin-2',6',10-trion aus

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lO-Oxo-8, lO-dihj^rdroanthracen-9,9-diessigsäure beschrieben wurden.

Beispiel^

Ein Gemisch aus 1,5 g 9,9-Di(2-methansulfonyloxyäthyl)-4-methoxy-9,10-dihydroanthracen und 7,0 g Allylamin in 30 ml n-Propanol wird 18 Stunden auf Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wird abgedampft, und 20 ml 2 η Natriumhydroxidlösung werden zugegeben. Die Suspension wird mit Äther extrahiert, und die Ätherschicht wird mit Wasser gewaschen und mit 2 η Salzsäure extrahiert. Der Säureextrakt wird mit Äther gewaschen und mit I5 η Ammoniaklösung alkalisch gemacht, und das ausgefallene Produkt wird in Äther extrahiert, und der Äther wird mit Wasser und Kochsalzlösung.gewaschen, über MgSOh getrocknet und abgedampft, wobei l'-Allyl-4-inethoxy^ilO-dihydroanthracen^-spiro-V -piperidin als :3l erhalten wird.

Das als Ausgangsmaterial verwendete 9,9~Di(2-methansulfonyloxyäthyl)-4-methoxy-9,10-dihydroanthracen kann wie folgt erhalten werden:

5,2 g ^Methoxy-lO-oxo^ilO-dihydroanthracen^^-diesslgsäure, deren Herstellung im Beispiel 2 beschrieben ist, in 300 ml n-Butanol werden auf Rückfluß erhitzt, und dann werden 10 g Natrium allmählich in kleinen Stücken zur siedenden Lösung zugegeben. Nachdem alles Natrium aufgelöst ist, wird die Lösung abkühlen gelassen und dann dreimal mit Wasser extrahiert. Die wäßrigen Extrakte werden vereinigt und mit Äther gewaschen und mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Die resultierende Ausfällung wird in Äther extrahiert, und der Äther wird mit Wasser gewaschen, über MgSOh getrocknet und abgedampft, wobei ein Feststoff erhalten wird, der aus Äthylacetat/Petroläther

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(Kp 60 bis 8O⁰C) umkristallisiert wird. Dabei wird ^-Methoxy^lO-dihydroanthracen-^^-diessigsäure, Fp 150 bis 153°C, erhalten.

Diese Diessigsäure (5»1 g) wird in 50 ml trockenem Tetrahydrofuran tropfenweise unter Rühren zu 3*0 g Lithiumaluminium-hydrid in 250 ml trockenem Äther zugegeben, und das Reaktionsgemisch wird 65 Stunden auf Rückfluß gehalten. Nachdem es abkühlen gelassen worden ist, werden 3 ml Wasser, 3 ml 2 η Natriumhydroxid und 9 ml Wasser aufeinanderfolgend tropfenweise unter Rühren zugegeben. Dann werden I50 ml Äther zugesetzt, und das Gemisch wird 1 Stunde gerührt und filtriert. Der Rückstand wird mit Äther gewaschen, und die W'aschflüssigkeiten werden mit dem Filtrat vereinigt, über MgSOh getrocknet und eingedampft, wobei ein Feststoff erhalten wird, der aus Chloroform/Petroläther (Kp 60 bis 8O⁰C) umkristallisiert wird. Dabei wird 9,9-Di(2-hydroxyäthyl)-4-methoxy-9,10-dihydroanthracen, Fp 164 bis 167⁰C, erhalten.

Zu einer gerührten Lösung des Diols (2,98 g) in 100 ml trockenem Kethylenchlorid und 5,5 ir.l Triäthylamin werden tropfenweise 2,53 g Methansulfonylchlorid in 20 ml trockenem Mefhylenchlorid zugegeben, währenddessen die Reaktionskolben in ein Eis/Salz-Kühlbad eingetaucht ist. Das Reaktionsgemisch wird 30 Minuten bei 0⁰C gerührt und dann auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. 100 ml Chloroform werden zugegeben, und die Lösung wird zweimal mit 2 η Salzsäure, einmal mit Wasser, zweimal mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und abschließend mit Kochsalzlösung gewaschen und mit MgSO^ getrocknet und schließlich eingedampft, wobei ein öl erhalten ivird, das auskristallisiert und durch Zugabe von Petroläther (Kp 60 bis 8o°C) zu einer Lösung im kleinsten Volumen Toluol umkristallisiert wird. Dabei wird 9,9-Di-(2-methansulfonyloxyäthyl)-4-methoxy-9,10-dihydroanthracen,

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Pp 128 bis 131°C, erhalten.

Das obige Verfahren wird wiederholt, wobei die entsprechenden Amine und substituierten Antliracenderivate als Ausgangsmaterialien verwendet werden. Dabei werden die folgenden Verbindungen erhalten.

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R1	R2	Salz	Fp (°C)	Umkristalllsa- tionslosungsmittel
(CH3)2CH	OCH3 OCH3	Citrat Oxalat	I62-I65 (Zersetzung) 216-218	Äthanol/Äther Methanol/Äther
CH, +	OCH3 H	freie Base	132-134	ÄthanolAi'asser \
HOCH2CH2	H	Citrat	I58-I6I	Äthanol/Äther
(C^)2NCH2CH2	H	Dihydro- chlorid	25I-252	Methanol-Xther

⁺ Hergestellt unter 25 ^igem äthanolischem Methylamin in einem verschlossenen Rohr

* NMR-Resonanz en (6-Werte) bei 0 bis .1,0 Cyclopropylmethyl, 2,2 bis 2,8 Piperidinring, 3,8 O-Methyl, 4,05 benzylische, 6,7 bis 7,6 aromatische Protonen, in CDCl₃

Das als Ausgangsmaterial verwendete 9,9-Di(2-methansulfonyloxyäthyl)-9,10-dihydroanthracen kann dadurch erhalten werden, daß man das oben für die Herstellung von 9,9-Di(2-methansulfonyloxyäthyl)4-methoxy-9,10-dlhydroanthracen beschriebene Verfahren wiederholt, wobei man aber eine äquivalente Menge von lO-Oxo-9,10-dihydroanthracen-9,9-diessigsäure (deren Herstellung in Beispiel 2 beschrieben ist) an Stelle von 4-Methoxy-lO-oxo-9,lO-dihydroanthracen-9,9-diessigsäure als Ausgangsmaterial verwendet. Auf diese Weise wird 9*10-Dihydroanthracen-9,9-diessigsäure, Fp 240 bis 242°C, 9,9-Di(2-hydroxyäthyl)-9,lO-dihydroanthracen, Fp 147 bis

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C, bzw. 9,9-Dl(2-methansulfonyloxyäthyl)-9,10-dihydro~ anthracen, Fp II7 bis 119⁰C, erhalten.

Beispiel 4

1 g 10-Hydroxy-l·-methyl-9,lO-dihydroanthracen-9-spiro-4'-piperidin (dessen Herstellung in Beispiel 2 beschrieben 1st) und 3*1 E Aluminiumisopropoxid werden sorgfältig gemischt und auf 220°C erhitzt. Wenn kein Aceton mehr abdestilliert, dann wird das Reaktionsgemiseh 40 Minuten auf 255⁰C erhitzt und dann abkühlen gelassen. 7 ml konzentrierte Salzsäure in 10 ml Wasser werden zugegeben, und das Gemisch wird 30 Minuten gerührt, mit 2 η Natriumhydroxid alkalisch gemacht und mit Äthylaeetat extrahiert. Die organische Schicht wird über Na₂SOj, getrocknet und eingedampft, wobei ein Gummi erhalten wird, der beim Reiben mit Äther kristallisiert und zweimal aus Äther/Petroläther (Kp 4θ bis 60⁰C) umkristallisiert wird. Dabei wird 1'-Methyl-9, lO-dihydroanthracen^-spiro-V -piperidin, Pp Ij52 bis 134^OC, erhalten.

