PT93443B - Processo para a preparacao de derivados de pirrolidina - Google Patents
Processo para a preparacao de derivados de pirrolidina Download PDFInfo
- Publication number
- PT93443B PT93443B PT93443A PT9344390A PT93443B PT 93443 B PT93443 B PT 93443B PT 93443 A PT93443 A PT 93443A PT 9344390 A PT9344390 A PT 9344390A PT 93443 B PT93443 B PT 93443B
- Authority
- PT
- Portugal
- Prior art keywords
- formula
- compound
- preparation
- dichloromethane
- mixture
- Prior art date
Links
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical class C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 55
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 21
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 85
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 14
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 74
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 22
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- -1 2,3-dihydrobenzofuran-5-yl Chemical group 0.000 claims description 14
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 8
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 8
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 8
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 4
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 4
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical group C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 3
- 125000005948 methanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 125000004533 benzofuran-5-yl group Chemical group O1C=CC2=C1C=CC(=C2)* 0.000 claims description 2
- 125000005951 trifluoromethanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- KANZWHBYRHQMKZ-UHFFFAOYSA-N 2-ethenylpyrazine Chemical compound C=CC1=CN=CC=N1 KANZWHBYRHQMKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 claims 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 claims 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 claims 1
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 claims 1
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 abstract description 5
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract description 4
- 229940121948 Muscarinic receptor antagonist Drugs 0.000 abstract description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 162
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 60
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 51
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 29
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 28
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 28
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000047 product Substances 0.000 description 20
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 18
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 18
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 15
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 14
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 14
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 14
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 13
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002027 dichloromethane extract Substances 0.000 description 12
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 10
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 9
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 6
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 5
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 5
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000004044 response Effects 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 5
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 description 5
- ONQBOTKLCMXPOF-UHFFFAOYSA-N 1-ethylpyrrolidine Chemical compound CCN1CCCC1 ONQBOTKLCMXPOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000005999 2-bromoethyl group Chemical group 0.000 description 4
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 210000003405 ileum Anatomy 0.000 description 4
- 230000004899 motility Effects 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000000289 Esophageal Achalasia Diseases 0.000 description 3
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N N-alpha-Methylhistamine Chemical compound CNCCC1=CN=CN1 PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010030136 Oesophageal achalasia Diseases 0.000 description 3
- 206010046543 Urinary incontinence Diseases 0.000 description 3
- 201000000621 achalasia Diseases 0.000 description 3
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 3
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 3
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000414 obstructive effect Effects 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M sodium bicarbonate Substances [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IVJSBKKYHVODFT-UHFFFAOYSA-N 2,2-diphenyl-2-pyrrolidin-3-ylacetamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(C(=O)N)C1CCNC1 IVJSBKKYHVODFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBEDSQVIWPRPAY-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydrobenzofuran Chemical compound C1=CC=C2OCCC2=C1 HBEDSQVIWPRPAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ODVLMCWNGKLROU-UHFFFAOYSA-N 2-(1,3-benzodioxol-5-yl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=C2OCOC2=C1 ODVLMCWNGKLROU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JADSGOFBFPTCHG-UHFFFAOYSA-N 2-(1,3-benzodioxol-5-yl)ethanol Chemical compound OCCC1=CC=C2OCOC2=C1 JADSGOFBFPTCHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000012258 Diverticular disease Diseases 0.000 description 2
- 206010013554 Diverticulum Diseases 0.000 description 2
- 102000014415 Muscarinic acetylcholine receptor Human genes 0.000 description 2
- 108050003473 Muscarinic acetylcholine receptor Proteins 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- FWFSEYBSWVRWGL-UHFFFAOYSA-N cyclohex-2-enone Chemical compound O=C1CCCC=C1 FWFSEYBSWVRWGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- FCZCIXQGZOUIDN-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-diethoxyphosphinothioyloxyacetate Chemical compound CCOC(=O)COP(=S)(OCC)OCC FCZCIXQGZOUIDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- PQNFLJBBNBOBRQ-UHFFFAOYSA-N indane Chemical compound C1=CC=C2CCCC2=C1 PQNFLJBBNBOBRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 230000003551 muscarinic effect Effects 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 210000001747 pupil Anatomy 0.000 description 2
- HWIJVNOLGSBDBH-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-1-yl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)ON1CCCC1 HWIJVNOLGSBDBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Inorganic materials [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N triethylsilane Chemical compound CC[SiH](CC)CC AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 2
- QPMSJEFZULFYTB-PGMHMLKASA-N (3r)-pyrrolidin-3-ol;hydrochloride Chemical compound Cl.O[C@@H]1CCNC1 QPMSJEFZULFYTB-PGMHMLKASA-N 0.000 description 1
- AQQVYYRHEMSRRM-QGZVFWFLSA-N 2,2-diphenyl-2-[(3s)-pyrrolidin-3-yl]acetonitrile Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(C#N)[C@@H]1CCNC1 AQQVYYRHEMSRRM-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 1
- NEBPTMCRLHKPOB-UHFFFAOYSA-N 2,2-diphenylacetonitrile Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C#N)C1=CC=CC=C1 NEBPTMCRLHKPOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVRNERFWPQRVJB-UHFFFAOYSA-N 2-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-yl)acetic acid Chemical compound O1CCOC2=CC(CC(=O)O)=CC=C21 BVRNERFWPQRVJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWKJGSFAORXDED-UHFFFAOYSA-N 2-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-yl)ethanol Chemical compound O1CCOC2=CC(CCO)=CC=C21 ZWKJGSFAORXDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIDATFJPKUJBHH-UHFFFAOYSA-N 2-(2,3-dihydro-1h-inden-1-yl)ethanol Chemical compound C1=CC=C2C(CCO)CCC2=C1 HIDATFJPKUJBHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYIQKMWJGAATKZ-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(4-methylphenyl)sulfonylpyrrolidin-2-yl]-2,2-diphenylacetonitrile Chemical compound C(#N)C(C1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)C1N(CCC1)S(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 HYIQKMWJGAATKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CIRKZWSPKPEWQI-UHFFFAOYSA-N 5-(2-bromoethyl)-2,3-dihydro-1h-indene Chemical compound BrCCC1=CC=C2CCCC2=C1 CIRKZWSPKPEWQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWSUJONSJJTODA-UHFFFAOYSA-N 5-(chloromethyl)-1,3-benzodioxole Chemical compound ClCC1=CC=C2OCOC2=C1 DWSUJONSJJTODA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGJZILDWYSVWOA-UHFFFAOYSA-N 6-(2-bromoethyl)-2,3-dihydro-1,4-benzodioxine Chemical compound O1CCOC2=CC(CCBr)=CC=C21 NGJZILDWYSVWOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004342 Benzoyl peroxide Substances 0.000 description 1
- OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N Benzoylperoxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N Chloroacetyl chloride Chemical compound ClCC(Cl)=O VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000400611 Eucalyptus deanei Species 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 101000693444 Homo sapiens Zinc transporter ZIP2 Proteins 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001358 L(+)-tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011002 L(+)-tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N L-(+)-Tartaric acid Natural products OC(=O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229910010082 LiAlH Inorganic materials 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSDOPYMFZBJHRL-UHFFFAOYSA-N Oxotremorine Chemical compound O=C1CCCN1CC#CCN1CCCC1 RSDOPYMFZBJHRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L Phosphate ion(2-) Chemical compound OP([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010039424 Salivary hypersecretion Diseases 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 1
- 102100025451 Zinc transporter ZIP2 Human genes 0.000 description 1
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 230000001078 anti-cholinergic effect Effects 0.000 description 1
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 1
- 235000019400 benzoyl peroxide Nutrition 0.000 description 1
- YOUGRGFIHBUKRS-UHFFFAOYSA-N benzyl(trimethyl)azanium Chemical compound C[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 YOUGRGFIHBUKRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 230000007885 bronchoconstriction Effects 0.000 description 1
- AIXAANGOTKPUOY-UHFFFAOYSA-N carbachol Chemical compound [Cl-].C[N+](C)(C)CCOC(N)=O AIXAANGOTKPUOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000001713 cholinergic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 1
- 238000009109 curative therapy Methods 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 235000013601 eggs Nutrition 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 239000004519 grease Substances 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 229910000372 mercury(II) sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- JHHZLHWJQPUNKB-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-3-ol Chemical compound OC1CCNC1 JHHZLHWJQPUNKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 1
- 230000000284 resting effect Effects 0.000 description 1
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 1
- 210000005245 right atrium Anatomy 0.000 description 1
- 208000026451 salivation Diseases 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J tin(iv) chloride Chemical compound Cl[Sn](Cl)(Cl)Cl HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N tributylstannane Chemical compound CCCC[SnH](CCCC)CCCC DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPRLSGONYQIRFK-MNYXATJNSA-N triton Chemical compound [3H+] GPRLSGONYQIRFK-MNYXATJNSA-N 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Description
Este invento relaciona-se com certos derivados da pirrolidina substituída em 3. Os compostos do invento são antagonistas do receptor muscarínico que são mais selectivos em relação aos sítios muscarínicos do músculo liso do qus em relação aos sítios muscarínicos do músculo cardíaco e que não apresentam qualquer actividade an ti —histam.ínica significativa. Assim os compostos são úteis no tratamento de doenças associadas a motilidade e/ou tonus alteradoís) do músculo liso que pode, por exemplo, ser encontrado no intestino, traqueia e bexiqa. Essas doenças incluem o síndroma do intestino irritável, doença. diverticu.lar, incontinência urinária, acala.sia esofágica e doença obstrutiva crónica do aparelho respiratório.
De acordo com o invento são proporcionados compostos com a fórmula
(I) e seus
sais farmacêuticamente aceitáveis,
Y é uma ligação directa, -CH7-, -ÍCH9)9-, -CH^O- ou
R é -CIM ou -C0NHo;
é um grupo com a fórmula:
(Cíl ) or Het / 2 m onde
X e χί são cada um deles independemtemente 0 ou CH^; m é 1, 2 ou 3;
Het é piridilo, pirazinilo ou tienilo.
R é de preferência -COWHr,. Os compostas em que R é CM têm uma certa actividade como antagonistas do receptor mu.scaríni-co mas sSo principalmente úteis como intermediários sintéticos.
m é de preferência 1.
F<1 é de preferência
or Het' onde X, X, m e Het são tal como foram definidos para a fórmula (I).
R é com maior oreferêncie.:
Y é de preferência, uma ligação directa. ou
Y é com a maior preferência -CH,-,-.
Het é de preferência piriclilo.
A actividade anticolinérgica doe presentes compostos reside em ambas as formas 3R e 3S, isto é, os compostos que têm estereoquímica R e S, respectivamente, na posiçãD 3 do anel pirrolidina, e evidentemente nas formas 3R,S-(racémicas) dos compostos (I>. As formas 3S são geralmente as mais activas.
□s sais farmacêuticamente aceitáveis dos compostos cam a fórmula (I) incluem sais de adição de ácido tais como sais clorohidreto, bromohidreto, fluorohidreto, sulfato ou bissulfato, fosfato ou fosfato de hidrogénio, acetato, besilato, citrato, fumarato, gluconato, lactato, maleato, mesilato, succinato e tartrato. Para uma lista mais completa de sais farmacêuticamente aceitáveis ver, por exemplo, o Journal of Pharmaceutical Sciences, Vol. 66, No. 1, Janeiro de 1977, páginas 1-19. Estes sais podem ser preparados convencionalmente, por exemplo por mistura de uma solução da base livre e o ácido num solvente apropriado, por exemplo etanol, e recuperação do sal de adição de ácido quer como um precipitado, quer por evaporação dai solução.
Os compostos com a fórmula (I) podem ser preparados por meio de um certo número de vias, incluindo as que se seguem;6
Via ft
Esta pede ser ilustrada como se segue;
(ιό (nn ;ão tal como foram definidos para a fórmula (I) e Q é um grupo separável, por exemplo Br, Cl, I, C^-C^ alcanessulfoniloxi (por exemplo metanessulfoniloxi), benzenessulfoniloxi, toluenessulfoniloxi (por exemplo ρ-toluenessulfDniloxi) ou trifluorometanessulfoniloxi. De preferência, Q έ Cl, Br, I ou metanessulfoniloxi.
