CN107721955B - 达非那新中间体2，3-二氢-5-苯并呋喃乙酸的制备新方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种达非那新中间体——2，3‑二氢‑5‑苯并呋喃乙酸的制备方法。由对羟基苯乙酸和溴代乙醛的缩醛为起始原料，在碱存在的条件下经O‑烷基化反应得到相应的醚类化合物；再经酯化反应后得到相应的酯；在PPA(多聚磷酸)的作用下，环合得到2，3‑苯并呋喃‑5‑乙酸酯；2，3‑苯并呋喃‑5‑乙酸酯经水解、酸化得到相应的羧酸；再经催化氢化得到2，3‑二氢‑5‑苯并呋喃乙酸；或者先将2，3‑苯并呋喃‑5‑乙酸酯催化氢化得到2，3‑二氢‑5‑苯并呋喃乙酸酯；再水解、酸化后得到2，3‑二氢‑5‑苯并呋喃乙酸。本发明方法简便而安全、各反应原料价廉易得、反应收率高、尤其是适于工业化生产2，3‑二氢‑5‑苯并呋喃乙酸。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学领域，尤其涉及药物化合物氢溴酸达非那新的中间体的合成方法。
背景技术
氢溴酸达非那新(Darifenacin hydrobromide)，化学名：(S)-[1-[2-(2，3-二氢-5-苯并呋喃基)乙基]-α，α-二苯基]-3-吡咯烷乙酰胺氢溴酸盐，是一种强效的毒蕈碱M3受体阻断剂，它能够治疗急迫性尿失禁、尿急和尿频等症状的膀胱过动症(OAB)。氢溴酸达非那新由辉瑞公司(Pfizer)研发，在上市前卖给了诺华公司(Novartis)，该药在2004年10月22日获欧洲药物管理局(EMA)批准上市，商品名为随后于2004年12月22日获美国食品药品管理局(FDA)批准上市，商品名为
尿失禁治疗药物是一个潜力巨大但尚未完全开发的市场，临床特征均是在24hr内需要小便数不少于十次。据世界卫生组织(WHO)有关人员估计，全球约有10～15％的50岁以下中年人和40～70％的老年人不同程度地受到此病困扰。膀胱过动症一般没有神经源性损伤或疾病，可由膀胱的快速充盈、体位改变、甚至行走、咳嗽诱发。估计全世界约有4～5亿名尿失禁患者，女性的发生率为男性的2倍。男性的发生率随着年龄的增长而升高，是一种常见和令人痛苦的疾病。因此，达非那新类药物的研究和工业化生产尤为重要。
合成氢溴酸达非那新所用的中间体如下所示：
合成氢溴酸达非那新的关键中间体之一是上面的化合物A，制备化合物A的适合于大规模生产的方法如下：
而设计更适于工业化生产化合物1的方法是工业化合成达非那新类药物的重点。目前，制备化合物1的方法主要有以下两种：
方法I：
该路线在从化合物5制备化合物6的过程中，需要用到大量的单质硫，而且反应温度较高。作为原料之一的单质硫在贮存和使用过程中都有一定的危险性：单质硫本身虽然毒性较低，但其为易燃固体，在空气中含有一定浓度硫磺粉尘时不仅遇火会发生爆炸，而且硫磺粉尘也很易带静电产生火花导致爆炸(硫磺粉尘爆炸下限为2.3g/m3)，继而燃烧引发火灾。人体吸入硫磺粉尘后还会引起咳嗽、喉痛等。在从化合物6制备化合物1的过程中，释放出大量的硫化氢气体(酸性水解在反应过程中放出；碱性水解在反应完毕后酸化过程中放出)，会造成生产人员的恶心、难受，短时间大量吸入硫化氢气体还会导致中毒甚至危及生命。如果排放至空气中，硫化氢在大气中氧化生成硫酸，造成酸雨。出于安全生产和环境保护的考虑，该方法不太适合大规模生产。(参见文献：Journal of Medicinal Chemistry，Vol.29，No.11，1986，p.2326-2329；US2009/5431；WO2006/97848)
方法II：
