SK129590A3

SK129590A3 - 3-substituted pyrolidine derivative, preparation method thereof, intermediate products of this method, pharmaceutical composition containing this derivative

Info

Publication number: SK129590A3
Application number: SK1295-90A
Authority: SK
Inventors: Peter E Cross; Alexander R Mackenzie
Original assignee: Pfizer
Priority date: 1989-03-17
Filing date: 1990-03-16
Publication date: 1997-05-07
Also published as: CN1023007C; CZ280053B6; EP0388054B1; AU614224B2; HK130294A; GB8906166D0; DE122005000022I1; CN1045580A; FI95573B; UA18263A; JPH02282360A; ATE96783T1; NL300191I2; KR900014367A; NL300191I1; DD292911A5; CY2005005I1; PT93443B; FI901333A0; JPH0764809B2

Description

3-SUBSTITUOVANÝ PYROLIDÍNOVÝ DERIVÁT, SPÔSOB JEHO PRÍPRAVY, MEDZIPRODUKTY TOHTO SPÔSOBU, FARMACEUTICKÝ PROSTRIEDOK OBSAHUJÚCI TENTO DERIVÁT .

Oblasť techniky

Vynález sa týka 3-substituovaných pyrolidínových derivátov, spôsobu /cA/ prípravy týchto zlúčonín, pyrolidínových derivátov ako medziproduktov tohto postupu, farmaceutického prostriedku obsahujúceho ako účinnú zložku liete 3-substituované pyrolidínové deriváty a použitia uvedených zlúčenín ako liekov. Tieto 3-substituované pyrolidínové deriváty podľa vynálezu predstavujú antagonistov muskarínových receptorov a vykazujú vyššiu selektivitu pre muskarínové miesta hladkého svalstva v porovnaní s muskarínovými miestami srdečného svalu. Tieto zlúčeniny-^ú preto vhodné na liečenie chorôb spojených so zmenou motility a/alebo tonusu hladkého svalstva vnútorných orgánov, dýchacích ciest a mechúra. Medzi tieto choroby patrí napríklad iritačný črevný syndróm, divertikulné ochorenie, urinárna inkontinencia, pažeráková achalázia a chronické obštrukčné bronchopulmonálne ochorenia.

Doterajší stav techniky

Čo sa týka doterajšieho stavu techniky, neboli podobné zlúčeniny v doteraz publikovaných dokumentoch zaznamenané.

Podstata vynálezu

Podstatu uvedeného vynálezu predstavujú 3-substituované pyrolidínové deriváty všeobecného vzorca I:

R

(I)

v ktorom znamená:

Y priamu väzbu, -CH2- alebo -(CH2)2‘.

R znamená skupinu -CN alebo -CONH2 a

R1 je pyridylová skupina alebo skupiny všeobecného vzorca:

v ktorom predstavujú:

X a každý nezávisle od seba kyslík alebo skupinu CH2, a m je 1, 2 alebo 3, alebo farmaceutický prijateľné soli odvodené od týchto zlúčenín.

Vo výhodnom vyhotovení v týchto 3-substituovaných pyrolidínových derivátoch všeobecného vzorca I podľa uvedeného vynálezu R znamená skupinu -CONH2. Rovnako výhodne v týchto zlúčeninách predstavuje pyridylovú skupinu alebo skupinu všeobecného vzorca:

CH,)_m v ktorom X, a m majú rovnaký význam ako bolo uvedené vyššie. Z týchto zlúčenín sú výhodné látky, v ktorých predstavuje skupinu vzorca:

alebo

Ďalej sú z -týehto- 3-substituovaných pyrolidínových derivátov podľa uvedeného vynálezu všeobecného vzorca I výhodné zlúčeniny, v ktorých Y znamená priamu väzbu alebo skupinu -CH2-, pričom najvýhodnejšie Y znamená skupinu -CH2-.

Z týchto 3-substituovaných pyrolidínových derivátov sú výhodné zlúčeniny všeobecného vzorca I, ktoré majú konfiguráciu racemátu 3R,Salebo 3S-formu.

Ako konkrétne výhodné zlúčeniny podľa uvedeného vynálezu je možné uviesť:

-3-(R,S)-(1 -karbamoyl-1,1 -difenylmetyl)-1 -[2-(2,3-dihydrobenzo|hjrän-5-yl)etyljpyrolidín, a

-3-(S)-(-)-(1-karbamoyl-1,1-difenylmetyl)-1-[2-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)etyljpyrolidín.

Do rozsahu uvedeného vynálezu rovnako patrí farmaceutický prostriedok na liečenie ochorení spojených so zmenenou motilitou a/alebo tonusom hladkého svalstva, ktorého podstata spočíva v tom, že obsahuje vyššie uvedenú zlúčeninu všeobecného vzorca I podľa vynálezu alebo farmaceutický prijateľnú soľ odvodenú od tejto zlúčeniny a farmaceutický prijateľné riedidlo alebo nosičovú látku.

Do rozsahu uvedeného vynálezu rovnako patrí použitie 3substítuovaných pyrolidínových derivátov všeobecného vzorca I alebo farmaceutický prijateľných solí odvodených od týchto zlúčenín ako liečiv. Konkrétne sa tieto 3-substituované pyrolidinové deriváty všeobecného vzorca I alebo farmaceutický prijateľné soli odvodené od týchto zlúčenín používajú podľa uvedeného vynálezu na liečenie ochorení spojených so zmenenou motilitou a/alebo tonusom hladkého svalstva. Ďalej sú tieto 3-substituované pyrolidinové deriváty všeobecného vzorca I alebo farmaceutický prijateľné soli odvodené od týchto zlúčenín určené podľa vynálezu na použitie pre liečenie iritačného črevného syndrómu alebo urinárnej inkontinencie.

Podstata spôsobu prípravy 3-substituovaných pyrolidínových derivátov všeobecného vzorca l alebo farmaceutický prijateľných solí odvodených od týchto zlúčenín spočíva podľa uvedeného vynálezu v tom, že:

(a) sa zlúčenina všeobecného vzorca II:

XX

(II) c

v ktorom R má rovnaký význam ako u zlúčeniny všeobecného vzorca I uvedie do reakcie so zlúčeninou všeobecného vzorca III:

Q - CH₂ - Y- R¹ (III) v ktorom majú R^ a Y rovnaký význam ako bolo uvedené u všeobecného vzorca I a Q znamená odštiepiteľnú skupinu, ktorou je bróm, chlór, jód, alkánsulfonyloxyskupina obsahujúca v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, benzénsulfonyloxyskupina, toluénsulfonyloxyskupina alebo trifluórmetánsulfonyloxyskupina.

(b) pre prípravu zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom R znamená skupinu -CONH2, sa hydrolyzuje zodpovedajúca zlúčenina všeobecného vzorca I, v ktorej R znamená skupinu -CN, (c) pre prípravu zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom Y znamená skupinu -CH2- a R¹ znamená 2-pyridylovú alebo 4-pyridylovú skupinu, sa do reakcie uvádza zlúčenina všeobecného vzorca II, definovaná v stupni (a), s 2vinylpyridínom alebo 4-vinylpyridínom.

(d) na prípravu zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom R znamená skupinu -CONH2 a R¹ znamená 2,3-dihydrobenzofurán -5-yi, sa redukuje zodpovedajúca zlúčenina všeobecného vzorca I, v ktorej R znamená skupinu -CONH2 a R1 znamená benzofurán-5-yl, a (e) na prípravu zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom R predstavuje skupinu -CONH2, Y znamená skupinu -CH2- a R'* je 2,3dihydrobenzofurán-5-yl alebo indán-5-yl, sa redukuje zlúčenina všeobecného vzorca IV

o

kde prerušovaná čiara predstavuje prípadnú väzbu, načo sa prípadne prevedie získaný derivát všeobecného vzorca I na farmaceutický prijateľnú soľ.

Vo výhodnom vyhotovení podľa vynálezu sa stupeň (a) vykonáva v prítomnosti látky viažucej kyselinu. Ako látka viažuca kyselinu sa vo výhodnom vyhotovení používa uhličitan sodný alebo draselný alebo hydrogénuhličitan sodný alebo draselný, trietylamín alebo pyridín. Ako východisková zložka sa podľa tohto výhodného vyhotovenia použije zlúčenina všeobecného vzorca III, v ktorej Q predstavuje chlór, bróm, jód alebo metánsulfonyloxyskupinu. Rovnako je výhodné podľa tohto vyhotovenia ako východiskové zložky použiť zlúčeniny všeobecného vzorca II, v ktorom R znamená skupinu -CONH2, a zlúčeniny všeobecného vzorca III, v ktorom Y predstavuje skupinu -CH2- a R¹ je skupina všeobecného vzorca

Vo výhodnom vyhotovení tohto postupu podľa vynálezu sa redukcia v stupňoch (d) a (e) vykonáva katalytickou hydrogenáciou. Pri vykonávaní postupu podľa vynálezu sa výhodne použijú ako východiskové zlúčeniny pyrolidínové zlúčeniny vo forme 3-(R,S)- alebo 3S-.

Do rozsahu uvedeflóho- vynálezu rovnako patri pyrolidínový derivát všeobecného vzorca II v 3S-forme:

/X,

R

(Π) v ktorej znamená R skupinu -CN alebo -CONH2, ako medziprodukt pre prípravu 3-substituovaného pyrolidínového derivátu všeobecného vzorca I,

Do rozsahu uvedeného vynálezu -rovnako- patrí ^yrolidínový derivát všeobecného vzorca IV;

v ktorom predstavuje zvyšky:

kde prerušovaná čiara znamená prípadnú väzbu, ako medziprodukt pre prípravu zlúčeniny všeobecného vzorca I.

Anticholinergný účinok majú 3R-formy i 3S-formy zlúčenín podľa vynálezu, to znamená zlúčeniny, ktoré majú R a S stereochemické usporiadanie v 3-polohe pyrolidínového kruhu a samozrejme 3R,S(racemické) formy zlúčenín všeobecného vzorca I. Avšak 3S-formy týchto zlúčenín sú, všeobecne povedané, najúčinnejšie.

Medzi farmaceutický prijateľné soli zlúčenín všeobecného vzorca I je možné zahrnúť adičné soli s kyselinami, ako je napríklad hydrochlorid, hydrobromid, hydrofluorid, síran alebo hydrogénsíran, fosforečnan alebo hydrogénfosforečnan, octan, benzylát, citronan, fumarát, glukonát, laktát, maleát, mezylát, sukcinát a vínan. Podrobný zoznam farmaceutický prijateľných solí je uvedený napríklad v publikácii Journal of Pharmaceutical Sciences, Vol. 66, č. 1, január 1977, str. 1-19. Tieto soli môžu byť pripravené zvyčajným postupom, napríklad zmiešaním roztoku voľnej bázy a kyseliny vo vhodnom rozpúšťadle, ako je napríklad etanol, pričom nasleduje oddelenie adičnej soli s kyselinou buď vyzrážaním alebo odparením roztoku.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa vynálezu, ako už bolo uvedené, je možné pripraviť niekoľkými metódami, ktoré budú podrobnejšie popísané v nasledujúcom texte.

Metóda A

Podľa tohto postupu sa do reakcie uvádza zlúčenina všeobecného vzorca II:

R

(II)

NH v ktorom má R rovnaký význam ako bolo uvedené hore, so zlúčeninou všeobecného vzorca III;

Q - CH₂ -Y - R¹ (III) v ktorom majú Y a R^ rovnaký význam ako bolo uvedené hore a Q znamená odštiepiteľnú skupinu, ako je napríklad bróm, chlór, jód, alkánsulfonyloxyskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka (napríklad metánsulfonyloxyskupina), benzénsulfonyloxyskupina, toluénsulfonyloxyskupina (napríklad p-toluénsulfonyloxyskupina) alebo trifluórmetánsulfonyloxyskupina, pričom výhodne je touto odštiepiteľnou skupinou Q chlór, bróm, jód alebo metánsulfonyloxyskupina.