A reacção é realizada de preferência na presença de um aceitador de ácido tal como carbonato ou bicarbonato de sódio ou solvente orgânico temperatura de são usualmente ;ob potássio, trietilamina ou piridina, e num apropriada, por exemplo acetanitrilo, a até a refluxo. Temperaturas de reacção de 6O-Í05C'C desejáveis e é geralmente conveniente realizar a reacção refluxo, embora nalguns casos a reacção se possa realizar num ritmo apropriado á temperatura ambiente. Iodo é frequentemente um grupo separável partieularmente apropriado mas visto que os materiais de partida (III) se encontram por vezes mais convenientemente disponíveis sob a forma de cloretos a reacção pode também ser realizada usando o composto (III) como um cloreto mas na presença de um iodeto tal como iodeto de sódio ou potássio. Na (II) e (III) são submetidos técnica preferida, os compostos refluxo em conjunto em acetonitri lo na presença, de carbonato de potássio ou de bicarbonato de sódio. 0 produto (I) pode ser isolado e purificado convenciona.lmente.
fis formas 3R,S-, 3R- ou 3S- do material de partida (II) podem ser usadas de forma a obter-se as formas 3R,S-, 3R- ou 3S-, respectivamente, do produto (I).
Os materiais de partida com a fórmula (II) podem ser obtidos por meio de processas convencionais tais como os descritos nas Preparações que se sequem. Os materiais de partida, com a fórmula (III) são em geral compostos conhecidos que podem ser preparados por meio de técnicas convencionais. A preparação de quaisquer novos materiais de partida com a fórmula (III) usados nos Exemplos é contudo descrita na secção que se seque de Preparações .
Via B
Os compostos com a fórmula (I) em que R é -CONH^, podem também ser preparados por meio da hidrólise dos oorrespondentes nitrilos, usando por exemplo ácido mineral aquoso concentrado (tipicamente H^SO^ aquoso concentrado).
hidróIise tipicamente realizada usando ácido sulfúrico aquoso concentrado, de preferência ácido sulfúrico a Sy-RS/í e com a maior preferência H.-,SO^ a 957, com aquecimento a por exemplo 70-110*8. 0 produto pode então ser isolado e purificado por meio de processos convencionais.
Vis C
Esta via é útil para a preparação de compostos em qus Y é -CH,,- e R1 é 2- ou 4-piridilo ou pirazinilo e pode ser representada como se segue:-
R é tal como foi definido para a fórmula (I). é evidente que o grupo vinilo deve estar ligado à posição 2 ou 4 do anel piridina.
A reacção é tipicamente realizada com aquecimento, por exemplo a cerca de 60° a 1Í0’-’C e de preferencia sob refluxo, num solvente orgânico apropriado, por exemplo dioxano. Nalguns casos, a utilização de um catalisador básico (de preferencia forte que seja solúvel num solvente orgânico tal como de N—benzi 1trimetilamónio [Triton Bl) ou acídico (de cia um ácido C^-C^ alcanoico) pode ser benéfica.
uma base hidróxido pref erê'nVia D
Compostos com a fórmula ( I ) em que R é — C0WHo e R é u.m grupo com a fórmula:-
podem ser preparados pela redução dos compostos correspondemtes com a fórmula (I) em que R^ é um qrupo com a fórmula:-
A redução pode ser realizada. convencionalmente, por exemplo, por hidrogenação ou usando cloreto de estanha, hidreto de tributilestanho ou um trialquilsilano (por exemplo trietilsi1 ano).
A técnica preferida é a hidrogenação cataii tica, tipicamente usando H^./Pd/C ca até cerca de 60 psi (41 exemplo ácido acético.
sob uma pressão que vai da atmosfêri,ó kFa) num solvente apropriado, por
Via E
Esta via, que prepara um composto com a fórmula (I) em que R é -CONH?, Y é -CH^- e R1 à 2,3-dihidrobenzofuran-5-ilo ou indan-5-ilo, envolve a redução de um composto com a fórmula:onde
II
C “R1 — (IV)
onde a linha tracejada representa uma ligação facultativa.
A redução pode ser realizada de um modo semelhante ao da Via D anteriormente referida. Quando a linha tracejada representa uma ligação, a redução irá reduzir tanto o grupo carbonilo como a dupla ligação na. posição 2,3 do grupo benzof uran-5-i lo.
A técnica preferida é de novo a hidrogenação catalítica (por exemplo usando Η^,/Pd/C) num solvente apropriado, por exemplo ácido acético, e de preferência sob pressão de hidrogénio de 40-60 psi (275,7 a 413,6 kF‘a). Os materiais de partida (IV) podem ser preparados por meio de técnicas convencionais tais coma as ilustradas nas Preparações 18 e 1R„
A selectividade dos compostos como antagonistas do receptor muscarínico pode ser medida como se segue.
São sacrificadas cobaias machas e o íleo, traqueia, bexiqa e aurícula direita são removidos e suspensos em solução salina fisiológica sob uma tensão de repouso de 1 g a 32*C arejada com 757. de e 57, de CO..,, As contracções do íleo, bexiga e traqueia são registadas usando um transdutor isotónico (íleo) ou isométrico (bexiga e traqueia). A frequência da contracção da aurícula direita que se contrai (bate) expontãneamente deriva das contracções registadas isométricamente.
As curvas de resposta à dose quer de acetilcolina (íleo) ou carbacol (traqueia, bexiga e aurícula direita) são determinadas usando um tempo de contacto de 1-5 minutos para cada dose de agonista até se atingir uma resposta máxima. □ banho do orgão ê drenado e reintroduzido com solução salina fisiológica contendo a dose mais baixa do composto do teste. □ composto do teste é deixado equilibrar com o tecido durante 20 minutos e a curva de resposta à dose de agonista é repetida até se obter a resposta máxima. 0 banho do orqão é drenado e reintroduzido com solução salina fisiológica contendo a segunda concentração do composto do teste e o processo anteriormente referido é repetido. Típicamente são avaliadas em cada tecido quatro concentrações do composto do teste.
é determinada a concentração do composto do teste que leva à duplicação da. concentração do agonista para produzir a resposta original (valor pAo - Arun1akshana and Schild (1757), Brit. J. Pharmacol. , 14 , 48-58). Usando as técnicas analíticas anteriormente referidas, determina-se a selectividade dos tecidas em relação aos antagonistas do receptor muscarínico.
A actividade contra o agonista induziu broncoconstrição ou contractilidade do intestino ou da bexiga em comparação com alterações no ritmo cardíaco sendo essa actividade determinada no
cão anestesiado. A actividade oral determinando efeitos do composto cardíaco, o diâmetro da pupila e a
A afinidade do composto colinérgicos é avaliada no ratinho ou intraperitoneal. Assim, é de duplicação do tamanho da pupila ai respostas de salivação e tremor em sa de oxotremorine.
Á avaliada no cão consciente sobre, por exemplo, o ritmo motilidade do intestino.
em relação a outros sítios após administração intravenosa terminada a dose que leva à ssim como a dose que irtibe as 50% à administração intravenoPara admin istração ao ser humano no tratamento curativo ou profilático de doenças associadas a motilidade alterada e/ou tonus do músculo liso, tais como síndroma do intestino irritável, doença diverticular, incontinência urinária, acalasia esofágica e doença obstrutiva crónica do aparelho respiratório, as doses orais dos compostos variarão geralmente entre cerca de 3,5 e 350 mg por dia para um doente adulto médio (70 kg). Assim para um doente adulto típico, comprimidos ou cápsulas individuais conterão tipicamente de 1 a 250 mg do composto activo, num veículo ou excipiente apropriado farmacêuticamente aceitável para administração simples ou em doses múltiplas, uma. ves ou várias vezes por dia. As doses para administração intravenosa variarão tipicamente entre 0,35 e 35 mg por dose simples tal como seja requerido. Na prática o médico determinará a dosagem real que seja mais apropriada para um determinado doente e que variará com a idade, peso e resposta desse doente. As doses anteriormente referidas são exemplo do caso médio mas podem, evidentemente, existir casos individuais onde são necessárias dosagens mais elevadas ou mais baixas, casos estes que se situam no âmbito deste invento.
Para utilização humana, os compostos com a fórmula (I) podem ser administrados isoladamente, mas serão geralmente administrados em mistura com um veículo farmacêutico seleccionado de acordo com a via de administração pretendida e com a prática farmacêutica padrão. Par exemplo, podem ser administrados oralmente sob a forma de comprimidos contendo excipientes tais como amido ou lactose, ou sob a forma de cápsulas ou óvulos quer isoladamente quer em mistura com excipientes, ou sob a forma de elixires ou suspensões contendo agentes aromatizantes ou corantes . Podem ser injectados parentéricamente, por exemplo, intravenosamente, intramuscularmente ou subcutâneamente. Para administração parentérica, são usados melhor sob a forma de uma solução aquosa estéril a qual pode conter outras substâncias, por exemplo, sais ou glucose suficientes para tornar a solução isotónica com o sangue.
IMurn outro aspecto o invento proporciona uma composição farmacêutica compreendendo um composto com a fórmula <I), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, juntamente com um diluente ou veículo farmacêuticamente aceitável.
O invento também inclui um composto com a fórmula (I) ou um seu sal farmacêuticamente aceitável, para utilização como um medicamento, particularmente para utilização no tratamento do sindroma do intestino irritável.
D invento inclui ainda a utilização de um composto com a fórmula (I), ou de um seu sal farmacêuticamente aceitável, para a produção de um medicamento para o tratamento de doenças associadas a motilidade e/ou tonus alterados do músculo liso, tais como o sindroma do intestino irritável, doença diverticular, incontinência urinária, acalasia esofágica e doença obstrutiva crónica do aparelho respiratório.
□ invento inclui ainda os novos intermediários com a fórmula (II), particularmente os que se apresentam sob as formas 3R,S-(racémica> e 3S, e os novos intermediários com a fórmula (IV 5 .
Os Exemplos que se sequem ilustram o invento:
EXE •1PLQ 1 (A) Preparação ds 5-(R,S>-(1-carbamoi1-1,1-difsni1meti 1?-ΙΕΖ- (2, 3-dihidrobenzofuran-5-il >et.ilipirrolidina
K2CO3
CH^CN
Uma mistura contendo 3-(R,3)-(l-carbamoil-l,l-difenilmeti1)pirrolidina <0,33 g - ver Preparação 8), 5-(2-bromoeti1)-2,3-dihidrobenzofuranD (0,25 g - ver Preparação 13), carbonato de potássio anidro (0,3 g) e acetonitrilo (10 ml) foi aquecida sob refluxo durante 2 horas. A misturei foi dividida entre diclorometano (50 ml) e carbonato de potássio aquoso a 10Z (10 ml), as camadas foram separadas, e a camada aquosa foi extraida com diclorometano (3 x 20 ml). Os extractos de diclorometano combinados foram secos (MgSO^) e concentrados in vacuo parei dar origem a uma goma que foi purificada por cromatografia de coluna sobre qel de sílica fazendo—se a eluição com diclorometano contendo metanol (07. a 87.). As fracçSes contendo o produto foram combinadas e concentradas in vacuo para dar origem a um óleo que foi cristalizado a partir de éter diisopropí1ico para dar origem ao composto do título sob a forma de um pó incolor, rendimento 0,17 q, p.f. 131-132 *C.
Aná1ise /
/.
Encontrados
C, 78,90; H, 7,70; N, 6,28;
Calculados para C^gH-^N^O
C, 78,
H, 7,90; N, *H R.m.n. (CDCl^) S = 7,50--7,20 (m, 11H); 7,00 (s, ÍH) ; 6,90 (d, ÍH); 6,70 (d, ÍH); 5,45-5,30 íbrs, ÍH); 4,60-4,50 (t, 2H); 3,60-3,45 (m, ÍH); 3,25-3,15 (t, 2H); 3,05-2,50 (m, 8H); 2,10-1,95 (m, 2H) ppm.
