DE2539907A1

DE2539907A1 - 4a-aryl-cis-decahydroisochinoline und diese verbindungen enthaltende arzneimittel

Info

Publication number: DE2539907A1
Application number: DE19752539907
Authority: DE
Inventors: William Charles Ripka
Original assignee: EI Du Pont de Nemours and Co
Current assignee: EIDP Inc
Priority date: 1974-09-09
Filing date: 1975-09-08
Publication date: 1976-03-25
Also published as: AR208562A1; IE41898B1; FR2309536A1; NO753062L; SE7509022L; AU8460875A; FR2283681A1; SU682126A3; LU73348A1; GB1484431A; ES456168A1; IL48061A; IL48061A0; ES440830A1; JPS5154572A; IE41898L; FI752516A; DK401575A; US4150135A; AU503631B2

Description

PATENTANWÄLTE D-? MÜNCHEN ΘΟ MARIAHILFPLATZ 2 & 3

oh. O. DITTMANN Postadresse

K. L. SCHIFF _D_8 MÜNCHEN 95

DR. A. V. FÜNBR Z J J J U U / POSTFACH Θ5Ο16Ο

TELEFON (O8Ö) 48 2O 54

dr. U. SCHÜBEL-HOPF telegr. auromarcpat München

DlPL-ING. D. EBBINGHATJS TELEX 5-23 565 AURO D

E.I. DU PONT DE NEMOURS
AND COMPAIiY

DA-16381

8. September 1975

4a-Arvl-cis-decahydroisochinoline und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel

Priorität: 9, September 1974, USA, Nr. 504.302 1. August 1975, USA, Nr. 599.461

Die Erfindung betrifft 4a-Aryl-cis-decahydroisochinoline, wie N-Phenäthyl-4a(m-hydroxyphenyl)-cis-decahydroisochinolin, die wertvolle Analgetika sind.

Der Erfindung liegt die Entdeckung zugrunde, daß eine ausgewählte Gruppe von 4a-Aryl-cis-decahydroisochinolinen geeignete Analgetika darstellen, die nur geringe oder keine Sucht verursachenden Eigenschaften haben.

Die Verbindung N-Methyl-4a-phenyl-cis-decahydroisochinolin wurde von Boekelheide und Schilling (J. Am. Chem. Soc. 72, 712 (195O)) beschrieben. Die Autoren nannten die Verbindung N-Methyl-10-phenyldecahydroisochinolin und gaben an, daß sie geringe analgetische Wirksamkeit hat.

Der Erfindung liegt daher die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen mit hoher analgetischer Wirksamkeit zur Verfü-

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gung zu stellen, die nur in geringem Maß zur Mißbrauchsgefahr führen.

Gegenstand der Erfindung sind neue Verbindungen der nachstehenden Formel I und pharmazeutisch geeignete Salze dieser Verbindungen,

in der R-, ein Viasserstoff atom, eine C-, bis Cg-Alkylgruppe, eine Gruppe -CHpY, worin Y für C₂ bis Cg-Alkenyl oder Cp bis Cg-Alkinyl steht, _χ
eine Gruppe -(θ^Η2^πΓ\0\Γ' ^S ' ^{in der m} ^^ür ^- ^oder 2, X

für Cl, 3r, F, -CFj₁ -OCiL₅, -CHj, eine Isopropylgruppe, -NHo oder eine Gruppe -N(CH-,)₂ und a für O, 1 oder 2 stehen;

eine Gruppe -(CH₂)_m~<_SJ , -(CH₂)_m—<₀^ j^oder eine Cycloalkylmethylgruppe der Formel -CHpCH der η für 2 bis 5 steht;

zweiwertigen Sauerstoff (=0) ^

Nh

OCCH-

Il J

H ^H

oder ■■"

It

OH, -OCHj, -OCCHj oder F; und

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R, -H, -OH, -OCH,, -OCCH, bedeuten, und in der R^ für ein Wasserstoffatom steht, wenn R₃ ein Fluoratom bedeutet.

Gegenstand der Erfindung sind außerdem Arzneimittelzubereitungen, welche diese Verbindungen enthalten, sowie Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I.

Die Erfindung wird nachstehend ausführlicher erläutert. Repräsentative Beispiele für Gruppen R sind die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl-, Hexyl-, Allylgruppe (-CH₂CH=CH₂), die 2-Butenyl-, 3-Butenyl-, 4-Heptenyl-, 3,3-Diniethylallylgruppe (-CH₂CH=C(CHj)₂), die Propargylgruppe (-CH₂C=CH), die Phenylpropargyl-, Heptinyl-, Benzyl-,

Phenäthyl-, 4-Phenyl-n-butylgruppe (-CH₂(CH₂)^C₆H₅), die Cyclopropylmethylgruppe (-CH₂CH<(CH₂)₂), Cyclobutylmethylgruppe (-CH₂CH^CH₂),), Cyclohexylmethylgruppe (-CH₀CH^CH₀),-), Furylmethylgruppe (-CH₀ -/CJ\ ), 2-Furyl-

äthylgruppe (-CHpCHp-(CJ/ ), 2-Thienyläthylgruppe

(-CH₂CH₂—(O/ ), p-Methylphenyläthyl- (-

p-Fluorphenäthyl- (-CH₂CH₂-(O/ ^F)» p-Methoxyphenäthyl-

OCH₃), p-Chlorphenäthyl- (-CH₂CH₂YO/ Cl),

p-Aminophenäthyl- (-CH₂CH₂-ZO/^¹O» p-Dimethylaminophenäthyl- und Cinnaraylgruppe (-)

Repräsentative Beispiele für die Ar-Gruppen sied die 3-Hydroxyphenyl-, 3-Methoxyphenyl-, 4-Methoxyphenyl-, 2-Acetoxyphenyl-, 2,3-Dihydroxyphenyl-, 3,4-Dimethoxyphenyl-, 3,4-Diacetoxyphenyl-, 3-Hydroxy-4-methoxyphenyl-, 2-Methoxy-3-acetoxyphenyl-, 3-Fluorphenyl und 4-Fluorphenylgruppe.

Die 4a-Aryl-eis-decahydroisochinoline der Formel I umfassen verschiedene stereochemische Isomere, die durch Substitution in 6-Stellung und durch die optische Asymmetrie der gesamten Struktur verursacht sind. Wenn die einwertigen

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Substituenten R in 6-Stellung verschieden sind (beispielsweise -wenn R für<T steht), so machen räumliche

Gründe das Vorliegen von axialen und äquatorialen Isomeren erforderlich. In dem Molekül als Gesamtheit erfordern räumliche Gründe das Vorliegen von optischen d- und 1-Isomeren. Diese liegen gewöhnlich in Form von razemischen Gemischen vor, die mit Hilfe bekannter Methoden gespalten werden können (Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds, McGraw-Hill, 1962, S. 31).

Zu pharmazeutisch geeigneten Säureadditionssalzen dieser Verbindungen gehören Salze, die mit physiologisch geeigneten Säuren erhalten werden, welche auf diesem Fachgebiet bekannt sind, beispielsweise Hydrochloride, Sulfate, Phosphate, Nitrate, Citrate, Maleate und dergleichen.

Analgetische Verbindungen, die wegen ihres hohen Aktivitätgrads bevorzugt v/erden, sind Verbindungen, in denen R^ ein Wasserstoffatom und R, eine m-OH- oder m-OCH^-Gruppe bedeuten.

Aus den gleichen Gründen bevorzugt sind Verbindungen, in denen R-, eine substituierte Phenyläthylgruppe bedeutet.

Am stärksten bevorzugt werden die folgenden beiden Verbindungen :

4a-m-Hydroxyphenyl-N-phenäthyl-cis-decahydroisochinolin; 4a-m-Hydroxyphenyl-N-(p-tolyl-ß-äthyl-cis-decahydroisochinolin.

Die Synthese der erfindungsgemäßen Verbindungen kann nach mehreren liegen erfolgen.

Die mehrstufigen Verfahren gemäß der Erfindung gehen von 2-Cyan-3-aryl-3-carbalkoxymethylcyclohexenen aus, welche nach den Verfahren hergestellt werden können, die von Boekelheide und Schilling (loc. cit.) für die Verbindung

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E-Cyan^-phenyl^-carbäthoxymethylcyclohexen beschrieben sind(vgl. Beispiel 1, Teil A).

Die Reaktion eines 2-Cyan-3-aryl-3-carbalkoxymethylcyclohexens mit Chlorwasserstoff in einem niederen Alkanol, wie Äthanol, führt zu einem 4a-Aryl-1,3-diket0-1,2,3,4, 4a,5,6,7-octahydroisochinolin(vgL Beispiel 1, Teil B). Diese 1,3-Diketo-octahydroisochinoline besitzen eine Konformation in der Anordnung der kondensierten Ringe, v/elche die Bildung von trans-Decahydroisochinolin-Strukturen erfordert, wenn die 8,Sa-Doppelbindung in eine Einfachbindung übergeführt wird(vgl. Beispiel 1, Teil D; Beispiel 6, Teil A). Eine Schlüssel-Reaktionsstufe gemäß der Erfindung ist die neuartige Isomerisierung eines 1,3-Diketotrans-decahydroisochinolins in das cis-Isomere in Gegenwart einer relativ starken Base(vgl. Beispiel 1, Teil E; Beispiel 4, Teil A).

Die Auswahl spezifischer Herstellungsstufen im Anschluß an die anfängliche Bildung eines l,3-Diketo-l,2,3,4,4a,5, 6,7-octahydroisochinolins ist von dem speziellen 4a-Arylcis-decahydroisochinolinderivat, welches gewünscht wird, abhängig. Die Verfahrensfolge umfaßt mindestens drei Stufen, A, B und C, die nachstehend erläutert werden. Verbindungen, die in der Gruppe R keine ungesättigten Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindungen auf v/eisen (R in den Verfahrensstufen) v/erden durch die Stufen A, B-I und C hergestellt. Verbindungen mit gesättigten oder ungesättigten Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindungen in R werden durch die Stufen A, B-2 und C erhalten.

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R OH, HCl

NH

(1)

(2)

Alkalimetall

3-1. (2^
R'

oder R^la n?

Ar

(3)

MR^-

,5 Ar

Base \

ί Lo slings- ^l mittel

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^I} V

(5)

H O

^Alkallmeta11""

ItS-Br, '

R¹-J, oder R¹OMs

Lösungsmittel

Alkalimetall-

_Ri_0Ms

(7)

la
Die Gruppe R in Verfahrensstufe B-I ist die gleiche wie R , jedoch mit der Abänderung, daß sie keine ungesättigten Gruppen, wie Alkenyl- oder Alkinylgruppen umfaßt. Diese Gruppen scheinen gleichzeitig mit der Reduktion der 8,8a-Bindung einer Reduktion zu Alkylgruppen zu unterliegen, wenn Verbindung (3) in Verbindung (4) übergeführt wird. Wenn daher Verbindungen der Formel I erhalten werden sollen, in denen R Alkenyl- oder Alkinylbindungen aufweist, so wird Verfahrensstufe B-2 durchgeführt. In dieser Stufe wird zuerst die 8,8a-Bindung der Verbindung (?.) reduziert und danach wird die gebildete trans-Verbindung (6) mit R Br, RJ oder Mesylaten umgesetzt, wobei die cis-Verbindung (5) gebildet wird, in der R Alkenyl- oder Alkinyl-.gruppen enthält.

Bei Stufe B-2 ist die Möglichkeit gegeben, das N-unsubstituierte cis-Imid zu isolieren, wonach die normale N-Alkylierung mit einer gesättigten oder ungesättigten Gruppe R¹ folgt.

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C-I (5,7)

- 8 -	R⁵	•ν	Ar¹	2539907
	J
LiAlH₄
			λ¹

(8)

In den vorstehenden Formeln (1) bis (8) haben die Gruppen R die vorstehend gegebene Bedeutung, R⁵ steht für

,Ή. ^CH₃ OCH₃

Xl Ii Xl

oder

R ist eine C-, bis C₇-Alkylgruppe,

1 χ m-Ar ist eine Gruppe

R₇

in der R ein Wasserstoffatom, ein Fluoratom oder eine

Methoxygruppe und R ein Wasserstoffatom oder eine Meth-

8 oxygruppe bedeuten, mit der Maßgabe, daß R ein Wasser-

7
stoffatom ist, wenn R für ein Fluoratom steht.

