CZ300895B6

CZ300895B6 - Zpusob prípravy Darifenacinu

Info

Publication number: CZ300895B6
Application number: CZ20080045A
Authority: CZ
Inventors: Hejtmánková@Ludmila; Jirman@Josef
Original assignee: Zentiva, A. S.
Priority date: 2008-01-28
Filing date: 2008-01-28
Publication date: 2009-09-02
Also published as: EA017928B1; PL2238129T3; WO2009094957A1; EA201001191A1; EP2238129B1; EP2238129A1; CZ200845A3; US20100317871A1; ATE520688T1; UA99640C2

Abstract

Zpusob prípravy (3S)-1-[2-(2,3-dihydro-5-benzofuranyl)ethyl]-.alfa.,.alfa.-difenyl-3-pyrrolidinacetamid hydrogenbromidu, pri nemž se 3-(S)-(1-karbamoyl-1,1-difenylmethyl)pyrrolidin, poprípade jeho sul s organickou kyselinou, alkyluje za prítomnosti anorganické báze 5-(2-bromethyl)-2,3-dihydrobenzofuranem v heterogenní soustave rozpouštedel voda a organické rozpouštedlo zvolené z C6 až C9 alifatických, alicyklických nebo aromatických uhlovodíku, po oddelení obou fází se izoluje surová báze Darifenacinu, která se prevede na hydrogenbromid pridáním C3 až C9 ketonu nebo C3 až C9 alkoholu a koncentrované kyseliny bromovodíkové.

Description

Způsob přípravy Darifenacinu

Oblast techniky

Vynález se týká nového způsobu výroby (3S)»l“[2-{2,3-dihydro-5-benzofuranyl)ethyl]-a,adifenyl-3-'pyrrolidinacetamidu známého pod nechráněným názvem Darifenacin a používaného pro léčbu hyperaktivního močového měchýře a urinační inkontinence.

Dosavadní stav techniky

Látka byla prvně popsána v dokumentu EP 388 054, Postup její přípravy podle tohoto dokumentu ukazuje následující schéma

Schéma 1

kde substituenty R a X mohou být w

Iv v

v# vS

Cl, Br, OSOjR,

Cl, Sr, OSOjR,

CI.Br

Ct, Br

COOH

Konkrétní výhodné uspořádání ukazuje schéma 2, kdy se látka VII alkyluje 542-bromethyl)2,3-dihydrobenzoí'uranem VIII za přítomnosti potaše refluxem v acetonitrilu. Surový Darifenacin IX se čistí sloupcovou chromatografii a krystalizuje z diisopropyletheru.

Schéma 2

Schéma 2: Syntéza Darifenacinu N-alkylací pyrrolidinu VII 5-(2-bromethyl)-2,3-dihydrobenzofuranem VIII

Hydrogenbromid Darifenacinu se připraví srážením přečištěné báze Darifenacinu rozpuštěné v acetonu přídavkem konc. vodné HBr.

Těmito postupy se však při opakované reprodukci nepodařilo získat produkt odpovídající kvality v rozumném průmyslově aplikovatelném výtěžku.

Bylo zjištěno, že část vzniklého Darifenacinu podléhá následné alkylaci do druhého stupně za 20 vzniku dvakrát substituované látky X. V průběhu reakce dochází také k nežádoucím reakcím 5(2-bromethyl)-2,3-dihydrobenzofuranu VIII, a to k hydrolýze za vzniku hydroxyderivátu XI a k eliminaci za vzniku vinylderivátu XII. Všechny tyto reakce snižují výtěžek požadované látky a komplikují kvalitní přípravu účinné farmaceutické složky (API-Active Pharmaceutical Ingredient), což je v případě tohoto řešení Darifenacin.

Reprodukcí výše uvedeného postupu byla získána látka s obsahem složek dle HPLC [%]:

VII 2,8 VIII 14,2 IX 57,2 X 7,8 XI 1,2 XII 8,0.