Beisoiel_5

Zu 11,5 g 10-Hydroxy-l' -methyl-9,lO-dihydroanthracen-9-spiro-4'-piperidin (dessen Herstellung in Beispiel 2 beschrieben ist) in I250 ml Aceton werden tropfenweise unter Rühren J>2 ml einer Oxidationsmittellösung zugegeben, die aus 10 g Dichromat-dihydrat, 30 ml Wasser und 7,4 ml konzentrierter Schwefelsäure angesetzt und mit Wasser auf 50 ml aufgefüllt worden ist. Nach beendeter Zugabe wird das Reaktionsgemisch 1 Stunde gerührt und in 3 1 Wasser geschüttet, mit 2 η Natriumhydroxid alkalisch gemacht und dreimal mit Äther extrahiert. Die Ätherextrakte werden vereinigt, mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und eingedampft, wobei ein braunes öl erhalten wird, welches im geringsten Volumen Chloroform aufgelöst und mit einem

509833/0983

'Jberschuß εη gesättigter ätherischer Zitronensäure behandelt wird. Die resultierende Ausfällung wird aus Methanol/Äther kristallisiert, wobei 1^t-Methyl-10-oxo-9,l0-dihydroanthracen-9-spiro-4'-piperidin-citrat, Fp 172 bis 173°C, erhalten wird.

In ähnlicher V.'else und unter Verwendung einer äquivalenten Menge an lO-Hydroxy-4-methoxy-l^f-methyl-9,l0-dihydroanthracen-9-spiro-V-piperidin (dessen Herstellung in Beispiel 2 beschrieben ist) als Ausgangsmaterial wird 4-Methoxy-l^f-methyllO-oxo-9, lO-dihydroanthracen^-spiro-^¹ -piperidin-citrat, Fp 170 bis 172°C nach Umkristallisation aus Methanol/Äther, erhalten.

Beispiel 6

Vasserfreies Pyridinhydrochlorid wird dadurch hergestellt, daß 7 rnl Pyriciin und 7 ml konzentrierte Salzsäure 30 Minuten auf l60°C erhitzt werden. Zum abgekühlten Hydrochlcrid v/erden 1,0 g 1^f -Allyl-4-methoxy~9* lO-dihydroanthracen-9-&plro-4^f-piperidin in 2 ml Äther zugegeben, worauf das Reaktionsgeraisch JO Minuten auf 200°G erhitzt wird. Das Gemisch wird abgekühlt, mit Wasser verdünnt, mit festem Natriumcarbonat alkalisch gemacht und mit Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetat wird mit Wasser und mit Kochsalzlösung gewaschen, über MgSOj, getrocknet und eingedampft, Kobei ein Gummi erhalten wird, 2u welchem überschüssiges Chlorwasserstoff zugegeben wird. Der resultierende Feststoff wird abfiltriert und zweimal aus Methanol/Äther umkristallisiert, wobei 1^r-Allyl-4-hydroxy-9,10-dihydro3nthracen-9-spiro-4'-piperidin-hydrochlorid* Fp 249 bis 252⁰C (Zersetzung), erhalten wird.

Das obige Verfahren wird wiederholt, wobei das entsprechende 4-Methoxydihydroanthracenderivat verwendet wird. Dabei werden die folgenden Verbindungen erhalten.

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R1	R*	CH, H	O	Salz	Fp °C	Umkristallisations- lösungsmittel
CH, CH, CH,	CH, . H	Maleat freie Base Maleat	207-209 22^-226 I99-2OI	Methanol/Äther Me t hanol Λ.' as s er Methanol/Äther

Beispiel ¹J

2 ml Bortribromid in 20 ml Methylenchlorid werden unter
Rühren bei 0⁰C zu einem Gemisch aus 1,8 g 1'-Cycloprepylmethyl-4-methoxy-9,l0-dihydroanthracen-9-spiro-4'-piperidin und 5 g Natriumbicarbonat zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden bei 0°C und dann 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und mit Chloroform verdünnt, worauf dann weiteres Natriumbicarbonat zugegeben wird und die Suspension sorgfältig mit Wasser gewaschen und über MgSO₂, getrocknet und eingedampft wird. Der Rückstand wird in siedendem
Methanol aufgelöst, gesättigter ätherischer Chlorwasserstoff wird zugegeben, und das ausgefallene Hydrochlorid
wird gesammelt und zweimal aus Methanol/ätfter umicristallisiert, wobei 1' -Cyclopropylmetiiyl-4-hydroxy-9, lO-dihydroanthracen-9-spiro-V-piperidin-hydrochlorid, Fp 290⁰C
(Zersetzung), erhalten wird.

5 09833/0983

Beispiel 8 - ';

0,9 g 4-Hydroxy-l' -methyl-9, lO-dihydroanthrac'en-9-spiro-4'-piperidin werden zu J inl Pyridln und 5 ml Essigsäureanhydrid zugegeben, und die Lösung wird 1 Stunde auf dem Dampfbad erwärmt. Sie wird dann in Wasser geschüttet, mit festem Natriumcarbonat alkalisch gemacht und mit Äthylacetat extrahiert. Der Xthylacetatextrakt wird mit Wasser gewaschen, über Mg30h getrocknet und eingedampft, wobei ein ^;.3l erhalten wird, das zu einem Überschuß einer gesättigten Losung vcn Zitronensäure in Äther zugegeben wird. Der resultierende Peststoff wird abfiltriert und dreimal aus Methanol/Äther umkristallisiert, wobei 4-Aeetoxy-l¹-methyl-9,lO-dihydroanthracen-9-spiro-4^l-piperidin-citrat, Pp 156 bis 159°C, erhalten wird.

Eeisgiel_9 . ■ _ ■ -

Das in Beispiel 2 beschriebene Verfahren wird wiederholt, wobei als Ausgangsmaterial eine äquivalente Menge 1',2-Dirnethyl-9, lO-dihydroanthracen-9-spiro-^' -piperidin-2.', 6', 10-trion verwendet wird. Auf diese Weise wird 1',2-Dimethyl-I0-hydroxy-9ilO-dihydroanthracen-g-spiro-V-piperidin, Fp 128 bis 150⁰C nach Umkristallisation aus Äther/Petroläther (Kp 40 bis 6o°C), erhalten.

Das als Ausgangsmaterial verwendete 1^f,2-Dimethyl-9,10-dihydroanthracen-9-spiro-4'-piperidin^¹,6',lO-trion kann aus 3-He thy lan thron erhalten werden, indem man. das im siebten, zweiten, dritten, vierten und fünften Teil von Beispiel 2 beschriebene Verfahren wiederholt. Auf diese Weise wird lOjlO-Diallyl-J-methylanthron, Pp 98 bis 10O⁰C nach umkristallisation aus Hexan, die entsprechende Diessigsäure, Pp 240°C (Zersetzung) nach Umkristallisation aus Aceton/Chloroform, das entsprechende Anhydrid, Fp

509833/0983

199 bis 20l°C nach Umkristallisation aus Chloroform/Petroläther (Kp oO bis 8o°C), das Mono-N-tnethylamid, Pp 210 bis 212⁰C, welches ohne weitere Reinigung verwendet wird, bzw. 1',2-Dirnethyl-9,lO-dihydroanthracen-9-spiro-4^l-piperidin-2^r,ö^f ,10-trion, Pp l8o bis l88°C nach Urnkristallisation aus Chloroform/Hexan, erhalten.