In Stufe A wird der Reaktant R OH, der auch das Reaktionsmedium bildet, im allgemeinen im Überschuß eingesetzt. Um jedoch die maximale Ausbeute zu gewährleisten, sollte er in einer Menge von mindestens 1 Mol pro Mol des Cyanesters verwendet werden.

In entsprechender Weise kann HCl als Reaktant im Überschuß angewendet werden; zum Erzielen maximaler Ausbeuten sollte er jedoch in einer Menge von mindestens 1 Mol pro Mol des Cyanesters vorhanden sein. Die Reaktion wird in der flüssigen Phase unter wasserfreien Bedingungen durchgeführt. Die Reaktionstemperatur sollte im Bereich von etwa 50 bis ' etwa 120⁰C liegen. Der Reaktionsdruck ist nicht kritisch

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und liegt im allgemeinen vorteilhaft "bei Atmosphärendruck; er sollte jedoch in Übereinstimmung mit der zu erreichenden angegebenen Reaktionstemperatur gewählt werden.

In Stufe B-I, in der die Verbindung (2) in die Verbindung (3) übergeführt wird, oder in Stufe B-2 zur Überführung der Verbindung (2) in (6), kann jedes beliebige reaktive Alkylierungsmittel verwendet werden, wie ein Kohlenwasserstoff jodid, -bromid,-mesylat,-tosylat,-azid und dergleichen. Zu geeigneten Verbindungen gehören Alkyljodide, -bromide, -mesylate, -tosylate und -azide, und die Kohlenwasserstoffgruppe entspricht der Gruppe R in der allgemeinen Formel I. Als Base eignet sich in zufriedenstellender Weise jede beliebige Base, die befähigt ist, dem Imid ein Proton zu entziehen. Zu Beispielen dafür gehören Alkalimetallhydride (Natriumhydrid oder Kaliumhydrid) in einem aprotischen Medium (Dimethylformamid, Hexamethylphosphorsäureamid oder Dimethylsulfoxid), Alkoxide in aprotischen oder alkoholischen Lösungsmitteln, wie beispielsweise Natriumäthoxid in Äthanol und Kalium-t-butoxid in Äthanol. Geeignete Mesylate (Ms=Mesylgruppe, d.h. die Methansulfonyl-Gruppe) sind in Fieser and Fieser, Advanced Organic Chemistry, 1961, S. 292, 293 und 319 beschrieben. Kohlenwasserstoffbromide, -jodide oder -mesylate sind leicht erhältlich, wie in der nachstehenden Tabelle 1 angegeben ist.

In den Verfahrensstufen B-I und B-2 wird eine relativ starke Base mit oder ohne inertes Lösungsmittel verwendet. Zu geeigneten Beispielen für starke Basen gehören Alkalimetallhydroxide, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid und Lithiumhydroxid, Alkalimetallalkoxide, in denen die Alkoxidgruppe 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, wie Natriummethoxid, Kaliumäthoxid, Lithiumpropoxid und dergleichen. Gewünschtenfalls kann ein inertes Lösungsmittel eingesetzt werden. Zu geeigneten Beispielen dafür gehören niedere Alkohole, wie Methanol, Äthanol, t-Butanol und dergleichen. Die Reaktionstemperatur kann im Bereich von Raumtemperatur

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- ίο -

bis zu der Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches liegen.

Tabelle 1

R^J

C-,- bis Cg-Alkyl- und Alkenylbromide

Allylbromide

Propargylbromide 3,3-Dimethylallylbromide Cyclohexylmethylbromide Benzylbromide

Phenäthylbromide 4-Phenyl-n-butylbromide

Cyclopropylmethylbromide Cyclobutylmethylbromide

Cyclopentylmethylbromide 2-Furylmethylbromide

2-Furyläthylme sylate 2-Pyridyläthylmesylate 2-Thienyläthylmesylate

Substituierte Phenäthylmesylate 609813/1029 Herkunft

handelsüblich handelsüblich handelsüblich handelsüblich handelsüblich handelsüblich handelsüblich

Bugrova et al., Zh. obshch. Khim, 32, 3575 (1962)

Kirmse et al., Ber. 99, 2855 (1966)

Krug et al., J. Am. Chem. Soc, 76, 3222 (1954)

Smith et al., J. Org. Chem., 21, 1448 (1956)

Sharifkanov et al., Khim. Khim Technol. (alma-ata) 1971,

Crossland und Servis,

J. Org. Chem. 35, 3195

(1970)

Procedure for mesylates

from alcohols

Bei der Herstellung eines 2-Cyan-3-phenyl-3-carbalkoxymethylcyclohexene werden entsprechend dem Verfahren nach Boekelheide und Schilling folgende anfängliche ■Verfahrensstufen, ausgehend von Cyclohexanon, durchgeführt:

a. Cyclohexanon —» 2-Chlorcyclohexanon (Horning, Organic Syntheses, Coll- Vol. Ill, 1955, S. 188).

b. 2-Chlorcyclohexanpn-}2-Phenylcyclohexanon (Newman et al. J. Am. Chem. Soc. 66. 1551 (1944)).

c. 2-Phenylcyclohexanon-} 2-Phenyl-2-carbäthoxycyclohexanon (Newman et al. J. Am. Chem. Soc. 69, 942 (1947)).

d. 2-Phenyl-2-carbäthoxyc3'Olohexanon —> 2-Cyan-3-phenyl-3-carbäthoxycyclohexen

Endprodukte der Formel I enthalten bestimmte Gruppen R , die nicht mit dem Chemismus der Verfahrensstufen verein-

bar erscheinen. Die Gruppen R , die in den verschiedenen Verfahrensstufen beständig sind, werden bei dem Verfahren angewendet und werden am Ende der Synthese in Gruppen R² übergeführt.

Die vorstehend angegebenen Anfangsstufen ermöglichen die Herstellung verschiedener Äquivalente, die durch die ein-

zelnen Definitionen für Ar und R in der allgemeinen Formel I genannt sind, indem in Stufe (a) die entsprechend substituierten Cyclohexanone eingesetzt werden und indem die entsprechend substituierten Arylmagnesiumbromide als Zwischenprodukte in Stufe (b) verwendet v/erden. So können 4-Methylcyclohexanon und 4-Methoxycyclohexanon, die handelsübliche Substanzen darstellen, als grundiegen-j de Ausgangsmaterialien verwendet werden, um Verbindungen der Formel I herzustellen, in denen R für

• ^H

bzw.

6 O y 8 1 3 / 10 2 9

253990?

steht.

Die Verbindungen der Formel I, in denen R (R in der Beschreibung des Verfahrens) für

H
OCH,

steht, dienen als Zwischenprodukte für Verbindungen der

2
Formel I, in denen R eine andere Definition hat. In der

nachstehenden Tabelle (Tabelle 2) sind die zusätzlichen

2
Gruppen R und beki

Gruppen angegeben.

Tabelle

ρ
Gruppen R und bekannte Methoden zur Einführung dieser

Verfahren

TT

Entmethylierung der Methoxyverbindung OH

OCCH, Acetylierung der Hydroxyverbindung

=0 Oxydation der Hydroxyverbindung

CH OH

^ Reaktion der Oxoverbindung mit Methyl-

lithium 3

Acetylierung der < . -Verbindung

"^ OH

Reaktion der Hydroxyverbindung mit einem starken Chlorierungsmittel, z. B. Thionylchlorid

F Reaktion der Oxoverbindung mit Schwefeltetrafluorid (Martin et al., J. Org. F Chem. 27, S. 3164 (1962))

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In entsprechender ¥eise führt die Verwendung von geeigneten substituierten Phenylbroiniden bei der Herstellung des in Stufe (b) als Grignard-Reagenz verwendeten Arylmegnesiurabromids zu entsprechenden Gruppen Ar (Ar bei der Beschreibung des Verfahrens) in den Produkten der Formel I. Die folgende Tabelle (Tabelle 3) zeigt geeignete Ar -Gruppen, welche die vorstehend definierten Gruppen

7 R

R und R als Substituenten aufweisen.

1 1

Ar^J

Herkunft

Bromide, in denen R für ein Wasserstoff-, Fluoratom oder eine Methoxygruppe und R für ein Wasserstoffatom stehen, sind handelsüblich. Das

7
Bromid, in welchem R ein Wasser-

stoffatom und R eine Methoxygruppe bedeuten, ist ebenfalls handelsüb-

7 lieh. Das Bromid, in welchem R und R Methoxygruppen bedeuten, ist erhältlich nach dem Verfahren gemäß J. Mason, Am. Chem. Soc. 69, S. 2241 (1947).

8 7 Bromide, in denen R und R Methoxy-

gruppen bedeuten und in denen R ein

Wasserstoffatom und R eine Methoxygruppe oder ein Fluoratom darstellen, sind handelsüblich. Das Bromid, in

ο 7

welchem R und R' gemeinsam eine Dioxymethylengruppe bedeuten, ist ebenfalls handelsüblich.

Verbindungen, in denen Ar Methoxygruppen als Substituenten trägt- (wie in Tabelle 3), dienen als Zwischenprodukte für Verbindungen der Formel I, in denen Ar Hydroxy- oder Acetoxygruppen als Substituenten trägt, wobei Methoden

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5 2

zur Überführung von Gruppen Pr in Gruppen R angewendet werden, wie sie in Tabelle 2 gezeigt sind. Dies scheint erforderlich zu sein, v/eil gewisse Substituenten, wie OH-Gruppen, am Ende der Synthese eingeführt v/erden müssen. So umfaßt die Gruppe Ar eine Methoxy- oder "maskierte Hydroxylgruppe", die anschließend in eine OH-Gruppe übergeführt wird.

Die Verfahrensstufen A, B-I und C sind durch die Beispiele 1 bis 3 und die Verfahrensstufen A, B-2 und C sind durch die Beispiele 4 bis 7 veranschaulicht.

In den nachstehenden, zur Veranschaulichung dienenden Beispielen bedeuten alle Teile Gewichtsteile, falls nichts anderes angegeben ist. Die NMR-Spektren wurden bei 60 Hz aufgenommen und die Resonanzlage wird in Hz oder in ppm, bezogen auf Tetramethylsilan (TMS) angegeben.

Beispiel 1 N-Methyl-4a-phenyl-cis-decahydroisochinolin

A. 2-Cyan-3-phenyl-5-carbäthoxymethylcvclohexen

1. HCN

2. POCl-

90 g (0,346 Mol) 2-Carbäthoxymethyl-2-phenylcyclohexanon (Boekelheide et al., loc. cit.), 200 ml Cyanwasserstoff und 12 Tropfen einer gesättigten wässrigen Lösung von . Kaliumcyanid wurden über Nacht bei 0⁰C gerührt. Dann wurden 15 Tropfen konzentrierte Schwefelsäure zugesetzt und der überschüssige Cyanwasserstoff verdampft. Das rohe Cyanhydrin wurde in Äther aufgenommen und mit einer kalten 10 %±gen Schwefelsäurelösung gewaschen, dann mit Na₂SO. getrocknet und eingedampft. Das verbleibende Öl wurde in

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500 ml Pyrldin gelöst und es wurden 100 ml Phosphoroxychlorid zugefügt. Das Reaktionsgeniisch wurde unter Stickstoff 5 Stunden am Rückfluß gerührt und danach bei 25°C über Nacht stehengelassen. Es wurde vorsichtig in* ein Gemisch aus 2 1 Eisvasser und 400 ml konzentrierter Chlorwasserstoff säure gegossen und mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wurde mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure, Wasser und Salzlösung gewaschen, danach über Na₂SO, getrocknet und eingedampft. Das als Rückstand verbliebene Öl wurde destilliert, wobei 45 g einer blaßgelben Flüssigkeit, Kp. 135°C (0,20 mm) erhalten wurden, die als 2-Cyan-3-phenyl-3-carbäthoxymethylcyclohexen identifiziert wurde.

NMR (CDCl₃) (Signale

in Hz, bezogen auf Tetra-

methylsilan (TMS)) : Triplett bei 64, 71, 78 Hz

(cps), 3 H (-OCH₂-CH₃); Methyl en--Umhüllung - (Envelope) von 70 - 150 Hz (cps), etwa 6H; Singulett bei 178 Hz (cps), 2H (-C-CH₂-CO₂-); Quadruplett bei 234, 242, 249, 256, 2H (-OCH₂CH₃); Triplett bei 40£7~Zfl0, 414, IH C _H>); Singulett bei

436 Hz (cps), 5H (aromatischer H).

IR (in Substanz) : 4,50 u (C=N); 5,5 und 5,85 u (Lacton-

Verunreinigung); 5,75 μ (-CO₂-).