Táto reakcia sa výhodne vykonáva v prítomností látky viažucej kyselinu, ako je napríklad uhličitan sodný alebo draselný alebo hydrogénuhličitan sodný alebo draselný, trietylamín alebo pyridín, a vo vhodnom organickom rozpúšťadle^ ako je napríklad acetonitril, pričom zvyčajne sa táto reakcia vykonáva pri teplotách až do teploty varu pod spätným chladičom, Zvyčajne «a-peužíva-tepteta v rozmedzí od 60 do 105 °C, pričom je výhodné vykonávať túto reakciu pri teplote varu pod spätným chladičom, i keď v niektorých prípadoch prebieha reakcia uspokojivou rýchlosťou i pri teplote miestnosti. Najmä vhodnou odštiepiteľnou skupinou je jód, avšak vzhľadom k tomu, že sú východiskové látky všeobecného vzorca III v niektorých prípadoch výhodne dostupné vo forme chloridov, môže sa vyššie uvedená reakcia rovnako vykonávať so zlúčeninami všeobecného vzorca III vo forme chloridov, ale v prítomnosti jodidu, ako je napríklad jodid sodný alebo jodid draselný. Vo výhodnom vyhotovení sa zlúčeniny všeobecného vzorca II a III spoločne zahrievajú pri teplote varu pod spätným chladičom v acetonitrile a v prítomnosti uhličitanu draselného alebo hydrogénuhličitanu draselného. Takto získaný produkt všeobecného vzorca I je možné oddeliť a vyčistiť bežným spôsobom.

Na získanie 3R,S, 3R- alebo 3S-foriem požadovaného produktu všeobecného vzorca I je možné použiť 3R,S- alebo 3S-formy východiskovej zlúčeniny všeobecného vzorca II.

Východiskové zlúčeniny všeobecného vzorca II je možné pripraviť bežnými postupmi, ktoré budú popísané v príkladovej časti v Prípravách. Východiskové zlúčeniny všeobecného vzorca III predstavujú bežné známe zlúčeniny, ktoré je možné pripraviť bežnými metódami podľa doterajšieho stavu techniky. Avšak určité nové zlúčeniny všeobecného vzorca III, použité v príkladoch vyhotovenia, budú rovnako popísané v Prípravách.

Metóda B

Zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorých R predstavuje skupinu CONH2, je možné pripraviť hydrolýzou zodpovedajúcich nitrilov, napríklad pri použití koncentrovanej minerálnej kyseliny (zvyčajne koncentrovanej kyseliny sírovej H2SO4).

Táto ^Jydrolýza sa zvyčajne vykonáva za použitia koncentrovaného vodného roztoku kyseliny sírovej, vo výhodnom vyhotovení roztoku kyseliny sírovej s koncentráciou 80 až 98 % a najvhodnejšie 95 %-nej kyseliny sírovej, a pri teplote v rozmedzí od 70 do 110 °C. Takto získaný produkt je potom možné oddeliť a vyčistiť bežnými postupmi.

Metóda C

Tento postup je vhodný na prípravu zlúčenín, v ktorých Y znamená skupinu -CH2- a R** predstavuje 2-pyridylovú skupinu alebo 4-pyridylovú skupinu, pričom schéma tohto postupu je nasledujúca:

(ID

z\

p N—CH₂CH₂ —	- \|
I	N

V týchto zlúčeninách má R rovnaký význam ako bolo uvedené. Vinylová skupina musí byť pripojená samozrejme v 2-polohe alebo v 4-polohe pyridínového kruhu.

iv

Táto reakcia sa zvyčajne vykonáva-pň zahrievaný napríklad pri teplote v rozmedzí od asi 60 °C do asi 110 °C a vo výhodnom vyhotovení pri teplote varu pod spätným chladičom, a vo vhodnom rozpúšťadle, ako je napríklad dioxan. V niektorých prípadoch sa odporúča použitie bázického katalyzátora (vo výhodnom vyhotovení silnú bázu, ktorá je rozpustná v organickom rozpúšťadle, ako je napríklad N-benzyltrimetylamóniumhydroxid alebo Triton B), alebo kyslého katalyzátora, vo výhodnom vyhotovení alkánové kyseliny obsahujúce 1 až 4 atómy uhlíka.

Metóda D

Zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom R predstavuje skupinu CONH2 ^a R** znamená skupinu

je možné pripraviť redukciou zodpovedajúcich zlúčenín všeobecného vzorca I, v ktorom R^ znamená skupinu

Túto redukciu je možné vykonať bežným spôsobom, ako X napríklad hydrogenáci^ alebo redukci^za použitia chloridu cínatého, hydridu tributylcínu alebo trialkylsilánu (ako je napríklad trietylsilán).

Výhodne sa použije katalytická hydrogenácia, napríklad za použitia systému H2/Pd/C, pri tlaku v rozmedzí od atmosférického tlaku do asi 413,6 kPa a vo vhodnom rozpúšťadle, ako je napríklad kyselina octová.

Metóda E

Pri tomto postupe, ktorý je určený na prípravu zlúčenín všeobecného vzorca I, v ktorom R predstavuje skupinu -CONH2, Y znamená skupinu -CH2a R1 je 2,3-dihydrobenzofurän-5-yl alebo indSn-5-yl, sa vykonáva redukcia zlúčeniny všeobecného vzorca IV:

C /

ΗτΝ—C

R¹ (IV) v ktorom znamená

alebo

kde prerušovaná čiara predstavuje prípadnú väzbu.

Túto redukciu je možné vykonať podobným spôsobom ako bolo uvedené v Metóde D, pozri vyššie. V prípade, že prerušovaná čiara znamená väzbu, potom sa pri-tejta-redtíketí bude redukovať ako karbonylová skupina, tak i dvojitá väzba v 2,3-polohe benzofurán -5-ylovej skupiny.

Lomto q.

Pri vykonávaní. tebte postup/ je opäť výhodná katalytická hydrogenácia, napríklad hydrogenácia za použitia systému ľ^/Pd/C, vykonávaná vo vhodnom rozpúšťadle, ako je napríklad kyselina octová a za tlaku vodíka v rozmedzí od 275,7 do 413,6 kPa. Východiskové zlúčeniny všeobecného vzorca IV je možné pripraviť bežnými metódami, ktoré sú napríklad popísané v ďalej uvedených Prípravách 18 a 19.

Selektivitu zlúčenín podľa uvedeného vynálezu ako antagonístov muskarínových receptorov je možné stanoviť nasledujúcim spôsobom.

U obetovaných samcov morčiat sa vyberie ileum, trachea, mechúr a pravá sieň a tieto časti sa suspendujú vo fyziologickom soľnom roztoku pri pokojovom napätí 1 gram pri teplote 32 °C, aerovanom 95 % O2 a 5 % CO2. Sťahy ilea, mechúra a trachey sa zaznamenajú pomocou izotonického snímača (ileum) alebo izometrického snímača (mechúr a trachea). Frekvencie sťahu spontánne tepajúcej pravej siene sa určia z izometricky zaznamenaných kontrakcií (sťahov).

Závislosť vzťahu dávky a odozvy v prípade acetylcholínu (ileum) alebo karbacholu (trachea, mechúr a pravá sieň) sa stanovia na základe doby kontaktu 1 až 5 minút pre každú dávku agonistu do dosiahnutia maximálnej odozvy. Použitý kúpeľ uvedených orgánov sa potom vypustí a opätovne sa naplní fyziologickým slaným roztokom obsahujúcim najnižšiu dávku testovanej zlúčeniny. Potom sa testovaná zlúčenina nechá pôsobiť na tkanivo po dobu 20 minút, čím sa dosiahne rovnovážny stav a opakuje sa zistenie závislosti vzťahu dávky a odozvy agonistu, pokiaľ sa nedosiahne maximálna odozva. Kúpeľ uvedených orgánov sa potom opäť vypustí a naplní fyziologickým slaným roztokom obsahujúcim druhú koncentráciu testovanej zlúčeniny a vyššie uvedený postup sa zopakuje. Pre každé tkanivo sa zvyčajne vyhodnocujú štyri koncentrácie testovanej zlúčeniny.

Pri tomto teste sa stanoví koncentrácia testovanej zlúčeniny, pri ktorej je nutné použiť dvojnásobné koncentrácie agonistu na vyvolanie pôvodnej odozvy (hodnota pA2, pozri Arunlakshana a Schild, Brit. J. Pharmacol., 14, 48 - 58 (1959). Za použitia vyššie uvedenej metódy sa stanoví selektivita tkaniva voči antagonistom muskarínového receptora.

Účinok voči bronchokonštrikcii, vyvolanej agonistom, alebo kontraktilite čreva alebo mechúra v porovnaní so zmenami tepu srdca sa stanoví u psa pod anestéziou. Perorálny účinok sa stanoví u psa pri vedomí stanovením účinku zlúčeniny napríklad na rýchlosť srdečného tepu, priemeru pupily a na motilitu čreva.

Afinita zlúčenín na ďalšie cholinergné miesta sa stanoví u myši po intravenóznom alebo intraperitoneálnom podaní tejto zlúčeniny. Týmto spôsobom sa stanoví dávka, pri ktorej dôjde k zdvojnásobeniu veľkosti pupily a dávka, ktorá potlačí slinenie a tremor, vyvolané intravenóznym podaním oxotremorínu, o 50 %.

Výsledky farmakologických testov budú uvedené v príkladovej časti.

Pri liečení alebo profylaxii chorôb spojených so zmenenou motilitou a/alebo tonusom hladkého svalstva, ako je napríklad iritačný črevný syndróm, divertikulárne ochorenie, urinárna inkontinencia, pažeráková achalázia alebo chronické obštrukčné bronchopulmonálne ochorenie, a v prípade ľudí sa perorálne podáva zlúčenina podľa uvedeného vynálezu v množstve v rozmedzí od 3,5 do 350 miligramov v prípade priemerného dospelého pacienta (o hmotnosti 70 kilogramov). V prípade priemerného dospelého pacienta teda jednotlivé tabletky alebo kapsule zvyčajne obsahujú 1 až 250 miligramov účinnej látky vo vhodnom farmaceutický prijateľnom vehikule alebo nosičovej látke vo forme jednej dávky alebo vo forme niekoľkých dávok, to znamená dávky podávanej raz denne alebo niekoľkokrát za deň. V prípade intravenózneho podávania je táto jedna dávka zvyčajne v rozmedzí od 0,35 do 35 miligramov. Konkrétne najvhodnejšiu dávku stanoví pri praktickej aplikácii vždy ošetrujúci lekár na základe stavu pacienta, jeho veku, hmotnosti a odozvy. Uvedené dávky sú uvedené iba ako príkladové, pričom podľa potreby môžu byť samozrejme vyššie alebo nižšie, bez toho, aby to znamenalo, že sú mimo rozsah uvedeného vynálezu.

V prípade liečenia ľudí je možné zlúčeniny všeobecného vzorca I podávať samotné, ale bežnejšie je ich podávanie v kombinácii s farmaceutickou nosičovou látkou, zvolenou podľa spôsobu podávania a podľa bežnej farmaceutickej praxe. Napríklad môžu byť tieto prostriedky podávané perorálne vo forme tabletiek obsahujúcich také vehikulum ako je škrob alebo laktóza alebo vo forme kapsúl alebo toboliek podávaných samostatne alebo v zmesi s vehikulami alebo vo forme elixírov alebo suspenzií obsahujúcich vonné látky alebo farbivá. Tieto prostriedky môžu byť rovnako vo forme parenterálnych injekcií, aplikovaných napríklad intravenózne, intramuskulárne alebo subkutánne. Pre parenterálne podávanie môžu byť najlepšie vo forme sterilného vodného roztoku, ktorý môže obsahovať ďalšie látky, napríklad soli alebo glukózu kvôli získaniu izotonického roztoku s krvou.

