DD292911A5 - Verfahren zur herstellung von pyrrolidinderivaten - Google Patents

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Abstract

Verfahren zur Herstellung von Pyrrolidinderivaten der Formel oder ihrer pharmazeutischen brauchbaren Salze, die als Muskarin-Rezeptor-Antagonisten wirken und besonders zur Behandlung des Reizkolon-Syndroms geeignet sind, wobei Y in der Formel eine direkte Bindung, CH2, (CH2)2, CH2O oder CH2S ist; R CN oder CONH2 ist; und R1 eine Gruppe der folgenden Formeln ist; worin X und X1, unabhaengig voneinander, jeweils 0 oder CH2 sind; m fuer 1, 2 oder 3 steht; und "Het" Pyridyl, Pyrazinyl oder Thienyl ist. Formel * Formelgruppe{Herstellungsverfahren; Pyrrolidin; Derivate; Muskarin; Rezeptor; Antagonisten; Reizkolon; Syndrom}

Description

6. Verfahren nach Anspruch 1 (b), dadurch gekennzeichnet, daß die Hydrolyse mit konzentrierter Schwefelsäure durchgeführt wird.
7. Verfahren nach Anspruch 1 (d), dadurch gekennzeichnet, daß die Reduktion durch katalytisch^ Hydrierung erfolgt.
8. Verfahren nach Anspruch 1 (e), dadurch gekennzeichnet, daß die Reduktion durch katalytische Hydrierung erfolgt.
9. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das Pyrrolidin-Ausgangsmaterial in 3-(R,S)- oder 3S-Form vorliegt.
Anwendungsgebiet der Erfindung
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung bestimmter, 3-substituierter Pyrrolidinderivate.
Ziel der Erfindung
Die erfindungsgemäß erhaltenen Verbindungen sind Muskarin-Rezeptor-Antagonisten, die selektiv auf die Muskarin-Rezeptoren der glatten Muskulator im Gegensatz zu denen des Herzmuskels einwirken und keine wesentliche Anthihistamin-Wirkurig zeigen. Daher könen diese Verbindungen zur Behandlung von Erkrankungen eingesetzt werden, die von Veränderungen in Motilität und/oder Tonus der glatten Muskulatur begleitet werden und im Darmtrakt, in der Luftröhre oder der Blase auftreten.
Solche Erkrankungen sind unter anderem:
chronische Reizkolon-Syndrom, Divertikuloso, Harn-Inkontinenz, Oesophagus-Achalasie und chronische, obstruktive Atemwegserkrankungen.
Darlegung des Wesens der Erfindung
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, ein Verfahren zur Herstellung von solchen Verbindungen zur Verfugung zu stellen, die zur Behandlung von Erkrankungen geeignet sind, die mit Änderungen in Motilität und/oder Tonus der glatten Muskulatur verbunden sind
Erfindungsgemäß hergestellt werden Verbindungen der Formel:
N-CH2-Y-RJ
sowie deren pharmazeutisch brauchbare Salze; in dieser Formel ist Y eine direkte Bindung, -CHz-, -(CH2I2-, -CH2O- oder -CH2S-; R ist-CN oder-CONH2; und R1 ist eine durch die folgenden Formeln dargestellte Gruppe:
oder „Het"
in derXundX1, unabhängig voneinander, jewoilsOoder CH2 sind; m 1,2 oder 3 ist; und „Het" für Pyridyl, Pyrazinyl oderThienylsteht.
R ist vorzugsweise -CONH2. Verbindungen, bai denen R für-CN steht, zeigen eine gewisse Wirksamkeit als Muskarin-Rezeptor- Antagonisten, eignen sich jedoch hauptsächlich als synthetische Zwischenprodukte.
Vorzugsweise steht m für 1.
R1 ist vorzugsweise eine Gruppe
V1 'X\
m oder„Het",
wobei X, X1, m und „Het" die oben für Formel (I) genannten Bedeutungen besitzen. R1 der folgenden Bedeutung wird besonders bevorzugt:
oder
Y ist vorzugsweise eine direkte Bindung oder -CH7-, wobei -CH2- besonders bevorzugt wird.
„Het" steht vorzugsweise für Pyridyl.
Die anticholinergische Wirkung der erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen findet sich in den 3R-Formen wie auch in den 3S-Formeri (d. h. die Verbindungen zeigen R- bzw. S-Stereochemie in Position 3 des Pyrrolidinringes) und selbstverständlich in den 3R,S-Formen (racemisch) der Verbindung (I). Die 3S-Formen sind im allgemeinen am wirksamsten. Pharmazeutisch brauchbare Salze der Verbindungen nach Formel (I) sind unter anderem die Säureadditionssalze, wie z. B. Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydrofluorid, Sulfat oder Bisulfat, Phosphat oder Hydrogenphosphat, Acetat, Besylat, Citrat, Fumarat, Gluconat, Lactat, Maleat, Mesylat, Succinat und Tartrat. Eine umfassendere Liste pharmazeutisch brauchbarer Salze kannz. B. dem Journal of Pharmaceutical Sciences, Band 66, Nr. 1, Januar 1977, Seiten 1 bis 19, entnommen werden. Diese Salze können in üblicher Weise hergestellt werden, z. B. durch Mischen der freien Base und der Säure in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Ethanol, und Gewinnen des Säureadditionssalzes entweder als Ausfällung oder durch Eindampfen der Lösung
Verbindungen der Formel (I) können in unterschiedlicher Weise hergestellt werden, z. B. auf einem der folgenden Wege:
Dieser Weg kann wie folgt dargestellt werden:
+ Q-CH2-Y-R1 -> Verbindung (I)
N-H
(II) (Hl)
Y, R und R1 besitzen die gleichen Bedeutungen wie in Formel (I), und Q ist eine Abgangsgruppe, wie Br, Cl, I, C1-C4- Alkansulfonyloxy (z. B. Methansulfonyloxy), Benzolsulfonyloxy, Toluolsulfonyloxy (z. B. p-Toluolsulfonyloxy) oder Trifluormethansulfonyloxy. Vorzugsweise ist Q Cl, Br, I oder Methansulfonyloxy. Die Reaktion wird vorzugsweise in Anwesenheit eines Säureakzeptors, wie Natrium- oder Kaliumcarbonat oder -bicarbonat, Triethylamin oder Pyridin, in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, z. B. Acetonitril, bei Temperaturen bis zu Rückflußtemperatur durchgeführt. Reaktionstemperaturen von 60 bis 1050C sind im allgemeinen erwünscht, und es ist meist
zweckmäßig, die Reaktion unter Rückfluß durchzuführen, obwohl die Reaktion in einigen Fällen auch bei Zimmertemperatur mitgeeigneter Geschwindigkeit fortschreiten kann. Jod ist häufig eine besonders geeignete Abgangsgruppe, aber da die
Ausgangsmaterialien (III) in vielen Fällen am leichtesten als Chloride erhältlich sind, kann die Reaktion auch unter Verwendung
der Verbindung (III) in Form eines Chlorids, jedoch in Anwesenheit eines Jodids, wie Natrium- oder Kaliumiodid, durchgeführtwerden. Bei dem bevorzugten Verfahren werden die Verbindungen (II) und (III) zusammen in Acetonitril und in Anwesenheit von
Kaliumcarbonat oder Natriumbicarbonat zum Rückfluß erhitzt. Das Produkt (I) kann in bekannter Weise isoliert und gereinigt
werden.
Die 3R,S-, 3R- oder 3S-Formen des Ausgangsmaterials (III) können verwendet werden, um die entsprechenden 3R,S-, 3R- bzw.
3S-Formen des Produktes (I) zu erhalten.
Die Ausgangsmaterialien der Formel (II) können mittels bekannter Verfahren erhalten werden, wie siez. B. in den nachfolgenden Herstellungsbeispielen beschrieben werden. Die Ausgangsmaterialien der Formel (III) sind im allgemeinen bekannte Verbindungen, die durch bekannte Verfahren hergestellt werden können. Die Herstellung von neuen, in den Beispielen
verwendeten Ausgangsmaterialien der Formel (III) wird in den nachfolgenden Herstellungsbeispielen beschrieben.
Verbindungen der Formel (I), in den R-CONH2- ist, können auch durch Hydrolyse der entsprechenden Nitrile unter Verwendung von z. B. konzentrierter, wäßriger Mineralsäure (typischerweise konzentrierte wäßrige H2SO4) hergestellt werden. Bei einer typischen Hydrolyse wird konzentrierte wäßrige Schwefelsäure, vorzugsweise 80 bis 98%ige Schwefelsäure und insbesondere 95%igo H2SO4, verwendet und auf eine Temperatur von z. B. 70 bis 1100C erhitzt. Das Produkt kann dann mittels üblicher Verfahren isoliert und gereinigt werden.
Dieser Weg führt zur Herstellung von Verbindungen, in denen Y für - CH2- und R1 für 2- oder 4-Pyridyl oder Pyrazinyl steht; er kann wie folgt dargestellt werden:
(ID
+ CH2=CH
oder
-CH CH
H + CH2=CH
(ID
R besitzt die gleiche Bedeutung wie in Formel (I). Offensichtlich muß die Vinylgruppe an Position 2 oder 4 des Pyridinringes gebunden sein.
Die Reaktion erfolgt typischerweise unter Erhitzen, z. B. auf etwa 60 bis 110°C und vorzugsweise unter Rückfluß, in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie Dioxan. In einigen Fällen kann es vorteilhaft sein, einen basischen (vorzugsweise eine starke Base, die in einem organischen Lösungsmittel, wie z.B. N-Benzyltrimethylammoniumhydroxid („Triton B"), löslich ist) oder einen sauren (vorzugsweise eine C,-C4-Alkansäure) Katalysator einzusetzen.
Verbindungen der Formel (I), worin R für-CONH2- und R1 für eine Gruppe der Formel:
steht, können durch Reduzierung der entsprechenden Verbindungen der Formel (I) hergestellt werden, worin R1 eine Gruppe der folgenden Formel ist:
Die Reduzierung kann in bekannter Weise durchgeführt werden, z. B. durch Hydrierung oder durch Verwendung von Zinn-Ilchlorid, Tributylzinnhydrid oder Trialkylsilan (z. B. Triethylsilan).
Bevorzugt wird katalytische Hydrierung, zweckmäßigerweise unter Verwendung von H2/Pd/C bei etwa atmosphärischem Druck bis zu etwa 413,6kPa (60psi) in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z.B. Essigsäure.
Bei diesem Weg, bei dem eine Verbindung der Formel (I) hergestellt wird, in der R -CONH2-, Y-CH2-, und R1 2,3- Dihydrobenzofuran-5-yl oder lndan-5-yl ist, wird eine Verbindung der folgenden Formel reduziert:
in der R1
oder
ist,
wobei die gestrichelte Linie gegebenenfalls für eine weitere Bindung ste.it.
Die Reduzierung kann ähnlich wie bei Weg D erfolgen. Steht die gestricht Ite Linie für eine Bindung, so werden sowohl die Carbonylgruppe wie auch die Doppelbindung in 2,3-Position der Benzofuran-5-yl-Gruppe reduziert.