B. 4a-Phenvl-l,3-diketo-l,2,3,4,4a.5,6,7-octahvdroisochinolin

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HCl, C_pH,_0H_s

Das in Abschnitt A erhaltene Produkt (50 g), gelöst in einer möglichst geringen Menge an absolutem Äthanol, wurde zu 2,5 1 absolutem Äthanol, das vorher mit wasserfreiem

Chlorwasserstoff gesättigt worden war, gegeben. Die Lösung wurde 48 Stunden unter einer Stickstoffstmosphäre gerückflußt. Sie wurde dann abgekühlt und auf einem rotierenden Dünnschichtverdampfer auf etwa 500 ml konzentriert. Nach dem Abkühlen schied sich ein weißer kristalliner Peststoff ab, der filtriert, mit kaltem Äthanol gewaschen und getrocknet wurde. Dabei wurden 25 g (56 i°) 4a-Phenyl-l,3-

P. 241 bis

243 C, erhalten.

Analyse, berechnet für C₁₅H₁J-NO₂ ^: °' 74,65; H, 6,26;

N, 5,31

gefunden

: C, 74,67; H, 6,25; N, 5,65

C. ff-Methyl^a-phenyl-l, 3-diketo-l, 2,3,4, 4a , 5,6,7-octahydroisochinolin

^C6^H5

rrrl

1. FaH, DMP

2. CH₃J

Das in Abschnitt B erhaltene Produkt (7,20 g, 29,9 mMol) in 50 ml trockenem Dimethylformamid wurde zu 1,58 g einer

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55,5 folgen Suspension von Natriumhydrid in Mineralöl (36,5 mMol ITaH) gegeben, während das Reaktionsgemisch bei 70 G unter einer Stickstoffatmosphäre gehalten wurde, nachdem die Wasserstoffentwicklung aufgehört hatte (etwa 1 Stunde) wurde das Reaktionsgemisch auf 25 C gekühlt und eine Lösung von 8,52 g (60 mMol) Methyljodid in 20 ml Dimethylformamid wurde tropfenweise zugesetzt. Das Gemisch wurde dann 2 Stunden auf 90 bis 10O⁰C erhitzt, wonach es gekühlt, in Eiswasser gegossen und mit Äther extrahiert wurde. Der Äther ■wurde verdampft und der Rückstand wurde aus Äthanol umkristallisiert, wobei 6,56 g (86 #) N-Methyl-4a-phenyl-1,3-diketo-l,2,3,4,4a,5,6,7-octahydroisochinolin erhalten wurden.

Analyse : berechnet für

gefunden

: C, 75,27; H, 6,71;

N, 5,49

: C, 75,22; H, 6,71;

N, 5,71.

Unter Anwendung einer analogen Verfahrensweise, jedoch unter Verwendung von Cyclohexylmethylbromid anstelle von Methyl3odid, wurde U-Cyclohexylmethyl-4a-phenyl-l,3-diketo-l,2,3,4,4a,5,6,7-octahydroisochinolin hergestellt. In entsprechender Weise wurden unter Verwendung von Cyclo propylmethylbromid bzw. Cyclobutylmethylbromid anstelle von Methyljodid N-Cyelopropylmethyl-4a-phenyl-l,3-diketo-1,2,3,4,4a,5,6,7-octahydroisochinolin und N-Cyclobutylmethyl-4a-phenyl-l,3-diketo-l,2,3,4,4a,5,6,7-octahydroisochinolin hergestellt.

D. N-Methyl-4a-phenyl-l,3-diketo-trans-decahydroisochinolin

H₉. Pd/C

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25399Ü7

Ein Gemisch aus dem Produkt aus Abschnitt C (2,0 g, 7,85 mMol), 175 ml absolutem Äthanol und 300 mg 5 % Palladium auf Kohle wurde 24 Stunden unter Wasserstoff von 2,8 kg/cm' geschüttelt. Der Katalysator wurde durch Filtration entfernt und das Lösungsmittel wurde aus dem Filtrat verdampft .

Durch Umkristallisieren des Rückstands aus Äthanol wurden 1»8 g(90 %) N-Methyl-4a-pheny1-1,3-diketo-trans-decahydroisochinolin, P. 151 bis 153°C,erhalten.

Analyse : berechnet für

gefunden

: C, 74,66; H, 7,44;

N, 5,44

: C, 74,74; H, 7,66;

N, 5,33.

In analoger Verfahrensweise wurde die Reduktion der in Abschnitt C beschriebenen N-Kohlenwasserstoff-4a-phenyl-1,3-diketo-l,2,3,4,4a,5,6,7-octahydroisochinoline durchgeführt, wobei N-Cyclohexylmethyl-4a-pheny1-1,3-diketotrans-decahydroisochinolin, N-Cyclopropylmethyl^a-phenyll^-diketo-trans-decahydroisochinolin bzw. N-Cyclobutylmethyl-4a-phenyl-l,3-diketo-trans-decahydroisochinolin erhalten wurden.

E. N-Methyl-4a-phenyl-l,3-diketo-cis-decahydroisochinolin

NaOCH.

H 0

2,0 g N-Methyl^a-phenyl-l^-diketo-trans-decahydroiso-

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chinolin in 100 ml Methanol wurdet) mit 400 mg Natriummethoxid "behandelt und das Gemisch wurde 30 Minuten gerückflußt. Es wurde "bei 25°C über Nacht stehengelassen, danach in In Chlorwasserstoffsäure gegossen und mit Äther extrahiert. Die Ätherextrakte wurden nacheinander mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, danach über MgSO^ getrocknet und der Äther wurde verdampft, wobei 1,9 g eines Öls erhalten wurden.

NMR (CDCl₅) : Methylen-Umhüllung (methylene envelope)von bis 140 Hz (8H); Singulett bei 177 Hz (3H); Multiplett bei 145 bis 205 Hz (3H); Singulett bei 434 Hz (5H).

Ein Mikroversuch ( 40 mg der Verbindung 1, 1 ml Methanol und 10 mg Natriumethoxid), der in einem NMR-Rohr durchgeführt wurde und bei dem in periodischen Zeitabständen Spektren aufgenommen wurden, zeigte deutlich das allmähliche Verschwinden der N-Methy1-Resonanζ der Ausgangsverbindung 1 und das Auftreten einer neuen N-Methyl-Resonanz der cis-Verbindung. Das Resonanzmuster der aromatischen Protonen veränderte sich ebenfalls bei dem übergang von der trans- in die cis-Konformation. Das vorstehend angegebene Öl wurde daher als N-Methyl-^a-phenyl-l^-diketo-cisdecahydroisochinolin angesehen.

P. N-MethylHa-phenyl-cis-deeahydroisochinolin

LAH, THF'

NCH.

If9 g N-Methyl~4a-phenyl-l,3-diketo-cis-decahydroisochinolin in 75 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wurden mit 2,0 g lithiumaluminiumhydrid behandelt und über Nacht gerück-

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flußt. Die Reaktion wurde unterbrochen, indem nacheinander 2,0 ml Wasser, 2,0 ml 15 $ige Natriumhydroxidlösung und schließlich 6,0 ml Wasser zugegeben wurden. Die anorganischen Salze wurden filtriert und gut mit Äther gewaschen.

Die kombinierten Filtrate wurden eingedampft, wobei 1,6 g eines öls erhalten wurden, das der Verdampfungsdestillation unterworfen wurde (Kp. 125°C/O,O5 mm; n^⁰ 1,5514). Die erhaltene Verbindung wurde als N-MethylH-a-phenyl-eis-decahydroisochinolin identifiziert.

Analyse : berechnet für C₁₆H₂₅N : C, 83,77; H, 10,10;

N, 6,11

gefunden : C, 83,74; H, 10,11;

N, 6,07

C, 83,41; H, 10,11

Beispiel 2 N-Meth.yl-4a-(m-methox.yphenyl)-cis-decahydrosiochinolin

A. 2-Cyan-3-carbäthoxymeth_iyl-3-(m-methoxyphenyl)-cyclohexen

1. HCN

Ein Gemisch aus 25 g (86,3 mMol) 2-Carbäthoxymethyl-2-(m-methoxyphenyl)-eyclohexanon (Langlois et al., Tetrahedron 27, 5641 (197I)Jt 100 ml Cyanwasserstoff und 4 Tropfen einer gesättigten wässrigen Kaliumcyanidlösung wurde bei O⁰C 24 Stunden unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt. Nach dieser Zeit wurden 5 Tropfen konzentrierter Schwefelsäure zugesetzt und der überschüssige Cyanwasserstoff verdampft. Das als Rückstand verbleibene Cl wurde in Äther

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aufgenommen und mit 10 #iger wässriger H₃SO₄ und danach mit Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und der Äther wurde verdampft. Das so erhaltene rohe Cyanhydrin wurde in 175 ml Pyridin aufgenommen, 35 ml Phosphoroxy-Chlorid wurden zugesetzt, und die Lösung wurde 3 Stunden unter Stickstoff am Rückfluß gerührt. Sie wurde dann abgekühlt und in ein Gemisch aus 500 ml Eiswasser und 100 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure gegossen und das gebildete Gemisch wurde mit Äther extrahiert. Nach dem Waschen des Ätherextrakts mit Kochsalzlösung, Trocknen und Konzentrieren wurden 22 g eines Rohprodukts erhalten. Dieses wurde durch Kurzwegdestillation destilliert, wobei 16 g mit einem Kp. von 166⁰C (0,5 mm) erhalten wurden. Das IR-Spektrum dieses Materials zeigte, daß es aus 2-Cyan-3-carbäthoxymethyl-3-(m-methoxyphenyl)-cyclohexen mit einer geringen Menge einer Verunreinigung, wahrscheinlich einem Lacton, bestand, welches Banden bei 5»5O μ und 5,85 u hatte. Dieses Material wurde als ausreichend rein angesehen, um es in die nächste Stufe einzusetzen.

Analyse : berechnet für C₁₈H₂₁O₅N : C, 72,20; H, 7,07;

N, 4,68

gefunden : C, 72,22; H, 7,13;

N, 4,10.

B. 4a-(m-Methoxybenzyl)-l,3-diketo-l.2.3,4,4a,5,6,7-octahydroisochinolin

HCl₁C₂H₅OH

Das Produkt aus Abschnitt A (16 g, 53,5 mMol) wurde in absolutem Äthanol gelöst und die lösung zu 1,5 1 absolutem

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Äthanol, das vorher mit wasserfreiem Chlorwasserstoff gesättigt worden war, gegeben. Die Lösung wurde unter Stickstoff 48 Stunden gerückflußt und danach 24 Stunden bei 25°C stehengelassen. Sie wurde auf einem rotierenden Dünnschichtverdampfer auf etwa 500 ml konzentriert, in Eis gekühlt und der erhaltene kristalline Niederschlag wurde abfiltriert, wobei 8,0 g (55 $) 4a-(m-Methoxyphenyl)-l,3-diketo-l,2,3,4,4a,5f6,7-octahydroisochinolin, F. 230 bis 232⁰C, erhalten wurden.

Analyse : berechnet für

gefunden

: C, 70,83; H, 6,31;

N, 5,16 : C, 70,97; H, 6,33; N, 5,59

C. N-Methyl-4a-(m-methoxyphenyl)-1,3-diketo-l,2,3,4, 4a,516,7-octahydroisochinolin

,OCH-

1. NaH₁DMi¹

2. CH,J

Das Produkt aus Abschnitt B (4,07 g, 15 mMol) in 50 ml trockenem Dimethylformamid wurde unter Stickstoff zu einem Gemisch aus 790 mg einer 55 #igen Suspension von Natriumhydrid (18,1 mMol NaH) in Mineralöl in 25 ml Dimethylformamid gegeben, wobei die Temperatur des Reaktionsgemisches bei 60 bis 70⁰C gehalten wurde. Nach beendigter Zugabe wurde das Reaktionsgemisch 2 Stunden auf 90°C erhitzt, wonach die Wasserstoffentwicklung aufgehört hatte. Es wurde dann auf 30°C abgekühlt, worauf eine Lösung von 4,25 g (30' mMol) Methyljodid in 10 ml Dimethylformamid tropfenweise zugesetzt wurde. Das Gemisch wurde 2 Stunden

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auf 90 bis 100 C erhitzt, danach abgekühlt, in Eiswasser gegossen und mit Äther extrahiert. Die Ätherextrakte wurden mit Wasser gewaschen, über MgSO. getrocknet und

Jr '

eingedampft. Der Rückstand wurde aus Äthanol umkristalli-8iert, wobei 3,8 g (89 $>) kristallines N-Methyl-4a-(mmeth oxypheny1)-1,3-diketo-l,2,3,4,4a,5,6,7-octahydroisochinolin, F. 139 bis 141°C, erhalten wurden.