Ako už bolo uvedené, do rozsahu vynálezu patrí použitie vyššie uvedených zlúčenín všeobecného vzorca I alebo farmaceutický prijateľných solí odvodených od týchto zlúčenín, prípadne farmaceutických prostriedkov, obsahujúcich tieto zlúčeniny, na liečenie chorôb súvisiacich so zmenenou motilitou a/alebo tonusom hladkého svalstva, ako je napríklad iritačný črevný syndróm, divertikulárne ochorenie, urinárna inkontinencia, pažeráková achalázia a chronická obštrukčná bronchopulmonálna choroba.

Príklady vyhotovenia vynálezu

V nasledujúcej časti budú bližšie ilustrované zlúčeniny podľa vynálezu všeobecného vzorca I, postup ich prípravy a medziprodukt a postupy ich prípravy,. rovnako ako výsledky farmakologických testov dosiahnutých pri použití zlúčenín podľa vynálezu ako liekov. Tieto príklady sú iba ilustratívne a nijako neobmedzujú rozsah tohto vynálezu.

Príklad 1 (A)

Postup prípravy 3-(R,S)-(1-karbamoyl-1,1-difenylmetyl)-1-[2-(2,3-dihydrobenzofurán-5-yl)etyl]pyrolidínu

Zmes, obsahujúca 3-(R,S)-(1-karbamoyl-1,1-difenylmetyl)- pyrolidón (0,33 g - pozri Príprava 8), 5-(2-bromoetyl)-2,3- dihydrobenzofurán (0,25 g pozri Príprava 13), bezvodý uhličitan draselný (0,3 g) a acetonitril (10 ml) sa zahrieva k refluxu po dobu 2 hodiny. Zmes sa rozdelí medzi dichlórmetán (50 ml) a 10 % vodný uhličitan draselný (10 ml), vrstvy sa oddelia a vodná vrstva extrahuje dichlórmetánom (3 x 20 ml). Spojené dichlórmetánové extrakty sa vysušia (MgSO4) a odparia vo vákuu za vzniku gumy, ktorá sa vyčistí stĺpcovou chromatografiou na oxide kremičitom a premytím dichlórmetánom a obsahom metanolu (0 % až 8 %). Frakcie, obsahujúce produkt, sa spoja a odparia vo vákuu za vzniku oleja, ktorý kryštalizuje z diizopropyléteru za vzniku požadovanej zlúčeniny vo forme bezfarebného prášku. Výťažok 0,17 g, teplota topenia 131 -132 °C.

Analýza %:

Nájdené: C 78,90; H 7,70, N 6,28

Vypočítané pre C28H30N2O2: C 78,84; H 7,90, N 6,57 ¹H NMR (CDCI3) δ = 7,50 - 7,20 (m, 11 H); 7,00 (s, 1 H); 6,90 (d, 1 H), 6,70 (d, 1H); 5,45 - 5,30 (brs, 1H); 4,60 - 4,50 (t, 2H); 3,60 - 3,45 (m, 1H); 3,25 - 3,15 (t, 2H); 3,05 - 2,50 (m, 8H); 2,10 -1,95 (m, 2H) ppm.

(B) Podobným postupom pri použití východiskovej látky v podobe 3(S)-(-)-(1-karbamoyl-1,1-difenylmetyl)pyrolidínu (1,95 g - pozri Príprava 10(B)) sa získa 3-(S)-(-)-(1- karbamoyl-1,1-difenylmetyl)-1-[2-(2,3-dihydrobenzofurán-5-yl) etyl] pyrolidln v podobe peny. Výťažok 1,9 g [a]0²⁵ - 20,6° (c, 1,0,CH₂CI₂).

(C) Podobným postupom pri použití východiskovej látky v podobe 3(R)-(+)-(1-karbamoyl-1,1-difenylmetyl)pyrolidínu (2,8 g - pozri Príprava 11) sa získa 3-(R)-(+)-(1-karbamoyl-1,1 -difenylmetyl)-1-[2-(2,3-dihydrobenzofurán-5yl)etyl] pyrolidín v podobe peny. Výťažok 1,7 g [a]o²⁵ + 18,1 °C (c, 1,0, CH₂CI₂).

Príklad 2 (A)

Príprava 3-(R,S)-(1-karbamoyl-1,1-difenylmetyl)-1-[2-(indán-5-yl)etyl]-pyro-lidínu

Zmes, obsahujúca 3-(R,S)-(1-karbamoyl-1,1-difenylmetyl)- pyrolidín (0,6 g - pozri Príprava 8), 5-(2-bromoetyl)-indán (0,49 g - pozri Príprava 14), bezvodý uhličitan draselný (0,6 g) a acetonitril (20 ml) sa zahrieva k refluxu po dobu 1,25 hodiny. Zmes sa rozdelí medzi 10 % vodný uhličitan draselný (10 ml) a dichlórmetán (50 ml), vrstvy sa oddelia a vodná vrstva extrahuje dichlórmetánom (3 x 100 ml). Spojené dichlórmetánové extrakty sa vysušia (MgSC>4) a zahustia odparením vo vákuu za vzniku gumy, ktorá sa vyčistí stĺpcovou chromatografiou na oxide kremičitom a premytím dichlórmetánom s obsahom metanolu (0 % do 6 %). Frakcie, obsahujúce produkt, sa spoja a odparia vo vákuu za vzniku titulného produktu v podobe peny. Výťažok 0,29 9·

Analýza %:

Nájdené: C 80,59; H 7,99; N 6,11

Vypočítané pre C29H32N2O.I/2 H2O: C 80,33; H 7,67; N 6,46 ¹H NMR (CDCI3) δ = 8,00 - 7,70 (brs, 1H); 7,50 - 7,20 (m, 10H); 7,15 (d, 1H); 7,05 (s, 1H); 6,95 (d, 1 H), 5,45 - 5,30 (brs, 1H), 3,55 - 3,40 (m, 1H), 3,00 2,60 (m, 12H), 2,60 - 2,40 (m, 1H), 2,15 - 1,90 (m, 3H) ppm.

(B) Podobným postupom sa z 3-(S)-(-)-(1-karbamoyl-1,1difenylmetyl)pyrolidínu (0,64 g - pozri Príprava 10(B)) získa 3-(S)-(-)-(1 19 karbamoyl-1,1 -diŕenylmetyl)-1 -[2-(indán-5-yl)etyl] pyrolidín. Výťažok 0,34 g [a]_D25-lo,4°(c, 1,0, CH₂CI₂).

Príklad 3

Príprava 3-(R,S)-(1 -karbamoyl-1,1 -difenylmetyl)- (3,4-metyléndioxybenzyl)pyrolídínu

O

Zmes, obsahujúca 3-(R,S)-(1-karbamoyl-1,1-difenylmetyl)- pyrolidín (0,75 g - pozri Príprava 8), 3,4-metyléndioxybenzyl chlorid (0,51 g - obchodne dostupný), bezvodý uhličitan draselný (0,75 g) a acetonitril (30 ml) sa mieša pri teplote miestnosti 30 minút. Zmes sa ďalej rozdelí medzi 10 % vodný roztok uhličitanu draselného (20 ml) a dichlórmetán (50 ml), vrstvy sa oddelia a vodná vrstva extrahuje dichlórmetánom (3 x 50 ml). Spojené dichlórmetánové extrakty sa vysušia (MgSOzj) a odparia vo vákuu za vzniku peny, ktorá sa vyčistí stĺpcovou chromatografiou na oxide kremičitom a premytím dichlórmetánom s obsahom metanolu (0 % až 10 %). Frakcie, obsahujúce produkt, sa spoja a odparia vo vákuu za vzniku požadovaného produktu v podobe peny. Výťažok 0,5 g.

Analýza %:

Nájdené: C 74,15; H 6,26; N 6,56

Vypočítané pre C26H26N2O3.1/4 H2O: C 74,53; H 6,38; N 6,69 ¹H NMR (CDCI3), δ = 7,45 - 7,20 (m, 11 H); 6,80 - 6,65 (m, 3H); 5,95 (s, 2H);

5,60 - 5,50 (brs, 1H); 3,60 - 3,40 (m, 3H); 2,90 - 2,70 (m, 2H); 2,70 - 2,55 (m, 1H); 2,50 - 2,40 (m, 1H); 2,05 - 1,90 (m, 2H) ppm.

Príklad 4

Príprava 3-(R,S)-(1 -karbamoyl-1,1 -difenylmetyl)- 1 -[2-(3,4-metyléndioxyfenyl)etyl]pyrolidínu

Zmes, obsahujúca 3-(R,S)-(1-karbamoyl-1,1-difenylmetyl)- pyrolidín (0,3 g - pozri Príprava 8), 3,4-metyléndioxyfenetyl bromid (0,247 g - pozri Príprava 16), bezvodý uhličitan draselný (0,4 g) a acetonitril (10 ml) sa zahrieva k refluxu po dobu 3 hodiny. Následne sa zmes nechá schladnúť na teplotu miestnosti, pridá sa voda (6 ml) a zmes sa extrahuje dichlórmetánom (3 x 50 ml). Spojené dichlórmetánové extrakty sa vysušia (MgSC>4) a zahustia vo vákuu za vzniku bezfarebnej peny, ktorá sa vyčistí stĺpcovou chromatografiou na oxide kremičitom a premyje dichlórmetánom obsahujúcim metanol (0 % až 6 %). Frakcie, obsahujúce produkt, sa spoja a odparia vo vákuu za vzniku požadovaného produktu v podobe bezfarebnej peny. Výťažok 0,27 g.

Analýza %: Nájdené:

C 73,44; H 6,46; N 6,62

Vypočítané pre

C27H28N2O3.I/3CH2CI2: C 73,69; H 6,48; N 6,29 ¹H NMR (CDCI3) δ = 7,80 - 7,60 (brs, 1H); 7,50 - 7,15 (m, 10H); 6,75 - 6,60 (m, 3H); 5,95 (s, 2H); 5,45 - 5,35 (brs, 1H); 3,55 - 3,40 (m, 1H); 3,00 - 2,40 (m, 8H); 2,10 -1,90 (m, 2H) ppm.

Príklad 5

Príprava 3-(R,S)-(1 -karbamoyl-1,1 -difenylmetyl)-1 -[2-(2-py rid i nyl)etyl]pyrolidínu

Zmes, obsahujúca 3-(R,S)-(1-karbamoyl-1,1-difenylmetyl)- pyrolidín (1,0 g - pozri Príprava 8), 2-vinylpyrídín (0,5 g) a 1,4-dioxan (10 ml) sa zahrieva k refluxu 20 hodín. Po ochladení na teplotu miestnosti sa prefiltruje a filtrát zriedi vodou (100 ml) a následne extrahuje dichlórmetánom (3 x 50 ml). Spojené dichlórmetánové extrakty sa vysušia (MgSC>4) a odparia vo vákuu za vzniku hnedého oleja, ktorý sa vyčistí stĺpcovou chromatografiou na oxide kremičitom pri premytí dichlórmetánom, obsahujúcim metanol (2 % až 10 %). Frakcie, obsahujúce produkt, sa spoja a odparia vo vákuu za vzniku požadovaného produktu v podobe bezfarebnej peny. Výťažok 0,31 g.

Analýza %:

Nájdené: C 71,10; H 6,84; N 9,95

Vypočítané pre

C25H27N3O.H2O 1/4 CH2CI2:

C 71,39; H 6,99; N 9,89 ¹H NMR (CDCI3) δ = 8,50 (d, 1H); 7,60 (t, 1H); 7,50 - 7,10 (m, 13H); 5,80 5,65 (brs, 1H); 3,75 - 3,60 (m, 2H); 3,30 - 2,80 (m, 7H); 2,45 - 2,25 (brm, 1H), 2,15-2,00 (m, 1H) ppm.