Beispiel 10

Das Verfahren von Beispiel 3 wird wiederholtj wobei die entsprechenden Amine und substituierten Dihydroanthracene als Ausgangsmaterlallen verwendet werden. Dabei werden die folgenden Verbindungen erhalten:

509833/0983

ι R1	R2	Salz	Fp °C	Utrikristalli- satlonslo- sungsmittel	Fuß note	1 £
-CH2CH-J	H	Citrat	I59-I6I	'Äthanol-Äther	2 !
-CH0CH0Ph ti C	H	Maleat	96- 98	Isopropanol/ Äther
-CH2CH2OH	H	freie Base 1 H2O	88- 90	Äthylacetat./ Petroläther (Kp 6O-8OÖC)
-CiI2CH2CH3	H	HCl	204-207	Äthanol/Äther
-CH2- I0J	H	Maleat	188-190	Äthanol/Äther
-OH,	5-OCH3	Maleat	203-205	Isopropanol/ Petroläther (Kp 30-40°C)
-CH0CHpN(CH^)0	H	HCl	235-237	Äthanol/Äther	4
-CH3	8-Cl	HCl H2O	209-210	Äthanol/Äther	4
-CH3	5-Cl	Maleat H2O	154-156	Isopropanol/ Petroläther (Kp 30-40°C)	3,5
-CH3	7-CP3	-	-	-	4
-CH,	6-ci	HCl 3/4 H2O	163-166	Äthanol/Äther

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Fußnoten:

1. Hergestellt unter Verwendung von 30 #igem (G/V) äthanolischem Äthylanin in einem verschlossenen Rohr bei 150⁰C.

2. Hergestellt durch Rückfluß in Xylol während 4 Stunden.

3. Hergestellt unter Verwendung von 33 #igem (G/V) äthanolischem Methylamin in einem verschlossenen Rohr bei 150⁰C.

4. Hergestellt durch Rückfluß in 33 %igem (G/V) äthanolischem Methylamin während 18 Stunden.

5. Rohes Produkt in Beispiel 12 ohne Reinigung verwendet.

Ausgangsmaterialien für die obigen Verfahren können wie folgt erhalten werden:

48 g m-Trifluoromethylbromobenzol in loO ml trockenem Äther werden tropfenweise und unter Rühren zu 5*2 g Magnesiumspänen, die gerade mit trockenem Äther bedeckt sind, zugegeben. Nach der Zugabe der ersten 10 ml Lösung wird die Reaktion durch die Einführung eines Jodkristalls initiiert, worauf die Zugabe dann mit einer solchen Geschwindigkeit fortgesetzt wird, daß ein mäßiger Rückfluß aufrechterhalten wird. Nachdem das gesamte m-Trifluoromethylbromobenzol zugegeben worden ist und die Reaktion abgeklungen ist, werden 27,2 g m-Mtrthoxybenzaldehyd in I60 ml trockenem Äther tropfenweise zum gerührten Grignard-Reagens mit einer solchen Geschwindigkeit zugegeben, daß ein mäßiger Rückfluß aufrechterhalten wird. Nachdem der gesamte m-Methoxybenzaldehyd zugegeben worden ist, wird das Reaktionsgemische 2 Stunden auf Rückfluß erhitzt und dann abkühlen gelassen, überschüssiges gesättigtes wäßriges Ammoniumchlorid wird zugegeben, die ätherische Schicht wird abgetrennt, mit Wasser und mit Kochsalzlösung gewaschen und über MgSO^ getrocknet, worauf der Äther abgedampft wird, wobei ein öl erhalten wird, das auskristallisiert und aus

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Petroläther (Kp 4o bis öO°C) umkristallisiert wird. Dabei wird ;>f1ethoxy-3^f-trifluoroniethylbenzhydrol, Pp 5I bis 52⁰C, erhalten.

Aus diesem Benzhydrol v/erden aufeinanderfolgend 7-Methoxy- ^-(^'-trifluoromethylphenyljphthalid, Pp I50 bis 152⁰C nach Umkristallisation aus Isopropanol, bzw. 2-Methoxy-6-(3'-trifluoromethylbenzyl)benzoesäure, Pp 159 bis 162⁰C nach Umkristallisation aus Chloroform/Petroläther (Kp 4o bis 6o°C) erhalten, v»enn die im zweiten und dritten Teil von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren wiederholt werden.

3,1 g 2-Methoxy-6-(3'-trifluoromethylbenzyl)benzoesäure werden in kleinen Fortionen unter Rühren zu 60 ml Polyphosphorsäure mit 90 bis 95°C zugegeben,· wobei das Reaktionsgemisch 30 Minuten bei dieser Temperatur gerührt und dann abkühlen gelassen wird. Überschüssige 8 η Ammoniumhydroxidlösung wird zugegeben, und die Lösung wird I5 Minuten gerührt^ und dann mit Äther extrahiert. Die Ätherschicht wird mit Wasser und mit Kochsalzlösung gewaschen und eingedampft, wobei r-Methoxy-6-trifluoromethylanthrol, Pp 102 bis HO⁰C, erhalten wird, das ohne weitere Reinigung verwendet wird.

1 g Kupferpulver wird zu 1,25 S !,T-Dichlorcanthrachinon in 10 ml konzentrierter Schwefelsäure zugegeben, und"das Genisch wird 5 Stunden bei 40°C ger'ihrt und dann in Eis/ Wasser geschüttet und mit Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wird mit V/asser und mit Kochsalzlösung gewaschen, über MgSOw getrocknet und eingedampft, wobei 1,7-Dichloroanthron, Pp I60 bis 165°C nach Umkristallisation aus Essigsäure, erhalten wird.

Das Verfahren, das im siebten Teil von Beispiel 2 für die Herstellung von 10,10-Diallyl-l-methoxyanthron-verwendet

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wird, wird wiederholt, wobei die entsprechenden Anthrone oder Anthrole verwendet werden. Dabei werden die folgenden Verbindungen erhalten:

	p3 It 1	Fp (0C )	Umkristalli- satiGaslö sungsmittel
-Cl	5-Cl	1 175-176	Is ccropanol
-Cl	3-Cl	. 137-139	Cy clone χ ar.
-OCH.,	6-CF	♦	—
-Cl	7-Cl	127-130

NMJi-Resonanzen in Deuteriochloroformlösung (^-Vierte): 2,95, 4H(d); 4,98, 3H(s)j 4,75, 4H(d); 4,46 bis 5,48, 2K(rn); 6,86 bis 8,52, 6H(m).

Gereinigt durch Chromatographie auf Sillcagel unter Elution mit Toluol. Rückstand aus Toluoleluat trlturiert mit Petroläther (Kp 60 bis 8o°C).

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15 g Natrium werden in I50 ml trockenem Methanol aufgelöst, vorauf das Methanol abgedampft wird. 300 ml trockenes Dioxan werden dem Rückstand zugesetzt, und unter Rühren werden I5 g 10*lC-Biallyl-1,5-diehloroanthron zugesetzt, worauf das Reaktionsgemisch 5 Stunden gerührt und auf Rückfluß gehalten und dann abgekühlt, mit 3 n. Salzsäure angesäuert und mit itther extrahiert wird. Der ^;'ither wird mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO^ getrocknet und abgedampft. Der Rückstand wird aus Isopropanol kristallisiert, wobei 5-Chloro-lO,lO-diallyl-1-methoxyanthron, Pp I65 bis 166⁰C, erhalten wird.