该路线从化合物3制备化合物7的过程中需要大量苯作为溶剂，生产人员可能会因苯的吸入罹患白血病，该步骤用到的氯化氢气体也会给生产带来不便；从化合物7制备化合物8的过程中需要用到剧毒的氰化钠，也同样不适于大规模生产使用。(参见文献：US5693831)
发明内容
为了克服现有技术中2，3-二氢-5-苯并呋喃乙酸的制备方法的不足，本发明提供了一种各反应原料价廉易得、反应方法简便而安全、收率高、尤其是适于工业生产的2，3-二氢-5-苯并呋喃乙酸(即化合物1)的制备方法。
为了解决上述现有技术中的问题，本发明的技术方案为：一种制备2，3-二氢-5-苯并呋喃乙酸的方法，其特征在于包括以下步骤：
1)由对羟基苯乙酸和溴代乙醛的缩醛为起始原料，在碱存在的条件下经0-烷基化反应得到化合物13；
2)化合物13经酯化后得到相应的酯化物(化合物14)；
3)化合物14在PPA(多聚磷酸)的作用下，环合得到化合物15；
4)步骤3)的环合物(化合物15)经水解后再酸化得到相应的羧酸(化合物16)；
5)步骤4)的羧酸(化合物16)用Raney Ni催化加氢得到化合物1；
或者
6)步骤3)的环合物(化合物15)用Pd/C催化加氢得到化合物17；
7)步骤6)的氢化产物(化合物17)经水解后再酸化得到化合物1。
其中，步骤1)所用的反应原料对羟基苯乙酸与二甲缩溴乙醛的摩尔比为1∶1.0～2.0，优选1∶1.1～1.2；溶剂为DMSO、环丁砜、DMF、DMAc、NMP(N-甲基吡咯烷酮)的一种或几种的任意比例混合物，优选为DMSO；反应温度40～100℃，优选为60～90℃；反应时间8～16hr，优选为10～15hr；其中缚酸剂选用氢氧化锂、氢氧化钠、或氢氧化钾等碱，优选氢氧化钠；缚酸剂和对羟基苯乙酸的摩尔比为2.0～3.0∶1，优选为2.0～2.5∶1；催化剂为碘化钠、碘化钾，优选碘化钾；催化剂量为对羟基苯乙酸的2％～10％摩尔，优选3％～6％；
步骤2)酯化选用C1～C4的伯醇为原料，优选甲醇；C1～C4的伯醇与2，2-二甲氧基乙氧基苯乙酸(化合物13)的摩尔比为10～60∶1，优选20～40∶1；酯化反应时所用催化剂可选用氯化氢、硫酸、对甲苯磺酸、或苯磺酸等，优选对甲苯磺酸，催化剂占2，2-二甲氧基乙氧基苯乙酸(化合物13)的摩尔比为5％～20％，优选10％～15％；
步骤3)环合反应用PPA(多聚磷酸)或者PPA和其他高沸点芳烃(诸如：甲苯、乙苯、二甲苯、氯苯、萘的一种或几种)的混合物；PPA与2，2-二甲氧基乙氧基苯乙酸酯(化合物14)的质量比为0.4～5.0∶1，优选0.5～1.0∶1；
步骤4)水解所用碱选用氢氧化钠、氢氧化钾、或氢氧化锂等，优选氢氧化钠，其与2，3-苯并呋喃-5-乙酸酯的摩尔比为1.0～2.0∶1，优选1.1～1.5∶1；选用溶剂C1～C4的醇类，优选甲醇；步骤5)中选用催化剂为Raney Ni；溶剂选用C1～C4的醇类和水的混合物，优选为甲醇和水的混合物；反应温度40～80℃，优选为50～70℃；反应压力5～20atm，优选为7～15atm；
步骤6)中选用催化剂为Pd/C；选用溶剂C1～C4的醇类和冰醋酸的混合物，优选甲醇和冰醋酸的混合物；反应温度50～90℃，优选为60～80℃；反应压力3～8atm，优选为4～6atm；步骤7)水解所用碱选用氢氧化钠、氢氧化钾、或氢氧化锂等，优选为氢氧化钠，碱与2，3-二氢-5-苯并呋喃乙酸酯的投料摩尔比为1.0～2.0∶1，优选1.1～1.5∶1；溶剂选用C1～C4的醇类，优选甲醇。
本发明还涉及利用上述方法进一步制备化合物A的过程，具体为：
8)化合物1在THF中，在三氟化硼乙醚络合物的作用下，用NaBH4做还原剂将羧基还原成相应的羟基化合物得到化合物2；
9)化合物2在氯仿中用PBr3为溴代试剂，使羟基溴代得到化合物A；