Príklad 6

Príprava 3-(R,S)-(1-karbamoyl-1,1-difenylmetyl)-1-[2-(1,4-benzodioxan-6-yl)etyljpyrolidínu

Zmes, obsahujúca 3-(R,S)-(1-karbamoyl-1,1-difenylmetyl)- pyrolidín (0,3 g - pozri Príprava 8), 6-(2-bromoetyl)-1,4- benzodioxan (0,26 g - pozri Príprava 21), bezvodý uhličitan draselný (0,4 g) a acetonitril (10 ml) sa zahrieva k refluxu po dobu 3 hodiny. Po ochladení na teplotu miestnosti sa pridá voda (40 ml) a zmes sa extrahuje dichlórmetánom (3 x 30 ml). Spojené dichlórmetánové extrakty sa vysušia (MgSC>4) a odparia vo vákuu za vzniku peny, ktorá sa vyčistí stĺpcovou chromatografiou na oxide kremičitom premytím dichlórmetánom, obsahujúcim metanol (0 % až 10 %). Frakcie, obsahujúce produkt, sa spoja a odparia vo vákuu za vzniku požadovaného produktu v podobe bezfarebnej peny. Výťažok 0,21 g.

Analýza %:

Nájdené: C 72,87; H 6,72; N 5,88

Vypočítané pre

C28H30N2O3 H₂O: C 73,01; H 6,95; N 6,08 ¹H NMR (CDCI3) δ = 7,50 - 7,20 (m, 11 H), 6,80 - 6,75 (d. 1H), 6,70 - 6,60 (m, 2H), 5,45 - 5,35 (brs, 1H), 4,25 (s, 4H), 3,60 - 3,45 (brs, 1H), 3,00 - 2,60 (m, 8H), 2,10-1,90 (m, 2H) ppm.

Príklad 7

Príprava 3-(S)-(-)-(1-karbamoyl-1,1-difenylmetyl)- 1-[2-(benzofurán-5-yl)etyl]pyrolidínu

Zmes, obsahujúca 3-(S)-(-)-(1-karbamoyl-1,1-difenylmetyl)- pyrolidín (1,79 g - pozri Príprava 10(B)), 5-(2-bromoetyl)- benzo[2,3-b]furán (1,2 g pozri Príprava 17), bezvodý uhličitan draselný (3 g) a acetonitril (30 ml) sa zahrieva k refluxu 30 minút. Zmes sa následne rozdelí medzi etylacetát (30 ml) a 10 % vodný roztok uhličitanu draselného (30 ml), vrstvy sa oddelia a vodná vrstva extrahuje etylacetátom (3 x 50 ml). Spojené etylacetátové extrakty sa vysušia (MgSO/j) a odparia vo vákuu za vzniku hnedej gumy, ktorá sa vyčistí stĺpcovou chromatografiou na oxide kremičitom a premyje dichlórmetánom, obsahujúcim metanol (2 %). Frakcie, obsahujúce produkt, sa spoja a odparia vo vákuu za vzniku požadovaného produktu v podobe peny. Výťažok 1,4 g.

Analýza %:

Nájdené: C 75,65; H 6,54; N 6,25

Vypočítané pre

C₂₈H₂₈N₂O₂.1/4 CH₂CI₂: C 75,44; H 6,33; N 6,28

1H NMR (d ⁶DMSO) δ = 7,85 (d, 1 H); 7,45 - 6,90 (m, 15H); 6,80 (s, 1 H); 3,65 - 3,50 (m, 1H); 3,35 - 3,20 (brm, 1H); 2,90 - 2,75 (m, 1H); 2,70 - 2,55 (m, 2H); 2,55 - 2,25 (m, 3H); 1,95 - 1,70 (m, 2H); 1,55 - 1,40 (m, 1H) ppm.

Príklad 8

Príprava 3-(S)-(-)-(1-karbamoyl-1,1-difenylmetyl)-1-[2-(2,3-dihydro-benzofurán-5-yl)etyl]-pyrolidínu (alternatíva príkladu 1(B)

% paládium na uhlí (10 mg) sa pridá k roztoku 3-(S)-(-)- (1karbamoyl-1,1-difenylmetyl)-1-[2-(benzofurán-5-yl)etyl] pyrolidínu (0,1 g pozri Príklad 7) v kyseline octovej (2 ml) a zmes sa hydrogenuje pri 40 °C a pri atmosférickom tlaku po dobu 6 hodín. Následne sa katalyzátor odfiltruje a premyje vodou (20 ml). Spojený filtrát a odtekajúci filtrát sa prevedú do deliacej nálevky, pridá sa dichlórmetán (20 ml) a zmes sa zalkalizuje prídavkom 10 % vodného roztoku hydroxidu sodného. Vrstvy sa oddelia a vodná vrstva sa ďalej extrahuje dichlórmetánom (3 x 30 ml). Spojené dichlórmetánové extrakty sa vysušia (MgSOzj) a zahustia odparením vo vákuu za vzniku bezfarebnej pevnej látky, ktorá sa vyčistí chromatografiou na stĺpci oxidu kremičitého a premytím dichlórmetánom, obsahujúcim metanol (4 %). Frakcie, obsahujúce produkt, sa spoja a zahustia odparením vo vákuu za vzniku produktu v podobe bezfarebného skla. Výťažok 0,048 g. Zlúčenina produktu bola charakterizovaná spektroskopicky ako identická s produktom podľa príkladu 1(B).

¹H NMR (CDCI₃), Ô = 7,50 - 7,20 (m, 11 H); 7,00 (s, 1H); 6,90 (d, 1H); 6,70 (d, 1H); 5,45 - 5,30 (brs, 1H); 4,60 - 4,50 (t, 2H); 3,60 - 3,45 (m, 1H); 3,25 3,15 (t, 2H); 3,05 - 2,50 (m, 8H); 2,10 -1,95 (m, 2H) ppm.

Príklad 9

Príprava 3-(S)-(-)-(1-karbamoyl-1,1-difenylmetyl)-1-[2-(2,3-dihydrobenzofurán-5-yl)etyl]pyrolidínovej voľnej bázy a hydrobromidu (alternatíva príkladu 1(B) a 8)

Pd/C

Zmes 3-(S)-(1 -karbamoyl-1,1 -difenylmetyl)-1 -[2-(2,3-di-hydrobenzofurán-5-yl)-2-oxoetyl]pyrolidín hydrochloridu (300 g - pozri Príprava 19), 5 % Pd/C (30 g) a kyseliny octovej (3 000 ml) sa hydrogenuje pri tlaku 344,7 kPa a teplote 90 °C po dobu 7 hodín. Zmes sa prefiltruje a zahustí odparením vo vákuu za vzniku oleja, ktorý sa rozdelí medzi metylénchlorid (1 500 ml) a vodu (1 500 ml). Zmes sa zalkalizuje vodným NaOH (5N), nerozpustné podiely sa odfiltrujú a vrstvy sa oddelia. Zahustením organickej fázy odparením vo vákuu sa získa surový olej, ktorý sa vyčistí stĺpcovou chromatografiou na oxide kremičitom premytím etylacetátom, obsahujúcim metanol (0,880 NH4OH (10 : 1) od 0 % do 15 %. Frakcie, obsahujúce produkt, sa spoja a zahustia odparením vo vákuu za vzniku peny. Výťažok 171 g titulného produktu vo forme voľnej bázy.

Vyčistená voľná báza (171 g) sa rozpustí v acetóne (855 ml) a nechá reagovať so 49 % vodným HBr (66 g). Výsledná zrazenina sa odfiltruje a vysuší za vzniku titulného produktu. Výťažok 99,5 g, teplota topenia 229 °C, [a]_D ²⁵ - 30,3° (c, 1,0, CH₂CI₂).

Analýza %:

Nájdené: C 66,27; H 6,51; N 5,52

Vypočítané pre ^c28^H31^N2°2^Br;

C 66,48; H 6,29; N 5,54 ¹H NMR (CDCI3) δ = 7,5 - 7,2 (m, 10H); 7,0 (s, 1H); 6,9 (d, 1H); 6,7 (d, 1 H);6,1 - 5,4 (m, 2H); 4,6 - 4,5 (t, 2H); 4,0 - 2,7 (m, 11 H); 2,4 - 1,9 (m, 2H) PPm.

Príklad 10

Postup prípravy 3-(R,S)-(1 -karbamoyl-1,1 -difenylmetyl)-1 -[2-(2,3dihydroben-zofurán-5-yl)etyl]pyrolidínu

Pri vykonávaní postupu podľa tohto príkladu boli 3-(R,S)- (1-kyano-1,1difenylmetyl)-1-[2-(2,3-dihydrobenzofurán-5-yl) etyljpyrolidín (v množstve 0,5 gramu) a práškový hydroxid sodný (v množstve 1 gram) zahrievané pri teplote varu pod spätným chladičom v t-butanole (v množstve 20 mililitrov) po dobu 3 dni. Takto získaná reakčná zmes bola potom oddelená dekantovaním od vzniknutého oleja a zahrievaná po dobu 18 hodín s ďalším podielom práškového hydroxidu draselného pri teplote asi 130 °C v tlakovej nádobe. Potom bola reakčná zmes spracovaná vodou (100 mililitrov), extrahovaná etylesterom kyseliny octovej (dva podiely po 100 mililitroch) a odparená, čím bol získaný olej, ktorý bol spracovaný chromatograficky na silikagéli, pričom ako eluačné činidlo bola použitá zmes etylacetátu, metanolu a 0,88 hydroxidu amónneho v pomere 90 : 10 : 1. Frakcie obsahujúce produkt boli zhromaždené a odparené, čím bola získaná titulná zlúčenina, ktorej NMR spektrum potvrdzovalo, že sa jedná o identickú zlúčeninu ako v príklade 1(A). Výťažok: 0,3 gramu.

V nasledujúcich Prípravách je podrobnejšie ilustrovaný postup prípravy niektorých východiskových zlúčenín použitých v predchádzajúcich príkladoch.

Príprava 1

Postup prípravy hydrochloridu 3-(R)-(-)-hydroxypyrolidínu

” HCI

H (pozri Chemistry Letters, 1986, 893).

Kyselina (2S,4R)-(-)-4-hydroxy-2-pyrolidínkarboxylová (40 g obchodne dostupná), bezvodý cyklohexanol (200 ml) a 2-cyklohexén-1-ón (2 ml) sa spoločne zahrievajú po dobu 4,5 hodín na teplotu 154 °C. Po tejto dobe sa zmes zhomogenizuje. Po ochladení na teplotu miestnosti sa pridá nasýtený etanolický roztok kyseliny chlorovodíkovej (150 ml) a získaná kryštalická pevná látka sa prefiltruje a premyje etylacetátom (2 x 50 ml). Pevná látka sa rekryštalizuje z izopropanolu za vzniku titulnej zlúčeniny v podobe bezfarebných kryštálov. Výťažok 19,15 g. Teplota topenia 104-108 °C, [a]_D25.8,0° (c, 3,45, CH₃OH).

1H NMR (d 6DMSO) δ= 10,00 - 8,60 (brs, 2H); 5,55 - 5,20 (brs, 1H); 4,40 4,25 (brs, 1 H); 3,25 - 2,90 (m, 4H);1,05 -1,75 (m, 2H) ppm.