Auch hior ist das bevorzugte Verfahren katalytische Hydrierung (unter Verwendung von z. B. H2/Pd/C) in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z. B. Essigsäure, und vorzugsweise unter einem Wasserstoffdruck von 275,7 bis 413,6kPa (40-60psi). Die Ausgangsmaterialien können durch übliche Verfahren, wie sie z. B. in Herstellungsbeispielen 18 und 19 beschrieben sind, hergestellt werden.
Die Selektivität der Verbindungen als Muskarin-Rezeptor-Antagonisten kan wie folgt bestimmt werden: Männliche Meerschweinchen werden getötet; lleum, Luftröhre, Blase und rechtes Atrium werden entfernt und in einer physiologischen Kochsalzslösung unter einer Ruhespannung von 1 g bei 32°C suspendiert, während mit 95% O2 und 5% CO2 belüftet wird. Die Kontraktionen von lleum, Blase und Luftröhre werden aufgezeichnet mit Hilfe einer isotonischen (lleum) oder isometrischen (Blase und Luftröhre) Übertragungsvorrichtung. Das Kontraktionsfrequenz des spontan schlagenden Atriums wird aus den isometrisch aufgezeichneten Kontraktionen abgeleitet.
Dosis-Empfindlichkeitskurven für Acetylcholin (lleum) oder Carbachol (Luftröhre, Blase und rechtes Atrium) werden bei einer Kontaktzeit von 1 bis 5 Minuten für jede Agonisten-Dosis bestimmt, bis die maximale Ansprechempfindlichkeit erzielt ist. Das Organbad wird abgelassen und mit physiologischer Kochsalzlösung aufgefüllt, die die geringste Dosis dor Testverbindung enthält. Man läßt die Testverbindung 20 Minuten mit dem Gewebe ins Gleichgewicht kommen und wiederholt dann die Agonistendosis-Empfindlichkeitskurve, bis maximale Ansprechempfindlichkeit erzielt ist. Das Organbad wird abgelassen und erneut nit physiologischer Kochsalzlösung aufgefüllt, die die zweite Konzentration der Testverbindung enthält, worauf das obige Vorfahren wiederholt wird. Typischerweise werden vier Konzentrationen der Testverbindung pro Gewebe bewertet. Die Kon; entration der Testverbindung, die Verdopplung der Agonisten-Dosis zur Erzielung der ursprünglichen Ansprecl empfindlichkeit verursacht, wird bestimmt IpA2-WeIi; siehe Arunlakshana und Schild [1959], Brit. J. Pharmacol., 14, 48-58). Mit Hilfe der oben beschriebenen analytischen Verfahren wird die Gewebeselektivität der Muskarin-Rezeptor-Antagonisten bestimmt.
Die Wirksamkeit bei durch Agonisten hervorgerufener Bronchokonstriktion oder Kontraktilität des Darmtraktes und der Blase im Vergleich zu Änderungen in der Herzfrequenz wird an anästhetisierten Hunden bestimmt. Orale Wirksamkeit wird an wachen Hunden bewertet, indem man die Wirkung der Verbindung auf z. B. Herzfrequenz, Pupillendurchmesser und Motilität des Darmtraktes bestimmt.
Die Affinität der Verbindung für andere cholinergische Rezeptoren wird an Mäusen nach intravenöser oder intraperitonealer Injektion bewertet. Bestimmt wird die Dosis, die zu einer Verdopplung der Pupillengröße führt, sowie die Dosis, die eine 50%ige Inhibierung des Speichelflusses und des Tremors auf intravenöse Oxotremorin-Verabreichung bewirkt.
Bei der Verabreichung an Menschen zur heilenden oder prophylaktischen Behandlung von Erkrankungen, die mit Änderungen in Motilität und/oder Tonus der glatten Muskulator verbunden sind, wie z.B. Reizkolon-Syndrom, Divertikulose, Harn-Inkontinenz, Oesophagus-Achalasie und chronische obstruktive Atemwegserkrankungen, liegt die tägliche, orale Dosis der Verbindung im Bereich von 3,5 bis 350mg bei dem durchschnittlichen, erwachsenen Patienten (70kg). Für diesen typischen, erwachsenen Patienten enthält daher die einzelne Tablette oder Kapsel 1 bis 250 mg Wirkstoff in einem geeigneten, pharmazeutisch brauchbaren Träger und wird, einzeln oder in Mehrfachdosen, einmal oder mehrmals täglich verabreicht. Für intravenöse Injektionen liegt die einzelne Dosierungseinheit, je nach Bedarf, zwischen 0,35 und 35 mg. Inder Praxis bestimmt der Arzt die für den einzelnen Patienten am besten geeignete Dosierung, die mit Alter, Gewicht und Reaktion des jeweiligen Patienten variieren kann. Die obengenannten Dosierungen stellen Durchschnittswerte dar; in einzelnen Fällen können selbstverständlich höhere oder niedrigere Dosierungen angezeigt sei, und diese liegen ebenfalls im Rahmen der Erfindung.
Zur Behandlung von Menschen können die Verbindungen der Formel (I) allein verabreicht werden; im allgemeinen werden sie jedoch in Mischung mit einem pharmazeutischen Träger verwendet, der entsprechend der gewünschten Verabreichungsform und gemäß allgemeiner pharmazeutischer Praxis ausgewählt wird. So können sie z. B. oral in Form von Tabletten verabreicht werden, die Arzneimittelträger, wie Stärke oder Lactose, enthalten, oder in Kapseln, entweder allein oder in Mischung mit Trägern, oder in Form von flüssigen Mischungen oder Suspensionen, die Geschmacksmittel oder Farbzusätze enthalten. Sie können parenteral injiziert werden. z.B. intravenös, intramuskulär oder subkutan. Zur parenteralen Verabreichung eignet sich am besten eine sterile, wäßrige Lösung der Verbindungen, die auch andere Substanzen enthalten kann, z. B. genügend Salze oder Glukose, um die Lösung isotonisch mit Blut zu machen.
Gemäß einem weiteren Aspekt wird somit durch die Erfindung ein pharmazeutisches Präparat geschaffen, das eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch brauchbares Stiiz derselben zusammen mit einem pharmazeutisch brauchbaren Verdünnungsmittel oder Träger enthält.
Die Erfindung umfaßt weiterhin eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch brauchbares Salz derselben, die als Medikament, insbesondere zur Behandlung des Reizkolon-Syndroms, verwendet werden kann.
Die Erfindung betrifft außerdem die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch brauchbaren Salzes derselben zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Erkrankungen, die mit Änderungen in Motilität und/oder Tonus der glatten Muskulator verbunden sind, wie z. B. Reizkolon-Syndrom, Divertikulose, Harn-Inkontinenz, Oesophagus-Achalasie und chronische obstruktive Atemwegserkrankungen.
Schließlich umfaßt die Erfindung die neuen Zwischenprodukte der Formel (II), insbesondere deren 3R,S-(racemisch)- und 3S-Formen, sowie die neuen Zwischenprodukte der Formel (IV).
Ausführungsbeispiele Die nachstehenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung.
Beispiel 1 .
(A) Herstellung von 3-(R,S)-(1-Carbamovl-1,1-dlphenylmethyl)-1-[2-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-ethylJ-pyrrolidln
CONH
H-
K2CO3
CH CN
Eine Mischung aus 3-(R,S)-(1-Carbamoyl-1,1-diphenylmethyl)-pyrrolidin (0,33g-siehe Herstellungsbeispiel 8), 5-(2-Bromethyl)-2,3-dihydrobenzofuran (0,25g - siehe Herstellungsbeispiel 13), wasserfreiem Kaliumcarbonat (0,3g) und Acetonitril (1 OmI) wurde 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde auf Dichlormethan (50ml) und 10%iges wäßriges Kaliumcarbonat verteilt, die Schichten wurden getrennt, und die wäßrige Schicht wurde mit Dichlormethan (3x 20ml) extrahiert. Die kombinierten Dichlormethan-Extrakte wurden getrocknet (MgSO4) und im Vakuum konzentriert; sie lieferten eine gummiartige Substanz, die durch Kolonnen-Chromatographie auf Silica gereinigt wurde, wobei mit Methanol (0% bis 8%) enthaltendem Dichlormethan eluiert wurde. Die Produkt enthaltenden Fraktionen wurden zusammengegeben und im Vakuum konzentriert; zurück blieb ein Öl, das aus Diisopropyläther auskristallisiert wurde und die Titelverbindung in Form eines farblosen Pulvers lieferte; Ausbeute 0,17g; Smp. 131-1320C.
Analyse, % C 78,90; H 7,70; N 6,28
Gefunden: C 78,84; H 7,90; N 6,57
Berechnet für C28H30N2O2:
'N NMR (CDCI3) δ = 7,50-7,20 (m, 11 H); 7,00 (s, 1 H); 6,90 (d, 1 H); 6,70 (d, 1 H); 5,45-5,30 (brs, 1 H); 4,60-4,50 (t, 2 H); 3,60-3,45 (m, 1 H); 3,25-3,15 (t, 2H); 3,05-2,50 (m, 8H); 2,10-1,95 (m, 2H) ppm.
(B) Ein ähnliches Verfahren, bei dem die Ausgangsverbindung 3-(S)-(-)-(1-Carbamoyl-1,1-diphenylmethyl)-pyrrolidin war (1,95g-siehe Herstellungsbeispiel 10(B]), lieferte 3-(S)-(-)-(1-Carbamoyl-1,1-diphenylmethyl)-1-[2-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-ethyl]-pyrrolidin in Form eines Schaums; Ausbeute 1,9g; (α)" -20,60C (c 1,0, CH2CI2).
(C) Ein ähnliches Verfahren, ausgehend von 3-(R)-(+)-(1-Carbamoyl-1,1-diphenylmethyl)-pyrrolidin (2,8g -siehe Herstellungsbeispiel 11), lieferte 3-(R)-(+)-(1-Carbamoyl-1,1-diphenylmethyl)-1-[2-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-ethyl)-pyrrolidin in Form eines Schaums; Ausbeute 1,7g; [α]" +18,1 (c 1,0, CH2CI2).
Beispiel 2
(A) Herstellung von 3-(R;S)-(1-Carbamoyl-1,1-dlphenylmethyl)-1-[2-(lndan-5-yl)-ethyl]-pyrrolldln
CONH..
CONH,
Ph Ph
H +
Eine Mischung aus3-(R,S)-(1-Carbamoyl-1,1-diphenylmethyl)-pyrrolidin (0,6g-siehe Herstellungsbeispiel 8), 5-(2-Bromethyl)-indan (0,49g - siehe Herstellungsbeispiel 14), wasserfreiem Kaliumcarbonat (0,6g) und Acetonitril (20ml) wurde 1,25 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde aufgeteilt auf 10%iges wäßriges Kaliumcarbonat (10ml) und Dichlormethan (50ml), die Schichten wurden getrennt, und die wäßrige Schicht mit Dichlormethan (3χ 100ml) extrahiert. Die kombinierten Extrakte wurden getrocknet (MgSO4) und im Vakuum konzentriert; erhalten wurde eine gummiartige Substanz, die durch Kolonnen-Chromatographie auf Silica gereinigt wurde, wobei mit Methanol (0% bis 6%) enthaltendem Dichlormethan eluiert wurde. Die Produkt enthaltenden Fraktionen wurden zusammengegeben und im Vakuum konzentriert, wodurch die Titelverbindung in Form eines Schaums erhalten wurde; Ausbeute 0,29g.