Postup čištění Darifenacinu byl publikován v dokumentu WO 03/080599 Al.

Darifenacin v /-amylalkoholu se zahřívá s Amberlitem (22 h), tuhý podíl se odfiltruje, z filtrátu se rozpouštědlo odpaří a zbytek se rozpustí v toluenu, ochlazením se vyloučí solvát Darifenacinu s toluenem. Tento solvát je možno přímo použít na přípravu hydrogenbromidu Darifenacinu, (solvát se rozpustí v 2-butanonu, přidá se konc. HBr a ochlazením se vyloučí sůl Darifenacinu).

-2Jiným způsobem, čištění Darifenacinu, popsaným v tomtéž dokumentuje konverze solvátu Darifenacin/toluen na hydrát Darifenacinu (solvát se rozpustí v acetonitrilu a přidá se voda za postupného vylučování hydrátu Darifenacinu) (Schéma 3), který se může použít na přípravu solí, nebo se může zapracovat přímo do lékových forem. Hydrát lze případně převést na hydrogenbromid obdobným postupem jako solvát.

(ix)

(IX.W)

Schéma 3: Způsoby čištění surového Darifenacinu a jeho konverze na hydrobromid io

Při reprodukci čisticího postupu, bylo po rozpuštění surového Darifenacinu v toluenu možno oddělit část látky X ve formě tuhé fáze. Požadovaný toluenový solvát Darifenacinu se však z toluenového roztoku při reprodukci nepodařilo získat. Postup tedy nevede k čisté látce.

WO 2007/076159 (TEVA) popisuje přípravu Darifenacinu z dihydrobenzofuranethylchlóridu a karbamoyl(difenylmethyl)pyrrolidin tartrátu ve vodné fázi za použití K2CO3 jako báze. Po ochlazení reakční směsi se přidá n-butanol, oddělí se vodná a organická fáze, přidá se acetanhydrid a provede se reakce s koncentrovanou kyselinou bromovodíkovou (48%). Postup umožňuje přípravu látky v uspokojivém výtěžku, cca 77 %, bohužel však reakce ve vodné fázi probíhá v tavenině, která je velmi hustá, což způsobu technologické problémy, např. obtížné míchání, ulpívání směsi na stěnách reakční nádoby a podobně. Při reprodukci uvedeného postupu bylo zjištěno, že acetanhydrid vede k částečnému rozkladu produktu a ke vzniku dalších nečistot. Takto připravený surový produkt nelze bez dalšího Čištění převést na hydrogenbromid. V postupu uvedený n-butanol je Částečně mísitelný s vodou, což má rovněž negativní vliv na výtěžnost procesu.

Obsah složek (HPLC [%]) v surovém produktu při reprodukci postupu podle WO 2007/076159 (TEVA):

Reakce s díhydrobenzofuranethylchloridem:

VII 1,9 VIII 6,1 IX 82,0 X 6,3 XI nezjištěn XII nezjištěn

Reakce s dihydrobenzofuranethylbromidem:

VII 2,8 VIII 0,5 IX 77,5 X 9,5 XI 2,0 XII 2,4

-3Z výše uvedeného rozboru popsaných postupů a z pokusů o jejích reprodukci se ukázalo, že největším problémem je sloučenina X. Při aplikaci se nikdy nepodařilo získat produkt, který by měl obsah této nečistoty pod 5 %. Látka je svým charakterem podobná požadovanému produktu, ve většině rozpouštědel má podobnou rozpustnost a navíc přechází rovněž na hydrogenbromid popřípadě na jiné soli. Z tohoto důvodu je velmi obtížné oddělit tuto látku běžnou krystalizaci, ať již báze nebo některé ze solí Darifenacinu.

Ve výše popsaných postupech se pro tuto funkci sice ukázal výhodný toluen (WO 03/080599 Al) avšak po oddělení čisté látky X, nebylo možno získat požadovaný toluenový solvát Darifenacinu. io Postup se jeví jako obtížně použitelný bez dalších úprav a nevede tedy k požadovanému čistému produktu.