Príprava 2

Príprava 1-tozyl-3-(R)-(-)-hydroxypyrolidínu

OH .HCI

H

pyridín

Ts

Para-toluénsulfonyl chlorid (1,54 g) sa po častiach pridáva k roztoku 3(R)-(-)-3-hydroxypyrolidin hydrochloridu (1 g - pozri Príprava 1) v bezvodom pyridíne (10 ml) pri 0 °C. Následne sa zmes nechá ohriať na teplotu miestnosti a mieša sa 16 hodín. Roztok sa zahustí odparením vo vákuu a odparok sa rozdelí medzi dichlórmetán (20 ml) a vodu (10 ml). Vrstvy sa oddelia a vodná vrstva sa extrahuje dichlórmetánom (2 x 15 ml). Spojené dichlórmetánové extrakty sa premyjú 2M kyselinou chlorovodíkovou (2 x 15 ml) a 10 % vodným roztokom hydroxidu sodného (2 x 15 ml) a následne vysušia (MgSOzj) a zahustia odparením vo vákuu za vzniku pevnej látky, ktorá sa následne nechá rekryštalizovať z etanolu za vzniku titulnej zlúčeniny v podobe bezfarebného prášku. Výťažok 0,5 g, teplota topenia 108 - 112 °C, [a]_D25 - 6.7 (c, 1,0, CH₂Cl2>.

Analýza %:

Nájdené; C 54,69; H 6,23; N 5,78

Vypočítané pre

C-11H15NO3S: C 54,77; H 6,27; N 5,80 ¹H NMR (CDCI3) δ = 7,80 - 7,70 (d, 2H); 7,40 - 7,30 (d, 2H); 4,45 - 4,35 (m,

1H); 3,50 - 3,35 (m, 3H); 3,30 - 3,25 (m, 1H); 2,45 (s, 3H); 2,05 - 1,80 (m,

2H); 1,75-1,70 (m, 1H) ppm.

Príprava 3

Príprava 1 -tozyl-3-(S)-(-)-tozyloxypyrolidínu

Ph₃P, TsOMe •N^z

I

Ts

OTs

N

I

Ts necitlivý, THF

Metyl para-toluénsulfonát (54 g) sa po častiach pridá k roztoku 1-tozyl3-(R)-(-)-hydroxypyrolidínu (49 g - pozri Príprava 2) a trifenylfosfínu (76 g) v bezvodom tetrahydrofuráne (700 ml) pri 0 °C. Zmes sa následne ochladí na 20 °C a po kvapkách sa pridá dietyl azodikarboxylát (58 g - necitlivý) po dobu 30 minút. V priebehu tejto doby sa nechá teplota reakčnej zmesi vystúpiť na -10 °C. Po skončení prikvapkávania sa zmes nechá ohriať na teplotu miestnosti a mieša po dobu 16 hodín. Následne sa zmes zahustí odparením vo vákuu za vzniku pevnej látky, ktorá sa vyčistí stĺpcovou chromatografiou na oxide kremičitom pri premývaní hexánom, obsahujúcim dichlórmetán (50 %). Frakcie, obsahujúce produkt, sa spoja a zahustia vo vákuu za vzniku oleja, ktorý sa nechá rekryštalizovať z 1-propanolu za vzniku titulnej zlúčeniny v podobe bezfarebnej pevnej látky. Výťažok 56 g, teplota topenia 110 °C, [cc]d²⁵ - 5,2° (c, 1,0, CH₂CI₂).

Analýza %:

Nájdené: C 54,62; H 5,46; N 3,14

Vypočítané pre

C₁₈H₂₁NO₅S₂: C 54,66; H 5,35; N 3,54

1H NMR (CDCI₃) δ = 7,75 - 7,65 (m, 4H); 7,40 - 7,30 (m, 4H); 5,00 - 4,90 (m, 1H); 3,55 - 3,35 (m, 3H); 3,30 - 3,20 (m, 1H); 2,50 (s, 3H); 2,45 (s, 3H);2,10 1,90 (m, 2H) ppm.

Príprava 4

Príprava 1-tozyl-3-(R)-(+)-tozyloxypyrolidínu

Para-toluénsulfonát chlorid (61,5 g) sa po častiach pridáva k roztoku 3(R)-(-)-3-hydroxypyrolidín hydrochloridu (19 g - pozri Príprava 1) v bezvodom pyridíne (200 ml) pri 0 °C. Zmes sa nechá ohriať na teplotu miestnosti a mieša 16 hodín. Roztok sa zahustí odparením vo vákuu a výsledná pevná látka sa rozdelí medzi dichlórmetán (300 ml) a vodu (200 ml). Vrstvy sa oddelia a vodná vrstva extrahuje dichlórmetánom (3 x 100 ml). Spojené dichlórmetánové extrakty sa premyjú 2M kyselinou chlorovodíkovou (2 x 100 ml) a 10 % vodným roztokom hydroxidu sodného (2 x 100 ml) a následne vysušia (MgSOzj) ^a zahustia odparením vo vákuu na olej. Rozotretím s éterom sa získa pevná látka, ktorá sa rekryštalizuje z 1-propanolu za vzniku titulnej zlúčeniny v podobe bezfarebnej pevnej látky. Výťažok 33,5 g; teplota topenia 111 -112 °C, [a]o²⁵ + 5,3 ° (c, 1,0, CH₂Cl2).

Analýza %:

Nájdené: C 54,29; H 5,39; N 3,59

Vypočítané pre

C18H21NO5S2: C 54,68; H 5,35; N 3,54

1H NMR (CDCI3) δ = 7,75 - 7,65 (m, 4H); 7,40 - 7,30 (m, 4H); 5,00 - 4,90 (m, 1H); 3,55 - 3,35 (m, 3H); 3,30 - 3,20 (m, 1H); 2,50 (s, 3H); 2,45 (s, 3H);2,10 1,90 (m, 2H) ppm.

Príprava 5

Príprava 1 -tozyl-3-(R,S)-tozyloxypyrolidínu

OH

H pyridín

Ts

OTs

Para-toluénsulfonyl chlorid (68,8 g) sa po častiach pridáva k roztoku 3(R.S)-hydroxypyrolidinu (15 g) v bezvodom pyridíne (200 ml) pri 0 °C. Zmes sa nechá ohriať na teplotu miestnosti a mieša sa 16 hodín. Roztok sa zahustí odparením vo vákuu na približne polovicu pôvodného objemu a následne rozdelí medzi dichlórmetán (500 ml) a vodu (300 ml). Vrstvy sa oddelia a vodná vrstva extrahuje dichlórmetánom (3 x 100 ml). Spojené dichlórmetánové extrakty sa premyjú 2M kyselinou chlorovodíkovou (100 ml) a 10 % vodným roztokom hydroxidu sodného (100 ml), vysušia (MgSO4) a zahustia odparením vo vákuu za vzniku oleja, ktorý sa rekryštalizuje zo zmesi dichlórmetán/éter za vzniku titulnej zlúčeniny v podobe mikrokryštalického prášku. Výťažok 28,3 g, teplota topenia 119-121 °C.

¹H NMR (CDCI₃) δ = 7,75 - 7,65 (m, 4H); 7,40 - 7,30 (m, 4H); 4,95 (m, 1H); 3,55 - 3,35 (m, 3H); 3,30 - 3,20 (m, 1H); 2,50 (s, 3H); 2,45 (s, 3H); 2,10 1,90 (m, 2H) ppm.

Príprava 6 (A) Príprava 3-(R,S)-( 1 -kyano-1,1 -difenylmetyl)-1 -tozylpyrolidínu

Difenylacetonitril (17,1 g) sa pridá k miešanej suspenzii hydridu sodného (4 g 60 % suspenzia v minerálnom oleji) v bezvodom toluéne (250 ml) a zmes sa zahrieva k refluxu 2 hodiny. Po ochladení na teplotu miestnosti sa po častiach pridá 1-tozyl-3-(R,S)-tozyloxypyrolidín (28 g - pozri Príprava 5) a zmes sa zahrieva k refluxu 3 hodiny. Následne sa zmes zriedi toluénom (150 ml), premyje 5 % vodným roztokom hydroxidu sodného (2 x 100 ml) a soľankou (150 ml), vysuší (MgSO/j) a zahustí odparením vo vákuu za vzniku pevnej látky, ktorá sa vyčistí rozotretím s metanolom za vzniku titulnej zlúčeniny v podobe bezfarebného mikrokryštalického prášku. Výťažok 18 g, teplota topenia 186- 187 °C.

¹H NMR (CDCI₃) δ = 7,75 (d, 2H); 7,50 - 7,25 (m, 12H); 3,60 - 3,30 (m, 4H); 3,10 - 3,00 (m, 1H); 2,50 (s, 3H); 2,00 - 1,80 (m, 2H) ppm.

(B) Podobným spôsobom sa z 1-tozyl-3-(R)-(-)-tozylpyrolidínu (55 g pozri Príprava 3) získa 3-(S)-(+)-(1-kyano-1,1-difenyl- metyl)-1-tozylpyrolidín. Výťažok 49,5 g, [α]β²^ + -j72° (c, 1,0, CH2CI2), teplota topenia 180- 185 °C.

(C) Podobným postupom sa z 1-tozyl-3-(R)-(+)-tozylpyrolidínu (33 g pozri Príprava 4) získa 3-(R)-(-)-(1-kyano-1,1-difenyl- metyl)-1 -tozylpyrolidín. Výťažok 19,7 g, teplota topenia 165 - 178 °C [ccJd²⁵ -17,0° (c, 1,0, CH2CI2).

Príprava 7

Príprava 3-(R,S)-(1-kyano-1,1-difenylmetyl)pyrolidín

Roztok 3-(R,S)-(1-kyano-1,1-difenylmetyl)-1-tozylpyrolídínu (21 g pozri Príprava 6(A)) a fenol (21 g) v 48 % vodnom roztoku kyseliny bromovodíkovej (240 ml) sa zahrieva k refluxu 2 hodiny. Zmes sa ochladí na 0 °C v ľadovom kúpeli a zalkalizuje (pH 12) pomalým prídavkom k 50 % vodného roztoku hydroxidu sodného (280 ml). Následne sa pridá metanoi (10 ml) a zmes sa mieša 15 minút a zriedi vodou (300 ml). Ďalej sa zmes extrahuje dichlórmetánom (3 x 200 ml), spojené extrakty sa vysušia (MgSO4) a zahustia odparením vo vákuu za vzniku oleja. Olej sa rozpustí v zmesi 1 ; 1 hexánu a toluénu (500 ml) a premyje 0,5 M kyselinou chlorovodíkovou (3 x 500 ml). Vodné extrakty, spoločne s určitým množstvom oleja, ktorý sa oddelil počas extrakcie, sa zalkalizujú (pH 12) prídavkom vodného roztoku hydroxidu sodného (12 g v 20 ml vody) a zmes sa extrahuje dichlórmetánom (3 x 150 ml). Spojené dichlórmetánové extrakty sa vysušia (MgSO4) a zahustia odparením vo vákuu za vzniku oleja, ktorý sa vyčistí stĺpcovou chromatografiou na oxide kremičitom a premytím dichlórmetánom s obsahom metanolu (0 % až 10 %). Frakcie s obsahom produktu sa spoja a zahustia vo vákuu za vzniku titulnej zlúčeniny v podobe oleja. Výťažok 10 g.

¹H NMR (CDCI₃) ,Ô = 7,55 - 7,25 (m, 10H); 5,45 (brs, 1H); 3,55 - 3,40 (m, 1H); 3,35 - 3,10 (m, 2H); 3,05 - 2,90 (m, 1H); 2,65 - 2,40 (m, 1H); 2,10 - 2,00 (m, H); 1,95- 1,80 (m, 1H) ppm.