Das unmittelbar vorstehend beschriebene Verfahren wird wiederholt, wobei eine äquivalente Menge 10,10-Diallyl-1,8-dichloroanthron und 10,lO-Diallyl-l^-dichloroanthron ε.η Stelle von 10,10-Diallylj-l,5-dichloroanthron verwendet wird. Auf diese Weise wird 10,lO-Diallyl-l^S-dimethoxyanthron, Fp 137 bis 14O°C nach Umkristallisatlon aus Cyclohexan, bzw. 7-Chloro-lO,lO-diallyl-1-methoxyanthron, Fp 130 bis 135°C, erhalten.

In einer, ähnlichen Verfahren wird nur eine Chlorgruppe vcn lCilC-Diallyl-ljS-dichloroanthron durch Methoxy ersetzt, v.enn die Reaktion bei Raumtemperatur ausgeführt wird und das Produkt ehrcmatographisch vom unveränderten Ausgangsmaterial abgetrennt wird, wobei S-Chloro-lOilO-diaHyl-1-methoxyanthrcn, Pp I5I bis 153°C nach Unkristallisation aus Isopropanol, erhalten wird.

Die oben 10,lO-Diallylanthrone werden umgesetzt, wie es ira zweiten Teil von Beispiel 2 beschrieben ist, wobei die folgenden Dihydroanthracenessigsäuren erhalten werden:

509833/0 9 83

OMe

R	Pp 0C	Umkristallisations- lösungsmittel
5-OCHj	280 - 285	*
5-Cl	24J - 248	*
8-C1	296 - 298	Isopropanol
7-CP5	218 - 222	*
6-Cl	212 - 216	Isopropanol/ Petroläther (Kp 60 bis 8O0C)

Feste Produkte ohne Umkristallisation verwendet.

Zu 9,9 g 4,5-Dimethoxy-10-oxo-9*10-dihydroanthracen-9,9-diessigsäure in 500 ml trockenem Tetrahydrofuran werden unter Rühren unter einer Stickstoffatmosphäre 100 ml einer 1 molaren Lösung von/ Tetrahydrofuran zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 72 Stunden auf Rückfluß gehalten und abgekühlt, worauf 100 ml Wasser zugegeben werden. Das Tetrahydrofuran wird abgedampft, und die verbleibende Suspension wird filtriert. Der Rückstand wird aufeinanderfolgend mit wäßrigem Natriumbicarbonate Wasser und etwas Isopropanol und Petroläther (Kp 60 bis 80⁰C) gewaschen, wobei ein 9*9-Di-(2hydroxy&thyl)-4,5-dimethcocy-

509833/0983

9,10-dihydroanthracen, Fp 193 bis 196⁰C erhalten wird. ·

Das unmittelbar vorstehend beschriebene Verfahren wird v-iederholt, wobei die entsprechenden Säuren als Ausgangsmaterialien verwendet werden. Dabei werden die folgenden Verbindungen erhalten:

Γ.

	Fp 0C
5-Cl ·	150-155
o-Ol	23Ο-233
	uo-i*5
6-Cl	171-175

Das im vierten Teil von Beispiel 3 beschriebene Verfahren wird wiederholt, wobei eine äquivalente Menge des entsprechenden Diols als Ausgangsmaterial· verwendet wird. Dabei werden die folgenden Verbindungen erhalten:

509833/0983

R	Fp 0C	Umkristalllsations- lösungsmittel
5-OCH, 5-C1 3-C1 7-CP3 6-C1	171 - 173 165 - 167 121 - 124 117 - 120 137 - 14ο	Äthanol Äthanol Äthanol Tsopropanol/ Petroläther (Kp 60 - 80 C) Äthanol

Beispiel 11

Das in Beispiel 8 beschriebene Verfahren wird wiederholt, wobei die entsprechenden Hydroxydihydroanthracenderivate als Ausgangsmaterialien verwendet werden. Dabei werden die folgenden Verbindungen erhalten:

509833/0983 BAD ORIGINAL

R1	ι	2	H	H	H	Salz	Pp °C	Umkri- stalli- sations- lösungs- raittel	Be- din- gun- gen
-CH2CH=CH2	-CH, ι I	-OAc	H	H	H	Maleat	185- 187	Methanol/ Äther	Raum- temp. 18 Std.
2 * J5 ι	-OAc	H	h'	H	Citrat	146- 149	Methanol/ Äther	Raura- temp. 18 Std.
— V.* J if-} — ^^ j i I	-OAc	H	H	H	HCl	225- 227	Isopro- panol/ Äther	Raura- teinp. 18 Std.
-CIi0CH0CH, ·- <~ s	-OAc	H	-OAc	H	Tartrat \ H2O	118- 120	Äthanol	Dampf bad i Std.
-CE5	-H	8-Cl	H	H	freie Base	117- 119	Chloro form/ Hexan	Dampf bad 5 Std.
-CH,	-OAc				Maleat	207- 209	Methanol/ Äther "	Raüm- temp.
	6-ci	H	H				•q OtU»
-OAc			HCl.H^O	I59- 102	Isopro- panol/ Äther	Darr.pf- bad 1 Std.

509833/0983

P,e.ispiei_:i2

2,5 S 4-Metho.xy-l'-n-propyl-9,lO-dihydroanthraoen-9-spiro-4' -piperidin, in 15 mi 45 ^igera (GA') Bromwasserstoff in Essigsäure wird 6 Stunden uncer Rückfluß erhitzt und abkühlen gelassen. Die Lösung wird mit Kaliumcarbonat alkalisch gemacht und mit Äthylacetat extrahiert. E<ie organische Schicht wird mit V.'asser und mit Kochsalslösung gewaschen und über MgSOh getrocknet und eingedampft, wobei ein Feststoff erhalten wird, dem gesättigter ätherischer Chlorwasserstoff zugesetzt wird. Das resultierende Salz wird aus Methanol/Sther urnkristallisiert, wobei 4-Hydroxy-1'-n-prcpyl-9,lO-dihydroanthracen-9-spiro-4'-piperidinhydroehlorid, Fp 285⁰C (Zersetzung), erhalten wird.

Das obige Verfahren wird unter Verwendung des entsprechenden Methoxyspiropiperidins als Ausgangsmaterial wiederholt, wobei die feigenden Verbindungen erhalten werden:

■·[

509833/0983

i 1	ι	-	R	H	R	(	R"3	i	Salz	. Fp °C	Urnkristalli-
R1	i_CTT ni							i			sationslb"1-
"2 3	H		H	H	H	____	Maleat	206-208	sungsmittel
-CH2CH0Ph		H		H		H			Methanol/
	H		H		H	H	HCl i	244-246	Äther
-CH0CH0N(CHx)0	■	5-OH		H			Tl Λ *=·		Methanoly
CZ. Z- J) ίί	8-Cl	H	TT •Π.	H	H	DI-	139-141	Äther
-CH3					H	raaleat		Äthanol/
1 -CH0CH=CHp	5-0CH5	H-		H		HCl H2O	137-141	Äther
2	6-ci				HCl	243-246	Methanol/ Äther
-CH^					Äthanol/
1 """Uil-v		-		Äther
3		HCl \	285
-CH3 **	E2O "	(Zers.)	Methanol/
-CH,	HCl \\	132-140	Äther
	HCl i	185-I87	Isopropanol
H0O		Isopropanol/
		Petroläther
	(Kp öO - 8O0C)

* NtfE-Signale DMSO(d 6) (i-V.'erte) bei 1,98 bis 2,6, 13BlCm); HH in Anwesenheit von D₃Oj 3,88, 2H(s); 6,63 bis 7,15, oH(m).