(8) Um processo semelhante· começando com 3-(S>-í-)-(1-carbamoi1-1,1-difenilmeti1)pirrolidina (1,95 g - ver Preparação 10(B)> deu origem a 3- (8)-(-)-(1 -carbairioi 1-1,1 -di? eni 1 meti 1 > -1-C2- (2,3-dihidrobencof ciran-5-i 1 ) eti 1 3 pirrol idina sob a forma de uma espiuma, rendimento 1,9 g, - 20,6o (c 1,0, CHQCl^).
(C) Um processo semelhante começando coin 3-(R)-(+)-(l-carbamoil~ -1,1-difenilmeti1)pirrolidina (2,8 g - ver Preparação 11) deu origem a 3- (R)-( + )-( 1 — carbamoi 1-1,1 -dif eni 1 meti 1 ) -1 -C2- ( 2,3-d.ihidrobencofuran-5-i1)eti1Dpirrolidina sob a forma de uma espuma, rendimento 1,7 g + 18,1 (c 1,0, CH^Cl^,).
'LO (A) Preparação de 3- (R, 5)-(-1—c~art?ámoil-l,l-difenilmetil) — lC2-(indan-5-i1)eti13 pirrolidina
Uma mistura contendo 3-(R,S)-(l-carbamoil-l,l-difenilmeti1)pirrolidina (0,6 g - ver Preparação 3), 5-(2-bromoeti1)indano (0,49 g — ver Preparação 14), carbonate? de potássio anidro (0,6 g) e acetonitrilo (20 ml) foi aquecida sob refluxo durante 1,25 horas. A mistura foi dividida entre 107. de carbonato de potássio aquoso (10 ml) e diclorometano (50 ml), as camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraida com diclorometano (3 x 100 ml). Os extractos de diclorometano combinadas foram secos a uma goma que foi purificada por cromatografia de coluna sobre silica fazendo-se a eluição com d ic 1 orometano contendo metanol (07. até 67.). As fracções contendo o produto foram combinadas e concentradas in vacuo para dar origem ao composto do título sob a forma de uma espuma, rendimento 0,29 g.
(MgSO^) e concentrados in vacuo para dar origem ise/.: Enron trados:
Calculados para C_,,_.H *H R.m.n. (CDC1_), o 7,15 (d, IH); 7,05 3,55-3,40 (m, 1H); 3
| c, | 0 VJ | 0,5 | 9; H, 7,99; | N, 6,11; | |
| _zN,_,0.1/2 H„0 | a ί-‘ • Uz n | —í «_) | 0,3 | 3; Η, 7,67; | N, 6,46. |
| = 8,00-7,70 | (brs, | IH) | ; 7,50-7,20 | (m, 10H ) ; | |
| s , 1H); 6,95 | (d, | IH) | ; 5,45-5,30 | (brs, IH) ; | |
| 00-2,60 (m, | 12H) | '“Λ A. η | 60-2,40 (m, | IH); 2,15- |
— 1 ,, 90 ( m, 3H ) ppm.
(B) Um processo semelhante começando com 3-(5)-(->-(l-carbamoil-1,1-difeniImeti1)pirrolidina (0,64 g - ver Preparação 10(6)) deu origem a 3-(5)-(-)-(1-carbsmoi1-1,1-difeniImeti 1)-1-C2-(indan-5—i1)eti11pirrolidina, rendimento 0,34 g, [«]“ D - 10,4° (c 1,0, CH^C17).
Preparação de 3-(R,S)-(í-carbamoil-1,1-difenilmetil)-l(3,4 -me til en ed i o i ben z i 1 ?pirrolidina
EXEMPLO 3
Uma mistura contendo 3-(R,S)-(l-carbamoil-l,l-difenilmeti1)pirrolidina (0,75 q - ver Preparação 8), cloreto de 3,4—meti lenedioxibenzilo (O,51 g - disponível comercialmente), carbonato de potássio anidro (O,75 g) e acetonitrilo (30 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos. A mistura foi dividida entre carbonato de potássio aquosa a 107. (20 ml) e diclorometano (50 ml), as camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com diclorometano (3 x 50 ml). Qs extractos de dic lorometano combinados foram secos (MgSO^) e concentrados in vacuo para dar origem a uma espuma que foi purificada por cromatografia de coluna sobre sílica fazendo-se a eluição com diclorometano contendo metanol (07. até 107). As fracções contendo o produto foram combinadas e concentradas in vacuo para dar origem ao
| composto do titulo sob a. forma '3 · | de uma espuma, | rendimento de 0,5 |
| Aná 1 ise7.; - | ||
| Encontrados: | C, 74,15; H, | 6,26; IM, 6,56; |
| Calculados para C^, , N^O-,. 1 /4 ui Ò xL Ο oi. ·_' | H7O:C, 74,53; H, | 6,38; N, 6,69; |
R, m. η (CDC1-.), $ — 7,45-7,20 (m, 11H); 6,80—0,65 (m, 3H);
5,95 (5, 2Η) ; 5,60-5,50 (brs, 1Η>; 3,60-3,40 (m, 3Η ) ; 2,90-2,70 (m, 2Η>; 2,70-2,55 (m, ÍH); 2,50-2,40 (m, 1H>; 2,05-1,90 (m, 2H) ppm.
EXEMFLO 4
Preparação de 3-(R,5)—(1-carbamoi1-1,1—difeniImeti1)-1-C2— ( 3,4-metilenediox i fen il)etillpirrolidina
Uma mistura contendo meti 1)pirrolidina (0,3 q ( R, S ) - (1-carbamoi1-1,1-difeni1de ver Preparação 8), brometo
-A. 1
3,4-metilenedioxifenetilo de potássio anidro 'Θ,247 q - ver Preparação 16), carbonaq) e acetonitrilo CIO ml) foi aquecida sob refluxo durante 3 horas. A mistura, foi deixada arrefecer até à temperatura ambiente, adicicnou-ss água (6 ml) e a mistura foi extraída com diclorometano (3 χ 50 ml). Os extractos de diclorometano combinados foram socos CMgSO^) e concentrados in vacuo para dar origem a uma espuma incolor a qual foi purificada por cromatografia de coluna sobre sílica fazendo-se a eluição com dic 1 orometa.no contendo metanol (0% até 67). As fraeções contendo o produto foram combinadas e concentradas in vacuo para dar origem ao composto do título sob a forma de uma espuma incolor, rendimento 0,27 q.
Análise 7.:Encontrados:
Calculados para C27H28N2°5-1/3 CH^C1-:
C-, 73,44; H, 6,46; N, 6,62;
C, 73,69; H, 6,48; N, 6,28.
H R.m.n. (CDCl^.) .$ = 7,80-7,60 (brs, 1H); 7,50-7,15 (m, 10H);
6,75-6,60 (m, 3H) ; 5,95 \s, 2H) ; 5,45-5,35 (brs, 1H); 3,55—3,40 (m, 1H); 3,00-2,40 (m, 8H) ; 2,10-1,80 (m, 2H) ppm.
Preparação de 3-(R,8)-(l-carhamoil-l,l-difenilnietil)-l-E2-(2piridinil>etil3pirrolidina ___- · —
EXEMPLO 5
Uma mistura contendo 3-(R,S)-Cl-carbamoil-l,l-difenilmeti1)pirrolidina (1,0 g - ver Preparação 8), 2-vini1piridina (0,5 g) e 1,4-dioxano (10 ml) foi aquecida sob refluxo durante 20 horas. Por arrefecimento .até à temperatura ambiente a mistura foi filtrada e o filtrado foi diluído com áqua (100 ml) sendo eritãD extraída com diclorometano (3 x 50 ml). Os extractos de diclorometano combinados foram secos (MgSO^) e concentrados in vacuo parei, dar origem a um óleo castanho o qual foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica fazendo—se a eluição com diclorometano contendo metanol (27. até 107.).. As fracções contendo o produto foram combinadas e concentradas in vacuo para dar origem ao composto do título sob a forma de uma espuma incolor, rendimento, 0,31 q.
Anál ise7.
Encontrados
Calculados para
C^H„|\U0.HJ2. 1/4 CH^Cl^: C, 71,37; H, 6,97; n, 7,67.
X U 1/ ·-' L- z. .......
R.m.n. (CDC1?) 5 = 8,50 (d, 1H), 7,60 (t, 1H), 7,50-7,10 (m, 13H), 5,80-5,65 (brs, 1H), 3,75-3,60 (m, 2H), 3,30-2,80 (m, 7H), 2,45-2,25 (brm, 1H), 2,15-2,00 (m, 1H) ppm.
EXEMPLO 6
Preparação de 3-(R,S)-(1-carbamoil-í,1-difenilmetil)-lC2-( 1,4-bensodÍDxan-6-i 1 ? etílOpTrrol idina
Unta mistura contendo 3-(R,S)-(1-carbamoi1-1,1-difeni1meti 1)pirrolidina (0,3 g - ver Preparação 8), 6-(2-bromoeti1)—1,4—bencodioxan (0,26 q - ver Preparação 21), carbonata cie potássio anidro (0,4 g) e acetonitrilo (10 ml) foi aquecida sob refluxo durante 3 horas. Ao arrefecer até à temperatura ambiente, adicionou-se-lhe água (40 ml) e a mistura foi extraida com dic1orometano (3
x 30 ml). Os extractos de diclorometano combinados foram secos íifgSO^) e concentrados in vacuo para dar origem a uma espuma que foi purificada por cromatografia de coluna sobre sílica fazendo-se a eluição com diclorometano contendo metanol (0‘Z até 10'Z) . As fracçSes contendo o produto foram combinadas e concentradas in vacuo para dar origem ao composto do título sob a forma de uma espuma incolor, rendimento, O,21 g.
Análise */.: Encontrados
C, / ) LJ /
H, 6,7
-7-7,
Calculados para
H„0:
C.
3.01; Η, 6,95; Ν, 6,03, ^H—R.m.n
6,70-6,60 (brs, 1H>
| (CDC1,) | 8 | = 7,50- | •7,20 (m, | 11H), 6,30-6,75 |
| (m, 2H) | 45-5,35 | (brs, 1H) | , 4,25 í s, 4H), | |
| 3,00-2 | ,60 | (m, 8H), | 2,10—í,90 | (m, 2Ή) ppm. |
(d, 1H),
3,60-3,45
Preparação de 3-(5)-(-)-(1-carbamoi1-1,1-difeniImeti1)-lC 2-(benzofnran-5-i1)eti13 pirrolidina
Uma mistura contendo 3-(S)-(-)-(l-carbamoil-l,l-diferii Imeti 1 ) pirrol idina (1,79 g - ver Preparação 10(B)), 5- (2-bromo~ eti1)benzoL2,3-b3furan (1,2 g - ver Preparação 17), carbonato de potássio anidro (3 g) e acetonitrilo (30 ml> foi aquecida sob refluxo durante 30 minutos. A mistura foi dividida entre acetato de etilo (30 ml) e carbonato de potássio aquoso a 10/. (30 ml), as camadas foram separadas, e a camada aquosa foi extraída com acetato de etilo (3 x 50 ml). Os extractos de acetato de etilo combinados foram secos (MgBO^) e concentrados in vacuo para dar origem a uma goma castanha que foi purificada por cromatografia de coluna sobre sílica. fazendo-se a eluição com dic lorometano contendo metanol (2*Á) . As fracçSes contendo o produto foram b
combinadas e concentradas in vacuo para dar origem ao composto do título sob a forma de uma espuma, rendimento 1,4 g.
Análise
Encontrados: U, 75,65; H,
Calculados para C2SH2SN^°^-1/4 CHoC1o= C’ 75445 ^-R-m.n. (d6DMS0> 0' = 7,85 (d, 1H) , 7,45-6,80 1H), 3,65-3,50 <m, 1H), 3,35-3,20 (brm, 1H), 2, 2,70-2,55 (m, 2H>, 2,55-2,25 (m, 3H>, 1,85-1, —1,40 (m , 1H) ppm.
| (m,, 15H) , 6,80(s, |
| 80-2,75 (m, 1H), |
| 70 (m, 2H), 1,55- |
EXEMPLO S
Preparação de 5-(5)-(-)-(l-carbamoil-l,1-difenilmetil)-lE 2-(2,5-dihidrobenzofuran-5-i1)etil3pirrolidina (A1 ternativa ao
Exemple 1(B!)