Príprava 8

Príprava 3-(R,S)-(1-karbamoyl-1,1-difenylmetyl)pyrolidínu

3-(R,S)-(1-kyano-1,1-difenylmetyl)pyrolidín (30 g - pozri Príprava 7) sa rozpustí v 95 % kyseline sírovej (210 ml) a zmes sa zahrieva za miešania po dobu 9 hodín na teplotu 85 °C a následne po dobu 30 minút na teplotu 100 °C. Zmes sa nechá schladnúť na teplotu miestnosti a vleje sa na ľad (2 kg). Zmes sa zalkalizuje (pH 12) prídavkom chladného roztoku hydroxidu sodného (340 g) vo vode (500 ml). Pridávanie hydroxidu sodného prebieha po častiach a za chladenia v ľadovom kúpeli. Výsledná zmes sa extrahuje dichlórmetánom (3 x 300 ml) a spojené extrakty sa vysušia (MgSO4) ^azahustia odparením vo vákuu za vzniku titulnej zlúčeniny v podobe peny.

¹H NMR (CDCI₃) δ = 7,50 - 7,10 (m, 10H); 7,10 - 6,90 (brs, 0,5H); 5,90 5,30 (brm, 2,5H); 3,60 - 3,40 (m, 1H); 3,30 - 3,00 (m, 3H); 2,95 - 2,60 (m, 1H); 2,45 - 2,20 (m, 1H); 2,05 - 1,85 (m, H) ppm.

Príprava 9 (A) Príprava 3-($)-(+)-(1-kyano-1,1-difenylmetyl) pyrolidínu

Zmes, obsahujúca 3-(S)-(+)-(1-kyano-1,1-difenylmetyl)-1- tozylpyrolidín (49 g - pozri Príprava 6(B)), 48 % vodnú kyselinu bromovodíkovú (500 ml) a fenol (50 g) sa zahrieva k refluxu 1,25 hodiny a následne sa nechá schladnúť na teplotu miestnosti. Zmes sa extrahuje éterom (50 ml) kvôli odstráneniu hornej vrstvy purpurového oleja a následne zmesou 2 : 1 éteru a hexánu (150 ml). Vodná vrstva sa extrahuje dichlórmetánom (4 x 100 ml), dichlórmetánové extrakty sa spoja, premyjú 10 % vodným roztokom hydroxidu sodného (3 x 50 ml), vysušia (MgSC>4) a zahustia odparením vo vákuu za vzniku oleja.

Pôvodný éterový extrakt sa zahustí odparením vo vákuu za vzniku oleja, ktorý sa rozpustí v dichlórmetáne (100 ml) a premyje 10 % vodným roztokom hydroxidu sodného (3 x 50 ml). Dichlórmetánový roztok sa vysuší (MgSC>4) a zahustí odparením vo vákuu za vzniku oleja, ktorý sa spojí s olejom, získaným v pôvodnej extrakcii dichlórmetánom. Spojené oleje sa rozpustia v dichlórmetáne (200 ml) a premyjú 10 % vodným roztokom hydroxidu sodného (2 x 50 ml). Dichlórmetánový roztok sa vysuší (MgSC>4) a zahustí odparením vo vákuu za vzniku oleja, ktorý sa vyčistí stĺpcovou chromatografiou na oxide kremičitom premytím dichlórmetánom s obsahom metanolu (0 % až 10 %). Frakcie, obsahujúce produkt, sa spoja a zahustia vo vákuu za vzniku titulného produktu v podobe peny. Výťažok 24,3 g, (α][)25 + θ ο° (c, 1,0, CH2CI2).

Analýza %:

Nájdené: C 78,09; H 6,70; N 9,93

Vypočítané pre

C-I8H-J8N2.1/5CH2CI2: C 78,24; H 6,63; N 10,03 (B) Podobným postupom sa z 3-(R)-(-)-(1 -kyano-1,1-difenyl- metyl)-1tozylpyrolidínu (19,5 g - pozri Príprava 6(C)) získa 3-(R)-(-)-(1 -kyano-1,1difenylmetyl)pyrolidín. Výťažok 9,5 g, [α]β²⁵ - 9,8° (c, 1,0, CH2CI2).

Príprava 10 (A) Príprava 3-(S)-(+)-(1-karbamoyl-1,1-difenylmetyl) pyrolidín L-(+)-tartrátu

3-(S)-(+)-(1-kyano-1,1-difenylmetyl)-1 -pyrolidín (24 g - pozri Príprava 9(A)) sa rozpustí v 95 % kyseline sírovej (210 ml) a zmes sa zahrieva za miešania po dobu 4,5 hodiny na teplotu 85 °C. Zmes sa nechá schladnúť na teplotu miestnosti a vleje sa na ľad (500 g). Zmes sa zalkalizuje (pH 12) prídavkom (po častiach a pri chladení ľadovým kúpeľom) chladného roztoku hydroxidu sodného (335 g) vo vode (500 ml). Zmes sa extrahuje dichlórmetánom (4 x 200 ml) a spojené extrakty sa vysušia (MgSC>4) a zahustia odparením vo vákuu za vzniku voľnej bázy titulnej zlúčeniny v podobe bezfarebnej peny. Výťažok 8,5 g. Časť peny (5,5 g) sa rozpustí v etanole (50 ml) a pridá sa roztok kyseliny L-(+)-vínnej (3 g) v horúcom etanole (30 ml). Výsledná pevná látka sa odfiltruje a rekryštalizuje z metanolu za vzniku titulného L-(+)tartrátu v podobe bezfarebných kryštálov. Výťažok 6 g, teplota topenia 180- 185 °C, [a]_D ²⁵ + 16,3° (c, 1,0, H₂O).

Analýza %:

Nájdené: C 61,21; H 6,25; N 6,45

Vypočítané pre

Cj₈H20N2O.C4H₆O6: C 61,38; H 6,09; N 6,51 ¹H NMR (d 6DMSO) δ = 9,00 - 7,50 (brs, 4H); 7,40 - 7,10 (m, 11H); 6,90 6,80 (brs, 1H); 3,90 - 3,70 (m, 1H); 3,50 - 3,35 (m, 1H); 3,25 - 3,00 (m, 1H); 2,75 - 2,60 (m, 1H); 2,55 - 2,40 (m, 2H); 2,15 - 2,00 (m, 1H); 1,40 - 1,30 (m, 1H) ppm.

(B) Príprava 3-(S)-(-)-(1 -karbamoyl-1,1 -difenylmetyl)-pyrolidínu

3-(S)-(+)-(1 -karbamoyl-1,1-difenylmetyl)-pyrolidín L-(+)- tartrát z časti (A) (0,95 g) sa rozpustí vo vode (40 ml) a zalkalizuje (pH 12) prikvapkávaním 10 % vodného roztoku hydroxidu sodného. Zmes sa extrahuje dichlórmetánom (2 x 50 ml), extrakty sa spoja, vysušia (Na₂SO4) a zahustia odparením vo vákuu za vzniku titulnej zlúčeniny v podobe bezfarebnej peny. Výťažok 0,64 g.

¹H NMR (CDCI₃) δ = 7,50 - 7,20 (m, 11 H); 6,35 - 6,20 (brs, 1 H); 5,90 - 5,75 (brs, 1 H); 3,55-3,45 (m, 1H); 3,25 - 3,10 (m, 2H); 3,05 - 2,95 (m, 1H); 2,95 2,85 (m, 1H); 2,15 - 2,05 (m, 1H); 1,90 - 1,80 (m, 1H) ppm.

Príprava 11

Príprava 3-(R)-(+)-(1-karbamoyl-1,1-difenylmetyl) pyroiidínu

3-(R)-(-)-(1-kyano-1,1-difenylmetyl)-1-pyrolidín (9,2 g - pozri Príprava 9(B)) sa rozpustí v 95 % kyseline sírovej (80 ml) a zmes sa zahrieva na 80 °C 4 hodiny a následne na 90 °C 1 hodinu. Pridá sa ľad (1 kg) a zmes sa zalkalizuje (pH 12) prídavkom chladného roztoku hydroxidu sodného (120 g) vo vode (100 ml). Zmes sa extrahuje dichlórmetánom (4 x 100 ml) a spojené extrakty sa vysušia (MgSOzj) a zahustia odparením vo vákuu za vzniku peny, ktorá sa vyčisti stĺpcovou chromatografiou na oxide kremičitom a premytím dichlórmetánom obsahujúcim metanol (0 % až 10 %). Frakcie, obsahujúce produkt, sa spoja a zahustia vo vákuu za vzniku titulnej zlúčeniny v podobe peny. Výťažok 4,5 g, [a]o²⁵ + 16,9° (c, 1,0, CH2CI2).

¹H NMR (CDCI3) δ = 7,45 - 7,20 (m, 10H), 6,10 - 5,90 (brs, 1H), 3,20 - 3,10 (m, 1H), 3,05 - 2,95 (m, 1H), 2,90 - 2,65 (m, 3H), 2,10 - 2,00 (m, 1H), 1,95 1,75 (m, 2H) ppm.

Príprava 12

Príprava 5-(2-hydroxyetyl)-2,3-dihydrobenzofuránu

Roztok (2,3-dihydrobenzofurán-5-yl)octovej kyseliny (4,9 g - pozri EPA 132130) v bezvodom tetrahydrofuráne (50 ml) sa prikvapkáva po dobu 10 minút k miešanej suspenzii lítium alumínium hydridu (1,57 g) v bezvodom tetrahydrofuráne (50 ml) pri teplote 0 °C. Zmes sa nechá ohriať na teplotu miestnosti a mieša sa 1 hodinu. Následne sa opatrne prikvapká voda (1,5 ml) a 10 % vodný roztok hydroxidu sodného (1,5 ml) a na záver opäť voda (4,5 ml). Zmes sa prefiltruje a anorganické soli premyjú etylacetátom (2 x 50 ml). Filtrát a odtekajúci filtrát sa spoja a zahustia odparením vo vákuu za vzniku titulnej zlúčeniny v podobe oleja. Výťažok 3,3 g.

¹H NMR (CDCI3) δ = 7,10 (s, 1H); 7,00 (d, 1H); 6,75 (m, 1H); 4,65 - 4,55 (m,

2H); 3,90 - 3,75 (m, 2H); 3,30 - 3,15 (m, 2H); 2,90 - 2,80 (m, 2H);1,85 - 1,75 (brs, 1H) ppm.

Príprava 13

Príprava 5-(2-bromoetyl)-2,3-dihydrobenzofuránu

Bromid fosforitý (0,37 g) sa pridá k roztoku 5-(2-hydroxy- etyl)-2,3dihydrobenzofuránu (0,612 g - pozri Príprava 12) v chloride uhličitom (3 ml) a zmes sa zahrieva k refluxu po dobu 3 hodiny. Po ochladení na teplotu miestnosti sa zmes rozdelí medzi 10 % vodný roztok uhličitanu sodného (20 ml) a dichlórmetán (20 ml). Vrstvy sa oddelia a vodná vrstva extrahuje dichlórmetánom (2x10 ml). Spojené dichlórmetánové extrakty sa vysušia (MgSOzj) a zahustia odparením vo vákuu za vzniku titulnej zlúčeniny v podobe oleja, ktorý po státí kryštalizuje. Výťažok 0,584 g, teplota topenia 60 62 °C.

¹H NMR (CDCI₃) δ = 7,10 (s, 1H); 7,00 - 6,95 (d, 1H); 6,80 - 6,70 (d, 1H); 4,65 - 4,55 (t, 2H); 3,60 - 3,50 (t, 2H); 3,25 - 3,15 (t, 2H); 3,15 - 3,10 (t, 2H) PPm.

Príprava 14

Príprava 5-(2-bromoetyl)-indánu

HO.

Br

Bromíd fosforitý (3,5 ml) sa prikvapká k roztoku 5-(2hydroxyetyi)indánu (14,0 g) (FR-A-21396228) v chloride uhličitom (100 ml). Zmes sa mieša pri teplote miestnosti 0,5 hodiny a následne zahrieva k refluxu po dobu 2 hodiny. Pridá sa ľad (100 g) a zmes sa rozdelí medzi dichlórmetán a 10 % vodný roztok uhličitanu sodného. Vrstvy sa oddelia a vodná vrstva extrahuje dichlórmetánom (2 x 100 ml). Spojené dichlórmetánové extrakty sa vysušia (MgSO4) a zahustia odparením vo vákuu na olej, ktorý sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na oxide kremičitom (dichlórmetán). Frakcie, obsahujúce produkt, sa spoja a zahustia odparením vo vákuu za vzniku titulnej zlúčeniny v podobe bezfarebného oleja. Výťažok 10,5 g.