** Erhitzt während 1 Stunde auf 60 bis 70⁰C.

Beisp_iel_13

Methyllithium in Äther (5 ml, 1,5 Mol) wird tropfenweise unter Rühren und unter Stickstoff zu 0,7 g 4-Hydroxy-T¹-

ir. 25 ml trockenem Äther zugegeben, und das Gemisch wird 1 Stunde gorührt, dann mit Wasser verdünnt, angesäuert (2 η Salzsäure), mit Natriumcarbonat alkalisch gemacht und mit Äthylacetat extrahiert. Der Sthylacetatextrakt

509833/098 3

wird mit V/asser und Kochsalzlösung gewaschen, über MgSOj, getrocknet und eingedampft, und der Rückstand wird aus Äthanol umkristallisiert, wobei 4,lO-Dihydroxy-1',10-dimethyl-9jlO-dlhydroanthracen-9-spiro-4^l-piperidin, Fp 151 bis 154^OC, erhalten wird.

Das obige Verfahren wird unter Verwendung einer äquivalenten Menge 1'-Methyl-lO-oxo-9*lO-dihydroanthracen-9-spiro-4'-piperidin an stelle von 4-Hydroxy-l'-methyl-10-0X0-9/10-dihydroanthracen-9-spIro-ⁱ)·'-piperidin als Ausgangsmaterial wiederholt, wobei 1', lO-Dimethyl-lO-hydroxy-9,10-dihydroanthracen-9-spiro-4·-piperidin.1/5 H₂O, Fp I99 bis 205°C nach Umkristallisation aus Chloroform/Petroläther (Kp 4o bis 0O⁰C), erhalten wird.

BeisOiel_l4

2,3 g 1'-Cyano^-methoxy-g, lO-dihydroanthracen^-spiro^¹ piperidin in 20 mi trockenem Tetrahydrofuran werden tropfenweise zu einer Lösung von 1 g Lithium-aluminium-hydrid in 200 ml trockenem Äther zugegeben. Nach beendeter Zugabe wird die Lösung 1 Stunde gerührt und auf Rückfluß erhitzt. Sie wird dann abkühlen gelassen, worauf 1 ml einer 2 η Natriumhydroxidlösung, 5 ml Wasser und 100 ml fither aufeinanderfolgend zugegeben werden und die Suspension 10 Minuten gerührt und dann filtriert wird. Das Filtrat wird mit Wasser und Kochsalzlösung gev/aschen, über MgSOj, getrocknet und eingedampft, wobei ein öl erhalten wird, das im geringsten Volumen Äthylacetat aufgenommen und mit einer gesättigten Lösung von Maleinsäure in fithylacetat behandelt wird. Der ausgefallene Feststoff wird gesammelt und zweimal aus Isopropanol/Äther umkristallisiert, wobei 4-Methoxy-9,10-dihydroanthracen-9-spiro-4'-piperidinmaleat, Fp I63 bis 165°C, erhalten wird.

5 09833/0983

Das als Ausgangsmaterial im obigen Verfahren verwendete 1'-cyano-4-methoxy-9_>10-dlhydroanthracen-9-spiro-4^tpiperidin kann wie folgt erhalten werden:

12,6 g 4-Methoxy-l'-πlethyl-9,10-dihydroanthraGen-9-spiro-4^t-piperidin und 5,0 g Brorncyan in 250 ml Methylenchlorid werden bei Raumtemperatur 18 Stunden.gerührt« Das Reaktionsgemisch wird zur Trockne eingedampft, und der Rückstand wird in Chloroform aufgenommen, worauf die Lösung mit Wasser und dann mit Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO^ getrocknet und eingedampft wird, wobei ein braunes 3l entsteht, das rasch auf Silicagel chromatographiert wird. Elution mit Äthylacetat liefert reines l'-Cyano-4-met.hoxy-9>lO-dihydroanthracen-9-spiro-4'-piperidin als 3l, das durch die Spitze 2200 cm" (C=N-Streckung) in seinem IR-Spektrum charakterisiert wird.

Beispiel_15

0,2 g 1 ^t-Allyl-4-h;rdroxy-9,10-dihydroanthracen-9-splro-4'-piperidin und 0,4 g Bensoesäureanhydrid in 2 ml Pyridin werden 2 Stunden auf einem Dampfbad erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird in Wasser geschüttet, mit Na^CO^ alkalisch gemacht und mit A'thylacetat extrahiert. Der Ä'thylacetatextrakt wird mit Wasser und mit Kochsalzlösung gewaschen, über MgSOh getrocknet und eingedampft, wobei ein 'Öl erhalten wird, das mit ätherischem Chlorwasserstoff behandelt wird. Der auf diese Weise erhaltene Feststoff wird aus Isopropanol/Ä'ther kristallisiert, wobei I¹ -Allyl-4-benzoyloxy-9#-lO-aihyclroanthracen-9-spiro-4'-piperidin-hydrochlorid, Pp 206 bis 209⁰C, erhalten wird.

509 8 33/0983

Beispiel_l6

7,2 g 1' -Allyl^-methoxy^, lO-dihydroanthracen^-spiro^¹-piperidin-ir.aleat in 20 ml Eisessig werden tropfenweise unter Rühren mit Chromtrioxid /So ml einer Lösung von 21 g CrO-ϊ in 190 ml Eisessig und 10 ml Wasser/ behandelt. Das Reaktionsgemisch wird J Stunden gerührt, mit Wasser verdünnt, mit NaOH alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über MgSOh getrocknet und eingedampft, wobei ein Feststoff erhalten wird, der aus Cyclohexan umkristallisiert wird. Dabei wird 1' -Allyl^-methoxy-lO-oxo^ilO-dihydroanthracen-9-spiro-4'-piperidin, Fp II5 bis 117°C, erhalten.

In ähnlicher Weise und unter Verwendung einer äquivalenten Menge 4-Methoxy-l'-methyl-9, l0-dihydroanthracen-9-spiro-4'-piperidin als Ausgangsmaterial wird 4-Methoxy-l'-methyllO-oxo-9,10-dlhydroanthracen-9-spiro-4'-piperidin erhalten, das ein Citrat bildet, Fp I70 bis 172⁰C nach Umkristallisation aus Methanol/Äther.

Bel_spiel_17

1,8 g 4-Methoxy-l' -methyl-lO-oxo-9, lO-dihydroanthracen^- spiro^'-piperidin in 100 ml Äthanol werden mit 2 g Natrlurnborohydrid behandelt und über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen, worauf dann das Reaktionsgernlsch mit Wasser verdünnt und mit Äther extrahiert wird. Der Äther wird mit Wasser gewaschen, über KgSOh getrocknet und eingedampft, wobei ein 3l entsteht, das auf Magnesiumsilikat chromatographiert wird. Elution mit Toluol/ Äthylacetat gibt lO-Kydroxy-4-methoxy-l'-methyl-9,10-dihydroanthracen-9-spirp-4'-piperidin, Fp 149 bis nach Umkristallisation aus wäßrigem Äthanol.

509833/0 9 83

Beisgiel_l8 '

Das in Beispiel 7 beschriebene Verfahren wird bei -4o°C wiederholt, wobei eine äquivalente Menge S-Chloro-^-methoxy-1'-methyl-9*lO-dihydroanthracen^-spiro^'-piperidin als Ausgangsmaterial an Stelle von 1 ^r-Cyclopropylmethyl-4-methoxy-9, lO-dihydroanthracen-9-spiro-^ll-' -piperidin verwendet wird. Auf diese V/eise wird 5-Chloro-4-hydroxy-9,10-dihydroanthracen-9-spiro-4'-piperidin-hydrochlorid-hemihydrat, Fp I9I bis 195°C erhalten.