Analyse, % '/2H2O: C 80,59; H 7,99; N 6,11
Gefunden: C 80,33; H 7,67; N 6,46
Berechnet für C29H32N2O ·
1HNMR (CDCI3) δ = 8,00-7,70 (brs, 1 H); 7,50-7,20 (m, 10H); 7,15 (d, 1 H); 7,05 (s, 1 H); 6,95 (d, 1 H); 5,45-5,30 (brs, 1 H); 3,55-3,40 (m, 1 H); 3,00-2,60 (m, 12H); 2,60-2,40 (m, 1 H); 2,15-1,90 (m, 3H) ppm.
(B) Ein ähnliches Verfahren, ausgehend von 3-(S)-(—)-(1-Carbamayl-1,1-diphenylmethyl)-pyrrolidin (0,64g siehe Herstellungsbeispiel 10(B)), lieferte 3-(S)-(-)-(1-Carbamoyl-1,1-diphenylmethyl)-1-[2-(indan-5-yl)-ethyl]-pyrrolidin; Ausbeute 0,34 g, [a]g6-10,4° (c 1,0, CH2CI2).
Beispiel 3
Herstellung von S-lR.SJ-fi-Carbamoyl-i.i-dlphenylmethyD-i-fS^-methylendloxybenzyll-pyrrolidln
CONH,
Ph Ph
H +
Eine Mischaung aus 3-(R,S)-1-CarbamoyM,1-diphenylmethyl)-pyrrolidin (0,75g-siehe Herstellungsbeispiel 8), 3,4-Methylendioxybenzylchlorid (0,51 g- handelsübliches Produkt), wasserfreiem Kaliumcarbonat (0,75g) und Acetonitril (30ml) wurde 30 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt. Die Mischung wurde aufgeteilt auf 10%iges wäßriges Kaliumcarbonat (20 ml) und Dichlormethan (50ml), die Schichten wurden getrennt, und die wäßrige Schicht mit Dichlormethan (3x 50ml) extrahiert. Die kombinierten Dichlormethanextrakte wurden getrocknet (MgSO4) und im Vakuum konzentriert; sie lieferten ein Schaum, der durch Kolonnen-Chromatographie auf Silica gereinigt wurde, wobei mit Dichlormethan eluiert wurde, das Methanol (0% bis 10%) enthielt. Die Produkt enthaltenden Fraktionen wurden zusammengegeben und im Vakuum konzentriert, wodurch die Titelverbindung in Form eines Schaums erhalten wurde; Ausbeute 0,5g.
Analyse, % 1AH2O: C 74,15; H 6,26; N 6,56
Gefunden: C 74,53; H 6,38; N 6,69
Berechnet für C28H26N2O3
1HNMR(CDCI3) δ = 7,45-7,20(m, 11 H); 6,80-6,65(m,3H); 5,95(s,2H); 5,60-5,50(brs, 1 H); 3,60-3,40 (m,3H); 2,90-2,70(m, 2H); 2,70-2,55 (m, 1 H); 2,50-2,40 (m, 1 H); 2,05-1,90 (m, 2H) ppm.
Beispiel 4
Herstellung von 3-(R,S)-(1-Carbamoyl-1,1-dlphenylmethyl)-1-[2-(3,4-methylendioxyphenyl)-ethyl]-pyrrolidln
CONH„
CONH,
Ph Ph
NH +
Eine Mischung aus 3-(R,S)-(1-Carbamoyl-1,1-diphenylmethyl)-pyrrolidin (0,3g-siehe Herstellungsbeispiel 8), 3,4-Methylendioxyphenethylbromid (0,247g -siehe Herstellungsbeispiel 16), wasserfreiem Kaliumcarbonat (0,4g) und Acetonitril (10ml) wurde 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Man ließ die Mischung auf Zimmertemperatur abkühlen, gab Wasser (6ml) zu und extrahierte mit Dichlormethan (3x 50ml). Die kombinierten Dichlormethanextrakte wurden getrocknet (MgSO4) und im Vakuum konzentriert; sie lieferten einen farblosen Schaum, der durch Kolonnen-Chromatographie auf Silica gereinigt wurde, wobei mit Methanol(0% bis 6%) enthaltendem Dichlormethan eluiert wurde. Die Produkt enthaltenden Fraktionen wurden zusammengegeben und im Vakuum konzentriert; sie lieferten dieTiteiverbindung in Form eines farblosen Schaums; Ausbeute 0,27 g.
Analyse, % Gefunden: Berechnet für C27H28N2O3 · V3 CH2CI2:
C 73,44; H 6,46; N 6,62 C 73,69; H 6,48; N 6,29
1H NMR (CDCI3) δ = 7,80-7,60 (brs, 1 H); 7,50-7,15 (m, 10H); 6,75-6,60 (m, 3H); 5,95 (s, 2H); 5,45-5,35 (brs, 1 H); 3,55-3,40 (m, 1 H); 3,00-2,40 (m, 8 H); 2,10-1,90 (m, 2 H) ppm.
Bel.ipiel 5
Herstellung von 3-(R,S)-(1-Carbamoyl-1,1-diphenylmethyl)-1-[2-(2-pyrldinal)-ethyl]-pvrrolidin
Ph.C0NH2
Ph C0NH2
Dioxan
Eine Mischung aus 3-(R,S)-(1 -Carbamoyl-1,1 -diphenylmethyD-pyrrolidin (1,0g- siehe Herstellungsbeispiel 8), 2-Vinylpyridin (0,5g) und 1,4-Dioxan (10ml) wurde 20 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Zimmertemperatur wurde die Mischung filtriert und das Filtrat mit Wasser verdünnt (10OmI) und dann mit Dichlormethan (3x 50ml) extrahiert. Die kombinierten Dichlormethanextrakte wurden getrocknet (MgSO4) und im Vakuum konzentriert; sie lieferten ein braunes öl, das durch Kolonnen-Chromatogaphie auf Silica gereinigt wurde, wobei mit Methanol (2% bis 10%) enthaltendem Dichlormethan eluiert wurde. Die Produkt enthaltenden Fraktionen wurden zusammengegeben und im Vakuum konzentriert, wodurch die Titelverbindung als farbloser Schaum erhalten wurde;«\usbeute 0,31 g.
Analyse, % Gefunden: Berechnet für C26H27N3O Ά CH2CI2:
C71.10; H6,84; N9,95 C71.39; H 6,99; N 9,89
1H NMR (CDCI3) δ = 8,50 (d, 1 H); 7,60 (t, 1 H); 7,50-7,10 (m, 13H); 5,80-5,65 (brs, 1 H); 3,75-3,60 (m, 2H); 3,30-2,80 (m, 7H); 2,45-2,25 (brm, 1 H); 2,15-2,00 (m, 1 H) ppm.
Beispiel 6 Herstellung von 3-(R,S)-(1-Carbamoyl-1,1-diphenylmethyl)-1-[2-(1,4-benzodlo)an-6-yl)-ethyl]-pyrrolldin
CONH, Ph ι 2
Eine Mischung aus3-(R,S)-(1-Carbamoyl-1,1-diphenylmethyl)-pyrrolidin (0,3g-siehe Herstellungsbeispiel 8), 6-(2-Bromethyl)-1,4-benzodioxan (0,26g - siehe Herstellungsbeispiel 21), wasserfreiem Kaliumcarbonat (0,4g) und Acetonitril (10ml) wurde 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Zimmertemperatur wurde Wasser (40ml) zugesetzt und die Mischung mit Dicl,'onie;han (3x 30ml) extrahiert. Die kombinierten Dichlormethanextrakte wurden getrocknet (MgSO4) und im Vakuum Konzer.ti i»rt; sio lieferten einen Schaum, der durch Kolonnen-Chromatographie auf Silica gereinigt wurde, wobei mit Methanol (0% bi j , j 7o) abhaltenden Dichlormethan eluiert wurde. Die Produkt enthaltenden Fraktionen wurden zusammengegeben und im VtUuam konzentriert, wodurch die Titelverbindung in Form eines farblosen Schaums erhalten wurde; Ausbeute 0,21 g.
Analyse, %
Gefunden: C72.87; H6,72; N5,88 BerechnetfürCMH3oN203H,0: C73.01; H6.95; N6,08
1HNMR(CDCI3) δ = 7,50-7,20(m, 1 H); 6,80-6,75(d, 1 H); 6,70-6,60(m,2H); 5,45-5,35(brs, 1 H); 4,25(s,4H); 3,60-3,45(brs, 1 H); 3,00-2,60 (m, 8H); 2,10-1,90 (m, 2H) ppm.
Beispiel 7 Herstellung von a-ISJ-i-J-d-Carbamoyl-i.i-dlphenylmethyO-i-ß-lbenzofuran-B-ylJ-ethylJ-pyrrolldln
CONH,
Ph Ph
K2CO3
CH„CN
CONH
Eine Mischung aus 3-(S)-(-)-(1-Carbamoyl-1,1-diphenylmethyl)-pyrrolidin (1,79g - siehe Herstellungsbeispiel 10[B]), 5-(2-Bromethyl)-benzo-[2,3-b]-furan(1,2g-siehe Herstellungsbeispiel 17), wasserfreiem Kaliumcarbonat (3g) und Acetonitril (30ml) wurde 30 Minuten unter Rückfluß orhitzt. Die Mischung wurde aufgeteilt auf Ethyiacetat (30 ml) und 10%iges wäßriges Kaliumcarbonat, die Schichten wurden getrennt und die wäßrige Schicht mit Ethyiacetat (3x 50 ml) extrahiert. Die kombinierten Ethylacetatextrakte wurden getrocknet (MgSO4) und im Vakuum konzentriert; sie lieferten eine braune gummiartige Substanz, die durch Kolonnen-Chromatographie auf Silica gereinigt wurde, wobei mit Methanol (2%) enthaltendem Dichiormethan eiuiert wurde. Die Produkt enthaltenden Fraktionen wurden zusammengegeben und im Vakuum konzentriert, wodurch die Titelverbindung in Form eines Schaums erhalten wurde; Ausbeute 1,4g.
Analyse, % -1ACH2CI2: C 75,65; H 6,54; N 6,25
Gefunden: C 75,44; H 6,33; N 6,28
Berechnet für C28H28N2O2
1H NMR (d'DMSO) δ = 7,85 (d, 1 H); 7,45-6,90 (m, 15H); 6,80 (s, 1 H); 3,65-3,50 (m, 1 H); 3,35-3,20 (brm, 1 H); 2,90-2,75 (m, 1 H); 2,70-2,55 (m, 2 H); 2,55-2,25 (m, 3 H); 1,95-1,70 (m, 2 H); 1,55-1,40 (m, 1 H) ppm.
Beispiel 8 Herstellung von 3-(S)-(-)-(1-Carbamoyl-1,1-diphenylmethyl)-1-[2-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-ethyl]-pyrrolidln (Alternative
zu Beispiel 1[B])
CONH
O.