¹H NMR (CDCI₃) δ = 7,30 - 7,00 (m, 3H); 3,60 (m, 2H); 3,20 (m, 2H); 3,00 2,85 (m, 4H); 2,20 - 2,05 (m, 2H) ppm.

Príprava 15

3,4-metyléndioxyfenetylalkohol

Kyselina 3,4-metyléndioxyfenyloctová (18,0 g) sa po častiach pridáva po dobu 30 minút k miešanej, ľadom chladenej suspenzii lítium alumínium hydridu (4,0 g) v éteri (400 ml) a zmes sa mieša pri teplote miestnosti dve hodiny, opatrne sa pridá nasýtený roztok chloridu amónneho a zmes sa prefiltruje. Filtrát sa premyje 10 % vodným roztokom uhličitanu sodného, vysuší nad síranom horečnatým a odparí za vzniku titulnej zlúčeniny v podobe svetložltého oleja (15,01 g, 90 %), ktorý je charakterizovaný svojím NMR spektrom.

¹H NMR (CDCI₃) δ = 6,69 - 6,83 (3H, m); 5,98 (2H, s); 3,82 (2H, dt, J = 7 a 6Hz); 2,81 (2H, t, J = 7Hz) a 1,44 (1H, t, J = 6Hz, zameniteľné s D2O).

Príprava 16

3,4-metyléndioxyfenetyl bromid

Roztok bromidu fosforítého (8,1 g) v chloride uhličitom (50 ml) sa po dobu 30 minút prikvapkáva k miešanému roztoku 3,4metyléndioxyfenetylalkoholu (15,0 g) (pozri Príprava 15) v chloride uhličitom (200 ml) a zmes sa zahrieva k refluxu po dobu 3 hodiny, dvakrát premyje vodou, následne 5M vodným roztokom hydroxidu sodného a vodou, vysuší nad síranom horečnatým a odparí. Odparok sa vyčistí chromatografiou na oxide kremičitom (100 g) pri použití tetrachlórmetánu ako eluačného činidla. Zodpovedajúce frakcie sa spoja a odparia za vzniku titulnej zlúčeniny v podobe svetložltého oleja (8,3 g, 40 %), ktorý je charakterizovaný ¹H NMR spektrom.

¹H NMR (CDCI3) δ = 6,80 (1H, d, J = 8Hz); 6,75 (1H, s); 6,71 (1H, d, J = 8Hz); 6,00 (2H, s), 3,56 (2H, t, J = 7Hz) a 3,13 (2H, t, = 7Hz).

Príprava 17

Príprava 5-(2-bromoetyl)benzo[2,3-b]furánu

Zmes, obsahujúca 5-(2-bromoetyl)-2,3-dihydrobenzo[2,3-b] furán (3 g pozri Príprava 13), čerstvo rekryštalizovaný N-bromosukcinimid (2,37 g), benzoylperoxid (0,03 g) a tetrachlórmetán sa zahrieva k refluxu po dobu 2 hodiny. Po ochladení na teplotu miestnosti sa pridá voda (100 ml) a metahydrosiričitan sodný (1 g), vrstvy sa oddelia a vodná vrstva extrahuje dichlórmetánom (3 x 50 ml). Spojené organické extrakty sa vysušia (MgSC>4) a zahustia odparením vo vákuu za vzniku oleja, ktorý sa vyčistí stĺpcovou chromatografiou na oxide kremičitom pri použití hexánu s toluénom (5 %) ako eluačného činidla. Frakcie, obsahujúce produkt, sa spoja a zahustia odparením vo vákuu za vzniku titulnej zlúčeniny v podobe oleja. Výťažok 1,25

g.

¹H NMR (CDCI₃) δ = 7,70 (d, 1H); 7,55 - 7,45 (m, 2H); 7,25 - 7,15 (d, 1H); 6,80 (s, 1H); 3,70 - 3,60 (t, 2H); 3,35 - 3,25 (t, 2H) ppm.

Príprava 18

Príprava 5-chloroacetyl-2,3-dihydrobenzofuránu

Chloroacetyl chlorid (10,39 g) sa rozpustí v metylénchloride (25 ml) a roztok sa pridá ku kaši chloridu hlinitého (12,2 g) v metylénchloride (50 ml) pri teplote -15 °C. Pridá sa roztok dihydrobenzofuránu (10 g) v metylénchloride (25 ml) a roztok sa nechá zahriať na teplotu miestnosti po dobu 20 hodín. Reakčná zmes sa vleje na ľad (700 g) a vodná vrstva sa vyperie metylénchloridom (2 x 200 ml). Spojené organické extrakty sa premyjú vodou (800 ml), vysušia MgSO4 a zahustia odparením vo vákuu. Výsledná pevná látka (11 g) sa zahreje v cyklohexáne (110 ml) a supernatant oddekantuje a nechá kryštalizovať. Filtrácia poskytne titulnú zlúčeninu v podobe bielej pevnej látky. Výťažok 2,1 g, teplota topenia 85 - 87 °C.

Analýza %:

Nájdené: C 60,75; H 4,67,

Vypočítané pre

C₁₀HgCIO₂: C 61,08; H 4,61.

¹H NMR (CDCI3) δ = 7,9 (s, 1 H); 7,8 (d, 1H); 6,85 (d, 1H); 4,7 (t, 2H); 4,65 (s, 2H), 3,3 (t, 2H) ppm.

Príprava 19

Príprava 3-(S)-(1-karbamoyl-1,1-difenylmetyl)-1-[2-(2,3-dihydrobenzofurán-5yl)-2-oxoetyl]pyrolidín hydrochloridu

Zmes 5-chloroacetyl-2,3-dihydrobenzofuráriu (176,2 g - pozri Príprava 18), 3-(S)-(-)-(1-karbamoyl-1,1-difenylmetyl)- pyrolidínu (335,0 g - pozri Príprava 10 (B)) a uhličitanu draselného (335 g) sa mieša v technickom metylovanom alkohole pri teplote miestnosti po dobu 18 hodín, načo sa zahustí odparením vo vákuu. Olejovitá pevná látka sa rozdelí medzi metylénchlorid (2.500 ml) a vodu (2.500 ml) a organická fáza sa zahustí na olej vo vákuu. Olej sa rozpustí v etylacetáte (3.350 ml) a okyslí kyselinou chlorovodíkovou, rozpustenou v izopropylalkohole (180,6 ml pri 24 % obj.). Filtráciou sa oddelí titulná zlúčenina v podobe hygroskopickej pevnej látky. Výťažok 467 g.

Táto látka sa použije priamo ako východisková zlúčenina v príklade 9, bez ďalšieho čistenia.

Príprava 20

6-(2-hydroxyetyl)-1,4-benzodioxan

Táto zlúčenina sa pripraví postupom, popísaným v Príprave 15 pri použití kyseliny (benzodioxan-6-yl)octovej namiesto kyseliny 3,4metyléndioxyfenyloctovej. Titulná zlúčenina je v podobe bezfarebného oleja (19,8 g, 92 %), ktorý je charakterizovaný svojim ¹H NMR spektrom.

¹H NMR (CDCI₃) δ = 6,84 (1H, d, J = 8Hz); 6,77 (1H, d, J = 2Hz); 6,73 (1H, dd, J = 8 a 2Hz); 4,28 (4H, s), 3,59 (2H, t, J = 7Hz) a 3,08 (2H, t, J = 7Hz).

Príprava 21

6-(2-bromoetyl)-1,4-benzodioxan

Táto zlúčenina sa pripraví postupom, popísaným v Príprave 16 pri použití 6-(2-hydroxyetyl)-1,4-benzodioxanu (pozri Príprava 20) namiesto 3,4metyléndioxyfenetyl alkoholu. Titulná zlúčenina je v podobe svetložltého oleja (21,4 g, 80 %), ktorý je charakterizovaný svojím 1H NMR spektrom.

1H NMR (CDCI3) δ = 6,83 (1H, d, J = 8Hz); 6,77 (1H, d, J = 2Hz); 6,72 (1H, dd, J = 8 a 2Hz); 4,28 (4H, s); 3,59 (2H, t, J = 7Hz) a 3,10 (2H, t, J = 7Hz).

Všetky zlúčeniny uvedené v príkladoch, vykazujú účinok ako selektívni antagonisti muskarínového receptora, bez toho, aby mali preukázateľný nepriaznivý toxický účinok.

Príprava 22

Postup prípravy 3-(R,S)-[1 -kyano-1,1 -difenylmetyl]-1 -[2-(2,3-dihydrobenzofurán-5-yl)etyl]pyrolidínu

Podľa tohto postupu bola zmes, ktorá obsahovala 3-(R,S)- (1-kyano1,1-difenylmetyl)pyrolidín (v množstve 0,184 gramu, čo predstavuje 0,7 mmólu, pozri Príprava 7), 2-(2,3-dihydrobenzo- furán-5-yl)-etylbromid (v množstve 0,16 gramu, čo predstavuje 0,7 mmólu, pozri Príprava 13) a uhličitan draselný (v množstve 0,3 gramu, čo predstavuje 2,2 mmólov), zahrievaná pri teplote varu pod spätným chladičom v acetonitrile (v množstve 10 mililitrov) po dobu 7 hodín. Takto získaná reakčná zmes bola potom premiešavaná po dobu 10 minút, načo bola pridaná voda (10 mililitrov). Táto reakčná zmes bola potom oddelená a vodná fáza bola extrahovaná metylénchloridom (tri podiely po 70 mililitroch), usušená (za pomoci síranu horečnatého MgSOz}) a sfiltrovaná. Organická fáza bola potom odparená a vyčistená chromatografickou metódou v kolóne naplnenej silikagelom (Merck Kieselgel 60H), pričom eluovanie bolo vykonané systémom: 100 % metylénchlorid > 99 % metylénchlorid : 1 % metanol > 98 % metylénchlorid : 2 % metanol. Vhodné frakcie obsahujúce požadovaný produkt boli zhromaždené a odparené, pričom titulná zlúčenina bola rekryštalizovaná z acetonitrilu. Výťažok 30 miligramov, teplota topenia: 108 109 °C.

Analýza v % pre C2sH₂8N₂O:

Vypočítané: C 82,42 H 6,90 N 6,46

Nájdené C 82,32 H 6,90 N 6,46.

Výsledky farmakologických téštov

Parasympatický nervový systém kontroluje mnoho telesných funkcií, vrátane kontrakcie hladkého svalstva ako napríklad gastrointestinálneho traktu, mechúra a dýchacích ciest a rovnako tak i rýchlosť kontrakcie srdca. Pôsobenie týchto nervov je sprostredkované neurotransmiterom acetylcholínom, ktorý pôsobí na muskarínové receptory. Z vyššie uvedeného vyplýva, že zlúčeniny, ktoré blokujú účinok acetylcholínu (muskarínoví antagonisti), prichádzajú do úvahy ako látky účinné pre liečenie stavov spojených so zvýšenou kontraktilitou hladkého svalstva, ako napríklad o iritačnom črevnom syndróme sa predpokladá, že spôsobuje hypermotilitu gastrointestinálneho traktu. Avšak zatiaľ dostupné látky majú značné vedľajšie účinky, vrátane tachykardie, lebo tieto látky nerozlišujú medzi muskarínovými receptormi v rôznych tkanivách, to znamená, že blokujú muskarínové receptory v hladkom svalstve v rozsahu rovnakých dávok ako sú dávky účinné pre činnosť srdca. Tieto vedľajšie účinky značne obmedzujú klinickú použiteľnosť týchto zlúčenín. Zlúčeniny, ktoré selektívne blokujú muskarínové receptory v hladkom svalstve (M3 receptor) a nie receptory v srdečnom svale (M2 receptor), neprejavujú tieto vedľajšie účinky.