Analyse : berechnet für

gefunden

: C, 71,54; H, 6,71;

N, 4,91 : C, 71,58; H, 6,93; N, 4,94.

D. N-Methyl-4a-(m-methoxyphenyl)-l,3-diketo-trana decahydroisochinolin

/OCH₃

Das Produkt aus Abschnitt C (3,2 g, 11,21 mMol), 100 ml Eisessig, 50 ml Dioxan und 700 mg 5 % Palladium auf Kohle wurden unter Wasserstoff von 2,8 kg/cm (40 psi) 24 Stunden geschüttelt. Dann wurde der Katalysator abfiltriert und gut mit Dioxan gewaschen und die kombinierten Filtrate wurden konzentriert, wobei ein klares Öl in einer Ausbeute von 3,2 g (99,4. 50 erhalten wurde. Das Produkt war reines N-Methyl~4a-(m-methoxyphenyl)-l,3-diketo-trans-decahydroisochinol'in, wie durch DünnschichtchroiEatographie (20 # Äther-Benzol auf Silicagelplatten) und durch das NMR-

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Spektrum bestätigt wurde.

NMR (CI)Cl_x)

komplexes Multiplett bei 50 bis 150 Hz, bezogen auf TMS (9H, -CH₂- und -C-H); 'Quadruplett bei 148, 163, 173, 189 Hz (2H, -CH₂-CO-); Singulett bei 180 Hz (3H, NCH₅); Singulett bei 220 Hz (3H, OCH₃); Multiplett bei 397 bis 420 Hz (4H, Ar-H).

E. N-Methyl-4a-(m-methoxyphenyI)-I,3-diketocis-decahydroisochinolin

OCH.

H O

NaOCH.
CH OH

OCH.

Eine Lösung von 4»6 g (1,6 mMol) N-Methyl-4a-(m-methoxyphenyl)-l,3-diketo-trans-decahydroisochinolin und 1,84 g (3,4 mMol) Natriummethoxid in I50 ml Methanol wurde bei Raumtemperatur unter einer Stickstoffatmosphäre 20 Stunden gerührt. Sie wurde dann in 150 ml Eiswasser gegossen und mit Äther extrahiert und die kombinierten Extrakte wurden mit 3n Chlorwasserstoffsäure und gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über Na₂SO. getrocknet und eingedampft. Das erhaltene Rohprodukt war ein weißes viskoses öl (3,8 g). Die Dünnschichtchromatographie an SiIicagel, die. unter Elution mit 10 ^ Äther/Benzol durchgeführt wurde, zeigte einen Flecken einer Hauptkomponente (R_f =0,31) undeiner Nebenkomponente (R_f = 0,07). Die

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Hauptkomponente, N-Methyl-4a-(m-methoxyphenyl)-l,3-cliketo-cis-decahydroisochinolin, vrurde durch präparative Chromatographie in dicker Schicht klar abgetrennt und in Form eines farblosen Öls isoliert.

KMR : 7,2 (q, J = 8, IH, Ar-H), 7,0-6,65 (m's, 3H, Ar-H), 3,76 (s, 3H, -OCH₃), 3,0 (s, 3H, NCH₅), 3,15-2,95 (m, 2H, -CH₂CO-), 3,4-3,2 (br, m, IH, -CH-) 2,2-1,4 (m's, 8H -CH₂-).

F. nr-Methyl-4a-(m-methoxyphen.yl)-cis-decah,ydroisochinolin

^!6^H4^OCH5

Eine Lösung von 3,8 g (1,3 mMol) N-Methyl-4a-(m-methoxyphenylj-l^-diketo-cis-decahydroisochinolin in 50 ml trokkenem Tetrahydrofuran wurde tropfenweise zu einer unter Rühren gehaltenen Suspension von 3,8 g Lithiumaluminiumhydrid in 25 ml Tetrahydrofuran unter einer Stickstoffatmosphäre gegeben. Nach beendigter Zugabe wurde das Reaktionsgemisch über Nacht gerückflußt, danach abgekühlt und überschüssiges Hydrid wurde durch tropfenweise Zugabe von 3,8 ml Wasser, 3,8 ml 3n Natriumhydroxid und 11,4 ml Wasser zerstört. Das gebildete weiße Salz wurde abfiltriert und mit Äther gewaschen. Die organische Lösung wurde über Na₂SO. getrocknet und eingedampft, wobei 2,5 g eines opaken Öls verblieben. Dieses wurde einer Vakuumdestillation bei 50⁰C und 0,3 u Hg unterworfen. Das Produkt wurde in Form

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eines farblosen viskosen Öls isoliert, welches als N-Methyl-4a-(m-methoxyphenyl)-cis-decahydroisochinolin identifiziert wurde. Ausbeute : 2,38 g.

High resolution-MS : berechnetes MG für C₁₇H₂₅NO :259,1935

gemessen : 259,1936

NMR : 7,27 (t, J = 8, IH, Ar-H), 7,18-6,95 (m's, 2H, Ar-H), 6,73 (d χ t, J= 7,5, 2, IH, Ar-H), 3,78 (s, 3H, -OCH₃), 2,6-2,3 (sh, m, 4H, -CH₂-), 2,23 (s, 3H, -NCH₃), 2,0-1,2 (m, IiH, -CH₂, -CH-).

Beispiel 3 N-All.yl-4a-(iD-methox.yphenyl)-cis-decahydroisochinolin

A. 4a-(m-Methoxyphenyl)-1,3-diketo-trans-decahydroisochinolin

OCH.

NH

Eine lösung von 6,0 g 4a-(m-Methoxyphenyl)-l,3-diketo-l,2, 3,4,4a,5,6,7-octahydroisochinolin in 250 ml Eisessig wurde mit 1 g 5 $ Palladium auf Kohle behandelt und das Gemisch wurde in einer Parr-Schüttelvorrichtung 24 Stunden unter Wasserstoff von 2,8 kg/cm hydriert. Dann wurde der Katalysator filtriert und das Filtrat eingedampft. Das als Rückstand verbleibende 4a-(m-Methoxyphenyl)-l,3-diketotrans-decahydroisochinolin wurde aus Äthanol umkristallisiert. F. -189 bis 190⁰C.

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Analyse : berechnet für C-j^H-jqHO,

gefunden

C, 70,31; H, 7,01;

N, 5,12

C, 70,60; H, 7,01;

N, 5,05

C, 70,46; H, 7,02;

N, 5,13.

B. N-Allyl-4a-(m-methoxyphenyl)-cis-l_t3-diketodecahydroisochinolin

OCH

1. NaH

2. CH₂-CHCHgBr

NCH₂CH=CH₂

Das Produkt aus Abschnitt A (4,5 g, 16,5 mMol) in 70 ml trockenem Dimethylformamid wurde tropfenweise zu 880 mg einer 55 zeigen Suspension von Natriumhydrid in Mineralöl in 30 ml Dimethylformamid von 70 bis 80⁰C gegeben. Das Gemisch wurde auf 70°C erhitzt und 1 Stunde gerührt. Dann wurde es auf 35°C abgekühlt, wonach 2,02 g (16,7 mMol) Allylbromid in 30 ml Dimethylformamid tropfenweise zugesetzt wurden. Nach dem Erhitzen des Reaktionsgemisches während 2 Stunden auf 90 bis HO⁰C und Stehenlassen bei 25⁰C über Nacht wurde es in 1 &Lge eiskalte Chlorwasserstoff säure gegossen und mit Äther extrahiert. Die organischen Extrakte wurden mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und danach über Magnesiumsulfat getrocknet. Durch Verdampfen des Äthers wurden 5,6 g des Rohprodukts erhalten, welches an 200 g Plorisil chromatographiert und mit 5 % Aceton-Hexan eluiert wurde. Es wurden 4,0 g N-Ally1-4a-(m-methoxyphenyl)-cis-l,3-diketcdecahydroisochinolin (in Form eines Öls) erhalten, welches der Verdampfungsdestillation unterworfen wurde, Kp. 160⁰C (0,05 mm).

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Analyse : berechnet für

gefunden

: C, 72,81; H, 7,40;

N, 4,47

; C, 72,62; H, 7,50;

N, 4,48

C, 72,46; H, 7,37.

Durch Behandlung einer Probe des wie vorstehend erhaltenen Allylderivats mit Natriummethoxid in Methanol (beide Male bei Raumtemperatur und unter Rückfluß) oder mit Kaliumt-butoxid in THP blieb diese völlig unverändert, wodurch bestätigt wurde, daß von Anfang an das cis-Derivat gebildet worden war. Dies wurde auch durch Spektralanalyse bestätigt.

NMR : 7,2 (q, J = 8, IH, Ar-H), 7,05-6,75 (m, 3H, Ar-H), 5,9-5,3 (m, IH, -CH=), 5,1-4,5 (i, 2H, =CH_£), 4,4-4,15 (m, 2H, n-CH_£-), 3,75 (s, 3H, -OCH₃), 3,4-2,6 (m's, 3H, -CH₂CO und -CHCO), 2,1-1,4 (m, 8H, -C

C. N-Allyl-4a-(m-methoxyphenyl)-cis-decahydro-

isochinolin

^\ ^OCH

OCH.,

CH₂CH-CH

CHgCH=CH₂

^H2

NCH₂CH-CH

Ar=

' 18

Das in Abschnitt B erhaltene Produkt (4,0 g, 12,8 mMol) in 75 ml mit Natrium getrocknetem Tetrahydrofuran wurde mit 4,0 g (105 mMol) lithiumaluminiumhydrid unter einer Stickstoffatmosphäre behandelt und das Gemisch wurde 24 Stunden gerührt und gerückflußt. Es wurde abkühlen gelassen und dann nacheinander mit 4,0 ml Wasser, 4,0 ml einer 15 zeigen wässrigen Natriumhydroxidlösung und schließlich mit 12,0 ml Wasser behandelt. Die ausgefällten anorganischen Salze wurden abfiltriert und gut mit Äther gewaschen,

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Die kombinierten Filtrate wurden über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet, wobei nach Verdampfen des Äthers 3,27 g N-Allyl-4a-(m-methoxyphenyl)-cis-decahydroisochinolin in Form eines öls erhalten wurden, die derTferdaropfurigsdestillation unterworfen wurden. Kp. 150 C (0,05 mm).

NMR (CDCl,)

komplexes Multiplett bei 70 bis 190 Hz, berechnet von TMS aus (Methylen-Η, 17H); Singulett bei 234 Hz (3H, OH₃); Multipletts bei 300 bis 350 Hz (Vinyl-Η) und Multipletts bei 405 bis 460 Hz (aromatischer H).

IR : 6,10 ρ (C=C); 6,25, 6,35 ρ (Ar) Beispiel 4

N-Phenäthyl-4a-(g-ir.ethoxyphen.yl)-cis-decah.vdroisochinolin A. N-Phenäth.yl-4a-(m-methoxyphenyl)-l_t3-diketo-cisdecahydroisochinolin

CH₃

1. NaH

2. C₆H₅CH₂CH₂Br

Eine Lösung von 10,0 g (37 mMol) 4a-(m-Methoxyphenyl)-l,3-diketo-trans-decahydroisochinolin in 250 ml wasserfreiem Dimethylformamid wurde unter Rühren zu einer Suspension von 2,8 g (55,5 mMol) 50 tigern Natriumhydrid in Mineralöl (mit Pentan gewaschen) in 125 ml wasserfreiem Dimethylformamid, die auf 50⁰C erwärmt war, unter einer Stickstoffatmosphäre gegeben. Das Gemisch wurde 2 Stunden auf 9O⁰C erhitzt, dann auf 4O⁰C abgekühlt, wonach eine lösung von 14,0 g (74 mMol) Phenäthylbromid in 20 ml wasserfreiem Dimethylformamid zugesetzt wurde. Dann wurde das Reaktions-

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gemisch über Nacht auf 9O⁰C erhitzt. Die wieder abgekühlte Lösung wurde in Eiswasser gegossen und mit Äther extrahiert. Durch Verdampfen des Äthers wurde ein öl erhalten, welches durch Säulenchromatographie (Silicar CC-7, EIution mit Aceton-Benzol) gereinigt wurde. Die Hauptfraktion wurde als N-Phenäthyl-4a-(m-methoxyphenyl)-l,3-diketocis-decahydroisochinolin identifiziert.