H7, 1OZ Pd/C
CONII
Es wurde 10%iges Palladium-auf-Kohisn^off (10mg) zu einer Lösung von 3-(S)-(-)-(1-Carbamoyl-1,1-diphenylmethyl)-1-[2-(benzofuran-5-yl)-ethyl]-pyrrolidin (0,1 g-siehe Beispiel 7) in Essigsäure (2 ml) gegeben und die Mischung 6 Stunden bei 400C und atmosphärischem Druck hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert und mit Wasser (20ml) gewaschen. Filtrat und Waschwasser wurden zusammen in einen Trenntrichter gegeben und mit Dichiormethan (20 ml) versetzt, worauf die Mischung durch Zugabe von 10%igem wäßrigem Natriumhydroxid basisch gemacht wurde. Die Schichten wurden getrennt, und die
wäßrige Schicht wurde weiter mit Dichlormethan (3x 30ml) extrahiert. Die kombinierten Dichlormethanextrakte wurden getrocknet (MgSO4) und im Vakuum konzentriert; sie lieferten einen farblosen Feststoff, der durch Kolonnen-Chromatographie auf Silica gereinigt wurde, wobei mit Methanol (4%) enthaltendem Dichlormethan eluiert wurde. Die Produkt enthaltenden Fraktionen wurden zusammengegeben und im Vakuum konzentriert; sie lieferten die Titelverbindung in Form einer farblosen, glasartigen Substanz (Ausbeute 0,048g), die spektroskopisch als identisch mit dem Produkt des Beispiel 1 (B) bestirnt wurde.
1HNMR (CDCI3) δ = 7,50-7,20 (m, 1 H); 7,00 (s, 1 H); 6,90 (d, 1 H); 6,70 (d, 1 H); 5,45-5,30 (brs, 1 H); 4,60-4,50 (t, 2 H); 3,60-3,45 (m, 1 H); 3,25-3,15 (t, 2H); 3,05-2,50 (m, 8H); 2,10-1,95 (m, 2H) ppm.
Beispiels
Herstellung von 3-(S)-(-)-(1-Carbamoyl-1,1-dlphenylmethyl)-1-[2-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yll-ethyl]-pyrrolldin, freie Base und
Hydrobromid (Alternative zu Beispielen 1 [B] und 8)
CONH,
IM/C
Eine Mischung aus 3-(S)-(1-Carbamoyl-1,1-diphenylmethyl)-1-[2-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-2-oxoethyl]-pyrrolidin-Hydrochloric (300g - siehe Herstellungsbeispiel 19), 5%igem Pd/C (30 g) und Essigsäure (3 000 ml)wurde 7 Stunden bei 344,7 kPa (50psi) und 900C hydriert. Die Mischung wurde filtriert und im Vakuum zu einem Öl konzentriert, das zwischen Methylenchlorid (1500ml) und Wasser (1500ml) aufgeteilt wurde. Die Mischung wurde mit wäßrigem NaOH (5N) basisch gemacht, zur Entfernung der unlöslichen Stoffe filtriert und die Schichten getrennt. Konzentrieren der organischen Phase im Vakuum lieferte ein rohes Öl, das durch Kolonnen-Chromatographie auf Silica gereinigt wurde, wobei mit Ethylacetat eluiert wurde, das 0 bis 15% Methanol/0,880 NH4OH (10:1) enthielt. Die Produkt enthaltenden Fraktionen wurden zusammengegeben und im Vakuum konzentriert, wodurch ein Schaum (Ausbeute 171 g) der Titelverbindung in Form der freien Base erhalten wurde. Die gereinigte freie Base (171 g) wurde in Aceton (855ml) gelöst und mit 49%igem wäßrigen HBr (66g) behandelt. Die so erhaltene Ausfällung wurde abfiltriert und getrocknet, um die Titelverbindung zu liefern; Ausbeute 99,5g; Smp. 229°C; [α)&6 -30,3-(C=IACH2CI2).
Analyse, %
Gefunden: C66,48; H6,29; N5.54
BerechnetfürC28H3,N2O2Br: C66.27; H6,61; N5,52
1H NMR (CDCI3) δ = 7,5-7,2 (m, 10 H); 7,0 (s, 1 H); 6,9 (d, 1 H); 6,7 (d, 1 H); 6,1-5,4 (m, 2 H); 4,6-4,5 (t, 2 H); 4,0-2,7 (m, 11 H); 2,4-1,9 (m, 2H) ppm.
Die folgenden Herstellungsbeispiele erläutern die Herstellung bestimmter, in den vorhergehenden Beispielen verwendeter Ausgangsmaterialien.
Herstellungsbeispiel I Herstellung von 3-(R)-(-)-Hydroxypyrrolldin-hydrorhlorid
OH 0
O-ö
H OH (Katalysator)= *
1540C
.HCl
(Vgl. Chemistry Letters, 1986,893.)
(2S,4R)-(-)-4-Hydroxy-2-pyrrolidin-carbonsäure (40g-handelsübliches Produkt), wasserfreies Cyclohexanol (200ml) und 2-Cyclohexen-1 -on (2 ml) wurden zusammen 4,5 Stunden auf 1540C erhitzt, bis die Mischung homogen war. Nach dem Abkühlen auf Zimmertemperatur wurde gesättigte, ethanolische Salzsäure (150ml) zugegeben und der erhaltene kristalline Feststoff abfiltriert und mit Ethylacetat (2x 50ml) gewaschen. Der Feststoff wurde aus Isopropanol umkristallisiert und lieferte die Titelverbindung in Form farbloser Kristalle; Ausbeute 19,5g; Smp. 104-1080C; [ajg6 -8,0° (c 3,45, CH3OH).
1H NMR (deDMSO) δ = 10,00-3,60 (brs, 2H); 5,55-5,20 (brs, 1 H); 4,40-4,25 (brs, 1 H); 3,25-2,90 (m,4H); 1,95-1,75 (m, 2H) ppm.
Herstellungsbelsplel 2
Herstellung von 1-Tosyl-3-(R)-(—)-hydroxypryrrolldln
Pyridin
p-Toluolsulfonylchlorid (1,54g) wurde bei O0C portionsweise zu einer Lösung von 3-(R)-(-)-3-Hydroxypyrrolidinhydrochlorid (1g-siehe Herstellungsbeispiel 1) in wasserfreiem Pyridin (10 ml) gegeben. Die Mischung durfte sich auf Zimmertemperatur erwärmen und wurde 16 Stunden gerührt. Die Lösung wurde im Vakuum konzentriert und der Rückstand auf Dichlormethan (20ml) und Wasser (10ml) verteilt. Nach Trennung der Schichten wurde die wäßrige Schicht mit Dichlormothan (2x 15ml) extrahiert. Die kombinierten Dichlormethanextrakte wurden mit 2-M-Salzsäure (2x 15ml) und 10%igem wäßrigem Natriumhydroxid (2x 15ml) gewaschen, dann getrocknet (MgSO4) und im Vakuum zu einem Feststoff konzentriert, der aus Ethanol umkristallisiert wurde und die Titelverbindung in Form eines farblosen Pulvers lieferte; AusbeuteO,5g; Smp. 108-1120C; Ia]S6 -6,7° (c 1,0, CH2CI2).
Analyse, %
Gefunden: C 54,69; H 6,23; N 5,78
: C54,77; H6,27; N5.80
1H NMR (CDCI3) δ = 7,80-7,70 (d, 2H); 7,40-7,30 (d, 2H); 4,45-4,35 (m, 1 H); 3,50-3,35 (m, 3H); 3,30-3,25 (m, 1 H); 2,45 (s, 3H); 2,05-1,80 (m, 2H); 1,75-1.70 (m, 1 H) ppm.
Herstellungsbeispiel 3
Herstellung von 1-Tosyl-3-(S)-(-)-tosyloxypyrrolldln
H OH Ph3P, TsOMe H OTs \
Jy ► "DEAD 11, THF
Λ , Γ
ν/ I > S.'
Ts I Ts
Methyl-p-toluolsulfonat (54g) wurde portionsweise bei O0C zu einer Lösung von 1-Tosyl-3-(R)-(-)-hydroxypyrrolidin (49g -siehe Herstellungsbeispiel 2) und Triphenylphosphin (76g) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (700ml) gegeben. Die Mischung wurde auf -20°C gekühlt, und Diethylazodicarboxylat (58g- ,DEAD") wurde innerhalb von 30 Minuten zugetropft. Während dieser Zeit durfte die Temperatur der Mischung nicht über -10°C steigen. Nach Beendigung der Zugabe durfte sich die Mischung auf Zimmertemperatur erwärmen, und sie wurde 16 Stunden gerührt. Durch Vakuumkonzentration der Mischung wurde ein Feststoff erhalten, der durch Kolonnen-Chromatographie auf Silica gereinigt wurde, wobei mit Dichlormethan (50%) enthaltendem Hexan eluiert wurde. Die Produkt enthaltenden Fraktionen wurden zusammengegeben und im Vakuum konzentriert; das so erhaltene Öl wurde aus 1-lsopropanol auskristallisiert und lieferte die Titelverbindung in Form eines farblosen Feststoffes; Ausbeute 56g; Smp. 110°C; [a]g6 -5,2° (c 1,0, CH2CI2).
Analyse, %
Gefunden: C 54,62; H 5,46; N 3,14
BerechnetfürC,eH3,NO6S2: C 54,66; H 5,35; N 3,54
1H NMR (CDCI3) δ = 7,75-7,65 (m, 4H); 7,40-7,30 (m, 4H); 5,00-4,90 (m, 1 H); 3,55-3,35 (m, 3H); 3,30-3,20 (m, 1 H); 2,50 (s, 3H); 2,45 (s, 3 H); 2,10-1,90 (m, 2 H) ppm.
Herstellungsbeispiel 4
Herstellung von 1-Tosyl-3-(R)(+)-tosyloxyprrolidin
H OTs
H \i OH H3C O -SO2Cl
~\
H .HCl Pyridin
Ts
p-Toluolsulfonylchlorid (61,5g) wurde portionsweise bei O0C zu einer Lösung von 3-(R)-(-)-3-Hydroxypyrrolidinhydrochlorid (19g-siehe Herstellungsbeispiel 1) in wasserfreiem Pyridin (200ml) gegeben. Die Mischung durfte sich auf Zimmertemperatur erwärmen und wurde 16 Stunden gerührt. Die Lösung wurde im Vakuum konzentriert und der erhaltene Feststoff zwischen Dichlormethan (300ml) und Wasser (200ml) aufgeteilt. Nach dem Trennen der Schichten wurde die wäßrige Schicht mit Dichlormethan (3x 100 ml) extrahiert. Die kombinierten Dichlormethanextrakte wurden mit 2-M-Salzsäure (2x 100 ml) und 10%igem wäßrigem Natriumhydroxid (2x 100ml) gewaschen, anschließend getrocknet und im Vakuum zu einem Öl konzentriert. Durch Verreiben mit Äther wurde ein Feststoff erhalten, der aus 1 -Isopropanol umkristallisiert wurde und die Titelverbindung in Form eines farblosen Feststoffes lieferte; Ausbeute 33,5g; Smp. 111-1120C; Ia]I6 +5,3° (c 1,0, CH2CI2).
Analyse, %
Gefunden: C 54,29; H 5,39; N 3,59
BerechnetfürCieH2iNO6S2: C54.68; H5,35; N3.54
1H NMR (CDCI3) δ = 7,75-7,65 (m, 4H); 7,40-7,30 (m, 4H); 5,00-4,90 (m, 1 H); 3,55-3,35 (m, 3H); 3,30-3,20 (m, 1 H); 2,50 (s, 3H); 2,45 (s, 3H); 2,10-1,90 (m, 2H) ppm.