Beisgiel_19

5 mg 4,10-Dihydroxy-l',I0-dimethyl-9,l0-dihydroänthracen-9-spiro-4'-piperidin in 1 ml J η Salzsäure werden 10 Minu ten in einem Dampfbad erwärmt. Das Reaktionsgemisch wird mit Natriumcarbonat alkalisch gemacht und mit Äther extra hiert. Der Ätherextrakt wird mit Kochsalzlösung gewaschen und eingedampft, wobei ein Gummi erhalten wird, der bei Urnkristallisation aus Äthanol 4-Hydroxy-l' -methyl-10-methylen-9, lO-dihydroanthracen^-spiro-A¹-piperidin, Pp II7 bis 120°C, ergibt.

Beispiel_20

0,75 g einer 80 #igen (G/G) Dispersion von Nätriumhydrid in Mineralöl werden allmählich zu einer gerührten Lösung von 1,8 ml Äthanthiol in trockenem Dimethylformamid zugegeben, die in einem Eisbad gekühlt wird. Nach 20 Minuten weiteren Rührens werden 1,6 g lO-Hydroxy-4-methoxy-l'-rnethyl-9,10-dihydroanthracen-9-spiro-4' -piperidin zugegeben, und das Reaktionsgemisch wird 3 Stunden auf 100⁰C erhitzt und darin abgekühlt und mit Wasser verdünnt, mit 2 η HCl angesäuert, mit Natriumcarbonat neutralisiert und mit Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wird mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen,, über MgSO^

509833/0983

getrocknet und eingedampft, wobei ein öl entsteht, das sich verfestigt und 4-Hydroxy-l'-methyl-lo-thioäthyl-9, lO-dihydroanthracen-SJ-spiro-'l·¹ -piperidin, Fp 117 bis 119°C nach Umkrista1!isation aus Äthylacetat, ergibt.

HtPiAHQ. ίΠΑϋά

509833/0983

Claims (1)

1. Dihydroanthracenderivate der Formel

   worin R steht für

   1. ein Wasserstoffatom;

   2. ein Alkylradikal mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen;

   3. ein Alkenylradikal mit J5 bis 8 Kohlenstoffatomen;

   4. ein Cycloalkylalky!radikal mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen, das gegebenenfalls im Cycloalkylkem durch ein Ary!radikal mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder durch ein oder zwei Alkylradikale mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen substituiert ist;

   5. ein Arylalkylradikal mit 4 bis 10 Kohlenstoffatomen, das gegebenenfalls im Arylkern durch ein bis drei Halogenatome oder Alkylradikale mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituiert ist;

   6. ein Hydroxyalkylradikal mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen; oder

   7. ein Dialkyiaminoalkylradikal mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen;

   509833/0 98 3

   ρ ■* h. er
   R , R , R und R-^, welche gleich oder verschieden sein können, stehen für

   8. Wasserstoffatome;

   9. Halogenatome;

   10. Alkylradikale mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen;

   11. Halogenoalkylradikale mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen;

   12. Alkoxyradikale mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen; 15. Hydroxyradikale;

   14. Alkanoyloxyradikale mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen;

   15. Aroyloxyradikale mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls im Arylkern durch ein bis drei Halogenatome oder Alkylradikale mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituiert sind; oder

   16. Hydroxyalky!radikale mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen; R⁶ steht für

   17. ein Wasserstoffatom;

   18. ein Alkylradikal mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen;

   19. ein Alkylthioradikal mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen;

   20. ein Alkarioyloxyradlkal mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen; oder

   21. ein Hydroxyradikal; und
   R⁷ steht für

   22. ein Wasserstoffatom; oder

   23. ein Alkylradikal mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen; oder R und R' stehen gemeinsam für

   24. ein Sauerstoffatom; oder

   25. ein Methylenradikal;

   sowie die pharmazeutisch zulässigen Säureadditionssalze davon.

   2. Dihydroanthracenderivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R für ein Wasserstoffatom oder ein Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, i-Propyl-, Allyl-, Cyclopropylmethyl-, Phenäthyl, Furfuryl-, 2-Hydroxyäthyl- oder 2-Dimethylamino-

   2 "5 4 R äthylradikal steht, R , R , R und R-^ für Wasserstoff- oder

   509833/0983

   Chloratome oder Methyl-, Trifluoromethyl-, Methoxy-, Hydroxy-, Acetoxy- oder Benzoyloxyradikale stehen, R für ein Wasserstoffatom oder ein Methyl-, Äthylthio-, Acetoxy- oder Hydroxyradikal steht und R' für ein Wasserstoffatom oder ein Methylradikal steht oder R und R' gemeinsam für ein Sauerstoffatom oder ein Methylenradikal stehen.

   3. Dihydroanthracenderivate nach Anspruch 1, dadurch ge-

   p ·* 4 c
   kennzeichnet, daß R , R^, R und R^ für die Werte 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 oder 15 stehen, mit der Einschränkung, daß,

   2 "5

   wenn R und Rr* beide für etwas anderes als Wasserstoffatome

   stehen, sie gleich sind, und wenn R und R"³ beide für etwas

   anderes als Wasserstoffatome stehen, sie gleich sind, R

   für die Werte 17, 18 oder 21 steht und R⁷ für die Werte 22

   oder 23 steht oder R und R' geraeinsam für ein Sauerstoffatom stehen.

   4. Dihydroanthracenderivate nach Anspruch 3* dadurch gekennzeichnet, daß R für ein Wasserstoffatom oder ein Methyl_r, Äthyl-, n-Propyl-, i-Propyl-, Allyl-, Cyclopropylmethyl-, Phenäthyl-, Furfuryl-, 2-Hydroxyäthyl- oder

   ρ "5 4 ς 2-Dimethylaminoäthyl-Radikal steht, R , R , R und R"^ für Wasserstoff- oder Chloratome oder Methyl-, Trifluoromethyl-, Methoxy-, Hydroxy-, Acetoxy- oder Benzoyloxy-Radikale stehen, R für ein Wasserstoffatom oder ein Methyl- oder Hydroxyradikal steht und R' für ein Wasserstoffatom oder ein Methylradikal steht oder R und R^ gemeinsam für ein Sauerstoffatom stehen.

   5. Dihydroanthracenderivate nach Anspruch 1, dadurch

   1 2

   gekennzeichnet, daß R für die Werte 1 oder 2 steht, R für die Werte 12, I3, 14 oder 15, wobei die Substitution an der 4-Stellung vorhanden ist, steht, R^, R und R^ für Wasserstoffatome stehen, R für die Werte 17* 18 oder

   509833/0983

   21 steht und R⁷ für die Werte 22 oder 2} steht oder R⁶ und

   R' gemeinsam für ein Methylenradikal stehen.

   6. Dihydroanthracenderivate nach Anspruch 5» dadurch gekennzeichnet, daß R für die Werte 17, 18 oder 21 steht und R⁷ für die Werte 22 oder 23 steht.

   7. Dihydroanthracenderivate nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß R für ein Wasserstoffatom oder ein Methylradikal steht, R für ein Wasserstoffatom oder ein Methyl- oder Hydroxyradikal steht und R' für ein Wasserstoffatom

   /Γ rj

   oder ein Methylradikal steht oder R und R' gemeinsam für ein Methylenradikal stehen.

   8. Dihydroanthracenderivate nach Anspruch 7» dadurch gekennzeichnet, daß R für ein Wasserstoffatom oder ein Hydroxyradikal steht und R' für ein Wasserstoffatom oder ein Methylradikal steht.

   9. Dihydroanthracenderivate nach Anspruch 7 oder 8, da-

   p
   durch gekennzeichnet, daß R für ein Methoxy-, Hydroxy-, Acetoxy- oder Benzoyloxy-Radikal steht, wobei die Substitution in der 4-Stellung vorhanden ist.