NMR (CDCl₅) : 7,2-7,0 (m, 6H); 6,95-6,6 (m, 3H); 4,0-3,7 (m, 2H); 3,75 (s, 3H), 3,2-2,8 (m, 3H); 2,8-2,35 (m, 2H), 2,0-1,3 (m, 8H).

B. N-Phenäth.yl-(m-methoxyphenyl)-cis-decahydroisochinolin

Das Produkt aus Abschnitt A (5,0 g, 13,3 mMol) in 200 ml mit Natrium getrocknetem Tetrahydrofuran wurde unter Stickstoff zu einer unter Rühren gehaltenen Suspension von 5,0 g Lithiumaluminiumhydrid in 80 ml Tetrahydrofuran gegeben und das Gemisch wurde 20 Stunden am Rückfluß gerührt. Es wurde abgekühlt und nacheinander mit 5,0 ml Wasser, 5,0 ml 3d Natriumhydroxid und 15,0 ml Wasser behandelt. Die anorganischen Salze wurden abfiltriert und mit Äther gewaschen. Die kombinierten Filtrate wurden verdampft und das als Rückstand verbliebene Öl, die Verbindung N-Phenäthyl-4a-(m-methoxyphenyl)-cis-decahydroisochinolin, wurde im Vakuum, destilliert. Kp. 70⁰C (0,002 mm).

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NMR (CDCl₃) : 7,21 (s, 5H); 7,3-6,88 (m, 3H); 6,8-6,55 (m, IH); 3,79 (s, 3H); 2,9-2,3 (m, 8H); 2,1-1,1 (m, HH).

Analyse : berechnet für

gefunden

: C, 82,47; H, 8,94; N, 4,01

: C, 82,21; H, 9,06; N, 3,96

C, 82,25; H, 9,04; N, 3,98.

Beispiel 5 N-Phenäthyl-4a-(ffl-hydrox.yphen.yl)-cis-decahydroisochinol.in

	ν.	Py r*	HCl	Γ T
T				L J
τ-	^JCH₂CHaC₆Hs			Sr
in K				H
£9

^CH₂CH₂C₆H₅-

1,49 g (4,28 mMol) N-Phenäthyl-4a-(m-methoxyphenyl)-cisdecahydroisochinolin wurden mit 3,0 g (25,8 rsMol) Pyridinhydrochlorid vermischt und unter einer Stickstoffatmosphäre 1 Stunde gerührt, wobei das Gemisch auf 190⁰C erhitzt wurde. Nach dem Abkühlen wurde das feste Gemisch in Chloroform gelost und die Chloroformlösung wurde mit Wasser gewaschen, über Na₂SO. getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde der Verdampfungsdestillation unterworfen (Kp. 95°C/O,OO2 mm), wobei eine glasartige Substanz (F. 70 bis 80⁰C) erhalten wurde, die als N-Phenäthyl-4a-(m-hydroxyphenyl)-cis-decahydroisochinolin-hydrochlorid identifiziert wurde.

NMR (CDCl₃) : 7,17 (β, Sn),; 7,3-6,6 (m, 4H); 3,1-2,5 (m, 9H); 2,3-1,2 (m, 10H).

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Beispiel 6

N-Me thy l-4ä-(p-fluorphenyl)-cis--decahydrois och inolin A. 2-(p-Fluorphenyl)-cyclohexanon

1. Mg

:.Q=o

Cl

Zu einer Lösung von 158,4 g 2-Chlorcyclohexanon in 800 ml wasserfreiem Benzol wurde unter Kühlung, um die Reaktionstemperatur bei weniger als 15 C zu halten, das Grignard-Reagenz gegeben, das durch Zugabe von 210 g p-Fluorbrombenzol in 800 ml wasserfreiem Äther zu 29,1 g Magnesiumspänen in 50 ml Äther erhalten worden war. Das Reaktionsgemisch wurde 18 Stunden bei 25°C gerührt, dann wurde der Äther abdestilliert und die gebildete Benzollösung 24 Stunden gerückflußt. Das Gemisch wurde in ein Gemisch aus 1 1 Wasser und 200 ml Chlorwasserstoffsäure gegossen und mit Äther extrahiert. Nach dem Verdampfen des Äthers wurde der Rückstand destilliert, wobei 117 g (51 ?Q der gewünschten Substanz erhalten wurden. Kp. 115°C (0,2 mm). Die Substanz verfestigte sich beim Stehenlassen und wurde aus Hexan umkristallisiert. F. 56 bis 59⁰C.

Analyse : berechnet für ^ci2^H13¹'^{0 : C}» 74,98; H, 6,82 gefunden : C, 74,24; H, 6,83

^B· 2-(p-ffluorphenyl)-2-carbätfaoxymethylcyclohexanon

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117 g des in Abschnitt A erhaltenen Produkts in 120 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wurden zu Natriumamid (aus 14,7 g Natrium) in 2000 ml flüssigem Ammoniak gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 90 Minuten gerührt, dann wurden 68 ml oc- Bromäthylacetat während 45 Minuten zugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde 3 Stunden gerührt, wonach das Ammoniak langsam verdampfen gelassen wurde. Zu dem Rückstand wurden 100 ml Methanol und 1000 ml Wasser gegeben. Durch Extraktion mit Äther wurde das Produkt erhalten, welches nach Destillation in einer Menge von 115»4 g (68 #) erhalten wurde. Kp. 134°C (0,25 mm).

Analyse : berechnet für gefunden

: C, 69,05; H, 6,88 : C, 68,97; H, 6,95

. 2-Cyan-3-(p~fluorphenyl)-3-carbäthoxymethylcyclohexanon

1. HCN

2. POCl-

CO₂C₂H₅ 37

Das in Abschnitt B erhaltene Produkt (50 g) wurde in der in Beispiel 1, Abschnitt A, beschriebenen Weise mit 200 g

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Cyanwasserstoff und 12 Tropfen gesättigter wässriger Kaliumcyanidlösung umgesetzt. Durch Reaktion des so erhaltenen Reaktionsprodukts mit Phosphoroxychlorid in Pyridin (wie in Beispiel 1, Abschnitt A beschrieben) wurde 2-Cyan-3-(p-fluorphenyl)-3-carbäthoxycyclohexen erhalten. Ausbeute 33 g; Kp. 16O⁰C (0,35 mm).

D. 4a-(p-Pluorpheny1)-1,3-diketo-l,2,3,4,4a,5,6,7-octahydroisochinolin

COpC₀Hj.

⁵ CH₂H₅OH-I Λ U₁

Das Produkt aus Abschnitt C (75 g) wurde zu 500 ml wasserfreiem Äthanol, das mit wasserfreiem Chlorwasserstoff gesättigt worden war, gegeben und das Gemisch wurde 48 Stunden gerückflußt. Dann wurde die lösung konzentriert, abgekühlt und der gebildete weiße Niederschlag gewonnen. Ausbeute 32 g; P. 201 bis 203°C.

Analyse : berechn-et für C₁₁-H₁₄PNO₂ : C, 69,49; H, 5,44;

N, 5,40

gefunden : C, 69,30; H, 5,27;

N, 5,02.

E. N-Methyl-4a-(p-fluorphenyl)-1,3-diketo-l,2,3, 4,4a,5,6_t7-octah.ydroisochinolin

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1. NaH

2. CH J

Das in Abschnitt D erhaltene Produkt (20 g) in 150 ml wasserfreiem Dimethylformamid wurde zu 3,35 g einer 55 ?£igen Suspension von Natriumhydrid in Mineralöl in 100 ml Dimethylformamid in der in Beispiel 1, Abschnitt C beschriebenen Weise gegeben. Durch Alkylierung mit 11,5 g Methyljodid und Aufarbeitung (gemäß Beispiel 1, Abschnitt C) wurden 12 g N-Methyl-4a-(p-fluorphenyl)-l,3-diketol^^^^a^ö^-octahydroisocbinolin erhalten. P. 124 bis 128⁰C.

Έ. N-Methyl-4a-(p-fluorphenyl)-l,3-diketo-transdecahydroisochinolin
P

Pd/C

Das Produkt aus Abschnitt E (12 g) in 150 ml Äthanol und 50 ml Eisessig wurde über 3 g 5 $ Palladium auf Kohle in der in Beispiel 1, Abschnitt D beschriebenen Weise unter einem. Wasserstoffdruck von 2,8 kg/cm hydriert. Das gebildete Rohprodukt wurde der Säulenchromatographie an

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350 g Silicon CC-7 unterworfen und mit Benzol eluiert. Datei wurden 9 g einer Substanz mit einem F. 141 "bis 143⁰C erhalten.

Analyse : berechnet für

gefunden

: C, 69,80; H, 6,59;

N₁ 5,09

: C, 69,81; H, 6,54;

N, 5,08

. N-Methyl-4a-(p-fluorphenyl)-l,3-diketo-cisdecahydroisochinolin

NaOCH

CH OH

Das in Abschnitt P erhaltene Produkt (2g) wurde mit 100 ml Methanol und 400 mg Natriummethoxid 4,8 Stunden bei 25⁰C gerührt, nachdem es anfänglich zum Rückfluß erhitzt worden war. Das Gemisch wurde dann in verdünnte Chlorwasserstoffsäure gegossen und mit Äther extrahiert, wobei 2 g eines klaren öls erhalten wurden.

NMR

Die Methylengruppen erscheinen als breites Singulett, dessen Mitte bei 100 Hz liegt (8H); Singulett bei 181 Hz (N-CH₃, 3H); Multiplett plus Quadruplett bei 177, 183, 186, 190 Hz (CH₂CO und CHCO, 3H); Multiplett bei 410 bis 450 Hz (ArH, 4H).

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H. N-Methyl-4a-(p-fluorphenyl)-cis-decahydroisochinolin

Das Produkt aus Abschnitt G (2 g)_f 75 ml wasserfreies Tetrahydrofuran und 2 g Xithiuaaluminiumhydrid wurden 24 Stunden gerüekflußt. Das Reaktionsprodukt wurde in der in Beispiel 1, Abschnitt F beschriebenen Weise aufgearbeitet, wobei 1,35 g einer Substanz mit einem Kp. von 11O°G (0,15 mm) erhalten wurden.

Analyse : berechnet für

gefunden

: C, 77,69; H, 8,97;

N, 5,66

: C, 77,55; H, 9,10;

N, 5,63.

Mit Hilfe der vorstehend beschriebenen allgemeinen Verfahrensweise kann N-Phenäthyl-4a-(m-fluorphenyl)-cisdecahydroisochinolin erhalten werden.

Beispiel 7

Salze von N-Phenäthyl^a-m-metboxyphenyl-cis-decahydroisochinolin

Wenn N-Phenäthyl-4a-m-methoxyphenyl-cis-decahydroisochinolin zu 0,1 bis 3n Chlorwasserstoffsäure gegeben wird, erhält man einen weißen Feststoff, der aus Äthanol uaakristallisiert werden kann. Das gebildete Hydrochlorid

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hat einen Schmelzpunkt von 220 bis 222⁰C (Zersetzung).

Wenn N-Phenäthyl^a-m-methoxyphenyl-cis-decahydroisochinolin mit einem geringen molaren Überschuß an Maleinsäure in heißem Acetonitril vermischt wird, bildet es beim Abkühlen ein kristallines Maleinsäuresalz mit einem Schmelzpunkt von 167 bis 168⁰C.

Beispiel 8

!Dextro-N-Methyl-4a-phenyl-cis-decahydroisochinolin -A-. Iaevo- und Dextro^-Carboxymethyl^-phenylcyclohexanon-ofr-Phenäthylaminsalz

1. 40 g (0,154 Mol) 2-Carboxymethyl-2-phenyleyclohexanon (gemäß Boekelheide et al., loc. cit.), das durch alkalische Hydrolyse von 2-Carbäthoxymethyl-2-phenylcyclohexanon erhalten worden war, wurden in 140 ml heißem Äthanol gelöst und mit 27 g (+)-oC-Phenäthylamin behandelt. Das Gemisch wurde langsam kristallisieren gelassen, wobei 21,8 g des 1-Salzes, F. 130 bis 132⁰C; /^7^-94°, erhalten wurden. Ein zweites Umkristallisieren aus Äthanol ergab eine Substanz mit einem Schmelzpunkt von 137 bis 139°C; -142°. Weiteres Umkristallisieren veränderte die

optische Drehung nicht.