Herstellungsbeispiel 5 Herstellung von i-To;y!-3-(R,S)-tosyloxypyrrolldln
OTs
Pyridin
p-Toluolsulfonylchloride (68,8g) wurde portionsweise bei O0C zu einer Lösung von 3-(R,S)-hydroxypyrrolidin (15g) in trockenem Pyridin (200ml) gegeben. Die Mischung durfte sich auf Zimmertemperatur erwärmen und wurde 16 Stunden gerührt. Die Lösung wurde im Vakuum auf etwa die Hälfte des ursprünglichen Volumens konzentriert und anschließend zwischen Dichlormethan (500ml) und Wasser (300ml) aufgeteilt. Nachdem die Schichten getrennt worden waren, wurde die wäßrige Schicht mit Dichlormethan (3x 100ml) extrahiert. Die kombinierten Dichlormethanextrakte wurden mit 2-M-Salzsäure (100ml) und 10%igem wäßrigem Natriumhydroxid (100ml) gewaschen, dann getrocknet (MgSO*) und im Vakuum zu einem Öl konzentriert, das aus Dichlormethan/Äther auskristallisiert wurde und die Titelverbindung in Form eines mikrokristallinen Pulvers lieferte; Ausbeute 28,3g; Smp. 119-121 °C
1H NMR (CDCI3) δ = 7,75-7,65 (m, 4H); 7,40-7,30 (m, 4 H); 4,95 (m, 1 H); 3,55-3,35 (m, 3 H); 3,30-3,20 (m, 1 H); 2,50 (s, 3H); 2,45 (s, 3H); 2,10-1,90 (m, 2 H) ppm.
Herstellungsbeispiel 6
(A) Herstellung von S-IR.SJ-ti-cyan-IJ-dlphenylmethyl-i-tosylpyrrolldin
CN OTs
Ph Ph2CHCN
—7>- Ph
NaH, Toluol / ft- Ts
Ts
Diphenylace'onitril (17,1 g) wurde unter Rühren zu einer Suspension von Natriumhydrid (4g einer 60%igen Suspension in Mineralöl) in wasserfreiem Toluol (250ml) gegeben, worauf die Mischung 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt wurde. Nach dem Abkühlen 8',f Zimmertemperatur wurde portionsweise 1-Tosyl-3-(R,S)-tosyloxypyrrolidin (28g-siehe Herstellungsbeispiel 5) zugegeben und die Mischung 3 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde mit Toluol (150ml) verdünnt, mit 5%igom wäßrigem Natriumhydroxid (2x 100ml) und Salzwasser (150 ml) gewaschen, anschließend getrocknet (MgSO4) und im Vakuum zu einem Feststoff konzentriert, der durch Verreiben mit Methanol gereinigt wurde und die Titelverbindung in Form eines farblosen, mikrokristallinen Pulvers lieferte; Ausbeute 18g; Smp. 186-1870C.
1H NMR (CDCI3) δ = 7,75 (d, 2H); 7,50-7,25 (m, 12H); 3,60-3,30 (m, 4H); 3,10-3,00 (m, 1 H); 2,50 (s, 3H); 2,00-1,80 (m, 2H) ppm.
(B) Bei einem ähnlichen Verfahren, ausgehend von 1-Tosyl-3-(S)-(-)-tosyloxypyrrolidin (55g - siehe Herstellungsbeispiel 3), wurde 3-(S)-(+)-(1-Cyan-1,1-diphenylmethyl)-1-tosylpyrrolidin erhalten; Ausbeute 49,5g; [a)o5 +17,2° (c 1,0, CH2CL2); Smp. 18O-185°C.
(C) Ein ähnliches Verfahren, ausgehend von 1-Tosyl-3-(R)-(+)-tosyloxypyrrolidin (33g - siehe Herstellungsbeispiel 4), lieferte 3-(R)-(-)-(1-Cyan-1,1-diphenylmeu\yl)-1-tosylpyrrolidin; Ausbeute 19,7g; Smp. 165-1780C; Ia]I6 -17,0° (c 1,0, CH2CI2).
Herstellungsbelsplel 7 Herstellung von 3-(R,S)-(1-Cyan-1,1-diphenylmethyl)-pyrrolldin
CN
Ph .\ Vts HBr (aq) 'S Ph
Ph Ph
PhOH
Eine Lösung von 3-(R,S)-(1-Cyan-1,1-diphenylmethyl)-1-tosylpyrrolidin (21 g-siehe Herstellungsbeispiel 6(A]) und Phenol (21 g) in 48%iger wäßriger Bromwasserstoffsäure (240ml) wurde 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde in einem Eisbad auf O0C gekühlt und durch langsame Zugabe von 50%igem Natriumhydroxid (280ml) basisch gemacht (pH 12). Methanol (10ml) wurde zugesetzt und die Mischung 15 Minuten gerührt und anschließend mit Wasser (300ml) verdünnt. Die Mischung wurde mit Dichiormethan (3x 2COmI) extrahiert, und die kombinierten Extrakte wurden getrocken (MgSO4) und im Vakuum zu einem Öl konzentriert. Das Öl wurde in 1:1-Hoxan/Toluol (500ml) gelöst und mit 0,5-M-Salzsäure (3x 500ml) gewaschen. Die wäßrigen Extrakte, zusammen mit etwas Öl, das während der Extraktion abgesondert worden war, wurden durch Zugabe von wäßrigem Natriumhydroxid (12g in 20 ml Wasser) basisch gemacht (pH 12), worauf die Mischung mit Dichiormethan (3x 150 ml) extrahiert wurde. Die kombinierten Dichlormethanextrakte wurden getrocknet (MgSO4) und im Vakuum zu einem Öl konzentriert, das durch Kolonnen-Chromatographie auf Silica und Eluieren mit Methanol (0% bis 10%) enthaltendem Dichiormethan gereinigt wurde. Die gesammelten, Produkt enthaltenden Fraktionen wurderjim Vakuum konzentriert und lieferten die Titelverbindung in Form eines Öls; Ausbeute 10g.
1H NMR (CDCI3) δ = 7,55-7,25 (m, 10H); 5,45 (brs, 1 H); 3,55-3,40 (m, 1 H); 3,35-3,10 (m, 2H); 3,05-2,90 (m, 1 H); 2,65-2,40 (m, 1 H); 2,10-2,00 (m, 1 H); 1,95-1,80 (m, 1 H) ppm.
Herstellungsbelsplel 8 Herstellung von 3-(R,S)-(1-Carbamoyl-1,1-dlphenylmethyl)-pyrrolldin
957,
Ph
*x>
3-(R,S)-(1-Cyan-1,1-diphenylmethyl)-pyrrolidin (30g-siehe Herstellungsbeispiel 7) wurde in 95%iger Schwefelsäure (210ml) gelöst, worauf die Mischung unter Rühren 9 Stunden auf 850C und weitere 30 Minuten auf 1000C erhitzt wurde. Nachdem die Mischung auf Zimmertemperatur abgekühlt war, wurde sie auf Eis (2kg) gegossen. Die Mischung wurde basisch (pH 12) gemacht, indem eine kalte Lösung von Natriumhydroxid (340g) in Wasser (500ml) portionsweise bei gleichzeitigem Kühlen in einem Eisbad zugegeben wurde. Nachdem die so erhaltene Mischung mit Dichiormethan (3x 300ml) extrahiert worden war, wurden die gesammelten Extrakte getrocknet (MgSO4) und im Vakuum konzentriert; sie lieferten die Titelverbindung in Form eines Schaums; Ausbeute 16,4%.
1H NMR (CDCI3) δ = 7,50-7,10 (m, 10H); 7,10-6,90 (brs, 0,5H); 5,90-5,30 (brm, 2,5H); 3,60-3,40 (m, 1 H); 3,30-3,00 (m, 3H); 2,95-2,60 (m, 1 H); 2,45-2,20 (m, 1 H); 2,05-1,85 (m, 1 H) ppm.
Herstellungsbelsplel 9
(A) Herstellung von 3-(SM+)-(1-Cyan-1,1-diphenylmethyl)-pyrrolidln
~Ts
HBr/H 0
PhOH
Ph H
Eine Mischung aus 3-(S)-(+)-(1-Cyan-1,1-diphenylmethyl)-1-tosylpyrrolidin (49g - siehe Herstellungsbeispiel 6[B]), 48%iger Bromwasserstoffsäure (500ml) und Phenol (50g) wurde 1,25 Stunden unter Rückffluß erhitzt, worauf sie auf Zimmertemperatur abkühlen durfte. Um eine obere Schicht aus purpurfarbenem Öl abzutrennen, wurde die Mischung mit Äther (50ml) extrahiert und anschließend mit 2:1 -Äther/Hexan (150ml). Die wäßrige Schicht wurde mit Dichiormethan (4χ 100ml) extrahiert, die Dichlormethanextrakte wurden zusammengegeben, mit 10%igem wäßrigem Natriumhydroxid (3 χ 50 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und im Vakuum zu einem Öl konzentriert. Der ursprüngliche Ätherextrakt wurde konzentriert, und das so erhaltene Öl wurdo in Dichiormethan (100ml) gelöst und mit 10%igem wäßrigem Natriumhyroxid (3x 50ml) gewaschen.
Die Dichlormethanlösung wurde nach dem Trocknen (MgSO4) im Vakuum konzentriert, und das so erhaltene öl wurde zu dem öl aus der anfänglichen Extraktion mit Dichlormethan gegeben. Die kombinierten Öle wurden in Dichlormethan(200rnl) gelöst und mit 10%iger wäßriger Natriumhydroxid-Lösung (2x 50ml) gewaschen. Die Dichlormethan-Lösung wurde getrocknet (MgSO4) und im Vakuum zu einem Öl konzentriert, das durch Kolonnen-Chromatographie auf Silica gereinigt wurde, wobei mit Methanol (0% bis 10%) enthaltendem Dichlormethan eluiert wurde. Die gesammelten. Produkt enthaltenden Fraktionen wurden im Vakuum konzentriert und lieferten die Titelverbindung in Form eines Schaums; Ausbeute 24,3g; [α]" +6,0° (c 1,0, CH2CI2).
Analyse, % Gefunden: Berechnet für C18Hi8N2- VsCH2CI2:
C 78,09; H 6,70; N 9,93 C 78,24; H 6,63; N 10,03
(B) Bei einem ähnlichen Verfahren wurde, ausgehend von 3-(R)-(-)-(1-Cyan-1,1-diphenylmethyl)-1-tosylpyrrolidin (19,5g siehe Herstellungsbeispiel 6[C]), 3-(R)-(-)-(1-Cyan-1,1-diphenylmethyl)-pyrrolidin erhalten; Ausbeute 9,5g; [α]" -9,8° (c 1,0, CH2CI2).