Adicionou-se 107. de paládio sobre carbono (10 mg) a uma solução de 3-(S >-(->-<1-carbamoi1-1,1-difenilmetil) -1-E2-(benzofuran-5-i1>eti1lpirrolidina (0,1 g - ver Exemplo 7) em ácido acético (2 ml) e a mistura foi hidrogenada a 40*0 e sob pressão atmosférica durante ó horas. 0 catalisador foi separado por filtração e lavado com água. 0 filtrado e os lavados combinadas foram transferidos para um funil de separação, adicionou-se diclorometano (20 ml), e a mistura foi basifiçada pela adição de hidróxido de sódio aquoso a 10%. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi ainda, extraida com diclorometano (3 x 30 ml). Os extractos de diclorometano combinados foram secos (MgSO^) e concentrados in vacuo para dar origem a um sólido incolor o qual foi purificado por cromatografia de coluna fazendo-se a eluição com diclorometano contendo metanol (47). As fraeções contendo o produto foram combinadas e concentradas in vacuo para dar origem ao composto do titulo sob a forma de um produto vítreo incolor, rendimento 0,048 g, o qual foi caracterizado estereoscópicamente como sendo idêntico ao produto do Exemplo 1(B).
1H-R.m.n. ( CDC1 ) , 5
1H) ; 6,70 (d, 1H) ;
3,60-3,45 (m, ÍH); -1,95 (m, 2H) ppm.
= 7,50-7,20 (m, 11H); 7,00 (s, ÍH); 6,90 (d, 5,45-5,30 (brs, ÍH); 4,60-4,50 (t, 2H);
,25-3,15 (t, 2H); 3,05-2,50 (m, 8H); 2,10EXEIÍPLQ 9
Preparação de base livre 3-(S)-(-)-(l-carbamoil-l,l-difenilmetil)-1-E2-(2,3-dihidrobenzofuran-5-i1)etiIpirrolidina e de bromphidreto (Alternativa ao Exemplo 1(B) e 8)
COnh2 Ph Ph
Uma mistura de clorohidreto de 3-(S>-(1-carbamoi1-1,1-dif eni Imeti 1 ) -1-C2- (2,3-di hidrobenzof u.ran-5-i 1 ) -2-oxoeti 1 3 pirro2?
lidina (300 g - ver Preparação 19), 51
Pd/C (30 g) e acético (3.000 ml) foi hidrogenada a 50 psi (344,7 kPa) e durante 7 horas. A mistura foi filtrada e concentrada in para produzir um óleo gue foi dividido entre cloreto de (1.500 ml) e água (1.5Θ0 ml). A mistura foi basifiçada com aquoso (5<N), filtrada para remover elementos insolúveis ácido «C vacuo metileno NaOH e as camadas foram separadas. A concentração da fase orgânica in vacuo deu origem a um óleo crú que foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica fazendo-se a eluição com acetato de etilo contendo metanol/0,880 NHnOH (10:1) de 0% a 157.. As fracções contendo o produto foram combinadas e concentradas in vacuo para produzir uma espuma, rendimento 171 g, do composto do título sob a forma de uma base livre.
A base livre purificada (171 g) foi dissolvida em acetona (855 ml) e tratada com 497. de HBr aquoso (66 q). 0 precipitado resultante foi separado por filtração e seco para produzir o composto cio título, rendimento 99,5 g, p.f. 229*C, -3Θ, 3* (c = 1,0, CH„CIn ).
-~icr
Análise 7.:—
Encontrados:
C, όό,48; H, 6,29; N, 5,54;
Calculados para C^gH-^N^O^Br:
C, 66,27; Η, ó,61; N, 5,52.
1H-R. mn „ (CDCl^) $ = 7,5-7,2 (m, 10H) ; 7,0 (s, 1H); 6,9 (d, 1H); 6,7 (d, 1H); 6,1-5,5 (m, 2H>; 4,6-4,5 (t, 2H); 4,0-2,7 (m, UH); 2,4-1,9 (m, 2H> ppm.
As Preparações que se seguem ilustram a preparação de certos materiais usados nos Exemplos anteriores
Preparação 1
Preparação de clorohidreto de 3-(R)-(—)—hidroxipirrolidina
LVer Chemistry Letters,
1986, 89 (2S,4R)-(—)—4—Hidroxi-2-pirrolidenecarbo:<í1ico (40 q — disponível comercia1mente), cic1ohexsno1 anidro (200 ml) e 2-ciclohexen-1-ona (2 ml) foram aquecidos em conjunto a 154°C durante 4,5 horas e nesse ponto a mistura mostrava-se homogénea. Ao arrefecer até à temperatura ambiente, adicionou-se à mistura ácido clorídrica etanólico saturado (150 ml) e o sólido cristalino resultante foi separado por filtração e lavado com acetato de etilo (2 x 50 ml). □ sólido foi recristalizado a partir de isopropanol para da.r origem ao composto do título sob a forma de cristais incolores, rendimento 19,15 g, p.f. 104-108*C, C«]25n 8,0° (c 3,45, CH-.0H).
^H-R.m.n. (dóDMSQ), S =
1H); 4,40-4,25 (brs, 1H) ;
ppm .
10,00-8,60 (brs,
2H); 5,55-5,20 (brs, 4H>; 1,85-1,75 (m, 2Ή)
Preparação 2
Preparação de 1-tosi1-3-(R)-(-)-hidroxipirrolidina
Adicionou-se cloreto fraccionadamente, a uma solução -hidroxipirrolidina (lg - ver i (10 ml) a 0°C. Deixou-se a m. ambiente e agitou-se durante ló in vacuo e o resíduo foi divid Agua (10 ml). As camadas foram extraida com diclorometano (2 x metano combinados foram lavados ml) e hidróxido de sódio aquosi secos (MqSO^) e concentrados in o qual recristalizou a partir para-toluenossulfonilo (1,54 g), de clorohidreto de 3—(R)-(-)-3reparação 1) em piridina anidra stura aquecer até à temperatura horas. A solu.ção foi concentrada do entre dic1arometano (20 ml) e separadas e a camada aquosa foi 15 ml). Os extractos de diclorocom ácido clorídrico 214 (2 x 15 a 10% (2 x 15 ml) sendo então vacuo para dar origem a um sólido de etanol para dar origem ao composto do título sob a forma de um pó incolor, rendimento 0,5 g, p.f. 108~112':'C, Cal25D - 6,7* (c 1,0, CH^CI^),.
Análise
Encontrado?
C, 54,08; Η, 6,23; N, 5,73;
Calculados para C^H^crN0-rS:
C, 54,77; H, 6,27; N, 5,80,
H-R.m.ri. (CDC1?), S = 7,80-7,70 Cd, 2H); 7,40-7,30 Cd, 2H); 4,45-4,35 Cm, 1H); 3,50-3,35 (m, 3H); 3,30-3,25 Cm, 1H); 2,45 Cs, 3H); 2,05-1,80 (m, 2H); 1,75-1,70 Cm, 1H> ppm.
Preparação 3
Preparação de 1-tosi1-5-(S)-(-)-tosiloxipirrolidina
Rara-toluenessulfonato de metilo (54 g) foi adicionado f raccionadamente a uma solução de 1 -tosi 1 -3-( R >-(-) -hidro;·; i pirrolidina (49 g - ver Preparação 2) e trifenilfosfina (76 g) em tetrahidrofurano anidro (700 ml) a 0°C. A mistura foi arrefecida
a. -20*C e adicionou-se azodicarboxi 1 ato de dietilo (58 g -DEAD), gota a gota, durante 30 minutos. Durante este período de tempo, a temperatura da mistura não foi deixada subir acima de - 10*C. Quando a adição ficou completa a mistura foi deixada aquecer até è. temperatura ambiente e foi agitada durante 16 horas. A mistura foi concentrada in vacuo para dar origem a um sólido que foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica fazendo—se a eluição com hexano contendo diclorometano (50%). As fracções contendo o produto foram combinadas e concentradas in vacuo para dar origem a um óleo que foi cristalizado a partir de 1-propanol para dar origem ao composto ao título sob a.
'“SCO forma de um sólido incolor, rendimento 5ó mg, p.f. 110*C, Εσ]'1 4
-5,2* (c l,0, CH^CU,).
Análise %: Encontrados:
Calculados para C,_H^, NO^S 1 σ 1 u
C, 54,Ó2; C, 54,óó;
H, 5,46; N, H, 5,35; N, >4.
*Η-Ρ m.n. (CDC1,), A = 7 ,75-7,65 (m, 4H) 5,00-4,90 (m, 1H); 3,55-3,35 (m, 3H); 3,303H>; 2,45 (s, 3H) ; 2,10-1,90 (m, 2H) ppm.
7,40-7,30 (m, 4H);
(m, 1H) ; 2,50 (s,
Preparação de 1-tosi1-5-(R)-(+)-tosiloxipirrolidina
P r e l; a r a cão 4
Cloreto de pa.ra-toluenessu.1 f oni lo (61,5 g) foi adicionado, fraccionadamente, a uma solução de clorohidreto de 3-(R)~ -(-)-3-hidroxipirrolidina (19 g - ver Preparação 1) em piridina anidra (200 ml) a 0':'C. A mistura foi deixada aquecer até à temperatura ambiente e foi agitada durante 16 horas. A solução foi concentrada, in vacuo e o sólido resultante foi dividido entre diclorometano (300 ml) e áqua (200 ml). As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com diclorometano (3 x 100 ml). Os extractos de diclorometano combinados foram lavados com ácido clorídrico 2M (2 ;·; 100 ml) e hidróxido de sódio aquoso a 10’/. (2 x 100 ml) sendo então secos CMgSO^) e concentrados in vacuo para dar origem a um óleo. A trituração com éter deu origem a um sólido o qual foi recristalizado a partir de 1-propanol para incolor,
CH0C10).
dar origem ao composto do título sob a forma de um óleo rendimento 33,5 g, p.f. 1ÍÍ-112‘:'C, Ca 1 “g + 5,3° (c 1,0,
Análise 7.
Encon trados:
C, 54/
H, 5,39; N, 3,59;
Calculados
54,ÓS; H, 5.
•_?xj 5
N,
54.
^-R.rn.n. (C-DC1 ?) , 5, <50-4,90 (m, 1H);
3H); 2,45 (s, 3H);
í = 7,75-7,05 (m, 4H)
3,55-3,35 (m, 3H); 3,302,10-1,90 (m, 2H) p pm.
7,40-7,30 (m, 4H>;
(m, 1H); 2,50 (s,
Preparação 5
Preparação de 1-tosi1-3-(R,S)-tosi1oxipirrolidina
piridina
Cloreto de para- to 1 u.enessu I f on i 1 o (68,8 g) foi adicionado, fraccionadamente, a uma solução de 3-(R,S)-hidroxipirrolidina (15 q) em piridina seca (200 ml) a 0°C. A mistura foi deixada aquecer até á temperatura ambiente e foi agitada durante ló horas. A solução foi concentrada in vacuo até aproximadamente ό — metade do seu. volume oriqinal sendo então dividida entre diclorometano (SOO ml) e água (300 ml). As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com diclorometano (3 x 100 ml). Ds extractos de diclorometano combinados foram lavados com ácido clorídrico 2M (100 ml) e hidróxido de sódio aquoso a 10% (100 ml) sendo então secos (MgSD^) e concentrados in vacuo para dar origem a um óleo o qual foi cristalizado a partir de diclorometano/éter para dar origem ao composto do título sob a forma de um pó microcristalino, rendimento 28,3 g, p.f. 119-121°C.
Ή R.m.n. (CDC1^>, 5 = 7,75-7,65
4H>; 7,40-7,30 (m, 4H); 4,9<
(m, 3H>; 3,30-3,20 (m, 1H); 2,50 (s, 3H); 2,4í (s, 3H); 2,10-1,90 (m, 2H) ppm.