2. Die vorstehend erhaltenen Mutterlaugen wurden in 6n Chlorwasserstoffsäure aufgenommen und die freie Säure wurde mit Äther extrahiert. Dieses Material wurde in Äthanol gelöst, mit (-)oc -Phenäthylamin behandelt und langsam kristallisieren gelassen. Das erhaltene weiße kristalline

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d-Salz zeigte folgende Daten : P. 136 - 137,5

B. Laevo- und Dextro-2-Carboxyaethyl-2-phenyicyclohexanon

^C6"5

CO₂H

1. Eine Lösung des Produkts aus Abschnitt A-I (14,0 g) in 250 ml kalter 6n Chlorwasserstoffsäure wurde mit Äther extrahiert und in gleicher Weise wie vorstehend behandelt, wobei 9,6 g der 1-Ketosäure erhalten wurden.

F. 94 - 95

- 194 (c 1,04, CHCl₃).

2. Eine Lösung des Produkts aus Abschnitt A-2 (15,9 g) in 25Ο ml kalter 6n Chlorwasserstoffsäure wurde mit Äther extrahiert. Die Ätherextrakte wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und der Äther wurde verdampft, wobei 10,0 g der d-Ketosäure erhalten wurden. P. 94 - 95°, &ΐψ° + 193° (c, 1,03, CHCl₃).

C. Laevo- und Dextro-2-Carbathoxymeth.yl-2-phen.ylcyclohexanon

C₆H.

CC

?6^H5

6 0 9 B 1 3 / 1 0 2 9

1. Eine Lösung des Produkts aus Abschnitt B-I (28 g)

in 700 ml Äthanol, die 3 ml konzentrierter Schwefelsäure enthielt, wurde in einer Soxhlet-Extraktionsvorrichtung, deren Daumen mit Molekularsieben 3A gefüllt war, gerückflußt. Nach dem Rückflüssen während 24 Stunden wurde Kaliumcarbonat im Überschuß zugesetzt. Das Gemisch wurde filtriert und die Lösung eingedampft. Der Rückstand wurde destilliert, wobei 1-Ketoester in Form eines klaren Öls erhalten wurde. Ep. 125° (0,1 mm), C⁰⁰J^⁰ - 207° (c 1,5, CHCl₃).

2. Eine Lösung des Produkts aus Abschnitt B-2 (40 g)

in 1000 ml Äthanol, die 8 ml konzentrierter Schwefelsäure enthielt, wurde in der vorstehend angegebenen Weise behandelt, wobei nach der Destillation der d-Ketoester in Form eines klaren Öls erhalten wurde.Kp. 125° (0,1 mm), ° 234° (c, 1,00, CHCl₃).

D. Laevp- und Dextro-2-C.yan-3-phenyl-3-carbathox.ymethyIcyclohexen

?6»5

1. 36 g (0,138 Mol) des Produkts aus Abschnitt C-I, 200 ml Cyanwasserstoff und 12 Tropfen einer gesättigten wässrigen Lösung von Kaliumcyanid wurden über Nacht bei 0 C gerührt. Konzentrierte Schwefelsäure wurde zugesetzt und der überschüssige Cyanwasserstoff wurde verdampft. Der Rückstand wurde in Äther aufgenommen, nacheinander mit 0,ln Schwefelsäure und Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet (Na₂SO.) und danach eingedampft. Das als Rückstand verbliebene Öl wurde in 250 ml Pyridin gelöst und

6 0 9 ö 1 3 / 1 0 2 9

25399G7

es wurden 50 ml Phosphoroxychlorid zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde unter einer Stickstoffatmosphäre 5 Stunden am Rückfluß gerührt und danach über Nacht bei 25⁰C stehengelassen. Es wurde dann in ein Gemisch aus 1 1 Eiswasser und 200 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure gegossen und das erhaltene Gemisch wurde mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wurde mit verdünnter Chlorwasserstoff säure, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, danach über Na₂SO. getrocknet und eingedampft. Das als Rückstand verbliebene Cl wurde destilliert, wobei 28 g des 1-Cyanesters, Kp. 130 C (0,1 mm) erhalten wurden.

2. Das Produkt aus Abschnitt C-2 (35 g, 0,134 Mol) wurde in der vorstehend angegebenen Weise behandelt, wobei 25 g des d-Cyanesters, Kp. 130⁰C (0,1 mm) erhalten wurden.

E. Dextro- und Iaevo-4a-Phenyl-l,3-diketo-1,2,3,4a,5,6,7-octahydroisochinolin

N)H

.CpIIr₁ OH-

1. 28 g des in Abschnitt D-I erhaltenen Produkts, gelöst in 50 ml absolutem Äthanol, wurde zu 600 ml absolutem Äthanol gegeben, das vorher mit wasserfreiem Chlorwasserstoff gesättigt worden war. Die lösung wurde 48 Stunden unter Stickstoff gerückflußt. Dann wurde sie gekühlt und konzentriert. Ein weißer kristalliner Feststoff fiel aus, der abfiltriert und dann aus Äthanol umkristallisiert wurde, wobei 12,0 g des ungesättigten d-Imids erhalten wurden. fo]^°+ 219 (c, 1,00, CHCl₃).

6 0 9 8 13/1029

2. 17 g des Produkts aus Abschnitt D-2 in 40 ml absolutem Äthanol wurde zu 400 ml absolutem Äthanol, das vorher mit wasserfreiem Chlorwasserstoff gesättigt worden war, gegeben und dann in der vorstehend angegeberren Weise behandelt. Dabei wurden 8,9 g des ungesättigten 1-Imids erhalten. P. 169 - 170, ^/^⁵°- 208 (c, 1,20, CHCl₃).

In diesem Beispiel verändert sich das Vorzeichen der optischen Drehung durch die Ringschlußreaktionen.

Έ. Dextro- und Iaevo-N'-Meth,yl-4a-pheriyl-l_>5-diketo-1,2,3 , 4,4a,5,6,7-octahydroisochinolin

1. NaH, DMF

2. CHc» J ·

1. 7,2 g (29,9 mMol) des Produkts aus Abschnitt E-I in 50 ml trockenem Dimethylformamid wurde zu 1,58 g einer 55,5 ^igen Suspension von Natriumhydrid in Mineralöl (36,5 mMol NaH) in 50 ml Dimethylformamid gegeben, während das Reaktionsgemisch bei 70⁰C unter Stickstoff gehalten wurde. Das Gemisch wurde nach beendigter Zugabe noch 1 Stunde gerührt auf auf 70⁰C erhitzt und danach abgekühlt. Dann wurden 8,5 g Methyljodid in 20 ml Dimethylformamid tropfenweise zugesetzt. Das Gemisch wurde 30 Minuten auf 90 C erhitzt und dann über Nacht bei 25°C stehengelassen. Es wurde in Wasser gegossen und mit Äther extrahiert. Die Ätherextrakte wurden über Na₂SO₄ getrocknet und eingedampft und der Rückstand wurde aus Äthanol umkristallisiert, wobei 6,17 g des ungesättigten d-N-Methylimids er

halten wurden. F. 156 - 158°, CHCl₃).

+ 245° ( c, 1,25,

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2. 8,94 (37,1 mMol) des Produkts aus Abschnitt E-2 in 60 ml Dimethylformamid wurden zu 1,96 g einer 55,5 ^igen Suspension von Natriumhydrid in Mineralöl in 50 ml Dimethylformamid in der vorstehend gezeigten Weise gegeben, wobei nach dem Umkristallisieren aus Äthanol 6,0 g des ungesättigten 1-N-Methylimids erhalten wurden. F. 149 -

- 258

G. Dextro- und Laevo-N-Methyl^a-phenyl-l^- diketo-trans-decahydroisochinolin

H,

1. Ein Gemisch aus dem Produkt aus Abschnitt F-I (6,1 g, 23,9 mMol), 100 ml Eisessig und 2 g 5 1° Palladium auf Kohle wurde unter einem Wasserstoffdruck von 2,8 kg/cm 24 Stunden geschüttelt. Der Katalysator wurde durch Filtration entfernt und das Lösungsmittel wurde verdampft. Durch Umkristallisieren des Rückstands aus Äthanol wurden 3,7 g des gesättigten trans-d-N-Methylimids erhalten. F. 189 - 191

2. 6,0 g (23,5 mMol) des Produkts aus Abschnitt F-2 wurde in der vorstehend angegebenen Weise behandelt, wobei 4,0 g des gesättigten trans-1-N-Methylimids erhalten wurden. F. 159 - 160°, ψ°

- 72° (c, 1,02, CHCl₃).

H. Dextro-N-Methyl^a-phenyl-l^-diketo-cisdecahydroisochinolin

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2 5 3 9 9 G 7

Ein Gemisch aus 2 g des vorstehend in G-I erhaltenen Produkts, 100 ml Methanol und 500 mg Natriummethoxid wurde 1 Stunde gerückflußt und dann 18 Stunden bei 25°C stehengelassen. Das Reaktionsprodukt wurde in gleicher Weise wie in Beispiel 1, Abschnitt E aufgearbeitet, wobei ein Cl erhalten wurde, das ohne weitere Reinigung weiterverwendet wurde.

I. d-N-Methyl^a-phenyl-cis-decahydroisochinolin

2 g des in Abschnitt H erhaltenen Rohprodukts, 100 ml wasserfreies Tetrahydrofuran und 2 g Lithiumaluminiumhydrid wurden 24 Stunden unter Stickstoff gerückflußt. Die Reaktion wurde durch allmähliche Zugabe von 2 ml Wasser, 2 ml 15 ?£iger Natriumhydroxidlösung und 6 ml Wasser unterbrochen. Die anorganischen Salze wurden filtriert und das Pi-ltrat wurde konzentriert. Der Rückstand wurde der Verdampfungsdestillation unterworfen, wobei ein kla

res Öl, Ep. 100⁰C (0,07 mm),

+ 368 erhalten wurde.

Die Substanz bildete leicht ein Picrat, F. 144 - 147°C

6 0 9 8 13/1029

R	X
CH₃	m-OH
CH₀	m-OCH₃
CH₃	p-P
-CH₂-CH=CH₂	m-OH
-CH₂-CH=CH₂	m-OCH₃
-CH₂-CH=C(CH₃)₂	m-OH
—η u	9 m-OCCH

-^C5^Hil -CH.

m-OCH

m-OH Physikalische Konstante

Kp. 145-155° (0.5 μ) Kp. 120° (0.3 μ)

110° (0.15 nra)

Kp. 240° (0.2 μ)

Kp. 15C° (0.05 nm)

Kp. 240° (0.2 μ)

Kp. 100-105° (ι μ)

Kp. 70° (1 μ)

Kp. 160° (2 μ)

60981 3/ 1029

- 4b

	Ho	^^	in	»	ro	in ·*	2539	907
	L 80° ( 79-81	in	*do**	rH		O O O		»»■> Sl
3		·* ο	!00° ( 78-80	O O •=r	*_^ O in OJ	t"—		in O \~*
		O in	4M	iH	rH	rH	in	η
O O OJ rH	ft . MfX₁	ro rH O cn				Kp.	O v_x O O	0-156«
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					OJ	rH
Kp.	Kp.				Kp.	Kp.

ro	O	ro	X	I
X	E		O	X
O	O	-UI	Ü
O	O	O
I E	-UI	E

ro

r-i

cd co

I rH

ro

O O

	S. /	χ /	OJ	OJ	OJ
V	X/		X		X
I	I	T	O	O	O
OJ	OJ	OJ	OJ	OJ	OJ
	X	X	W	Ä
O	O	O	O	Ü	O
I	I	I	I	I	I

O
OJ

OJ

X O

OJ X O I

609813/1029

	3	3	3	3	3	2539907
3.	in	in	in	J3·	in
in	O	O	O	O	a
ο	120-130«	200-210«	O in •ST rH O rH	165-169«	155-160«
ο O rH CM I in O CM	Kp.	Kp.	Kp.	Kp.	Kp.
Kp.

co

ro

O O

m	ro
	X,
O	O
O	O
I	I
E	B

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-CH₂CH₂-

.CH₂CH₂CH₂CH₂-

m-OCH

Kp. 1^0° (0,5

m-OH (HCl-SaIz)p_# ioo° (Zers.) In-OCH₃

Tn-OCCH

m-OH

Kp. 150° (0,5 μ)

Kp. 150° (0,1} n)

Kp. 170-180° (1 _u)

Nachstehend sollen erfindungsgemäß geeignete Dosierungsformen und die Anwendung der erfindungsgemäßen Analgetika erläutert werden.