Herstellungsbeispiel 10
(A) Herstellung won a-lSM+MI-Carbamoyl-i.i-dlphenylmethylJ-pyrrolldin-L-l+l-tartrat
95%
CONH,
H - HO
3-(S)-(+)-(1-Cyan-1,1-diphenylmethyl)-pyrrolidin (24g - siehe Herstellungsbeispiel 9 [A]) wurde in 95%iger Schwefelsäure (210ml) gelöst, worauf die Mischung unter Rühren 4,5 Stunden auf 850C erhitzt wurde. Nach dem Abkühlen auf Zimmertemperatur wurde die Mischung auf Eis (500 g) gegossen und anschließend basisch (pH 12) gemacht, indem eine kalte Lösung von Natriumhydroxid (335g) in Wasser (500ml) portionsweise unter gleichzeitigem Kühlen in einem Eisbad zugegeben wurde. Nach Extraktion der Mischung mit Dichlormethan (4χ 200 ml) wurden die gesammelten Textrakte getrocknet (MgSO4) und im Vakuum konzentriert, wodurch die freie Base der Titelverbindung in Form eines farblosen Schaums erhalten wurde. Ein Teil des Schaums (5,5g) wurde in Ethanol (50 ml) gelöst und mit einer Lösung von L(+)-Weinsteinsäure (3g) in warmem Ethanol (30ml) versetzt. Der erhaltene Feststoff wurde abfiltriert und aus Methanol umkristallisiert und lieferte die Titelverbindung in Form farbloser Kristalle; Ausbeute 6mg; Smp. 180-1850C; [a]g6 +16,3° (c 1,0, H2O).
Analyse, % • C4H8O6: C61.21; H 6,25; N 6,45
Gefunden: C 61,38; H 6,09; N 6,51
Berechnet für Ci8H20N2O
1H NMR (deDMSO ) δ = 9,00-7,50 (brs, 4H); 7,40-7,10 (m, 1 H); 6,90-6,80 (brs, 1 H); 3,90 (s, 2H); 3,90-3,70 (m, 1 H); 3,50-3,35 (m, 1 H); 3,25-3,00 (m, 1 H); 2,75-2,60 (m, 1 H); 2,55-2,40 (m, 2H); 2,15-2,00 (m, 1 H); 1,40-1,30 (m, 1 H) ppm.
(B) Herstellung von 3-(S)-(-)-(1-Carbamoyl-1,1-diphenylmethyl)-pyrrolidln
CONH
CONH,
S-ISl-f+l-d-Carbamoyl-IJ-diphenylmethyD-pyrrolidin-L-l+l-tartrat gemäß obigem Verfahren (A) (0,95 g) wurde in Wasser (40ml) gelöst und durch tropfenweise Zugabe von 10%igem wäßrigem Natriumhydroxid basisch gemacht (pH 12). Die Mischung wurde mit Dichlormethan (2x 50ml) extrahiert; die Extrakte wurden gesammelt, getrocknet (Na2SO4) und im Vakuum konzentriert, wodurch die Titelverbindung in Form eines farblosen Schaums erhalten wurde; Ausbeute 0,64g.
1H NMR (CDCI3) δ = 7,50-7,20 (m, 11 H); 6,35-6,20 (brs, 1 H); 5,90-5,75 (brs, 1 H); 3,55-3,45 (m, 1 H); 3,25-3,10 (m, 2 H); 3,05-2,95 (m, 1 H); 2,95-2,85 (m, 1 H); 2,15-2,C5 (m, 1 H); 1,90-1,80 (m, 1 H) ppm.
Herstellungsbeispiel 11
Herstellung von 3-(R)-(+)-(1-Carbamoyl-1,1-dlphenylmethyl)-pvrro!ldin
CONH,
Ph
95%
Ph
NH
3-(R)-(-)-(1-Cyan-1,1-diphenylmethyl)-pyrrolidin (9,2 g-siehe Herstellungsbeispiel 9[B)) wurde in 95%iger Schwefelsäure (8OmI) gelöst, worauf die erhaltene Mischung 4 Stunden auf 8O0C und 1 Stunde auf 9O0C erhitzt wurde. Eis (1 kg) wurde zugegeben und die Mischung durch Zugabe einer kalten Lösung von Natriumhydroxid (120g) in Wasser (100 ml) basisch (pH 12) gemacht. Nach Extraktion der Mischung mit Dichlormethan (4x 10OmI) wurden die gesammelten Extrakte getrocknet (MgSO4) und im Vakuum konzentriert, worauf der erhaltene Schaum durch Kolonnen-Chromatographie auf Tonerde gereinigt wurde; eiuiert wurde mit Dichlormethan, das Methanol (0% bis 10%) enthielt. Die gesammelten, Produkt enthaltenden Fraktionen wurden im Vakuum konzentriert und lieferten die Titelverbindung in Form eines Schaums; Ausbeute 4,5g; [α]" +16,9° (c 1,0, CH2CI2).
1H NMR (CDCI3) δ = 7,45-7,20 (m, 10H); 6,10-5,90 (brs, 1 H); 3,20-3,10 (m, 1 H); 3,05-2,95 (m, 1 H); 2,90-2,65 (m, 3H); 2,10-2,00 (m, 1H); 1,95-1,75 (m, 2H) ppm.
Herateilungsbeispiel 12
Herstellung von 5-(2-Hydroxyethyl)-2,3-dihydrobenzofuran
LiAlH,
THF
Eine Lösung von (2,3-Dihydrobenzofuran-5-yl)-essigsäure (4,9g-siehe EP-A-132130) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (50ml) wurde bei O0C innerhalb von 10 Minuten unter Rühren tropfenweise in eine Suspension von Lithiumaluminiumhydrid (1,57g) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (50ml) gegeben. Die Mischung durfte sich dann auf Zimmertemperatur erwärmen und wurde 1 Stunde gerührt. Dann wurde vorsichtig Wasser (1,5ml) zugetropft, gefolgt von 10%igem wäßrigem Natriumhydroxid (1,5ml) und schließlich erneut von Wasser (4,5ml). Die Mischung wurde filtriert, und die anorganischen Salze wurden mit Ethylacetat (2x 50ml) gewaschen. Filtrat und Waschlaugen wurden zusammengegeben und im Vakuum konzentriert. Sie lieferten die Titelverbindung in Form eines Öls; Ausbeute 3,3g.
'HNMR (CDCI3) δ = 7,10 (s, 1 H); 7,00 (d, 1 H); 6,75 (m, 1 H); 4,65-4,55 (m, 2 H); 3,90-3,75 (m, 2 H); 3,30-3,15 (m, 2 H); 2,90-2,80 (m, 2H); 1,85-1,75 (brs, 1 H) ppm.
Herstellungsbeispiel 13
Herstellung von 5-(2-Bromethyl)-2,3-dihydrobenzofuran
CCl,
Phosphortribromid (0,37g) wurde zu einer Lösung von 5-(2-Hydroxyethyl)-2,3-dihydrobenzofuran (0,612g-siehe Herstellungsbeispiel 12) in Tetrachlorkohlenstolff (3ml) gegeben, worauf die Mischung 3 Stunden zum Rückfluß erhitzt wurde. Nach dem Abkühlen auf Zimmertemperatur wurde die Mischung zwischen 10%igem wäßrigem Natriumcarbonat (20 ml) und Dichlormethan (20 ml) aufgeteilt. Die Schichten wurden getrennt, und die wäßrige Schicht wurde mit Dichlormethan (2 χ 10 ml) extrahiert. Die gesammelten Dichlormethanextrakte wurden getrocknet (MgSO4) und im Vakuum konzentriert. Sie lieferten die Titelverbindung in Form eines Öls, das beim Stehen auskristallisierte; Ausbeute 0,58ig; Smp. 60-620C.
1H NMR (CDCI3) δ = 7,10(s, 1 H); 7,00-6,95(d, 1 H); 6,80-6,70(d, 1 H); 4,65-4,55 (t, 2H); 3,60-3,50 (t, 2H); 3,25-3,15 (t, 2H); 3,15-3,10 (t, 2H) ppm.
Herstellungsbeispiel 14 Herstellung von 5-(2-Bromethyl)-lndan
PBr.
CCl1
Phosphortribromid (3,5ml) wurde tropfenweise in eine Lösung von 5-(2-Hydroxyethyl)-indan (14,0g - siehe FR-A-2139628) in Tretrachlorkohlenstoff (100ml) gegeben. Die Mischung wurde 0,5 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt und dann 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Eis (100g) wurde zugegeben und die Mischung zwischen Dichlormethan und 10%igem wäßrigem Natriumcarbonat aufgeteilt. Nach Trennen der Schichten wurde die wäßrige Phase mit Dichlormethan (2x 100ml) extrahiert. Die gesammelten Dichlormethanextrakte wurden getrocknet (MgSO4) und im Vakuum zu einem Öl konzentriert, das durch Kolonnen-Chromatographie auf Silica gereinigt wurde, wobei mit Dichlormethan eluiert wurde. Die gesammelten, Produkt enthaltenden Fraktionen wurden im Vakuum konzentriert und lieferten die Titelverbindung in Form eines farblosen Öls: Ausbeute 10,5g.
1H NMR (CDCI3) δ = 7,30-7,00 (m, 3H); 3,60 (m, 2 H); 3,20 (m, 2H); 3,00-2,85 (m, 4H); 2,20-2,05 (m, 2 H) ppm.
Herstellungsbeispiel 15 Herstellung von 3,4-Methylendloxyphenethylalkohol
CH2COOH
LiAlH,
3,4-Methylendioxyphenyl-essigsäure (18,0g) wurde innerhalb von 30 Minuten portionsweise unter Rühren in eine eisgekühlte Suspension von Lithiumaluminiumhydrid (4,0g) in Äther (400ml) gegeben, worauf die Mischung 2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt, durch vorsichtiges Zugeben einer gesättigten, wäßrigen Ammoniumchlorid-Lösung abgeschreckt und filtriert wurde. Das Filtrat wurde mit 10%iger wäßriger Natriumcarbonat-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Die Titelverbindung wurde in Form eines blaß-gelben Öls erhalten, das durch sein 1H-NMR-Spektrum charakterisiert wurde; Ausbeute 15,01 g (90%).
1H NMR (CDCI3) δ = 6,69-6,83 (m, 3H); 5,98 (s, 2H); 3,82 (dt, 2H, J = 7 und 6Hz); 2,81 (t, 2H, J = 7Hz); 1,44 (t, 1H, J = 6Hz, austauschbar mit D2O) ppm.
Herstellungsbeispiel 16 Herstellung von 3,4-Methylendioxyphenethylbromld
HOCH2CH2
PBr,
Eine Lösung von Phosphortribromid (8,1 g) in Tetrachlorkohlenstoff (50 ml) wurde innerhalb von 30 Minuten unter Rühren in eine Lösung von 3,4-Methylendioxyphenethylalkohol (15,0g - siehe Herstellungsbeispiel 15) in Tetrachlorkohlenstoff (200ml) getropft. Die Mischung wurde 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt, nacheinander mit Wasser (zweimal), wäßriger 5M-NatriumhydroxidLösung und Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Chromatographie auf Silica (100g) gereinigt, wobei Tetrachlorkohlenstoff als Eluierungsmittel verwendet wurde. Die
entsprechenden Fraktionen wurden zusammengegeben und eingedampft und lieferten die Titelverbindung in Form eines blaß-gelben Öls, das durch sein 1H-NMR-SPeMrUm charakterisiert wurde, Ausbeute 8,3g (40%).
1H NMR (CDCI3) δ = 6,80 (d, 1 H, J = 8Hz); 6,75 (s, 1 H); 6,71 (d, 1 H, J = 8Hz); 6,00 (s, 2H); 3,56 (t, 2H, J = 7Hz); 3,13 (t, 2H, J ~ 7Hz) ppm.