   10. Dihydroanthracenderivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R für ein Wasserstoffatom oder ein Methyl-

   radikal steht, R für ein Methoxy-, Hydroxy- oder Aeetoxy-Radikal steht, wobei die Substitution an der 4-Stellung vorhanden ist, R , R und R^ für Wasserstoffatome stehen

   ft 7 6

   und R und R' beide für Wasserstoffatome stehen oder R für ein Hydroxyradikal und R⁷ für ein Methylradikal steht.

   11. Dihydroanthracenderivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R¹ für ein Methylradikal steht, R für

   509833/0 Ö-8 3

   ein Hydroxyradikal steht, wobei die Substitution an der

   "5 4 S 4-Stellung vorhanden ist, R , R und R^ für Wasserstoffatome stehen, R für ein Hydroxyradikal steht und R' für ein Methylradikal steht.

   12. Dihydroanthracenderivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R² für die Werte 8, 9> 10, 11, 12 oder

   steht, wobei die Substitution an der 2- oder 3-Stellung vor-

   7> 4 S

   handen ist, R^, R und R^ für Wasserstoffatome stehen, R für ein Wasserstoffatom oder ein Hydroxy- oder Acetoxy-Radikal steht und R' für ein Wasserstoffatom oder ein

   6 t Methylradikal steht oder R und R' gemeinsam für ein Methylenradikal stehen.

   13· Dihydroanthracenderivate nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß R für ein Wasserstoffatom oder ein Hydroxyradikal steht und R¹ für ein Wasserstoffatom oder ein Methylradikal steht.

   Ik. Dihydroanthracenderivate nach Anspruch 12 oder I3»

   1 2

   dadurch gekennzeichnet, daß R für den Wert 2 und R für die Werte 8 oder 10 steht, wobei die Substitution an der 2-Stellung vorhanden ist.

   15. Dihydroanthracenderivate nach Anspruch 1, dadurch

   1 2

   gekennzeichnet, daß R für ein Methylradikal steht, R

   für ein Wasserstoffatom oder ein Methylradikal, wobei die Substitution an der 2-Stellung vorhanden ist, steht, R-⁵, R und R^ für Wasserstoffatpme stehen, R für ein Hydroxyradikal steht und R~ für ein Wasserstoffatom oder ein Methylradikal steht.

   16. Dihydroanthracenderivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R für die Werte 12, 13/14 oder 15 steht, wobei die Substitution an der 4-Stellung vorhanden

   5 09833/0983

   1st, R^ für die Vierte 9, 10, 11, 12, IJ oder 14 steht, wobei die Substitution an der 5-# 6-, 7- oder 8-Stellung vorhanden ist, ¹R und R^ für Wasserst off atome stehen, R für die Vierte 17, 20 oder 21 steht und R^ für die Werte 22 oder 23 steht oder R und R' gemeinsam für ein Sauerstoffatom stehen.

   17. Dihydroanthracenderivate nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß R für die Werte IT oder 21 steht und R^ für die Werte 22 oder 23 steht oder R und R' gemeinsam für ein Sauerstoffatom stehen.

   18. Dihydroanthracenderivate nach Anspruch 16 oder 17* dadurch gekennzeichnet, daß R für den Wert 2 steht.

   19. Dihydroanthracenderivate nach Anspruch 16 oder 18, dadurch gekennzeichnet, daß R für ein Wasserstoffatom oder ein Hydroxy- oder Acetoxy-Radikal steht und R¹ für ein Wasserstoffatom oder ein Methylradikal steht.

   20. Dihydroanthracenderivate nach Anspruch 17 oder 18,

   dadurch gekennzeichnet, daß R für ein Wasserstoffatom

   oder ein Hydroxyradikal steht und R' für ein Wasserstoffatom oder ein Methylradikal steht.

   21. Dihydroanthracenderivate nach Anspruch 1, dadurch

   1 2

   gekennzeichnet, daß R für ein Methylradikal steht, R für ein Methoxy-, Hydroxy- oder Acetoxyradikal steht, wobei die Substitution an der 4-Stellung vorhanden ist, und

   4
   R für ein Chloratom oder ein Methyl-, Trifluoromethyl-, Methoxy-, Hydroxy- oder Acetoxy-Radikal steht, wobei die Substitution an der 5-» 6-, 7- oder 8-Stellung vorhanden 1st, Έ? und R^ für Wasserst off atome stehen, R für ein Wasserstoffatom oder ein Hydroxyradikal steht und R' für ein Wasserstoffatom oder ein Methylradikal steht.

   509833/0983

   22. Dihydroanthracenderlvate nach Anspruch 21, dadurch

   gekennzeichnet, daß R für ein Chloratom oder ein Trifluoromethylradikal, wobei die Substitution an"der 5-, 6-, 7- oder 8-Stellung vorhanden ist, oder ein Hydroxy- oder Methoxy-Radikal, wobei die Substitution an der 5-Stellung vorhanden ist
   stoffatome stehen.

   lung vorhanden ist, steht und R und R' beide für Wasser-

   Dihydroanthracenderivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R¹ für ein Methylradikal steht, R² für

   ein Hydroxyradikal steht, wobei die Substitution an der

   u
   4-Stellung vorhanden ist, R für ein Chloratom steht,

   wobei die Substitution an der 6-Stellung vorhanden ist, und R^, R-⁵, R und R' für Wasserstoffatome stehen.

   24. Verfahren zur Herstellung der Dihydroanthracenderivate nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch ; für

   (a) diejenigen Verbindungen, worin R einen anderen

   2 "5 4 ¹S Wert als den mit 1 numerierten aufweist, R , R^, R und R-\ andere Werte als die mit 15, 14 oder I5 numerierten aufwelsen und R und R' andere Werte als den mit 25 numerierten aufweisen, Umsetzung einer Verbindung der Formel III

   III

   worin R⁸, R⁹, R¹⁰ und R¹¹ die in Al für R², R⁵,, R* und R⁵ angegebenen Werte aufweisen, außer diejenigen, die mit I3, 14 oder 15 numeriert sind, und R und R ^ die in Al für R

   509833/0983

   BAD ORIGINAL

   und R' angegebenen Werte aufweisen, außer demjenigen, der mit 25 numeriert ist, mit einer Verbindung der Formel R¹⁴N(CH₂CH₂X)₂, worin R¹^ die in Al für R¹ angegebenen Werte aufweist, außer demjenigen, der mit 1 numeriert ist, und X für ein ersetzbares Radikal steht;

   (b) diejenigen Verbindungen, worin R , R^ , R und R^ andere Werte als die mit 11, 14 oder 15 numerierten aufweisen und R und R' andere Werte als die mit 20 oder numerierten aufweisen. Reduktion einer Verbindung der Formel IV

   IV

   worin R¹⁵, R¹⁶, R¹⁷ und R¹⁸ die InAl für R², R⁵, R* und R^ angegebenen Werte aufweisen, außer diejenigen, die mit 11, 14 oder 15 numeriert sind, R¹⁹ und R²⁰ die In Al für R und R' angegebenen Werte aufweisen, außer diejenigen,

   21 22 die mit 20 oder 24 numeriert sind, und R und R für Wasserstoffatome oder gemeinsam für ein Sauerstoffatom stehen;

   (c) diejenigen Verbindungen, worin R , R-^, R und R-³ andere Werte als den mit IJ> numerierten aufweisen, der an der 2-, 4-, 5- oder 7-Stellung substituiert ist, R für ein Hydroxyradikal steht und R' für ein Wasserstoff atom steht, Reduktion einer Verbindung der Formel V

   509833/0983

   worin R^, R²\ R²⁵ und R²⁶ die in Al für R², Έ? , R^ und R^ angegebenen Werte aufweisen, außer demjenigen, der mit 1J> numeriert ist, welcher an der 2-, 4—, 5- oder 7-Stellung substituiert ist;

