JP2014509601A - モンテルカスト中間体のカンファースルホン酸塩 - Google Patents
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Abstract
Description
第1の態様によれば、本発明は、式(3)の化合物のカンファースルホン酸塩である、式(1)の新規な塩に関する。式(3)の化合物はモンテルカストの合成における重要な中間体であるが、式(3)の化合物は不安定である。本発明者らは、高い収率および純度で得られる式(1)の新規で安定なカンファースルホン酸塩を見出した。
第2の態様によれば、本発明は、式(1)のカンファースルホン酸塩の調製方法であって、
a)セリウム(III)塩およびテトラヒドロフラン(THF)を混合する工程と;
b)工程a)の混合物にハロゲン化メチルマグネシウムを加える工程と;
c)工程b)の混合物を式(2)の化合物と反応させる工程と;
d)工程c)の反応生成物を酢酸水溶液で処理して、式(3)の化合物を得る工程と、
を含む方法を提供する。
本発明の第3の態様は、スキーム5に示されるように、モンテルカストナトリウムの調製方法における式(1)の塩の使用に関する。
a)式(1)の塩を有機溶媒と混合する工程と;
b)場合により、工程a)の混合物を弱塩基で処理する工程と;
c)工程a)またはb)で得られた生成物に、(1−ハロメチル−シクロプロピル)−酢酸C1−C3アルキルエステル(17)および強塩基を加える工程と;
d)工程c)で得られたエステル(10)を強塩基で加水分解する工程と;
e)工程d)の反応混合物を酸性化する工程と;
f)工程e)で得られた生成物(5)を第一級または第二級有機アミンで処理する工程と;
g)モンテルカストアミン塩(19)を単離する工程と;
h)モンテルカストアミン塩(19)を有機溶媒およびナトリウムイオン源と混合する工程と;
i)モンテルカストナトリウム(11)を単離する工程と
を少なくとも含むものである。
a)式(1)の塩を有機溶媒と混合する工程と;
b)場合により、工程a)の混合物を弱塩基で処理する工程と;
c)工程a)またはb)
で得られた生成物に、(1−ハロメチル−シクロプロピル)−酢酸C1−C3アルキルエステル(17)および強塩基を加える工程と、
d)工程c)で得られたエステル(10)を強塩基で加水分解する工程と;
e)工程d)の反応混合物を酸性化する工程と、
f)工程e)で得られた生成物(5)を第一級または第二級有機アミンで処理する工程と;
g)モンテルカストアミン塩(19)を単離する工程と;
h)モンテルカストアミン塩(19)を水非混和性有機溶媒および酸性水溶液と混合する工程と;
i)水相から有機相を分離する工程と;
j)工程i)の有機相をナトリウムイオン源で処理する工程と;
k)モンテルカストナトリウム(11)を単離する工程と
を少なくとも含むものである。
本発明の理解を容易にするために、本発明に関して使用されるいくつかの用語および表現の意味は、本明細書に含まれる。
モンテルカストナトリウム(11)の調製
丸底フラスコ中、窒素下で、20gのモンテルカストジイソブチルアミン、200mLのAcOEt、および5.9gのクエン酸と100mLのH2Oとの溶液を混合した。15分間撹拌した後、形成された相を分離し、容量がAcOEt 50mLに減少するまで真空下30〜35℃で部分的に留去した。60mLのトルエンおよび5.3mLのNaOMe(MeOH中に30%)を蒸留した有機相に添加し、この溶液を20〜25℃で撹拌した。その後、200mgの活性炭をこの溶液に添加し、50〜55℃で30分間撹拌した後、混合物をセライトに通してろ過し、40mLのトルエンで洗浄した。得られたろ液を、容量が60mLに減少するまで大気圧、窒素下で部分的に留去した。蒸留した溶液を180mLのn−ヘプタンに滴下した。生成物の塊を20〜25℃で1時間撹拌し、ろ過した。生成物を真空下80℃で乾燥させて、14.6gの非晶形のモンテルカストナトリウム(11)を得た。収率:86%。純度(HPLC):99.77%。
Claims (24)
- カンファースルホン酸が、(R)−カンファースルホン酸である、請求項1に記載の塩。
- 工程a)から得られた混合物を、20〜70℃の間に含まれる温度で30〜240分の間維持し、次いで、ハロゲン化メチルマグネシウムを加える前に、−20〜0℃の間に含まれる温度に冷却する、請求項3に記載の方法。
- Rがメチル基である、請求項3から4のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ハロゲン化メチルマグネシウムが塩化メチルマグネシウムである、請求項3から5のいずれか一項に記載の方法。
- 前記セリウム(III)塩がCeCl3である、請求項3から6のいずれか一項に記載の方法。
- モンテルカストナトリウムの調製方法における、式(1)の塩の使用。
- 前記方法が、以下の工程:
a)式(1)の塩を有機溶媒と混合する工程と;