Preparação 6 (A) Preparação de 3-(R,S)-(1—ciano-1,1-difeni1 meti 1)-1tosilpirrolidina
Adicionou-se difenilacetonitrilo (17,1 q) a. uma suspensão agitada de hidreto de sódio (4 g de uma suspensão a óÃ% em óleo mineral) em tolueno anidro (250 ml) e a mistura foi aquecida sob refluxo durante 2 horas. Ao arrefecer até à temperatura ambiente, adicionou-se fraccionadamente 1-tosi1-3-(R,S)-tosiloxipirrolidina (23 q - ver Preparação 5) e a mistura foi aquecida sob refluxo durante 3 horas. A mistura foi diluida com tolueno ( 15Θ ml), lavada com hidróxido de sódio aquoso a 57. (2 x 100 ml) e solução salina (150 ml) sendo então seca (idgSO^) e concentrada in vacuo para dar origem a um sólido o qual foi purificado por trituração com metanol para dar origem ao composto do título sob a forma de um pó microcristalino incolor, rendimento 13 g, p.f. 1B6—187':'C.
R.m.n. (CDC-1^), S = 7,75 (d, 2H) ; 7,50-7,25 (m, 12Ή) ; 3,60-3,30 (m, 4H>; 3,10-3,00 (m, 1H); 2,50 (s, 3H); 2,00-1,30 (m, 2H) ppm.
(_§_)_ Um processo semelhante começando com 1-tosi 1-3- (S)~(-)—tosiloxipirrolidina (55 g - ver Preparação 3) deu origem a 3-(5)-(+)~(1-ciano-l,1-difeniImeti1)-l-tosi1 pirrolidina, rendimento 49,5 g, C«32bD + 17,2'-· (c 1,0, CH^Cl^), p.f. 1B0-135C‘C.
(C) Um processo semelhante começando com 1-tosi1-3-(R)~(+}-tosiloxipirrolidina (33 g - ver Preparação 4) deu origem a 3-(R)-(-)~ -(l-ciano-l,1-difenilmeti1)-1-tosi1pirrolidina, rendimento 19,7 g, p.f. Í65-178°C, Eu325D ~ 17,0- (c 1,0, CH^Cl^).
Preparação 7
Preparação de 5-(R, S)-(1-c ia.no-1 ,1-di fen i lmeti 1) pirrol id ina
Uma solução de 3-(R, S)-( 1—ciano-1 , 1-di feni lmeti 1 ) ~ l--tosi1pirrolidina (21 g - ver Preparação ó(A)) e fenol (21 g) em ácido bromídrico aquoso a 4Θ7. (240 ml) foram aquecidos sob refluxo durante 2 horas, A mistura foi arrefecida até 0°C num banho de gelo e basificada (pH 12) por meio da adição lenta de hidróxido de sódio aquoso a 507. (28Θ ml). Adicionou-se metanol (10 ml) e a mistura foi agitada durante 15 minutos sendo então diluida com água (300 ml). A mistura foi extraida com diclorometano (3 x 2Ô0 ml), os extractos combinados foram secos (MgSO^) e concentrados in vacuo para dar origem a um óleo. □ óleo foi dissolvido em hexano/tolueno 1:1 (500 ml) e lavado com ácido clorídrico 0,5M (3 x 500 ml). Os extractos aquosos, juntamente com algum óleo que se separou durante a extracção, foram basifi— cados (pH 12) pela adição de hidróxido de sódio aquoso (12 g em 20 ml de água) e a mistura foi extraida com d ic 1 orometa.no (3 x 150 ml). Os extractos de diclorometano combinados foram secos (MgSD^) e concentrados in vacuo para dar origem a um óleo o qual foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica fazendo—se a eluição com diclorometano contendo metanol (07. até
107).. As fracçSes contendo o produto foram combinadas e concentradas in vacuo para dar origem ao composto do título sob a forma de um óleo, rendimento 10 g.
XH R.m,.n. (CDC1,>, S = 7,55-7,25 <tn, 10H>; 5,45 (brs 3,55-3,40 Cm, ÍH); 3,35-3,10 Cm, 2H); 3,05-2,90 Cm, ÍH); -2,40 Cm, ÍH); 2,10-2,00 (m, ÍH); 1,95-1,80 (m, 1H) ppm.
ÍH) ; ,65Preparaçáo 8
Preparação de 3-(R,S)-(1-carbamoi1-1,1-difenilmeti1)pirrolidina
3-(R,8)-(1-Ciano-1,1-difeniImetil)pirrolidina (30 g ver Preparação 7) foi dissolvida em ácido sulfúrico a 957 (210 ml) e a mistura foi aquecida, com agitação, a 85*0 durante 9 horas e em seguida a 100*0 durante 30 minutos. A mistura foi deixada arrefecer até à temperatura, ambiente e vertida para gelo (2 kg). A mistura foi basificada (pH 12) por adição fraccionada com arrefecimento num banho de gelo, de uma solução fria de hidróxido de sódio (340 g> em água. (500 ml). A mistura resultante foi extraida com dic1orometano (3 x 300 ml) e os extractos combinados foram secos (MgSO^) e concentrados in vacuo para dar origem ao composto do título sob a forma de uma espuma, rendimento 16,4 g.
1H R.m.n. (CDC1_J 6 = 7,50-7,10 (m, 10H); 7,10-6,90 (brs, 0,5H);
5,90-5,30 (brm, 2,5H); 3,60-3,40 (m, ÍH); 3,30—3,00 (m, 3H); 2,92-2,60 (m, ÍH); 2,45-2,20 (m, ÍH) ; 2,05-1,85 (m, 1H) ppm.
Preparação 9 (A) Preparação de 3-(S)-(+)-(1-ciano-l,1—difeniImeti1)pirrolidina
Uma mistura contendo 3-(S)-(+)-(1-ciano-l,1-difeniImeti 1 ) -1 —tosi 1 pirrol idina. (49 g — ver Preparação 6(B)), ãcido Liromídrico aquoso a 437. (500 ml) e fenol (50 g) foi aquecida sob refluxo durante 1,25 horas sendo então deixada arrefecer até temperatura ambiente. A mistura foi extraida com éter (50 ml) fim de remover uma cantada superior à
a em de óleo de côr púrpura.
seguida com éter/hexano 2:1 (150 ml).
camada aquosa foi extraída com diclorometano <4 x ICO ml), os extractos de diclorometano foram combinados, lavados com hidróxido de sodio aquoso a 107. (3 x 50 ml), sendo então secos (MgSO.) e concentrados in vacuo para dar origem a um óleo. □ extraeto de éter original foi concentrado in vacuo para dar origem a um óleo o qual foi dissolvido em diclorometano <100 ml) e lavado com hidróxido de sódio aquoso a 107, (3 x 50 ml), A solução de diclorometano foi seca (MgSO^) e concentrada in vacuo para dar origem a um óleo o qual foi combinado com o obtido a partir da extracção inicial com diclorometano. Os óleos combinados foram então dissolvidos em diclorometano (200 ml) e lavados com solução de hidróxido de sódio aquoso a 10‘Z <2 x 50 ml). A solução de diclorometano foi seca (MgSO^) e concentrada in vacuo para dar origem a um óleo o qual foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica fazendo-se a eluição com dic lorometano contendo metanol (07. até 107.). As fracçSes contendo o produto foram combinadas e concentradas in vacuo para dar origem ao composto do título sob a forma de uma espuma, rendimento, 24,3 g, + 6,0° (c 1,0, CHQCL^).
Análise Z: Encontrado;
C, 78,09; Η, ó,70; IM, 9,93;
Calculados para C* FQ . 1 /5CHOC1 : C, 78,24; H, 6,63;
(B) Um processo semelhante começando com 3-(R)-(-)-(l-ciano-l,l-difeniImeti1)-l-tosi1pirrolidina (19,5 g - ver Preparação ó(O), deu origem a 3-(R)-(-)-(1—ciano—1,1—difeni1 meti 1)pirrolidina, rendimento 9,5 g, - 9,8° (c 1,0, CH^Cl^),
P r e ρ a r a u ãu 10 (A) Preparação de L—( + ) —ta.rtrato de 3—(5) — (-*-) — (l~carbe.moii — l,l —
-difeni1 meti 1)-pirrolidina
CO2H
3-(S)-(+)-(1-Cianp-1,1-difeni1meti 1)pirro1idina (24 g — ver Preparação 9 (A) ) foi dissolvida em ácido sulfúrico a 95'/. (210 ml) e a mistura foi aquecida, com agitação, a 85°C durante 4,5 horas. A mistura foi deixada arrefecer até à temperatura ambiente e vertida para gelo (500 q). A mistura foi basificada (pH 12) pela adição, fracionada com arrefecimento num banho de gelo, de uma. solução fria de hidróxido de sódio (355 g) em água (500 ml). A mistura foi extraída com diclorometano (4 x 200 ml) e os extractos combinados foram secos (MgSO^) e concentrados in vacuo para dar origem à base livre do composto do título sob a forma de uma espuma incolor, rendimento 3,5 g. Uma porção da espuma (5,5 g) foi dissolvida em etanol (50 ml) e adicionou-se uma solução de ácido L-(+)-tartárico (3 g) em etanol quente (30 ml). D sólido resultante foi separado por filtração e recristalizado a partir de metanol para dar origem ao L-(+)-tartrato do título sob a forma de cristais incolores, rendimento, á g, p.f. 180-ltí5c'C C.v325d + 10,3o (c 1,0, H_,0).
Análise 7.
Encon trados!
C, 61,21; H, 6,25; N, 6,45;
Calculados para C.C^H^O^: C, 61,38; H, 6,09; N, 6,51.
1 R-m-n- <D6DMS0), A = 9,00-7,50 (brs, 4H) ; 7,40-7,10 (m, 11H);
6,90-6,80 (brs, 1H); 3,90 (s,2H); 3,90-3,70 (m, 1H); 3,50-3,35 <m, 1H); 3,25-3,00 (m, 1H); 2,75-2,60 (m, 1H); 2,55-2,40 (m, 2H); 2,15-2,00 (m, 1H); 1,40-1,30 (m, 1H) ppm.
(B) Prerparação de 5-(5)-(--)-( 1-carbamoi 1-1 ,1-dif enilmeti 1) pirrolidina
CO2H
L-(+)-tartrato de 3-(S>-( + )-(1-carbamoi1-1,1-difeni1meti! )pirrolidina da parte A <0,95 g) foi dissolvido em água <40 ml) e basif içado (pH 12) pela adição gota a gota de hidróxido de sódio aquoso a 107. A mistura foi extraída com dic1orometano (2 ml), os extractos foram combinados, secos (Na„SO„), e concenz. 4 trados in vacuo para dar origem ao composto do título sob a forma de uma espuma incolor, rendimento 0,64 g.
ΧΗ R.m.n. ÍCDCI^) 8 = 7,50-7,20 (m, 11H); 6,35-0,20 (brs, ÍH);
5,90-5,75 (brs, 1H>; 3,55-3,45 (m, ÍH); 3,25-3,10 (m, 2H>; 3,05-2,95 (m, ÍH); 2,95-2,85 (m, 1H); 2,15-2,05 (m, ÍH); 1,90-1,80 (m, ÍH) ppm.
Preparação 11
Preparação de 5-(R)-( + )-(1-carbamoi1-1,1-difeni1meti 1)pirrolidina
3~(R>-(-)-(1-ciano-l,1-difenilmeti1)pirrolidina (9,2 g - ver Preparação 9(8) foi dissolvida em ácido sulfúrico a 957 (80 ml> e a mistura foi aquecida a 80°C durante 4 horas e em seguida a 90':’C durante 1 hora. Adicionou-se gelo (1 kg) e a mistura foi basificada (pH 12) pela adição de uma solução fria de hidróxido de sódio (120 g) em água (100 ml). A mistura foi extraida com dic lorometano (4 :·: 100 ml) e os extractos combinados foram secos (HgSO^) e em seguida concentrados in vacuo para dar origem a uma espuma a qual foi purificada por cromatografia de coluna sobre alumina fazendo-se a eluição com diclorometano contendo metanol (0% até 10%). As fracçSes contendo o produto foram combinadas e concentradas in vacuo para dar origem ao composto do título sob a rncr forma de uma espuma, 4,5 g, + ló,8':' (c 1,0, CH^CL^) .