Die erfindungsgemäßen analgetischen Mittel können nach allen beliebigen Methoden zum Lindern von Schmerzen verabreicht werden, die den Kontakt des Wirkstoffes mit dem Wirkungszentrum des Mittels in dem Körper eines Säugetiers oder des Menschens verursachen. Sie können nach allen üblichen Methoden, die sich zur Anwendung in Verbindung mit Arzneimitteln eignen, verabreicht werden und werden entweder als einzelne Arzneimittel oder in Form einer Kombination von Arzneimitteln gegeben. Sie können für sich verabreicht werden, werden jedoch im allgemeinen mit einem pharmazeutisch geeigneten Träger verabreicht, der unter Berücksichtigung des gewählten Verabreichungswegs und der pharmazeutischen Standardpraxis gewählt wird.

Die verabreichte Dosis schwankt natürlich in Abhängigkeit

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von bekannten Paktoren, wie den pharmacodynamischen Eigenschaften des speziellen Mittels, der Art und dem Weg seiner Verabreichung, dem Alter, Gesundheitszustand und Gewicht des Empfängers, der Art und dem Ausmaß der Symptome, der Art einer gleichzeitigen Behandlung, der Häufigkeit der Behandlung und von dem gewünschten Effekt. Gewöhnlich kann die Tagesdosis des Wirkstoffes etwa 0,01 bis 100 mg pro kg Körpergewicht betragen. Normalerweise werden 0,1 bis 50, vorzugsweise 1 bis 25 mg pro kg pro Tag in Teildosen zwei- bis viermal täglich oder in Form einer Zubereitung mit verzögerter Abgabe des Wirkstoffes (Depotpräparat) wirksam verabreicht, um die gewünschten Ergebnisse zu erzielen.

Die zur inneren Verabreichung geeigneten Dosierungsformen (Zubereitungen) enthalten etwa 25 mg bis etwa 75 mg des Wirkstoffes pro Dosiseinheit. In diesen pharmazeutischen Zubereitungen liegt der Wirkstoff gewöhnlich in einer Menge von 0,5 bis 95 Gew.-Jc, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zubereitung, vor.

Der Wirkstoff kann oral in fester Verabreichungsform, wie in Form von Kapseln, Tabletten und Pulvern, oder in flüssigen Verabreichungsforinen, wie in Form von Elixieren, Sirupen und Suspensionen verabreicht werden. Er kann außerdem parenteral in einer sterilen flüssigen Dosierungsform oder rektal in Form von Suppositorien verabreicht werden.

Gelatinekapseln enthalten den Wirkstoff sowie pulverförmige Träger, wie lactose, Saccharose, Mannit, Stärke, Cellulosederivate, Magnesiumstearat, Stearinsäure und dergleichen. Ähnliche Verdünnungsmittel können zur Herstellung von gepressten Tabletten verwendet werden. Sowohl Tabletten als auch Kapseln können als Präparate mit Dauerwirkung hergestellt werden, welche,die dauernde Abgabe des Wirkstoffes während eines Zeitraums von Stunden ermöglichen. Gepresste Tabletten können mit Zucker über-

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2533907

zogen oder mit einem Film überzogen sein, um unangenehmen Geschmack zu maskieren und um die Tablette vor der Atmosphäre zu schützen. Ferner können gepresste Tabletten mit einem enteralen Überzug versehen sein, so daß sie selektiv im Gastroindestinaltrakt zerfallen.

Flüssige Dosierungsformen zur oralen "Verabreichung können Färbemittel und Geschmacksstoffe enthalten, um die Aufnahme durch den Patienten zu verbessern.

Im allgemeinen stellen V7asser, ein geeignetes Öl, Kochsalzlösung, wässrige Dextrose (Glucose) und verwandte Zuckerlösungen und Glykole, wie Propylenglykol oder PoIyäthylenglykol, geeignete Träger für parenterale Lösungen dar. Lösungen zur parenteralen Verabreichung enthalten vorzugsweise ein wasserlösliches Salz des Wirkstoffes, geeignete Stabilisatoren und erforderlichenfalls Puffersubstanzen. Geeignete Stabilisatoren sind Antioxydationsmittel, wie Natriumbisulfit, Natriumsulfit oder Ascorbinsäure für sich oder in Kombination. Außerdem werden Zitronensäure und deren Salze und Natrium-Äthylendiamintetraacetat verwendet. Zusätzlich können parenterale Lösungen Konservierungsmittel, wie Benzalkoniumchlorid, Methyloder Propylparaben oder Chlorbutanol enthalten.

Suppositorien enthalten den Wirkstoff in einer geeigneten öligen oder wasserlöslichen Base. Zu der Klasse öliger Träger gehören Kakaobutter und Fette mit ähnlichen Eigenschaften; zu der wasserlöslichen Klasse gehören Polyäthylenglykole.

Geeignete pharmazeutische Träger sind in "Remington's Pharmaceutical Sciences, E.W. Martin", einem Standardwerk auf -diesem Fachgebiet, beschrieben.

Geeignete pharmazeutische Dosierungsformen zur Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen können wie

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51 ■ 253990?

nachstehend erläutert werden :

Eine große Zahl von Einheitskapseln werden hergestellt, indem zweiteilige Hartgelatinekapseln jeweils mit 50 mg des pulverförmigen Wirkstoffes, 110 mg Lactose, 32 mg Talkum und 8 mg Magnesiumstearat gefüllt werden.

K_a_p__s_e_l_n

Ein Gemisch des Wirkstoffes in Sojabohnenöl wird hergestellt und mit Hilfe einer positiven Verdrängungspumpe in Gelatine eingespritzt, wobei Weichgelatinekapseln ge bildet werden, die 50 mg des Wirkstoffes enthalten. Die Kapseln werden in Petroläther gewaschen und getrocknet.

Eine große Anzahl von Tabletten wird mit Hilfe üblicher Methoden in der Weise hergestellt, daß die Dosierungseinheit 50 mg des Wirkstoffes, 7 mg Äthylcellulose, 0,2 mg kolloidales Siliciumdioxid, 7 mg Magnesiumstearat, 11 mg mikrokristalline Cellulose, 11 mg Maisstärke und 98,8 mg lactose enthält. Geeignete Überzüge können aufgetragen werden, um den Geschmack zu verbessern oder die Resorption zu verzögern.

Eine parenterale Zubereitung, die zur Verabreichung durch Injektion geeignet ist, wird durch Einrühren von 1,5 Gew.-^ des Wirkstoffes in ein Gemisch aus 10 Volum-?b Propylenglykol und Wasser hergestellt. Die Lösung wird durch Filtration sterilisiert.

6 0 3 8 13/1 0 2 9

Eine -wässrige Suspension zur oralen Verabreichung wird in der Weise hergestellt, daß jeweils 5 ml der Suspension 10 mg des fein verteilten Wirkstoffes, 500 mg Gummi arabicum, 5 mg Natriumbenzoat, 1,0 g Sorbitlösung (U.S.P.), 5 mg Saccharinatrium und 0,025 ml Vanilletinktur enthalten.

I_n_3_i_z_i_e_r_b_a_r_e ?_iü_§:_P__a_r_a_t_e

Eine parenterale Zubereitung, die zur Verabreichung durch Injektion geeignet ist, wird durch Auflösen von 1 Gew.-^ des Wirkstoffes in Natriumchloridlösung für die Injektion (U.S.P. XV) und Einstellen des pH-Werts der lösung auf einen Wert zwischen 6 und 7 hergestellt. Die Lösung wird durch Filtration sterilisiert.

Eine. Standardmethode zum Nachweis und Vergleich der analgetischen Wirksamkeit von Verbindungen dieser Reihe, die in guter Korrelation zu der Wirksamkeit beim Menschen steht, ist der Standard-Phenylchinon-Writhing-Test, modifiziert von Siegmund et al., Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 95, S. (1957). Die zu prüfende Verbindung wurde in 1 $ Methylcellulose suspendiert und oral weiblichen weißen Mäusen, die 17 bis 21 Stunden gehungert hatten, verabreicht. Es wurden 5 bis 20 Tiere pro Doppelblindversuch verwendet. Eine wässrige Phenylchinonlösung (0,01 % Phenyl-p-benzochinon) wurde intraperitoneal 23 oder 30 Minuten später in einer Menge von 0,25 ml pro Maus injiziert. 30 bzw. 37 Minuten nach der oralen Verabreichung der zu prüfenden Verbindung wurden die Mäuse 10 Minuten lang beobachtet, um das charakteristische Streck- oder Winde-Syndrom festzustellen, welches den durch Phenylchinon verursachten Schmerz anzeigt. Die wirksame anaigetische Dosis für 50 ^ der Mäuse' (ED 50) wurde mit Hilfe der Methode des gleitenden Durchschnitts nach Weil, Biometrics 8, S. 249

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(1952) berechnet. In der nachstehenden Tabelle sind die oralen ED 50-Dosen einer repräsentativen Zusammenstellung der erfindungsgemä3en Verbindungen und von einigen Standard-Analgetika aufgeführt.

Analgetisch wirksame cis-Decahydroisochinoline

R
-CH.

m-OH

^ED50 (mg/kg) 5,2

-CH„-

-CH.

-cm-

m-OCH.

m-OH

m-OCH.

m-OH

m-OCH.

14,0 30,0 37,0 20,0 14,5

0 9 8 13/1029

-CH₂CH₂-

Ei-OH

p-F

21,0

26,0

-CH₂-CH=CH₂ m-OH·

43,0

CH₂-CH=CCCH₃) m-OH

40,0

Cl m-OCH.

m-OCH.

m-OH

20,0 33,0 28,0

In-OCH₃(HCl-SaIz) 16,0

-CH₂CH₂

CH.

m-OH (HCl-SaIz) 9,7

m-OCH.

11,0

₀CH₀ 2 2

-O m-OCH

m-OCH.

15,1

25,0

B-OH (HCl-SaIz) 24,0

609 8 13/1029

m-OCH₃ 27,0

0
m-ScCH, 27,0

Standardapalgetika

6 0 9 8 13/1029

Morphin-H₂S0₄ 1,6

Codein-Η,ΡΟ. 8,0

Nalbuphin-HCl 8,4

Pentazocin-HCl 57,0

Aspirin 109,0

Claims

P a tentansprüche

fl. 4a-Aryl-decahydroisochinoline mit Cis-Konfiguration der Formel

in der R-, ein Wasserstoffatom, eine C₁ bis Cg-Alky!gruppe, eine Gruppe -CH₂Y, worin Y für C₂ bis Cg-Alkenyl oder

C₂ bis Cg-Alkinyl steht, _

/"ZTV^ a

eine Gruppe -

* ^{in der m für} ¹ ^{oder 2>
X}

für Cl, Br, P, -CF₅, -OCH₅, -CH₅, eine Isopropylgrup'pe, -NH₂ oder eine Gruppe -N(CH^)₂ und a für O, 1 oder 2 stehen;
eine Gruppe -

-O ,

oder

.H

eine Cycloalkylmethylgruppe der Formel -CH₂CH in der η für 2 bis 5 steht;

R₉ zweiwertigen Sauerstoff, (=0) <

OCCH-

CH

oder
Br,

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R, -OH, -OCH,, -OCCH₅ oder F; und

O
R _H, -OH, -OCH₃, -OCCH₅ bedeuten, und in der R₄ für ein

Wasserstoffatom steht, wenn R, ein Fluoratom bedeutet, sowie Säureadditionssalze, insbesondere Additionssalze mit pharmazeutisch geeigneten Säuren, dieser Verbindungen.
2. Verbindungen nach Anspruch 1, in denen R₂ für steht und ihre Säureadditionssalze.
3. Verbindungen nach Anspruch 1, in denen R₅ eine EQ-OCH₅-Gruppe und R. ein Wasserstoffatom bedeuten und ihre Säureadditionssalze .
4. Verbindungen nach Anspruch 1, in denen R-^ für die Gruppe _qh CH -\Γ~^)\—Χ steht und ihre Säureadditionssalze.
5. Verbindungen nach Anspruch 1, in denen R-, eine Cycloalkylmethy!gruppe bedeutet und ihre Säureadditionssalze.
6. Rechtsdrehende Isomere der Verbindungen gemäß Anspruch 1 und ihre Säureadditionssalze.

7. N-Methyl-4a-(m-hydroxyphenyl)-cis-decahydroisochinolin und seine Säureadditionssalze.

8. N-Phenäthyl-4a-(m-methoxyphenyl)-cis-decahydroisochinolin und seine Säureadditionssalze.

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9. N-Phenäthyl-4a-(m-hydroxypiieiiyl)~cis-decahydroisochinolin und seine Säureadditionssalze.