Herstellungsbeispiel 17
Herstellung von 5-(2-Bromethyl)-benzc-[2,3-b]-furan
NBS
(PhCO2)20,
Eine Mischung aus 5-(2-Bromethyl)-2,3-dihydrobenzo[2,3-b]-furan (3g-siehe Herstellungsbeispiel 13), frisch umkristallisiertem N-Bromsuccinimid (2,37g), Benzoylperoxid (0,03g) und Tetrachlorkohlenstoff wurde 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Zimmertemperatur wurden Wasser (100ml) und Natriummetabisulfit (1 g) zugegeben und die Schichten getrennt, worauf die wäßrige Schicht mit Dichlormethan (3x 50ml) extrahiert wurde. Die organsichen Extrakte wurden zusammengegeben, getrocknet (MgSO4) und im Vakuum zu einem Öl konzentriert, das durch Kolonnen-Chromatographie auf Silica gereinigt wurde; eluiert wurde mit Hexan, das Toluol (5%) enthielt. Die gesammelten, Produkt enthaltenden Fraktionen wurden im Vakuum konzentriert und lieferten die Titelverbindung in Form eines Öls; Ausbeute 1,25g.
1H NMR (CDCI3) δ = 7,70 (d, 1 H); 7,55-7,45 (m, 2H); 7,25-7,15 (d, 1 H); 6,80 (s, 1 H); 3,70-3,60 (t, 2H); 3,35-3,25 (t, 2H) ppm.
Herstellungsbeispiel 18
Herstellung von 3-Chloracetyl-2,3-dihydrobenzofuran
. ClCOCH2Cl
Chloracetylchlorid (10,39g) wurde in Methylenchlorid (25 ml) gelöst und die Lösung bei -15°C zu /iner Aufschlämmung von Aluminiumchlorid (12,2g) in Methylenchlorid (50ml) gegeben. Eine Lösung von Dihydrobenzofuran (10g) in Methylenchlorid (25 ml) wurde zugegeben, worauf sich die Lösung innerhalb von 20 Stunden auf Zimmertemperatur erwärmen durfte. Die Reaktionsmischung wurde in Eis (700g) gegossen und die wäßrige Schicht mit Methylenchlorid (2χ 200ml) gewaschen. Die gesammelten organischen Extrakte wurden mit Wasser (80OmI) gewaschen, über MgSO4 getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der so erhaltene Feststoff (11 g) wurde in Cyclohexan (110 ml) erhitzt, worauf die überstehende Flüssigkeit abdekantiert wurde und auskristallisieren durfte. Durch Filtrieren wurde die Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffes erhalten; Ausbeute 2,1 g; Smp. 85-87°C.
Analyse, % C 60,75; H 4,67
Gefunden: C 61,08; H 4,61
Berechnet für C0H9CIO2:
1H NMR (CDCI,) δ = 7,9 (s, 1 H); 7,8 (d, 1 H); 6,85 (d, 1 H); 4,7 (t, 2H); 4,65 (s, 2 H); 3,3 (t, 2H) ppm.
Herstellungsbeispiel 19
Herstellung von 3-(S)-(1-Carbamoyl-1,1-dIphenylmethyl)-1-[2-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-2-oxoethyl]-pyrrolidInhydrochlorld
CONH2
-Ph ,
te
ο H
CONH2 -Ph -Ph
Eine Mischung aus S-Chloracetyl^.d-dihydrobenzofuran (176,2g-siehe Herstellungsbeispiel 18), 3-(S)-(-)-1-Carbamoyl-1,1-diphenylmethyD-pyrrolidin (335,0g-siehe Herstellungsbeispiel 10[B]) und Kaliumcarbonat (335g) wurde 18 Stunden bei Zimmertemepratur in Industrie-Brennspiritus gerührt und dann im Vakuum konzentriert. Der ölige Feststoff wurde aufgeteilt zwischen Methylenchlorid (2 500 ml) und Wasser (2 500ml) und die organische Phase wurde im Vakuum zu einem Öl konzentriert. Das öl wurde in Ethylacetat (3350ml) gelöst und mit Salzsäure angesäuert, die in Isopropylalkohol (180,6ml bei 24% Gew./Vol.) gelöst war. Durch Filtrieren wurde die Titelverbindung in Form eines hygroskopischen Feststoffes erhalten; Ausbeute 467g. Dieses Material wurde ohne weitere Reinigung in Beispiel 9 eingesetzt.
Herstellungsbeispiel 20
Herstellung von 6-(2-Hydroxyethyl)-1,4-benzodloxan
.0.
CH COOH
Das Verfahren des Herstellungsbeispiels 15 wurde wiederholt, wobei jedoch (Benzodioxan-6-yl)-essigsäure anstelle von 3,4-Methylendioxyphenyl-essigäsure verwendet wurde. Die Titelverbindung wurde in Form eines farblosen Öls erhalten, das durch sein 'H-NMR-Spektrum charakterisiert wurde; Ausbeute 19,8g (92%).
1H NMR (CDCI3) δ = 6,84 (d, 1 H, J = 8Hz); 6,77 (d, 1 H, J = 2Hz); 6,73 (dd, 1 H, J = 8 und 2Hz); 4,28 (s, 4H); 3,59 (t, 2H, J = 7Hz); 3,08 (t, 2 H, J = 7 Hz) ppm.
Herstellungsbeispiel 21
Herstellung von 6-(2-Bromethyl)-1,4-benzodloxan
CH2CH2Br
Das Verfahren des Herstellungsbeispiels 16 wurde wiederholt, wobei jedoch 6-(2-Hydroxyethyl)-1,4-benzodioxan (siehe Herstellungsbeispiel 20) anstelle von 3,4-Methylendioxyphenethylalkohol verwendet wurde. Die Titelverbindung wurde in Form eines blaß-gelben Öls erhalten, das durch sein 'H-NMR-Spektrum charakterisiert wurde; Ausbeute 21,4g (80%).
1H NMR (CDCl3) δ = 6,83 (d, 1 H, J = 8Hz); 6,77 (d, 1 H, J = 2Hz); 6,72 (dd, 1H, J = 8 und 2 Hz); 4,28 (s, 4H); 3,59 (t, 2H, J = 7Hz); 3,10(t,2H,J = 7Hz)ppm.
Alle, gemäß den Beispielen hergestellten Verbindungen erwiesen sich als wirksame, selektive Muskarin-Rezeptor-Antagonisten ohne wesentliche Toxizität.

Claims (5)

  1. Patentansprüche:
    in der R die gleiche Bedeutung besitzt wie in Formel (I); mit einer Verbindung der Formel:
    Q-CH2-Y-R1 (III)
    worin R1 und Y die gleichen Bedeutungen besitzen wie in Formel (I); und Q eine Abgangsgruppe ist;
    (b) zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I), worin R = -CONH2: Hydrolysieren der entsprechenden Verbindung der Formel (I), worin R = -CN;
    (c) zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I), worin Y = -CH2-, und R1 = 2- oder 4-Pyridyl oder Pyrazinyl: Umsetzen einer Verbindung der in Verfahren (a) definierten Formel (II) mit 2- oder 4-Vinylpyridin oder 2-Vinylpyrazin;
    (d) Zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I), worin R = -CONH2, und R1 = 2,3-Dihydrobenzofuran-5-yl: Reduzieren der entsprechenden Verbindung derFormel (I), worin R = -CONH2, und R1 = Benzofuran-5-yl; und
    (e) zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I), worin R = -CONH2, Y = -CH2-, und R1 = 2,3-Dihydrobenzofuran-5-yl oder lndan-5-yl: Reduzieren einer Verbindung der Formel:
    O N-CH2-C - R1
    (IV)
    worin R1
    ist,
    wobei die gestrichelte Linie gegebenenfalls eine weitere Bindung bedeutet;
    wobei nach Verfahren (a) bis (d) gegebenenfalls eine Umwandlung der Verbindung der Formel (I) in ein pharmazeutisch brauchbares Salz erfolgt.
  2. 2. Verfahren nach Anspruch 1 (a), dadurch gekennzeichnet, daß Q für Br, Cl, I, d-Gj-Alkansulfonyloxy, Benzolsulfonyloxy, Toluolsulfonyloxy oderTrifluormethansulfonyloxy steht, und daß es in Anwesenheit eines Säureakzeptors durchgeführt wird.
  3. 3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß Q für Cl, Br, I cder Methansulfonyloxy steht.
  4. 4. Verfahren nach Anspruch 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, daß der Säureakzeptor Natrium- oder Kaliumcarbonat oder -bicarbonat, Triethylamin oder Pyridin ist.