ΧΗ R.m.n. (CDCL,), 8 = 7,45-7,20 (m, 10H); 0,10-5,80 (brs, 1H); 3,20-3,10 (m, 1H); 3,05-2,85 (m, 1H); 2,80-2,05 (m, 3H); 2,10-2,00 (m, 1H); 1,85-1,75 (m, 2H) ppm.
Preparação 12
Preparação de 5-(2-hidroxieti1)-2,3—dihidrobenzafurano
HO ho2c
LiAlH.
THF
Uma solução de ácido (2,3-dihidrobenzofuran-5-i1)acético (4,8 g - ver EP—A—132130) em tetrahidrofurano anidro (50 ml) foi adicionada gota a gota durante 10 minutos a uma. suspensão agitada de hidreto de alumínio e lítio (1,57 g) em tetrahidroftirano anidro (50 ml) a 0-'C. A mistura foi deixada aquecer até à temperatura ambiente e foi agitada durante 1 hora. Adicionou-se cuidadosamente gota a gota água (1,5 ml) segu.indo-se hidróxido de sódio aquoso a 107. (1,5 ml) e, finalmente, água (4,5 ml). A mistura foi filtrada e os sais inorgânicos foram lavados com acetato de etilo (2 χ 50 ml). 0 filtrados e os lavados foram combinados e concentrados in vacuo para dar origem ao composto do título sob a forma de um óleo, rendimento 3,3 g.
1H R.m.,n. (CDC1_) S = 7.10 (s. 1H); 7,00 (d. 1H): 6.75 (m. 1H);
--- . . . ... . .·
4,05-4,55 (m, 2H>; 3,90-3,75 (m, 2H>; 3,30-3,15 (m, 2H); 2,90-2,80 (m, 2H>; 1,85-1,75 (brs, 1H) ppm.
Preparação 15
Preparação de 5-(2-bromoeti 1 )-2,5-dihidrobenzofurario
Adicionou-se tribrometo de fósforo (0,37 g) a uma solução de 5-(2-hidroxieti1)-2,3-dihidrohenzofurano (0,612 g ver Preparação 12) em tetracloreto de carbono (3 ml) e a mistura foi aquecida sob refluxo durante 3 horas. Ao arrefecer até â temperatura ambiente, a mistura foi dividida entre carbonato de sódio aquoso a 107 (20 ml) e dic1orometano (20 ml). As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com diclorometano (2 x IO ml). Os extractos de diclorometano combinados foram secos
| (f’lySu„ ) «- \_oncfntrados | in | vacuo para | dar origem | ao c | |
| título sob a forma | de | um | óleo o qual | cristaliz | ou ao |
| rendimento 0,584 g, | p.f | . 60 | -62 *C. | ||
| R.m.n. (CDC1_> S | = 7 | ,10 | (s, 1H); 7, | 00-6,95 (d, | 1H) ; |
| (d, 1H); 4,65-4,55 | (t, | 2H) ; | 3,60-3,50 | (t, 2Ή) ; 3 , | cr_-γ |
3,15-3,10 (t, 2H) ppm.
Preparação 14
Preparação de 5-(2-bromoeti1)indano
PBr.
CC1,
Adicionou-se tribrometo de fósforo (3,5 ml), gota a gota, a uma solução de 5~(2-hidroxieti1)indano (14,0 g) (FR-A-2.Ϊ3962Β) em tetracloreto de carbono (100 ml). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 0,5 hora sendo então aquecida sob refluxo durante 2 horas. Adicionou-se gelo (100 q) e a mistura foi dividida entre diclorometano e carbonato de sódio aquoso a 107.. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com diclorometano (2 x
100 ml). Os extractos de
4b diclorometano combinados foram secos (MgSO^) e concentrados in vacuo para dar origem a um óleo que foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica fazendo-se a eluição com diclorometano. As fracções contendo o produto foram combinadas e concentradas ir; vacuo para dar origem ac< composto do título sob a forma de um óleo incolor, rendimento 10,5 g.
ΧΗ R.m.n. (CDC1U 8 = 7,30-7,00 (m, 3H); 3,60 (m„ 2H); 3,20 (m, 2H); 3,00-2,85 Cm, 4H); 2,20-2,05 (m, 2H) ppm.
Preparação 15
Alcool 3,4-metilenedioxifene±í1ico
Adicionou-se ácido 3,4-meti1enedioxifeni1 acética (18,0 g) fraccionadamente durante 30 minutos a uma suspensão agitada, arrefecida pelo gelo de hidreto de alumínio e lítio (4,0 g) em éter (400 ml) e a mistura foi agitada á temperatura ambiente durante duas horas, arrefecida bruscamente pela adição cuidadosa cie solução saturada de cloreto de amónio aquoso e filtrada. □ filtrado foi lavado com solução aquosa a 107. de carbonato de sódio, seco sobre sulfato de magnésio e evaporado para dar origem aa composta do título sob a forma de um óleo amarelo g, 90Ζ5, o qual foi caracterizado pelo seu espectro
R.m..n. (CDC1.P o = 6,69--6,33 (3Η, m); 5,93 Í2H, s) dt, J = 7 e 6Hz > ; 2,31 (2H, t, J = 7Hz) e 1,44 (IH, permutável com D^,0) .
claro (15,01
H r.m.n..
3,32 (2H, t, J = 6Hz ,
Preparação 16
Brometo de 3,4—me ti lenedio:·! i f e-ne ti lo
Uma solução de tribrometo de fósforo (B , 1 g) em tetracloreto de carbono (50 ml) foi adicionada gota a gota durante 30 minutos a uma solução agitada de álcool 3,4-metilenedioxifenetilico (15,0 g) (ver Preparação 15) em tetracloreto de carbono (200 ml) e a. mistura foi aquecida sob refluxo durante 3 horas, lavada sequencialmente com água (duas vezes), solução de hidróxido de sódio aquosa 5M e água, seca, sobre sulfato de magnésio e evaporada. 0 resídua foi purificado por cromatografia sobre sílica (100 g) usando tetracloreto de carbono como o eluente. Fracções apropriadas foram combinadas e evaporadas para dar origem ao composto do título sob a forma 407.), o qual foi caracterizado de um óleo amarelo claro (8 1 pelo seu espectro H r.m.n..
ÍH R.m.n. (CDCl-^l S = 6,80 (1H, (ÍH, d, J = 8Hz ) ; 6,0Θ (2H, s); t, J = 7Hz).
d, J = 3Hz), 6,75 (1H, s>; 6,71 ,56 (2H, t, J = 7Hz) e 3,13 (2H,
Preparação 17
Preparação de 5-C2-bromoeti1)benzoC2,3-b3furano
NBS (Phco2)2o,
Uma mistura contendo 5—(2—bromoeti1)—2,3-dihidrobenzo-C2,3-b3furano (3 g - ver Preparação 13), N-bromosuccinimida recristalizada recentemente (2,37 g), peróxido de benzoilo (0,03 g) e tetracloreto de carbono foi aquecida sob refluxo durante 2 horas, fio arrefecer até à temperatura ambiente, adicionou—se água (100 ml) e metabissu.l f ito de sódio (1 g), as camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraida com diclormetano (3 x 50 ml). Os extractos orgânicos combinados foram secos (MgSO^) e concentrados in vacuo para dar origem a um óleo que foi purificado por cromatograf ia de coluna sobre sílica fazerido-se a eluição com hexano contendo tolueno (57.) . As fracçSes contendo o produto foram combinadas e concentradas in vacuo para dar origem ao composto do título sob a forma de um óleo, rendimento 1,25 g.
R.m.r·. ÍCDC1.,} $ = 7,70 (d, ÍH), 7,55-7,45 (m, 2H) , 7,25-7,15 (d, 1H), 6,80 (s, 1H), 3,70-3,60 (t, 2H>, 3,35-3,25 (t, 2H) ppm.
Preparação 18
Preparação de 5-c 1 oroacati 1-2,5-dih.idrobenzof urano aicj3 . cicoch2ci
Cl
Dissolveu-se cloreto de cloroacetilo (10,39 g) em cloreto de metileno (25 ml) e a solução foi adicionada a uma pasta de cloreto de alumínio (12,2 g) em cloreto de metileno (50 ml) a -15*C. Adicionou-se uma solução de dihidrobenzofurano (10 q) em cloreto de metileno (25 ml) e deixou-se a solução aquecer até à temperatura ambiente durante 20 horas. A mistura da reacção foi vertida para gelo (700 g) e a camada aquosa foi de novo lavada com cloreto de metileno (2 x 200 ml). Os extractos orgânicos combinados foram lavados com água (800 ml), secos com MqSO^ e concentrados in vacuo. 0 sólido resultante (11 g) foi aquecido em ciclohexano (110 ml) e o líquido flutuante foi separado por decantação e deixado cristalizar. A filtração produziu o composto πτ^«
Cj-_J lj / * , do título sob a forma de um sólido branco, rendimento 2,1 g, p.f. S5-A7·
Análise 7.; —
Encontrados:
C, 60,75; H, 4,Ó7;
Calculados para C^H^CIO.-,: C, 61,08; H, 4,61.
*1-1-9. m.n„ (CDCl-.) A = 7,9 (s, 1H); 7,8 Cd, ÍH); 6,85 Cd, 1H>; 4,7 (t, 2H); 4,65 (s, 2H); 3,3 Ct, 2H) ppm.
Preparação 19
Preparação de clorohidreto de 5-(3)-(1-carbamoil-l,1-difenilmeti 1 )~l-C2-(2,5-di hidrobenzo.fi if-an-5-i 1 > -2-o::oe ti 1 3 pi r rol idina
Uma mistura de 5-cloroaceti1-2,3—dihidrobenzofurano (176,2 g -· ver Preparação 18), 3-(S )-(-)-( 1-carbamoi 1-1 , 1-dif επί Imeti 1 ) pirrol idina (335,0 g - ver Preparação 10(B)> e carbonato de potássio (335 g) foi agitada em álcoois metilados industriais á temperatura ambiente durante 18 horas sendo então concentrada in vacuo. 0 sólido oleoso foi dividido entre cloreto de metileno
CT
(2.500 ml) e ãgua (2.500 ml) e a fase organica foi concentrada até se obter um óleo in vacuo. 0 óleo foi dissolvido em acetato de etilo (3.350 ml) e acidificado com ácido clorídrico dissolvido em álcool isopropílico (180,6 ml a 247. p/v). A filtração produziu o composto do título sob a forma de um sólido higroscópico, rendimento 467 g.
Este material foi usado directamente no Exemplo 9 sem posterior purificação.
Preparação 20
6-(2-Hidroxieti1)-1,4-benzodioxano
Este foi preparado tal como foi descrito na Preparação usando ácido (benzodioxan-6-il)acético em vez de ácido 3,4-meti1enedioxifeni1acético. □ composto do título foi obtido sob a forma de um óleo incolor (19,3 g, 927.), o qual foi caracterizado pelo seu espectro ^H-R.m.n.
6-(2-Bromoetil)-1,4-benzodioxano
Este foi oreoarado tal 1H-R.m.n. (CDC1T) S = 6,84 (1H, d, J = 8Hz); 6,77 (ÍH, d, J = 2Hz); 6,73 (ÍH, dd, J= 8 e 2Hz ) ; 4,28 (4H, s); 3,59 (2H, t, J = 7Hz) e 3,08 <2H, t, J = 7Hz).
Freparaçgo 21
CH CH2OH
CH2CH2Br como foi descrito na Preparação usando 6-( 2-hidrox ie ti 1 ) -1 ,4-benzod ioxana (ver Preparação 20) em vez de álcool 3,4-metilenedioxifeneti1ico. O composto do título foi obtido sob a forma de um óleo amarelo claro (21,4 g, 807.), o qual foi caracterizado pelo seu espectro 1 H-'m'n ^H-R.m., n. (CDCl^) S = 6,83 (ÍH, d, J = 8Hz ) ; 6,77 (ÍH, d, J = 2Hz ) ; 6,72 (ÍH, dd, J = 8 e 2Hz); 4,23 (4H, s); 3,59 (2H, t, J = 7Hz ) e 3,10 (2H, t, J = 7Hz ) .