10. N-Cyclopropylmethyl-4a-(m-methoxyphenyl)-cis-decahydroisochinolin und seine Säureadditionssalze.

11. N-Methyl-4a-(p-fluorphenyl)-cis-decahydroisochinolin und seine Säureadditionssalze.

12. N-(p-Tolyl-ß-äthyl)-4a-(m-hydroxyphenyl)-cis-decahydroisochinolin-Hydrochlorid.

13. N-(p-Tolyl-ß-äthyl)-4a-(m-methoxyphenyl)-cis-decahydroisochinolin und seine Säureadditionssalze.

14. Arzneimittel, enthaltend einen geeigneten pharmazeutischen Träger und eine Verbindung gemäß Anspruch 1.

15. Arzneimittel, enthaltend einen geeigneten pharmazeutischen Träger und eine Verbindung gemäß Anspruch 2.

16. Arzneimittel, enthaltend einen geeigneten pharmazeutischen Träger und eine Verbindung gemäß Anspruch 3.

17. Arzneimittel, enthaltend einen geeigneten pharmazeutischen Träger und eine Verbindung gemäß Anspruch 4.

18. Arzneimittel, enthaltend einen geeigneten pharmazeu-

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tischen Träger und eine Verbindung gemäß Anspruch 5.

19. Arzneimittel, enthaltend einen geeigneten pharmazeutischen Träger und eine Verbindung gemäß Anspruch 6.

20. Arzneimittel, enthaltend einen geeigneten pharmazeutischen Träger und eine Verbindung, gemäß Anspruch 7.

21. Arzneimittel, enthaltend einen geeigneten pharmazeutischen Träger und eine Verbindung gemäß Anspruch 8.

22. Arzneimittel, enthaltend einen geeigneten pharmazeutischen Träger und eine Verbindung gemäß Anspruch 9.

23. Arzneimittel, enthaltend einen geeigneten pharmazeutischen Träger und eine Verbindung gemäß Anspruch 10,

24. Arzneimittel, enthaltend einen geeigneten pharmazeutischen Träger und eine Verbindung gemäß Anspruch 11.

25. Arzneimittel, enthaltend einen geeigneten pharmazeutischen Träger und eine Verbindung gemäß Anspruch 12.

26. Arzneimittel, enthaltend einen geeigneten pharmazeutischen Träger und eine Verbindung gemäß Anspruch 13.

27. 4a-Aryl-decahydroisochinoline mit Cis-Konfiguration der Formel

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in der R₁ ein Wasserstoffatom, eine C, "bis Cg-Alkylgruppe, eine Gruppe -CH₂Y, worin Y für C₂ bis Cg-Alkenyl oder C₂ bis Cg-Alkinyl steht,

eine Gruppe -^^CE ₂^m\&/' ^&» ^{in der m für 2 oder 2}» ^x für Cl, Br, P, -CP₃, -OCH₃, -CH₃, eine Isopropy!gruppe, -NH₂ oder eine Gruppe -U(ORj)₂ und a für 0, 1 oder 2 stehen;

eine Gruppe -(CH^)₁

, -(CH₀),

eine Cycloalkylmethylgruppe der Formel der η für 2 bis 5 steht;

R eine Gruppe Ar eine Gruppe

oder

OCH,

oder

in der R₇ ein Wasserstoffatom, ein Pluoratom oder eine Methoxygruppe und R_g ein Wasserstoffatom oder eine ' Methoxygruppe "bedeuten und R_g ein Wasserstoffatom darstellt, wenn R₇ für ein Fluoratom steht.

28. Verfahren zur Herstellung von 4a-Aryl-decahydroisochinolinen mit cis-Konfiguration der Formel

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H
in der R-, ein Wassers toff atom, eine C₁ bis Cg-Alkylgruppe, eine Gruppe -CH₂Y, worin Y für C₂ bis Cg-Alkenyl oder Cp bis Cg-Alkinyl steht,

eine Gruppe -(CH₂)_m-\C3/ , in der m für 1 oder 2, X für Cl, Br, F, -CP₅, -OCH₅, -CH₅, eine Isopropylgruppe, -NH₂ oder eine Gruppe -N(CH-J₂ und a für 0, 1 oder 2 stehen;
eine Gruppe -(CHp)_1n-O , -(ro) —JTjI eine Cycioalkyimethylgruppe der Formel -CH_pCH (CH. ) in der η für 2 bis 5 steht;

zweiwertigen Sauerstoff, (=0)

3 » ^J ' ^OH,

•CH. 0

CCH- ₃ <^ . <f oder

it 3

R₅ -OH, -OCH₅, -OCCH, oder P; und

R₄ -H, -OH, -OCH₅, -OCCH₅ bedeuten, und in der R. für ein

Wasserstoffatom steht, wenn R, ein Fluoratom bedeutet, und 6098 1 3/1029

der Säureadditionssalze, insbesondere Additionssalze mit pharmazeutisch geeigneten Säuren, dieser Verbindungen, dadurch gekennzeichnet , daß man (a) eine Verbindung der Formel

in der R'

CH,

oder

OCH,

bedeutet

und R eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und Ar die Gruppe

bedeuten, in der R„ ein Wasserstoffatom, ein Fluoratom oder eine Methoxygruppe, Rg ein Wasserstoffatom oder eine Methoxygruppe bedeuten und R_fi ein Wasserstoffatom ist, wenn R„ für ein Fluoratom steht, mit mindestens einer äquimolaren Menge der wasserfreien Verbindung R OH in Gegenwart der mindestens äquimolaren Menge an wasserfreiem HCl unter inerten wasserfreien Bedingungen auf eine Temperatur im Bereich von 50 bis 120⁰C erhitzt,

(b) die in Stufe (a) gebildete Diketoverbindung der Formel

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253990?

JJH

mit einem Alkalimetallhydrid und einem Halogenid der Formel R₁Br oder R-, J unter Bildung des entsprechenden N-substituierten Derivats der Formel

erhitzt, worin

R-j ein Wasserstoff atom, eine C-, Ms C^-Alkylgruppe, eine Gruppe -CH₂Y, worin Y für C₂ Ms Cg-Alkenyl oder C₂ bis

C ,--Alkinyl steht,

/—*' ^Xa
eine Gruppe -(CH₂)_m \&/ t in der m für 1 oder 2, X

für Cl, Br, F, -CF₅, -OCH₅, -CH₅, eine Isopropylgruppe, oder eine Gruppe -N(CH,)₂ und a für O, 1 oder 2 ste

oder

eine Gruppe -(CH₂)J

eine Cycloalkylmethylgruppe der Formel -CH^CH in der η für 2 bis 5 steht, bedeutet \

(e) das in Stufe (b) erhaltene N-substituierte Produkt durch Behandlung mit Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators in das entsprechende trans-Diketoderivat der Formel

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überführt,

(d) das in Stufe (c) erhaltene trans-Produkt mit einer relativ starken Base auf eine Temperatur im Bereich von 20 bis 120⁰C erhitzt, um die Verbindung mit cis-Konfiguration der Pormel

zu bilden und dann

(e) die in Stufe (d) erhaltene cis-Verbindung durch Rückflüssen mit lithiumaluminiumhydrid in die Verbindung der Formel

H
überführt

und gegebenenfalls

(f) in einer weiteren Verfahrensstufe die Gruppen R'

8 1

oder R in dem Rest Ar nach bekannten Methoden in

Gruppen R⁵ und R⁴ überführt, wobei 6 0 9 8 13/1029

fl

R₃ -OH, -OCH₃, -OCCH₃ oder F; und

R₄ -H, -OH, -OCH₃, -OCCH₃ bedeuten, und der R₄ für ein Wasserst off atom steht, wenn R^ ein Fluoratom bedeutet, und die erhaltene Verbindung gegebenenfalls in ihre Säureadditionssalze, insbesondere Additionssalze mit pharmazeutisch geeigneten Säuren, überführt.

29. Verfahren zur Herstellung von 4a-Aryl-decahydroisochinolinen mit cis-Konfiguration der Formel

in der R₁ ein Wasserstoffatom, eine C₁ bis C₆-Alky!gruppe, eine Gruppe -CH₂Y, worin Y für C₂ bis Cg-Alkenyl oder C₂ bis Cg-Alkinyl steht,

eine Gruppe "^^₂^ώΓ(0Τ ^& * ^{ln der m für} ^λ ^Oder ^2> ^X

für Cl, Br, F, -CF₃, -OCH₃, -CH₃, eine Isopropylgruppe, -NH₂ oder eine Gruppe -N(CH₃)₂ und a für 0, 1 oder 2 stehen;

eine Gruppe eine Cycloalkylmethylgruppe der Formel -CK₂CH

in der η für 2 bis 5 steht;

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HTT

zweiwertigen Sauerstoff, (=0) <^

.H

, ^0CH₀ , 3

μ 3 » 0

<^°^H3 H

OCCH-j , < , < oder <^

R- -OH, -OCH,, -OCCH₅ oder F; und

Il

R. -H, -OH, -OCH.,, -OCCH- bedeuten, und in der R/ für ein Yfasserstoffatoin steht, wenn R, ein Fluoratom bedeutet, dadurch gekennzeichnet , daß man eine Verbindung der Formel

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25Ί9907

in der R die vorstehend gegebene Definition hat, R^ für R steht und Ar eine Gruppe der Formel

in der R ein Wasserstoffatom, Fluoratom oder eine Meth-

oxygruppe und R ein Wasserstoffatom oder eine Methcxy-

gruppe bedeuten und R ein Wasserstoffatom darstellt,

wenn R^ für ein Fluoratom steht, bedeuten, mit einem geeigneten Reduktionsmittel reduziert und gegebenenfalls die erhaltene Ar -Verbindung mit Hilfe üblicher Methoden in eine Verbindung überführt, in der Ar durch die Gruppe

ersetzt ist.

30. Verfahren nach Anspruch 28 oder 29, dadurch gekennzeichnet , daß man das erhaltene 4a-Aryl-cis-decahydroisochinolin in ein Säureadditionssalz überführt.

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31. Verfahren zur Herstellung von 4a-Aryl-decahydroisochinolinen mit cis-Konfiguration der Formel

In der R₁ ein Wasserstoffatom, eine C, bis Cg-Alkylgruppe, eine Gruppe -CH₂Y, worin Y für C₂ bis Cg-Alkenyl oder C₀ bis C ,--Alkinyl steht,
eine Gruppe -(CH₂) _m\QY ^a, in der m für 1 oder 2, X

für Cl, Br, F, -CF₅, -OCH₅, -CH₃, eine Isopropylgruppe, -NH₂ oder eine Gruppe -N(CH,^ und a für O, 1 oder 2 stehen;

eine Gruppe -(CH₂)_m—¹^/ , -(^ρ)^ ^o _L°^der

eine Cycloalkylmethylgruppe der Forrnel -CH^CH (CHo)_, in der η für 2 bis 5 steht;

R eine Gruppe

Ar eine Gruppe

In der R₇ ein Wasserstoffatom, ein Fluoratom oder eine Kethoxygruppe und R_Q ein Wasserstoffatom oder eine Methoxygruppe bedeuten und Rg ein Wasserstoffatom darstellt, wenn R₇ für ein Fluoratom steht, dadurch g e - ; kennzeichnet, daß man eine Verbindung mit trans-Konfiguration der Formel

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in der R , R und Ar die vorstehend gegebene Definition haben, mit einer relativ starken Base bei einer Temperatur im Bereich von 20 bis 120⁰C behandelt.

32. Verfahren nach Anspruch 31, dadurch g e k e η η zeichnet , daß man eine Ausgangsverbindung mit
trans-Konfiguration verwendet, in der R ein V/assers t off atom bedeutet, und diese Verbindung mit einem Alkalimetallhydrid und einem Alkylierungsmittel bei einer Temperatur im Bereich von 20 bis 120⁰C behandelt.

33. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der For

mel

R-

NH

in der R-^ eine Gruppe Ar eine Gruppe der Formel

<H /CH

oder

OCH,

und

bedeuten,

worin R ein Wasserstoffatom, ein Fluoratom oder eine
Methoxygruppe, R ein Wasserstoffatom oder eine Methoxy-

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gruppe bedeuten und R ein Wasserstoffatom darstellt,

wenn R ein Fluoratom ist, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel

in der R eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, mit wasserfreiem R OH erhitzt.

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