Podstata vynálezu

Vynález se týká nového způsobu výroby (3S)-l-[2-(2,3-dihydro-5-benzofuranyl)ethyl]-a,cidifenyl-3-pyiTolidinacetamid hydrogenbromidu známého pod nechráněným názvem Darifenacin hydrogenbromid vzorce I,

který spočívá v tom, že se 3~(S)-(l-karbamoyl-l,l-difenylmethyl)pyrrolidin popřípadě jeho sůl s organickou kyselinou alkyluje za přítomnosti anorganické báze 542-bromethy1)-2,3-dihydrobenzofuranem v heterogenní soustavě rozpouštědel voda a C6 až C9 alifatických, alicyklických nebo aromatických uhlovodíků, po oddělení obou fází se z organické fáze odstraní zbytek vody a ke směsi se přidá C3 až C9 keton a koncentrovaná kyselina bromovodíková.

Zjistili jsme, že selektivita reakce je ovlivněna druhem použitého rozpouštědla. Alkylace na dusíku pyrrolidinu je nukleofilní substitucí, která pro primární alkyly probíhá hlavně mechanismem

S_n2. Obecně se tyto reakce provádějí v polárních aprotických rozpouštědlech jako je DMF, DMSO nebo acetonitril (viz EP 388 054). V protických rozpouštědlech dochází k solvataci dusíku pyrrolidinu a tím ke snížení jeho reaktivity. V nepolárních rozpouštědlech většinou reakce neprobíhá pozorovatelnou rychlostí nebo probíhá velmi pomalu. Tato rozpouštědla jsou nevhodná, protože v aktivovaném komplexu vznikají náboje a tak zvýšení polarity rozpouštědla reakci značně urychlí. My jsme překvapivě zjistili, že při provedení reakce v nepolárním rozpouštědle tato probíhá uspokojivou rychlostí, ale zvláště výhodně je potlačena následná reakce za vzniku látky X, která zásadně komplikuje izolaci Darifenacinu hydrogebromidu v krystalické formě a podstatně snižuje výtěžek API.

Tento způsob umožní výrobu vysoce kvalitního produktu, s nízkým obsahem nečistot a relativně vysokým výtěžkem okolo 85 až 90 %, bez potřeby speciálního čištění surového produktu před jeho převedením na hydrogenbromid.

Reakci lze popsat schématem 4:

Schéma 4

Při výrobě Darifenacinu se používá 3-(SH1-karbamoyI-l,l-difenylmethyl)pyrrolidin ve formě báze nebo jako sůl s kyselinou zvolenou z kyseliny vinné, šťavelové, malonové, jantarové nebo citrónové, nebo jiné organické kyseliny.

Reakce se provádí za přítomnosti anorganické báze zvolené z alkalických uhličitanů, hydroxidů nebo fosforečnanů.

Alkylace se provádí v heterogenní soustavě rozpouštědel voda a rozpouštědlo z řady C6 až C9 alifatických, alicyklických nebo aromatických uhlovodíků, například toluenu, benzenu, hexanu, cyklohexanu, heptanu, o-xyíenu, m-xylenu, p-xylenu. Zvláště výhodný se pro tento účel jeví cyklohexan.

Oba pokročilé intermediáty reagují v ekvimolámím poměru tak, že reaktivní báze látky VII se uvolní z příslušné soli ve vodném roztoku anorganické báze. Báze VII pak přejde do organické fáze, kde je rozpuštěn intermediát VIII a proběhne reakce v aprotickém prostředí, kde není dusík pyrrolidínu solvatován a tím není snižována jeho reaktivita. Celý proces probíhá one pot při teplotě 80 až 110 ^ŮC. Reakční doba je cca 3,5 h. Po ochlazení se obě fáze oddělí a produkt se izoluje.