Verificou-se que os compostos dos Exemplos apresentavam todos eles actividade útil como antagonistas selectivos do receptor muscarínico sem toxicidade prejudicial significativa.
Claims (3)
- REIVINDICAÇÕES;ou de um seu sal farmacêuticamente aceitável, em que Y é uma ligação directa, -CH,-,-, - (CH-,)?-, -CH-,0 —CH-,S-;R é -CN ou -CONH-,;e r}' è um grupo com a fórmula:ou \(CH ) or Het / z m onde X e X* são cada um deles independentemente D ou CH-,;m é 1 , 2 ou 3;e Het è piridilo, pirazinilo ou tienilo, caracterizado por um dos passos que se seguem:— (a) reacção de um composto com a fórmula:- (Π) onde R é tal como foi com um composto com a definido para a fórmula (I) f órmu1 a: D-CH^-Y-R1 ( III ) em que R1 e Y são tal é um grupo separável;como foram definidos para a fórmula (I ) e Q (b) para preparar um composto com a fórmula (1) em que R é -CONHT,, hidrólise da composto correspondente com a fórmula (I) em que R é -CN;(c) para preparar um composto com a e r! é 2- ou 4-piridilo ou pirazinilo a fórmula (II) tal como foi definido nilpiridina ou 2-vini1pirazina;fórmula (I) , reacção de na parte (a) em que Y é -CH_um composto com com 2- ou 4-v.i.(d) para preparar um composto com a fórmula (I) em que R é -CDNHO e Rx é 2,3-di-hidrobenzofuran-5-ilo, redução do correspondente composto com a fórmula (I) em que R £ -CONH-, e R é benzofuran-5-ilo; e (e) para preparar um composto com et fórmula (I) em -C0tMHo, Y è -CH.-,- e R^ é 2,3-di-hidrobenzof uran-5-i 1 o ou -ilo, redução de um composto e-em a fórmula:que R é indan-5-6® queR ou onde a linha tracejada representa uma ligação facultativa; sendo os referidos processos ía> a (d) seguidos por, facultativamente, conversão do produto com a fórmula (I> num seu sal fa.rmac'ã'ut icamente aceitável .
- 2í?. . - Processo de acordo com a reivindicação l(a) , caracterizado pelo facto de Q ser Br, Cl, I, C^-C^ alcanossu1foniloxi, ben zenossul foni lo>: i , toluenossul f oni loxi ou trif luorometanossulfoniloxi, e pelo facto de ser realizado na presença de um aceitador de ácido.
- 3â. - Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo facto de Q ser Cl, Br, I ou metanossulfoniloxi.42. - Processo de acordo com a reivindicação 2 ou. 3, caracterizado pelo facto do aceitador de ácido ser carbonato ou bicarbonato de sódio ou potássio, trietilamina ou piridina.52. - Processo de acordo com a reivindicação l(a), 2, 3 ou 4, carac terizado pelo facto de R ser -C0NHo, Y ser e ser um grupo com a fórmula:-62. - Processo de caracterizado pelo facto da sulfúrico concentrado.acordo com a hidrólise ser reivindicação realizada com1 (b) , ácido72. - Processo de acordo com a reivindicação l(d), caracterizado pelo facto da redução ser realizada por hidrogenação catalítica.Sã. - Processo de acordo com a reivindicação l(e), caracterizado pelo facto da redução ser realizada por hidrogenação catalítica.92. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo facto do material de partida-, pirrolidina se apresentar sob a forma 3-(R,S) ou 38.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB898906166A GB8906166D0 (en) | 1989-03-17 | 1989-03-17 | Therapeutic agents |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PT93443A PT93443A (pt) | 1990-11-07 |
| PT93443B true PT93443B (pt) | 1996-02-29 |
Family
ID=10653525
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PT93443A PT93443B (pt) | 1989-03-17 | 1990-03-15 | Processo para a preparacao de derivados de pirrolidina |
Country Status (37)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5096890B1 (pt) |
| EP (1) | EP0388054B1 (pt) |
| JP (2) | JPH0764809B2 (pt) |
| KR (2) | KR920008166B1 (pt) |
| CN (1) | CN1023007C (pt) |
| AT (1) | ATE96783T1 (pt) |
| AU (1) | AU614224B2 (pt) |
| BA (1) | BA98300A (pt) |
| CA (1) | CA2012295C (pt) |
| CL (1) | CL2003002756A1 (pt) |
| CY (2) | CY1812A (pt) |
| CZ (1) | CZ280053B6 (pt) |
| DD (1) | DD292911A5 (pt) |
| DE (2) | DE122005000022I2 (pt) |
| DK (1) | DK0388054T3 (pt) |
| EG (1) | EG18951A (pt) |
| ES (1) | ES2060020T3 (pt) |
| FI (1) | FI95573C (pt) |
| GB (1) | GB8906166D0 (pt) |
| HK (1) | HK130294A (pt) |
| HU (2) | HU217433B (pt) |
| IE (1) | IE62515B1 (pt) |
| IL (1) | IL93694A (pt) |
| LU (1) | LU91161I2 (pt) |
| MX (1) | MX9319890A (pt) |
| MY (1) | MY105527A (pt) |
| NL (1) | NL300191I2 (pt) |
| NO (2) | NO176316C (pt) |
| NZ (1) | NZ232958A (pt) |
| PL (1) | PL164136B1 (pt) |
| PT (1) | PT93443B (pt) |
| RU (2) | RU1833374C (pt) |
| SG (1) | SG143394G (pt) |
| SK (1) | SK278434B6 (pt) |
| UA (1) | UA18263A (pt) |
| YU (1) | YU47587B (pt) |
| ZA (1) | ZA901982B (pt) |
Families Citing this family (68)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5932594A (en) * | 1988-11-01 | 1999-08-03 | Pfizer, Inc. | Muscarinic receptor antagonists |
| GB8825505D0 (en) * | 1988-11-01 | 1988-12-07 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
| GB8928042D0 (en) * | 1989-12-12 | 1990-02-14 | Pfizer Ltd | Muscarinic receptor antagonists |
| US5486527A (en) * | 1990-01-06 | 1996-01-23 | Pfizer Inc. | Anticholinergic agents |
| US5607950A (en) * | 1990-01-06 | 1997-03-04 | Pfizer Inc. | Muscarinic receptor antagonists |
| KR100259107B1 (ko) * | 1992-04-23 | 2000-07-01 | 슈테펜 엘. 네스비트 | 세로토닌 5ht₂길항제로서의 4-이미도메틸-1-[2'-페닐-2'-옥소에틸]피페리딘, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 |
| GB9400600D0 (en) * | 1994-01-14 | 1994-03-09 | Pfizer Ltd | Treatment of motion seckness |
| US5639763A (en) * | 1994-03-01 | 1997-06-17 | Fmc Corporation | Insecticidal N-(substituted arylmethyl)-4-[bis(substituted phenyl)methyl]piperidines |
| US6017931A (en) * | 1994-03-01 | 2000-01-25 | Fmc Corporation | Insecticidal compositions containing n-(substituted phenylmethyl)-4-[bis(substituted phenyl)methyl]piperidines |
| CA2196054C (en) * | 1994-07-27 | 2001-04-17 | Michael Wiard Scherz | Dihydrobenzofuran and related compounds useful as anti-inflammatory agents |
| US5674891A (en) * | 1994-07-27 | 1997-10-07 | The Procter & Gamble Company | Dihydrobenzothiophene compounds useful as anti-inflammatory agents |
| GB9518953D0 (en) * | 1995-09-15 | 1995-11-15 | Pfizer Ltd | Pharmaceutical formulations |
| US5672620A (en) * | 1996-02-01 | 1997-09-30 | The Procter & Gamble Company | Dihydrobenzofuran and related compounds useful as anti-inflammatory agents |
| US5684031A (en) * | 1996-02-01 | 1997-11-04 | The Procter & Gamble Company | Dihydrobenzofuran and related compounds useful as anti-inflammatory agents |
| CN1104239C (zh) * | 1996-12-02 | 2003-04-02 | 杏林制药株式会社 | 新颖的n－取代的吡咯烷衍生物及其制备方法 |
| US6131129A (en) * | 1997-07-30 | 2000-10-10 | Sony Corporation Of Japan | Computer system within an AV/C based media changer subunit providing a standarized command set |
| US6693202B1 (en) | 1999-02-16 | 2004-02-17 | Theravance, Inc. | Muscarinic receptor antagonists |
| IL141235A (en) * | 2000-02-09 | 2012-04-30 | Novartis Int Pharm Ltd | Combined use of an alpha-adrenoceptor antagonist and a muscarinic antagonist in the preparation of a drug for the treatment of non-malignant prostatic hyperplasia |
| US6653339B2 (en) | 2001-08-15 | 2003-11-25 | Pfizer Inc. | Method of treating irritable bowel syndrome |
| MXPA04003865A (es) * | 2001-10-26 | 2004-07-08 | Upjohn Co | Compuestos de amonio cuaternario y sus usos como agentes antimuscarinicos. |
| SE0103668D0 (sv) * | 2001-11-02 | 2001-11-02 | Astrazeneca Ab | Method for the treatment of overactive blader |
| TW200300079A (en) * | 2001-11-05 | 2003-05-16 | Upjohn Co | Antimuscarinic aerosol |
| GB0129962D0 (en) * | 2001-12-14 | 2002-02-06 | Pfizer Ltd | Method of treatment |
| GB0207104D0 (en) * | 2002-03-26 | 2002-05-08 | Pfizer Ltd | Stable hydrate of a muscarinic receptor antagonist |
| CN1668585A (zh) | 2002-07-08 | 2005-09-14 | 兰贝克赛实验室有限公司 | 用作蝇蕈碱受体拮抗剂的3,6－二取代氮杂双环[3.1.0]己烷衍生物 |
| US7265147B2 (en) | 2002-07-31 | 2007-09-04 | Ranbaxy Laboratories Limited | 3,6-disubstituted azabicyclo [3.1.0]hexane derivatives useful as muscarinic receptor antagonists |
| AU2002321711A1 (en) | 2002-08-09 | 2004-02-25 | Ranbaxy Laboratories Limited | 3,6-disubstituted azabicyclo (3.1.0) hexane derivatives useful as muscarinic receptor antagonist |
| US7288562B2 (en) | 2002-08-23 | 2007-10-30 | Ranbaxy Laboratories Limited | Fluoro and sulphonylamino containing 3,6-disubstituted azabicyclo (3.1.0) hexane derivatives as muscarinic receptor antagonists |
| TW200412945A (en) * | 2002-10-25 | 2004-08-01 | Upjohn Co | Quaternary ammonium compounds |
| TWI295669B (en) * | 2002-10-30 | 2008-04-11 | Theravance Inc | Substituted 4-amino-1-(pyridylmethyl) piperidine and related compounds |
| EP1572648B1 (en) | 2002-12-10 | 2008-07-09 | Ranbaxy Laboratories, Ltd. | 3,6-disubstituted azabicyclo (3.1.0)-hexane derivatives as muscarinic receptor antagonists |
| ATE386738T1 (de) | 2002-12-23 | 2008-03-15 | Ranbaxy Lab Ltd | Flavaxat-derivate als muscarin-rezeptor antagonisten |
| EP1583741A1 (en) * | 2002-12-23 | 2005-10-12 | Ranbaxy Laboratories, Limited | 1-substituted-3-pyrrolidine derivatives as muscarinic receptor antagonists |
| US7488748B2 (en) | 2003-01-28 | 2009-02-10 | Ranbaxy Laboratories Limited | 3,6-Disubstituted azabicyclo hexane derivatives as muscarinic receptor antagonists |
| US7317102B2 (en) | 2003-04-01 | 2008-01-08 | Theravance, Inc. | Diarylmethyl and related compounds |
| WO2004089898A1 (en) | 2003-04-09 | 2004-10-21 | Ranbaxy Laboratories Limited | Substituted azabicyclo hexane derivatives as muscarinic receptor antagonists |
| US7560479B2 (en) | 2003-04-10 | 2009-07-14 | Ranbaxy Laboratories Limited | 3,6-Disubstituted azabicyclo hexane derivatives as muscarinic receptor antagonists |
| WO2004089363A1 (en) | 2003-04-10 | 2004-10-21 | Ranbaxy Laboratories Limited | Substituted azabicyclo hexane derivatives as muscarinic receptor antagonists |