   2 3 4- ζ (d) diejenigen Verbindungen, worin R , R , R und Br andere Werte als die mit 14 oder 15 numerierten aufweisen und R andere Werte als die mit 20 numerierten aufweist, Umsetzung einer Verbindung der Formel VI

   VI

   worin R²⁷, R²⁸,

   R²⁹ und R⁵⁰ die in Al für R², R⁵, R⁴ und R⁵

   angegebenen Werte aufweisen, außer die jenigen, die mit 14 oder 15 numeriert sind, ΐτ die oben für R angegebenen Werte aufweist, außer denjenigen, die mit 20 numeriert sind, und X die oben angegebenen Werte aufweist, mit einer Verbindung der Formel R -

   50 9 833/09 83

   (e) diejenigen Verbindungen, worin R , R^, R und R^ andere Werte als die mit 9 numerierten aufweisen und R

   und R' beide für Wasserstoffatome stehen, Reduktion einer Verbindung der Formel VII

   VII

   worin R⁵², R⁵⁵, R^ und R⁵⁵ die in Al für R², R·⁵, R^ und R⁵ angegebenen Werte aufweisen, außer denjenigen, die mit numeriert sind, und R^ und ¹Fr' gemeinsam für ein Sauerstoffatom stehen oder R^ für ein Hydroxylradikal steht und Br* für ein Wasserstoffatom steht;

   (f) diejenigen Verbindungen, worin R einen anderen Wert

   2 Ti U· als die mit 1 oder 6 numerierten aufweist, R , Br, R und B.^J andere Werte als die mit 16 numerierten aufweisen

   6 7
   und R und R' gemeinsam für ein Sauerstoffatom stehen, Oxidation einer Verbindung der Formel VIII

   VIII

   50983 3/0983

   worin Ir die in Al für R angegebenen Werte aufweist, außer

   "5Q 4o 41 diejenigen, die mit 1 oder 6 numeriert sind, Ir , R , R und R die in Al für R², R-⁵, R und R^ angegebenen Werte aufweisen, außer diejenigen, die mit 16 numeriert sind, R ^

   für ein V/asserstoffatom oder ein Hydroxy radikal steht und

   44
   R für ein Wasserstoffatom steht;

   (g) diejenigen Verbindungen, worin R , R-^ , R und R^ andere Werte als die mit 9» I²* oder 15 numerierten aufweisen, R° für ein Hydroxyradikal steht und R⁷ für ein Alkyiradikal steht, Umsetzung einer Verbindung der Formel IX

   IX

   worin R⁴⁵, R⁴⁶, R^⁷ und R⁴⁸ die in Al für R², R⁵, R-* und R⁵ angegebenen Werte aufweisen, außer diejenigen, die mit 9, 14 oder 15 numeriert sind, mit einem Grignard-Reagens der

   4q 4q

   Formel R ^MgY oder einem Metallalkyl der Formel Metall-R ^y,

   worin R^⁹ für ein Alkyiradikal steht und Y für ein Chlor-, Brom- oder Jodatom steht;

   (h) diejenigen Verbindungen, worin mindestens eines

   der Symbole R², R⁵, R⁴ und R⁵ für ein Hydroxyradikal steht

   2 "5 4 ^ und die verbleibenden Symbole von R , "Br, R und R^ andere Werte als die mit 14 oder 15 numerierten aufweisen und R einen anderen Wert als die mit 20 numerierten aufweist,

   509833/0983

   Ersatz des Alkylteils des Alkoxyradikals durch Wasserstoff in einer Verbindung der Formel X

   CA KI CO

   ^ , R » R und

   worin mindestens eines der Symbole
   ein Alkoxyradikal steht-und die verbleibenden Symbole von R⁵⁰, R⁵¹, R⁵² und R⁵⁵ die in Al für R², R⁵, R^ und R⁵ angegebenen Werte aufweisen, außer diejenigen, die mit 14 oder

   eil 6

   15 numeriert sind, und R^ die in Anspruch 1 für R angegebenen Werte aufweist, außer diejenigen, die mit 20 numeriert sind;

   (i) diejenigen Verbindungen, worin R andere Werte als die mit 6 numerierten aufweist, mindestens eines der Symbole R², R⁵, r\ R⁵ und R⁶ einen mit Ik, 15 oder 20 numerierten Wert aufweist und die verbleibenden Symbole von R , R% R , B? und R andere Werte als die mit 16 oder 21 numerierten aufweisen, Umsetzung einer Verbindung der Formel XI

   ^{60 R}'

   7 R R' ^R

   509833/0983

   CC * 1

   worin R ^JJ die in Al für R angegebenen Werte aufweist, außer diejenigen, die mit 6 numeriert sind, mindestens eines der

   Symbole R⁵⁶, R⁵⁷, R⁵⁸, R⁵⁹ und R⁶° für ein Hydroxyradikal

   56 57 58 steht und die verbleibenden Symbole von R , R-', R ,

   R⁵⁹ und R⁶⁰ die in A3 für R², R^, r\ R⁵ und R^& angegebenen Vierte aufweisen, außer diejenigen, die mit 16 oder 21 numeriert sind, mit einer Alkan- oder Arylalkansäure oder einem davon abgeleiteten Acylierungsmittel;

   (j) diejenigen Verbindungen, worin R für ein Wasser-

   2 ~"> 4 5
   stoffatom steht, R , Br, R und R"^ andere Werte als die mit 11, 14 oder 15 numerierten aufweisen und R und R' andere Werte als die mit 20 oder 24 numerierten aufweisen, Ersatz des Cyanoradikals durch Wasserstoff in einer Verbindung der Formel XII

   p.

   XII

   „1β_#

   20 und R die in A l angegebenen

   worin , ,
   Werte aufweisen;

   6 7

   (k) diejenigen Verbindungen, worin R und R' gemeinsam für ein Methylenradikal stehen, Dehydrierung einer Verbindung, der Formel XIII

   509833/0983

   oder (1) diejenigen Verbindungen, worin R andere Werte als die mit 6 numerierten aufweist, mindestens eines der Symbole R , R , R und R-* für ein Hydroxyradlkal steht, das an der 4- oder 5-Stellung substituiert ist, und die

   2 "5 4 5 verbleibenden Symbole von R , Br, R und R^ andere werte als die mit 14, 15 oder 16 numerierten aufweisen und R für ein Alkylthioradikal steht. Reaktion einer Verbindung der Formel XIV

   62

   XIV

   worin Br^ die oben angegebenen Werte aufweist, mindestens

   ^ und R⁶^ für ein Hydroxy-

   61 62 eines der Symbole R , R ,

   radikal steht, das an der 4- oder 5-Stellung substituiert

   509833/0983

   ist, und die restlichen Symbole von R , R⁶², R⁶^ und R⁶*

   2 3 4 S die in Anspruch 1 für R , R^, R und R-' angegebenen Werte aufweisen, außer diejenigen, die mit 14, 15 oder 16 numeriert sind, mit einer Verbindung der Formel NaSR-*, worin R⁶⁵ für ein Alkylradikal steht.

   25· Pharmazeutische Zusammensetzungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie ein Dihydroanthracenderivat nach Anspruch gemeinsam mit einem nicht-giftigen pharmazeutisch -zulässigen Verdünnungsmittel oder Trägermittel enthalten,

   26. Zusammensetzungen nach Anspruch 25, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine für orale Verabreichung geeignete Form aufweisen.

   27. Zusammensetzungen nach Anspruch 25, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine für parenterale Verabreichung geeignete Form aufweisen.

   509833/0983