Po provedení alkylace, rozdělení vodné a organické fáze a případné extrakci vodné fáze použitým organickým rozpouštědlem se izoluje báze Darifenacinu. Tato izolace může probíhat buďto odpařením rozpouštědla, nebo krystalizaci produktu. Možná je i kombinace obou postupů, tedy krystalizace po částečném odpaření rozpouštědla. Postup závisí na zvoleném rozpouštědle; například v případě toluenu je rozpouštědlo oddestilováno a v případě cyklohexanu je surová báze krystalizována po ochlazení organické fáze.

Po alkylaci a izolaci báze Darifenacinu následuje převedení produktu - Darifenacinu na hydrogenbromid. Krystalický Darifenacin hydrogenbromid ((3S)-l-[2-<2,3“dÍhydro-5-benzofuranyl)ethyl]-a,a-difenyl-3-pyrrolidinacetamid hydrogenbromid) se vylučuje z roztoku po přídavku koncentrované kyseliny bromovodíkové (48%) do roztoku báze v ketonu zvoleném z dímethyl35 ketonu, methylethylketonu, diethylketonu, dipropylketonu, diisopropylketonu, dibutylketon a diterc-butylketonu nebo jiného C3-C9 ketonu. Místo ketonu je možno s obdobným výsledkem využít alkoholy například terc-butanol, amylalkohol atd. Po převedení na hydrogenbromid a následnou krystalizaci se z těchto typů rozpouštědel jeví jako nejvýhodnější ethylmethylketon (2butanon).

-5Postupem podle předkládaného vynálezu je možno získat akceptovatelný produkt vysoké čistoty s výtěžkem okolo 85 %.

Ve všech vyhotoveních podle vynálezu byl získán produkt s obsahem látky X menším než 3 %, 5 ve většině případů méně než 2 %. Typické složení produktu vyrobeného podle vynálezu lze charakterizovat tímto obsahem složek podle HPLC [%]:

VII 0,5-0,7 VIII 0,9-1,2 1X 89,0-90,0 X 1,4-2,0 XI 0,4-0,5 XII 1,1-1,5 io Takovou bázi Darifenacinu lze pak bez dalšího čištění převést na požadovanou sůl a její krystalizací získat látku v čistotě požadované pro API.

Příklady provedení vynálezu

Vynález je dále demonstrován na níže uvedených příkladech.

Pokročilý intermediát VII (4,3 g; 0,01 mol) se za teploty místnosti rozmíchá ve vodném roztoku fosforečnanu draselného (9,43 g; 0,041 mol v 20 ml vody). Ke směsi se přidá toluenový roztok (20 ml) intermediátu VIII (2,41 g; 0,011 mol) a směs se za míchání zahřívá na olejové lázni

T=90 °C po dobu 3,5 h. Po ochlazení se toluenová vrstva oddělí a vodná vrstva se extrahuje toluenem. Spojené toluenové extrakty se protřepou vodou a rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku. Odparek se rozpustí v ethylmethylketonu, přidá se ekvimolámí množství kyseliny bromovodíkové 48%. Vyloučený hydrogenbromid Darifenacinu se odfiltruje a usuší.

Výtěžek 85 % teorie.

Pokročilý intermediát VII (4,3 g; 0,01 mol) se za teploty místnosti rozmíchá ve vodném roztoku fosforečnanu draselného (6,1 g; 0,044 mol v 20 ml vody). Ke směsi se přidá toluenový roztok (20 ml) intermediátu VIII (2,41 g; 0,011 mol) a směs se za míchání zahřívá na olejové lázni

T-90 °C po dobu 3,5 h. Po ochlazení se toluenová vrstva oddělí a vodná vrstva se extrahuje

-6toluenem. Spojené toluenové extrakty se protřepou vodou a rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku. Odparek se rozpustí v ethylmethylketonu, přidá se ekvimolámí množství kyseliny bromovodíkové 48%. Vyloučený hydrogenbromid Darifenacinu se odfiltruje a usuší.

Výtěžek 86 % teorie.