| WO2004089900A1 (en) | 2003-04-11 | 2004-10-21 | Ranbaxy Laboratories Limited | Azabicyclo derivatives as muscarinic receptor antagonists |
| CA2522102A1 (en) * | 2003-04-15 | 2004-10-28 | Pharmacia & Upjohn Company Llc | Quaternary ammonium compounds and their use as antimuscarinic agents |
| WO2004091597A2 (en) * | 2003-04-15 | 2004-10-28 | Pharmacia & Upjohn Company Llc | Method of treating irritable bowel syndrome (ibs) |
| MXPA05011225A (es) * | 2003-04-18 | 2005-12-14 | Pharmacia & Upjohn Co Llc | Politerapias. |
| TW200510298A (en) | 2003-06-13 | 2005-03-16 | Theravance Inc | Substituted pyrrolidine and related compounds |
| EP1644356A1 (en) | 2003-07-11 | 2006-04-12 | Theravance, Inc. | Substituted 4-amino-1-benzylpiperidine compounds |
| US7250414B2 (en) * | 2004-03-11 | 2007-07-31 | Theravance, Inc. | Diphenylmethyl compounds useful as muscarinic receptor antagonists |
| JP2007528414A (ja) * | 2004-03-11 | 2007-10-11 | セラヴァンス， インコーポレーテッド | ムスカリンレセプターアンタゴニストとしての有用なジフェニルメチル化合物 |
| EP1746998A1 (en) * | 2004-03-22 | 2007-01-31 | Ranbaxy Laboratories, Ltd. | Combination therapy for lower urinary tract symptoms |
| EP1948164A1 (en) | 2005-10-19 | 2008-07-30 | Ranbaxy Laboratories, Ltd. | Pharmaceutical compositions of muscarinic receptor antagonists |
| EP1891034A2 (en) * | 2005-12-27 | 2008-02-27 | Teva Pharmaceutical Fine Chemicals S.R.L. | Processes for preparing darifenacin hydrobromide |
| AR062676A1 (es) * | 2006-09-07 | 2008-11-26 | Medichem Sa | Procedimiento mejorado para preparar compuestos de pirrolidina 1,3-disustituidas |
| JP2010513277A (ja) * | 2006-12-13 | 2010-04-30 | ギリード・サイエンシズ・インコーポレーテッド | ＣＯＰＤおよび慢性気管支炎の治療のためのムスカリン受容体アンタゴニストおよびβ−アゴニストの共通プロドラッグとしてのモノホスフェート |
| EP2109601A2 (en) * | 2007-01-05 | 2009-10-21 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Preparation of darifenacin and its salts |
| RU2452728C2 (ru) * | 2007-02-23 | 2012-06-10 | Тереванс, Инк. | Четвертичные аммониевые дифенилметилсоединения, применимые в качестве антагонистов мускариновых рецепторов |
| WO2008126106A2 (en) * | 2007-04-16 | 2008-10-23 | Manne Satyanarayana Reddy | Novel and improved processes for the preparation of intermediates of darifenacin, darifenacin and its pharmaceutically acceptable salts |
| US20100204296A1 (en) * | 2007-06-08 | 2010-08-12 | Actavis Group Ptc Ehf | Novel Polymorphs of Darifenacin Free Base and its Hydrobromide Salt |
| CA2691239A1 (en) * | 2007-06-15 | 2008-12-18 | Medichem, S.A. | Method for determining enantiomeric purity of darifenacin and intermediates |
| WO2009006413A1 (en) * | 2007-06-30 | 2009-01-08 | Auspex Pharmaceuticals, Inc. | Substituted pyrrolidines |
| AR068322A1 (es) * | 2007-07-13 | 2009-11-11 | Medichem Sa | Forma amorfa de hidrobromuro de darifenacina y procedimientos para su preparacion |
| CZ300895B6 (cs) | 2008-01-28 | 2009-09-02 | Zentiva, A. S. | Zpusob prípravy Darifenacinu |
| WO2009125430A2 (en) * | 2008-03-17 | 2009-10-15 | Matrix Laboratoires Limited | Improved process for producing darifenacin |
| EP2261205A4 (en) * | 2008-04-02 | 2012-06-06 | Kaneka Corp | PROCESS FOR PRODUCING (S) -3- (1-CYANO-1,1-DIPHENYLMETHYL) -PYRROLIDINE |
| US20110144354A1 (en) * | 2008-09-22 | 2011-06-16 | Watson Pharma Private Limited | Process for Preparation of Darifenacin and Intermediates Used in the Process |
| EP2236509A1 (en) | 2009-04-01 | 2010-10-06 | Ragactives, S.L. | Method for obtaining 1,3-difunctionalized pyrrolidine derivatives |
| EA201101564A1 (ru) | 2009-05-15 | 2012-07-30 | Редкс Фарма Лимитед | Редокс производные лекарственных средств |
| WO2011070419A1 (en) | 2009-12-10 | 2011-06-16 | Aurobindo Pharma Limited | An improved process for the preparation of darifenacin hydrobromide |
| US8748433B2 (en) | 2010-04-30 | 2014-06-10 | Merck Sharp & Dohme Corp. | β3 adrenergic receptor agonists |
| CN101857581A (zh) * | 2010-06-22 | 2010-10-13 | 浙江美诺华药物化学有限公司 | 一种制备达非那新中间体5-(2-溴乙基)-2,3-二氢-1-苯并呋喃的方法 |
| WO2011161504A1 (en) | 2010-06-23 | 2011-12-29 | Micro Labs Limited | Extended release formulations containing darifenacin or pharmaceutically acceptable salts thereof |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1057145A (en) * | 1963-08-16 | 1967-02-01 | Bellon Labor Sa Roger | Phenylcyclohexylacetonitrile derivatives |
| US4002766A (en) * | 1974-12-26 | 1977-01-11 | A. H. Robins Company, Incorporated | Antiarrhythmia methods |
| US4242261A (en) * | 1979-07-19 | 1980-12-30 | A. H. Robins Company, Inc. | Production of methylene-cycloamines |
| IL76583A (en) * | 1984-10-19 | 1988-08-31 | Robins Co Inc A H | 1-(aminoalkyl)-alpha'alpha-diaryl pyrrolidinyl,piperidino and homopiperidino acetamides and acetonitriles and pharmaceutical compositions containing them |
| US4594343A (en) * | 1984-10-19 | 1986-06-10 | Shanklin Jr James R | 1-[(aminoalkyl and aminoalkylamino)carbonyl and thiocarbonyl]-α,α-diarylpyrrolidine, piperidine and homopiperidineacetamides and acetonitriles |
| EP0228893A3 (en) * | 1985-12-20 | 1990-01-03 | A.H. ROBINS COMPANY, INCORPORATED (a Delaware corporation) | Arylalkyl-heterocyclic amines, n-substituted by aryloxyalkyl group in allergy treatment |
| IL78939A (en) * | 1986-01-17 | 1990-04-29 | Robins Co Inc A H | Pharmaceutical compositions containing n-substituted arylalkyl-and arylalkylene-piperidines and tetrahydropyridines and certain such novel compounds |
-
1989
- 1989-03-17 GB GB898906166A patent/GB8906166D0/en active Pending
-
1990
- 1990-03-02 AT AT90302269T patent/ATE96783T1/de active
- 1990-03-02 DE DE200512000022 patent/DE122005000022I2/de active Active
- 1990-03-02 DK DK90302269.7T patent/DK0388054T3/da active
- 1990-03-02 EP EP90302269A patent/EP0388054B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-03-02 DE DE90302269T patent/DE69004302T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1990-03-02 ES ES90302269T patent/ES2060020T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-03-09 IL IL9369490A patent/IL93694A/en not_active IP Right Cessation
- 1990-03-13 US US07493068 patent/US5096890B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-03-14 HU HU580/90A patent/HU217433B/hu unknown
- 1990-03-14 MX MX1989090A patent/MX9319890A/es unknown
- 1990-03-15 JP JP2065521A patent/JPH0764809B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1990-03-15 ZA ZA901982A patent/ZA901982B/xx unknown
- 1990-03-15 PT PT93443A patent/PT93443B/pt not_active IP Right Cessation
- 1990-03-15 KR KR1019900003453A patent/KR920008166B1/ko not_active Expired
- 1990-03-15 CA CA002012295A patent/CA2012295C/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-03-15 EG EG17090A patent/EG18951A/xx active
- 1990-03-16 NZ NZ232958A patent/NZ232958A/en unknown
- 1990-03-16 AU AU51402/90A patent/AU614224B2/en not_active Expired
- 1990-03-16 SK SK1295-90A patent/SK278434B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1990-03-16 YU YU52790A patent/YU47587B/sh unknown
- 1990-03-16 UA UA4743599A patent/UA18263A/uk unknown
- 1990-03-16 FI FI901333A patent/FI95573C/fi active Protection Beyond IP Right Term
- 1990-03-16 RU SU904743599A patent/RU1833374C/ru active
- 1990-03-16 CZ CS901295A patent/CZ280053B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1990-03-16 PL PL90284342A patent/PL164136B1/pl unknown
- 1990-03-16 DD DD90338829A patent/DD292911A5/de not_active IP Right Cessation
- 1990-03-16 IE IE95590A patent/IE62515B1/en not_active IP Right Cessation
- 1990-03-16 MY MYPI90000416A patent/MY105527A/en unknown
- 1990-03-16 NO NO901241A patent/NO176316C/no not_active IP Right Cessation
- 1990-03-17 CN CN90101543A patent/CN1023007C/zh not_active Expired - Lifetime
-
1991
- 1991-03-13 RU SU914894696A patent/RU2015965C1/ru active
-
1992
- 1992-08-12 KR KR1019920014485A patent/KR960015142B1/ko not_active Expired - Lifetime
-
1994
- 1994-09-26 JP JP6229807A patent/JPH07149640A/ja active Pending
- 1994-10-03 SG SG143394A patent/SG143394G/en unknown
- 1994-11-24 HK HK130294A patent/HK130294A/en not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-06-28 HU HU95P/P00505P patent/HU211640A9/hu active Protection Beyond IP Right Term
- 1995-10-20 CY CY181295A patent/CY1812A/xx unknown
-
1998
- 1998-03-30 BA BA980300A patent/BA98300A/bs unknown
-
2003
- 2003-12-26 CL CL200302756A patent/CL2003002756A1/es unknown
-
2005
- 2005-04-01 NO NO2005008C patent/NO2005008I2/no unknown
- 2005-04-04 CY CY2005005C patent/CY2005005I2/el unknown
- 2005-04-08 NL NL300191C patent/NL300191I2/nl unknown
- 2005-04-11 LU LU91161C patent/LU91161I2/fr unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PT93443B (pt) | Processo para a preparacao de derivados de pirrolidina | |
| EP0505377B1 (en) | Muscarinic receptor antagonists | |
| US5233053A (en) | Pyrrolidine derivatives | |
| EP0505376B1 (en) | Muscarinic receptor antagonists | |
| EP0350309B1 (en) | Piperidine derivatives | |
| AU740958B2 (en) | N-substituted azaheterocyclic compounds | |
| DE68928045T2 (de) | Muscarinrezeptorantagonisten | |
| US5932594A (en) | Muscarinic receptor antagonists | |
| PT96422B (pt) | Processo para a preparacao de derivados de piperidina e de pirrolidina uteis como agentes anticolinergicos | |
| US4205074A (en) | Anti-spasmodic substituted quinolizidine and indolizidine compounds |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FG3A | Patent granted, date of granting |
Effective date: 19951123 |
|
| PC3A | Transfer or assignment |
Free format text: NOVARTIS INTERNATIONAL PHARMACEUTICALS LTD. BM Effective date: 20040220 |
|
| MM4A | Annulment/lapse due to non-payment of fees, searched and examined patent |
Free format text: MAXIMUM VALIDITY LIMIT REACHED Effective date: 20101123 |