Meradlom receptorovej afinity je pA2 hodnota, ktorá bola popísaná podrobne v popisnej časti, pričom táto hodnota sa zistí za použitia izolovaného tkaniva metódou podľa Arunlakshana a Schilda (British Journal Pharmacology, Vol. 4, str. 48 - 58, 1958). Zlúčeniny s vyššou afinitou na daný receptor sa prednostne viažu na tento receptor a rozdielnosť v afinite zlúčenín na receptory v rôznych tkanivách je meradlom selektivity týchto zlúčenín. V nasledujúcej tabuľke sú uvedené hodnoty pA2 v prípade zlúčenín podľa uvedeného vynálezu zisťované za použitia ilea a srdečnej siene morčiat (pozri podrobne popísaný postup tohto testu v popisnej časti).

Tabuľka

Zlúčenina podľa príkladu	Hodnota pA£ v prípade ilea	Hodnota pA2 v prípade siene
1a	9.7	7.0
1b	9.6	7.5
1c	9.1	<6.0
2a	9.0	7.1
2b	10.1	7.2
3	7.0	-
4	9.7	7.6
5	7.8	6.5
6	9.0	7.0
7	9.5	7.2

K uvedeným hodnotám je treba poznamenať, že použitá škála je logaritmická, takže rozdiel jednej pA2 jednotky pre danú zlúčeninu u dvoch tkanív predstavuje desaťnásobnú selektivitu. Okrem toho je potrebné uviesť, že niektoré zlúčeniny boli vyhodnotené na antihistamínovú účinnosť, pričom bolo zistené, že neprejavujú žiaden účinok pri 1 000 násobných koncentráciách ako je uvedené vyššie.

5Ó

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. 3-substituovaný pyrolidínový derivát všeobecného vzorca I:

(I).

v ktorom znamená:

Y priamu väzbu, -CH₂- alebo -(CH₂)₂-,

R znamená skupinu -CN alebo -CONH₂ a

R1 je pyridylová skupina alebo skupiny všeobecného vzorca:

v ktorom predstavujú:

XaX¹ každý nezávisle od seba kyslík alebo skupinu CH₂, a m je 1,2 alebo 3, alebo farmaceutický prijateľné soli odvodené od týchto zlúčenín.
2. 3-substituovaný pyrolidínový derivát podľa nároku 1 všeobecného vzorca I, v ktorom R znamená skupinu -ΟΟΝΗ₂.
3. 3-substituovaný pyrolidínový derivát podľa nároku 1 alebo 2 všeobecného vzorca I, v ktorom RÍ predstavuje pyridylovú skupinu alebo skupinu všeobecného vzorca:

v ktorom X, X’’ am majú rovnaký význam ako v nároku 1.
4. 3-substituovaný pyrolidínový derivát podľa nároku 3 všeobecného * vzorca I, v ktorom RÍ predstavuje skupinu vzorca:
5. 3-substituovaný pyrolidínový derivát podľa niektorého z predchádzajúcich nárokov 1 alebo 2 všeobecného vzorca I, v ktorom Y znamená priamu väzbu alebo skupinu -CH₂6. 3-substituovaný pyrolidínový derivát podľa nároku 5 všeobecného vzorca I, v ktorom Y znamená skupinu -CH2-.
7. 3-substituovaný pyrolidínový derivát podľa niektorého z predchádzajúcich nárokov 1, 2, 5 alebo 6 všeobecného vzorca I, ktorý má konfiguráciu racemátu 3R,S- alebo 3S-formu.
8. 3-substituovaný pyrolidínový derivát podľa nároku 3, ktorým je 3(R,S)-(1-karbamoyl-1,1-difenylmetyl)-1-[2-(2,3-dihydrobenzofurán-5-yl)etyl]pyrolidín alebo 3-(S)-(-)-(1- karbamoyl-1,1-difenylmetyl)-1-[2-(2,3-dihydrobenzofurán-5-yl) etyljpyrolidín.
9. Farmaceutický prostriedok na liečenie ochorení spojených so zmenenou motilitou a/alebo tonusom hladkého svalstva, vyznačujúci sa tým, že obsahuje zlúčeninu všeobecného vzorca I alebo farmaceutický prijateľnú soľ odvodenú od tejto zlúčeniny podľa niektorého z predchádzajúcich nárokov 1, 2, 5 až 7 a farmaceutický prijateľné riedidlo alebo nosičovú látku.
10. 3-substituovaný pyrolidínový derivát všeobecného vzorca I alebo farmaceutický prijateľná soľ odvodená od tejto zlúčeniny podľa jedného z nárokov 1, 2, 5 až 7 pre použitie ako liečiva
11. 3-substituovaný pyrolidínový derivát všeobecného vzorca I alebo farmaceutický prijateľnej soli odvodenej od tejto zlúčeniny podľa jedného z nárokov 1, 2, 5 až 7 pre prípravu liečiva na liečenie ochorení spojených so zmenenou motilitou a/alebo tonusom hladkého svalstva.
12. 3-substituovaný pyrolidínový derivát všeobecného vzorca I alebo farmaceutický prijateľnej soli odvodenej od tejto zlúčeniny podľa niektorého z nárokov 1, 2, 5 až 7 pre prípravu liečiva na liečenie iritačného črevného syndrómu alebo urinárnej inkontinencie.
13. 3-substituovaný pyrolidínový derivát podľa niektorého z predchádzajúcich nárokov 3 alebo 4 všeobecného vzorca I, v ktorom Y znamená priamu väzbu alebo skupinu -CH2-.
14. 3-substituovaný pyrolidínový derivát podľa nároku 13 všeobecného vzorca I, v ktorom Y znamená skupinu -CH2-.
15. 3-substituovaný pyrolidínový derivát podľa niektorého z predchádzajúcich nárokov 3, 4, 13 alebo 14 všeobecného vzorca I, ktorý má konfiguráciu racemátu 3R,S- alebo 3S-formu.
16. Farmaceutický prostriedok na liečenie ochorení spojených so zmenenou motilitou a/alebo tonusom hladkého svalstva, vyznačujúci sa tým, že obsahuje zlúčeninu všeobecného vzorca I alebo farmaceutický prijateľnú soľ odvodenú od tejto zlúčeniny podľa niektorého z predchádzajúcich nárokov > 3, 4, 8, 13 až 15 a farmaceutický prijateľné riedidlo alebo nosičovú látku.

»
17. 3-substituovaný pyrolidínový derivát všeobecného vzorca I alebo farmaceutický prijateľná soľ odvodená od tejto zlúčeniny podľa jedného z nárokov 3, 4, 8, 13 až 15 pre použitie ako liečivo.
18. 3-substituovaný pyrolidínový derivát všeobecného vzorca I alebo farmaceutický prijateľnej solí odvodenej od tejto zlúčeniny podľa jedného z nárokov 3, 4, 8, 13 až 15 na prípravu liečiva na liečenie ochorení spojených so zmenenou motilitou a/alebo tonusom hladkého svalstva.
19. 3-substituovaný pyrolidínový derivát všeobecného vzorca I alebo _t farmaceutický prijateľnej soli odvodenej od tejto zlúčeniny podľa niektorého z ·» nárokov 3, 4, 8, 13 až 15 na prípravu liečiva na liečenie iritačného črevného syndrómu alebo urinárnej inkontinencíe.
20. Spôsob prípravy 3-substituovaného pyrolidínového derivátu všeobecného vzorca I podľa nároku 1 alebo farmaceutický prijateľnej soli odvodenej od tejto zlúčeniny, vyznačujúci sa tým, že (a) sa zlúčenina všeobecného vzorca II:

R (II) /

NH v ktorom R má rovnaký význam ako u zlúčeniny všeobecného vzorca I, uvedie do reakcie so zlúčeninou všeobecného vzorca III:

Q - CH₂ - Y - R¹ (III) v ktorom majú R\a Y rovnaký význam ako bolo uvedené u všeobecného vzorca I a Q znamená odštiepiteľnú skupinu, ktorou je bróm, chlór, jód, alkánsulfonyloxyskupina obsahujúca v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, benzénsulfonyloxyskupina, toluénsulfonyloxyskupina alebo trifluórmetánsulfonyloxyskupina.

t * (b) na prípravu zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom R znamená skupinu -CONH2, sa hydrolyzuje zodpovedajúca zlúčenina všeobecného vzorca I, v ktorej R znamená skupinu -CN, (c) na prípravu zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom Y znamená skupinu -CH2- a R^ znamená 2-pyridylovú alebo 4-pyridylovú skupinu, sa do reakcie uvádza zlúčenina všeobecného vzorca II, definovaná v stupni (a), s 2vinylpyridínom alebo 4-vinylpyridínom, * (d) na prípravu zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom R znamená skupinu -CONH2 a R^ znamená 2,3-dihydrobenzofurán -5-yl, sa redukuje zodpovedajúca zlúčenina všeobecného vzorca I, v ktorej R znamená skupinu -CONH2 a RÍ znamená benzofurán-5-yl, a (e) na prípravu zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom R predstavuje skupinu -CONH2, Y znamená skupinu -CH2- a je 2,3dihydrobenzofurán-5-yl alebo indán-5-yl, sa redukuje zlúčenina všeobecného vzorca IV (IV) v ktorej R”* znamená skupinu kde prerušovaná čiara predstavuje prípadnú väzbu, načo sa prípadne prevedie získaný derivát všeobecného vzorca I na farmaceutický prijateľnú soľ.
21. Spôsob podľa nároku 20, vyznačujúci sa tým, že stupeň (a) sa vykonáva v prítomnosti látky viažucej kyselinu.
22. Spôsob podľa nároku 21, vyznačujúci sa tým, že sa použije ako východisková zložka zlúčenina všeobecného vzorca III, v ktorom Q predstavuje chlór, bróm, jód alebo metán- sulfonyloxyskupinu.
23. Spôsob podľa nárokov 21 alebo 22, vyznačujúci sa tým, že sa ako látka viažuca kyselinu používa uhličitan sodný alebo draselný alebo hydrogénuhličitan sodný alebo draselný, trietylamín alebo pyridín.
24. Spôsob podľa nároku 20 (a), 21, 22 alebo 23, vyznačujúci sa tým, že sa ako východisková látka použije zlúčenina všeobecného vzorca II, v ktorom R znamená skupinu -CONH2 a zlúčenina všeobecného vzorca III, v ktorom Y predstavuje skupinu -CH2- a R'' je skupina všeobecného vzorca
25. Spôsob podľa nároku 20, vyznačujúci sa tým, že sa v stupni (d) redukcia vykonáva katalytickou hydrogenáciou.
26. Spôsob podľa nároku 20, vyznačujúci sa tým, že sa v stupni (e) redukcia vykonáva katalytickou hydrogenáciou.
27. Spôsob podľa niektorého z predchádzajúcich nárokov 20 až 26, . vyznačujúci sa tým, že sa použije východisková pyrolidínová zlúčenina vo * forme 3-(R,S)- alebo 3S-.
28. Pyrolidinový derivát všeobecného vzorca II v 3S-forme v ktorej znamená R skupinu -CN aleb.o -CONH2, ako medziprodukt na prípravu 3-substituovaného pyrolidínového derivátu všeobecného vzorca I.
29. Pyrolidinový derivát všeobecného vzorca IV c

(IV) v ktorom predstavuje zvyšky:

alebo ŕ

w kde prerušovaná čiara znamená prípadnú väzbu, ako medziprodukt na prípravu zlúčeniny všeobecného vzorca I.