  5. 5. Verfahren nach Anspruch 1 (a), 2,3 oder 4, dadurch gekennzeichnet, daß R für-CONH2, YfUr-CH2-, und R1 für eine Gruppe der folgenden Formel steht:
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Families Citing this family (68)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5932594A (en) * 1988-11-01 1999-08-03 Pfizer, Inc. Muscarinic receptor antagonists
GB8825505D0 (en) * 1988-11-01 1988-12-07 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GB8928042D0 (en) * 1989-12-12 1990-02-14 Pfizer Ltd Muscarinic receptor antagonists
US5607950A (en) * 1990-01-06 1997-03-04 Pfizer Inc. Muscarinic receptor antagonists
US5486527A (en) * 1990-01-06 1996-01-23 Pfizer Inc. Anticholinergic agents
KR100259107B1 (ko) * 1992-04-23 2000-07-01 슈테펜 엘. 네스비트 세로토닌 5ht₂길항제로서의 4-이미도메틸-1-[2'-페닐-2'-옥소에틸]피페리딘, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
GB9400600D0 (en) * 1994-01-14 1994-03-09 Pfizer Ltd Treatment of motion seckness
US5639763A (en) * 1994-03-01 1997-06-17 Fmc Corporation Insecticidal N-(substituted arylmethyl)-4-[bis(substituted phenyl)methyl]piperidines
US6017931A (en) * 1994-03-01 2000-01-25 Fmc Corporation Insecticidal compositions containing n-(substituted phenylmethyl)-4-[bis(substituted phenyl)methyl]piperidines
WO1996003396A1 (en) * 1994-07-27 1996-02-08 The Procter & Gamble Company Dihydrobenzofuran and related compounds useful as anti-inflammatory agents
US5656661A (en) * 1994-07-27 1997-08-12 The Procter & Gamble Company Dihydrobenzofuran and related compounds useful as anti-inflammatory agents
GB9518953D0 (en) * 1995-09-15 1995-11-15 Pfizer Ltd Pharmaceutical formulations
US5672620A (en) * 1996-02-01 1997-09-30 The Procter & Gamble Company Dihydrobenzofuran and related compounds useful as anti-inflammatory agents
US5684031A (en) * 1996-02-01 1997-11-04 The Procter & Gamble Company Dihydrobenzofuran and related compounds useful as anti-inflammatory agents
CA2273253C (en) * 1996-12-02 2003-09-16 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Novel n-substituted pyrrolidine derivatives and process for preparing the same
US6131129A (en) * 1997-07-30 2000-10-10 Sony Corporation Of Japan Computer system within an AV/C based media changer subunit providing a standarized command set
US6693202B1 (en) 1999-02-16 2004-02-17 Theravance, Inc. Muscarinic receptor antagonists
IL141235A (en) * 2000-02-09 2012-04-30 Novartis Int Pharm Ltd Combined use of an alpha-adrenoceptor antagonist and a muscarinic antagonist in the preparation of a drug for the treatment of non-malignant prostatic hyperplasia
US6653339B2 (en) 2001-08-15 2003-11-25 Pfizer Inc. Method of treating irritable bowel syndrome
CA2464223C (en) * 2001-10-26 2009-05-26 Pharmacia & Upjohn Company Quarternary ammonium compounds and their use as antimuscarinic agents
SE0103668D0 (sv) * 2001-11-02 2001-11-02 Astrazeneca Ab Method for the treatment of overactive blader
US20030144352A1 (en) * 2001-11-05 2003-07-31 Cammarata Sue K. Antimuscarinic aerosol
GB0129962D0 (en) * 2001-12-14 2002-02-06 Pfizer Ltd Method of treatment
GB0207104D0 (en) * 2002-03-26 2002-05-08 Pfizer Ltd Stable hydrate of a muscarinic receptor antagonist
EA200500173A1 (ru) 2002-07-08 2005-08-25 Рэнбакси Лабораториз Лимитед Производные 3,6-дизамещенного азабицикло[3.1.0]гексана в качестве антагонистов мускариновых рецепторов
AU2002368152A1 (en) 2002-07-31 2004-02-25 Ranbaxy Laboratories Limited 3,6-disubstituted azabicyclo (3.1.0)hexane derivatives useful as muscarinic receptor antagonists
EP1545508A4 (de) 2002-08-09 2009-11-25 Ranbaxy Lab Ltd 3,6-disubstituierte azabicyclo ¬3.1.0 hexan-derivate als muscarinische rezeptor-antagonisten
US7288562B2 (en) 2002-08-23 2007-10-30 Ranbaxy Laboratories Limited Fluoro and sulphonylamino containing 3,6-disubstituted azabicyclo (3.1.0) hexane derivatives as muscarinic receptor antagonists
TW200412945A (en) * 2002-10-25 2004-08-01 Upjohn Co Quaternary ammonium compounds
TW200800953A (en) 2002-10-30 2008-01-01 Theravance Inc Intermediates for preparing substituted 4-amino-1-(pyridylmethyl) piperidine
DE60227576D1 (de) 2002-12-10 2008-08-21 Ranbaxy Lab Ltd 3,6-DISUBSTITUIERTE AZABICYCLO i3.1.0 -HEXANDERIVATIVE ALS ANTAGONISTEN DES MUSCARINREZEPTORS
EP1581522B1 (de) 2002-12-23 2008-02-20 Ranbaxy Laboratories Limited Flavaxat-derivate als muscarin-rezeptor antagonisten
AU2002347552A1 (en) * 2002-12-23 2004-07-14 Ranbaxy Laboratories Limited 1-substituted-3-pyrrolidine derivatives as muscarinic receptor antagonists
US7488748B2 (en) 2003-01-28 2009-02-10 Ranbaxy Laboratories Limited 3,6-Disubstituted azabicyclo hexane derivatives as muscarinic receptor antagonists
US7317102B2 (en) 2003-04-01 2008-01-08 Theravance, Inc. Diarylmethyl and related compounds
US7517905B2 (en) 2003-04-09 2009-04-14 Ranbaxy Laboratories Limited Substituted azabicyclo hexane derivatives as muscarinic receptor antagonists
DE60313898T2 (de) 2003-04-10 2008-01-17 Ranbaxy Laboratories, Ltd. Substituierte azabicyclo hexane derivate als muscarin rezeptor antagonisten
AU2003223010A1 (en) 2003-04-10 2004-11-01 Ranbaxy Laboratories Limited Substituted azabicyclo hexane derivatives as muscarinic receptor antagonists
EP1626957A1 (de) 2003-04-11 2006-02-22 Ranbaxy Laboratories Limited Azabicycloderivative als muscarinrezeptorantagonisten
BRPI0409370A (pt) * 2003-04-15 2006-04-25 Pharmacia & Upjohn Co Llc compostos de amÈnio quaternário e seus usos como agentes antimuscarìnicos
WO2004091597A2 (en) * 2003-04-15 2004-10-28 Pharmacia & Upjohn Company Llc Method of treating irritable bowel syndrome (ibs)
CA2522666A1 (en) * 2003-04-18 2004-10-28 Pharmacia & Upjohn Company Llc Combination therapies for chronic obstructive pulmonary disease (copd)
TW200510298A (en) * 2003-06-13 2005-03-16 Theravance Inc Substituted pyrrolidine and related compounds
WO2005007645A1 (en) 2003-07-11 2005-01-27 Theravance, Inc. Substituted 4-amino-1-benzylpiperidine compounds
EP1723142A1 (de) * 2004-03-11 2006-11-22 Theravance, Inc. Als antagonisten des muskarinrezeptors geeignete diphenylmethylverbindungen
EP1725525A1 (de) * 2004-03-11 2006-11-29 Theravance, Inc. Als muscarinrezeptorantagonisten geeignete diphenylmethylverbindungen
EP1746998A1 (de) * 2004-03-22 2007-01-31 Ranbaxy Laboratories, Ltd. Kombinationstherapie für symptome der unteren harnwege
WO2007045979A1 (en) 2005-10-19 2007-04-26 Ranbaxy Laboratories Limited Pharmaceutical compositions of muscarinic receptor antagonists
CA2630478A1 (en) 2005-12-27 2007-07-05 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd Processes for preparing darifenacin hydrobromide
AR062676A1 (es) 2006-09-07 2008-11-26 Medichem Sa Procedimiento mejorado para preparar compuestos de pirrolidina 1,3-disustituidas
EP2114972A2 (de) * 2006-12-13 2009-11-11 Gilead Sciences, Inc. Monophosphate als gemeinsame prodrugs für muskarinrezeptorantagonisten und beta-agonisten für die behandlung von copd und chronischer bronchitis
EP2109601A2 (de) * 2007-01-05 2009-10-21 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Zubereitung von darifenacin und seinen salzen
CA2675942C (en) * 2007-02-23 2016-04-12 Theravance, Inc. Quaternary ammonium diphenylmethyl compounds useful as muscarinic receptor antagonists
WO2008126106A2 (en) * 2007-04-16 2008-10-23 Manne Satyanarayana Reddy Novel and improved processes for the preparation of intermediates of darifenacin, darifenacin and its pharmaceutically acceptable salts
WO2009007853A2 (en) * 2007-06-08 2009-01-15 Actavis Group Ptc Ehf Novel polymorphs of darifenacin free base and its hydrobromide salt
US20080312455A1 (en) * 2007-06-15 2008-12-18 Medichem, S.A. Method For Determining Enantiomeric Purity Of Darifenacin And Intermediates
US20090005431A1 (en) * 2007-06-30 2009-01-01 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Substituted pyrrolidines
US20090018346A1 (en) * 2007-07-13 2009-01-15 Medichem, S.A. Amorphous Form Of Darifenacin Hydrobromide And Processes For The Preparation Thereof
CZ300895B6 (cs) * 2008-01-28 2009-09-02 Zentiva, A. S. Zpusob prípravy Darifenacinu
WO2009125430A2 (en) * 2008-03-17 2009-10-15 Matrix Laboratoires Limited Improved process for producing darifenacin
JP5450387B2 (ja) * 2008-04-02 2014-03-26 株式会社カネカ （ｓ）−３−（１−シアノ−１，１−ジフェニルメチル）−ピロリジンの製造法
WO2010032225A2 (en) * 2008-09-22 2010-03-25 Watson Pharma Private Limited Process for preparation of darifenacin and intermediates used in the process
EP2236509A1 (de) 2009-04-01 2010-10-06 Ragactives, S.L. Methode zur Herstellung von 1,3-difunktionalisierten Pyrrolidin-Derivaten
EP2429991B1 (de) 2009-05-15 2014-09-10 Redx Pharma Limited Redox-wirkstoffderivate
WO2011070419A1 (en) 2009-12-10 2011-06-16 Aurobindo Pharma Limited An improved process for the preparation of darifenacin hydrobromide
AU2011245499B2 (en) 2010-04-30 2014-09-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel beta 3 adrenergic receptor agonists
CN101857581A (zh) * 2010-06-22 2010-10-13 浙江美诺华药物化学有限公司 一种制备达非那新中间体5-(2-溴乙基)-2,3-二氢-1-苯并呋喃的方法
WO2011161504A1 (en) 2010-06-23 2011-12-29 Micro Labs Limited Extended release formulations containing darifenacin or pharmaceutically acceptable salts thereof

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1057145A (en) * 1963-08-16 1967-02-01 Bellon Labor Sa Roger Phenylcyclohexylacetonitrile derivatives
US4002766A (en) * 1974-12-26 1977-01-11 A. H. Robins Company, Incorporated Antiarrhythmia methods
US4242261A (en) * 1979-07-19 1980-12-30 A. H. Robins Company, Inc. Production of methylene-cycloamines
IL76583A (en) * 1984-10-19 1988-08-31 Robins Co Inc A H 1-(aminoalkyl)-alpha'alpha-diaryl pyrrolidinyl,piperidino and homopiperidino acetamides and acetonitriles and pharmaceutical compositions containing them
US4594343A (en) * 1984-10-19 1986-06-10 Shanklin Jr James R 1-[(aminoalkyl and aminoalkylamino)carbonyl and thiocarbonyl]-α,α-diarylpyrrolidine, piperidine and homopiperidineacetamides and acetonitriles
EP0235463A3 (de) * 1985-12-20 1990-01-17 A.H. ROBINS COMPANY, INCORPORATED (a Delaware corporation) N-substituierte Arylalkyl- und Arylalkylen-Piperidine und Anwendung als kardiovaskulär antihistaminische und antisekretorische Mittel
IL78939A (en) * 1986-01-17 1990-04-29 Robins Co Inc A H Pharmaceutical compositions containing n-substituted arylalkyl-and arylalkylene-piperidines and tetrahydropyridines and certain such novel compounds

Also Published As

Publication number Publication date
NL300191I2 (nl) 2005-08-01
HU901580D0 (en) 1990-06-28
EG18951A (en) 1994-03-30
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ATE96783T1 (de) 1993-11-15
JPH07149640A (ja) 1995-06-13
NO901241D0 (no) 1990-03-16
NZ232958A (en) 1992-05-26
DE122005000022I1 (de) 2005-08-04
HU211640A9 (en) 1995-12-28
RU2015965C1 (ru) 1994-07-15
EP0388054A1 (de) 1990-09-19
ES2060020T3 (es) 1994-11-16
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KR960015142B1 (ko) 1996-11-01
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NL300191I1 (nl) 2005-07-01
GB8906166D0 (en) 1989-05-04
DE69004302T2 (de) 1994-02-24
SG143394G (en) 1995-01-13
CZ280053B6 (cs) 1995-10-18
MX9319890A (es) 1993-08-01
AU5140290A (en) 1990-09-20
CN1023007C (zh) 1993-12-08
RU1833374C (ru) 1993-08-07
SK278434B6 (en) 1997-05-07
SK129590A3 (en) 1997-05-07
FI95573B (fi) 1995-11-15
CY2005005I1 (el) 2010-07-28
DE69004302D1 (de) 1993-12-09
UA18263A (uk) 1997-12-25
PT93443B (pt) 1996-02-29
EP0388054B1 (de) 1993-11-03
IL93694A (en) 1994-08-26
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CA2012295A1 (en) 1990-09-17
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CZ129590A3 (en) 1995-05-17
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NO2005008I2 (no) 2006-11-27
US5096890B1 (en) 1995-03-28
ZA901982B (en) 1991-10-30

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