b)場合により、工程a)の混合物を弱塩基で処理する工程と;
c)工程a)またはb)で得られた生成物に、(1−ハロメチル−シクロプロピル)−酢酸C1−C3アルキルエステル(17)および強塩基を加える工程と;
f)工程e)で得られた生成物(5)を第一級または第二級有機アミンで処理する工程と;
h)モンテルカストアミン塩(19)を有機溶媒およびナトリウムイオン源と混合する工程と;
i)モンテルカストナトリウム(11)を単離する工程と
- 前記方法が、以下の工程:
a)式(1)の塩を有機溶媒と混合する工程と;
b)場合により、工程a)の混合物を弱塩基で処理する工程と;
c)工程a)またはb)で得られた生成物に、(1−ハロメチル−シクロプロピル)−酢酸C1−C3アルキルエステル(17)および強塩基を加える工程と;
d)工程c)で得られたエステル(10)を強塩基で加水分解する工程と;
e)工程d)の反応混合物を酸性化する工程と;
f)工程e)で得られた生成物(5)を第一級または第二級有機アミンで処理する工程と;
g)モンテルカストアミン塩(19)を単離する工程と;
h)モンテルカストアミン塩(19)を水非混和性有機溶媒および酸性水溶液と混合する工程と;
i)水相から有機相を分離する工程と;
j)工程i)の有機相をナトリウムイオン源で処理する工程と;
k)モンテルカストナトリウム(11)を単離する工程と
を含んでなるものである、請求項8に記載の使用。 - 工程b)で使用される弱塩基がNaHCO3である、請求項9から10のいずれか一項に記載の使用。
- 工程c)で使用される強塩基がナトリウムメトキシドである、請求項9から11のいずれか一項に記載の使用。
- 工程d)で使用される強塩基が水酸化ナトリウムである、請求項9から12のいずれか一項に記載の使用。
- 前記(1−ハロメチル−シクロプロピル)−酢酸C1−C3アルキルエステルが、(1−ブロモメチル−シクロプロピル)−酢酸メチルエステルである、請求項9から13のいずれか一項に記載の使用。
- 前記第二級有機アミンがジイソブチルアミンである、請求項9から14のいずれか一項に記載の使用。
- 前記ナトリウムイオン源が、ナトリウムtert−ペンタオキシドおよびナトリウムメトキシドからなる群から選択されるものである、請求項9から15のいずれか一項に記載の使用。
- モンテルカストナトリウム(11)の調製方法であって、以下の工程:
a)式(1)の塩を有機溶媒と混合する工程と;
b)場合により、工程a)の混合物を弱塩基で処理する工程と;
c)工程a)またはb)で得られた生成物に、(1−ハロメチル−シクロプロピル)−酢酸C1−C3アルキルエステル(17)および強塩基を加える工程と;
f)工程e)で得られた生成物(5)を第一級または第二級有機アミンで処理する工程と;
h)モンテルカストアミン塩(19)を有機溶媒およびナトリウムイオン源と混合する工程と;
i)モンテルカストナトリウム(11)を単離する工程と
- モンテルカストナトリウム(11)の調製方法であって、以下の工程:
a)式(1)の塩を有機溶媒と混合する工程と;
b)場合により、工程a)の混合物を弱塩基で処理する工程と;
c)工程a)またはb)で得られた生成物に、(1−ハロメチル−シクロプロピル)−酢酸C1−C3アルキルエステル(17)および強塩基を加える工程と;
d)工程c)で得られたエステル(10)を強塩基で加水分解する工程と;
e)工程d)の反応混合物を酸性化する工程と;
f)工程e)で得られた生成物(5)を第一級または第二級有機アミンで処理する工程と;
g)モンテルカストアミン塩(19)を単離する工程と;
h)モンテルカストアミン塩(19)を水非混和性有機溶媒および酸性水溶液と混合する工程と;
i)水相から有機相を分離する工程と;
j)工程i)の有機相をナトリウムイオン源で処理する工程と;
k)モンテルカストナトリウム(11)を単離する工程と
を少なくとも含んでなることを特徴とする、方法。 - 工程b)で使用される弱塩基がNaHCO3である、請求項17から18のいずれか一項に記載の方法。
- 工程c)で使用される強塩基がナトリウムメトキシドである、請求項17から19のいずれか一項に記載の方法。
- 工程d)で使用される強塩基が水酸化ナトリウムである、請求項17から20のいずれか一項に記載の方法。
- 前記(1−ハロメチル−シクロプロピル)−酢酸C1−C3アルキルエステルが、(1−ブロモメチル−シクロプロピル)−酢酸メチルエステルである、請求項17から21のいずれか一項に記載の方法。
- 前記第二級有機アミンがジイソブチルアミンである、請求項17から22のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ナトリウムイオン源が、ナトリウムtert−ペンタオキシドおよびナトリウムメトキシドからなる群から選択されるものである、請求項17から23のいずれか一項に記載の方法。
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