Pokročilý intermediát VII (4,3 g; 0,01 mol) se za teploty místnosti rozmíchá ve vodném roztoku fosforečnanu draselného (9,43 g; 0,041 mol v 20 ml vody). Ke směsi se přidá toluenový roztok (20 ml) intermediátu VIII (2,41 g; 0,011 mol) v cyklohexanu (20 ml) a směs se za míchání zahřívá na olejové lázni T-90 °C po dobu 3,5 h. Vrstvy se za horka oddělí. Cykíohexanový roztok se za intenzivního míchání ochladí na teplotu místnosti. Tak dojde k vyloučení báze Dařífenacinu. Produkt se odfiltruje a usuší. Báze se rozpustí v ethylmethylketonu, přidá se ekvimolární množství kyseliny bromovodíkové 48%. Vyloučený hydrogenbromid Darifenacinu se odfiltruje a usuší.

Výtěžek 85 % teorie.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Způsob přípravy (3S>l-[2-(2,3-dihydró-5-benzofuranyl)ethyl]-a,a-dtfenyl-3-pyrro30 lidinacetamid hydrogenbromidu, v y z n a č u j í c í se tím,žese3-(S)-(l-karbamoyl-l,ldifenylmethyOpyrrolidin, popřípadě jeho sůl s organickou kyselinou, alkyluje za přítomnosti anorganické báze 5-(2-bromethyl}-2,3-dihydrobenzofuranem v heterogenní soustavě rozpouštědel voda a organické rozpouštědlo zvolené z C6 až C9 alifatických, alicyklických nebo aromatických uhlovodíků, po oddělení obou fází se izoluje surová báze Darifenacinu, která se převede na

35 hydrogenbromid přidáním C3 až C9 ketonu nebo C3 až C9 alkoholu a koncentrované kyseliny bromovodíkové.
2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se 3-(S£-0-karbamoyl-l, 1difenylmethyl)pyrrolidin použije ve formě báze.
3. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se 3-(S)-( 1-karbamoy 1-1,1difenylmethyOpyrrolidin použije ve formě soli zvolené z kyseliny vinné, šťavelové, malonové, jantarové nebo citrónové.

45
4. Způsob podle nároku 1 nebo 3, vyznačující se tím, že se 3-£SHl-karbamoyll,l-difenylmethyl)pyrrolidin použije ve formě soli s kyselinou vinnou.

-7LZ. BO
5. Způsob podle kteréhokoli z předchozích nároků, vyznačující se tím, že se použije anorganická báze zvolená z alkalických uhličitanů, hydroxidů nebo fosforečnanů.
6. Způsob podle nároku 5, vyznačující se tím, že se jako báze použije fosforečnan 5 draselný nebo jeho hydrát.
7. Způsob podle kteréhokoli z předchozích nároků, vyznačující se tím, že se použije heterogenní soustava rozpouštědel voda a organické rozpouštědlo zvolené z toluenu, benzenu, hexanu, cyklohexanu, heptanu, o-xylenu, m-xylenu a p-xylenu,
8. Způsob podle nároku 7, vyznačující se tím, že se jako organické rozpouštědlo použije cyklohexan.
9. Způsob podle kteréhokoli z předchozích nároků, vyznačující se tím, že se pro 15 převedení báze (3S)—l—[2—(2,3-dihydro-5-benzofuranyl)ethyl]-a,a-difenyl -3-pyrrolidinacetamidu na hydrogenbromid volí rozpouštědlo zdimethylketonu, methylethylketonu, diethylketonu, di propyl ketonu, diisopropylketonu, dibutylketonu aditerc-butylketonu.
10. Způsob podle nároku I, vyznačující se tím, že se použije ethyl methyl keton.
11. Krystalický (3S)-l-[2-(2,3-dihydro-5-benzoťuranyl)ethy]]-a.a-difenyl-3-pyrrolidinacetamid hydrogenbromid s obsahem nečistoty vzorce X menším než 3 %.
12. Látka podle nároku 11 s obsahem nečistoty vzorce X menším než 2 %.

Konec dokumentu