本发明仍然涉及利用上述所有方法制备氢溴酸达非那新的过程，即：
10)化合物A和化合物B以水为反应介质，以碳酸钾为缚酸剂，经N-烷基化反应得到达非那新游离碱，所得的达非那新游离碱在正丁醇中加入氢溴酸水溶液成盐，得到氢溴酸达非那新粗品；再经精制得到纯化的氢溴酸达非那新。
本发明的有益效果是：反应收率高；反应起始原料对羟基苯乙酸是比2，3-二氢苯并呋喃更易得、更廉价的原料；反应中不使用苯系等对人类有害的溶剂；反应污染小；反应各步骤中都不需要经特别的后处理或尾气回收装置；所有反应及后处理操作方便。总之，本发明的方法更利于安全、简便的工业化规模制备氢溴酸达非那新的中间体2，3-二氢-5-苯并呋喃乙酸。
具体实施方式
实施例1：4-((2，2-二甲氧基)乙氧基)苯乙酸(化合物13)的制备
将600g二甲基亚砜加入到反应瓶中，搅拌下加入300g(1.972mol)对羟基苯乙酸，再加入16g(96.4mmol)碘化钾，分批加入164g(4.100mol)氢氧化钠，然后滴加370g(2.189mol)溴代乙醛二甲缩醛；体系升温至约50～60℃；保温反应约1hr；再加热升温至75～80℃继续反应10～12hr。
确认反应终止后，撤去加热，冷却至20～30，将反应液慢慢倒入2000g水中，控温在20℃以下，慢慢滴加6N盐酸调节反应液pH＝4～5之间。析出固体，过滤，收集固体，烘干得到约330g化合物13(理论量：473.73g)；收率：70.7％。
核磁数据：1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝11.3(br，重水交换后消失)，δ＝7.19(d，2H)，δ＝6.85(d，2H)，δ＝4.81(t，1H)，δ＝4.05(d，2H)，δ＝3.58(s，2H)，δ＝3.42(s，6H)。
实施例2：4-((2，2-二甲氧基)乙氧基)苯乙酸甲酯(化合物14)的制备
将1200g甲醇加入到反应瓶中，再加入300g(1.249mol)化合物13，然后加入30g(157.8mmol)对甲苯磺酸一水合物，加热回流10～15hr。
确认反应完毕后，浓缩甲醇，向残留物中加入600g甲苯，充分搅拌溶解。搅拌下，将该溶液倒入含30g碳酸钾的水溶液中，充分搅拌，静置，分液，有机相再用含15g碳酸钾的水溶液洗涤一次；再用饱和盐水洗涤一次；用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到油状物约340g(理论量：317.51g)。
实施例3：2，3-苯并呋喃-5-乙酸甲酯(化合物15)的制备
将上一步所得的化合物340g(按照理论量317.51g计算，1.249mol)化合物14加入到反应瓶中，再加入1200g甲苯，然后加入200g多聚磷酸(PPA)，加热至105～110℃回流反应6～10hr。
确认反应完毕后，将反应液冷却至20～30℃，慢慢滴加约1200g水，充分搅拌。静置，分液，水相再用200g甲苯萃取；合并有机相，再用饱和盐水洗涤一次；用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到油状物约230g(理论量：237.49g)；收率：96.8％。
实施例4：2，3-苯并呋喃-5-乙酸(化合物16)的制备
将1000g甲醇加入到反应瓶中，再加入230g(1.209mol)化合物15，搅拌使其完全溶解；控温在25～30℃滴加含58g(1.450mol)氢氧化钠的水溶液；保温在30℃左右反应2～4hr。
确认反应完毕后，浓缩甲醇，向残留物中加入800g水，充分搅拌溶解。控温在25～30℃滴加150g(约1.60mol)浓盐酸，再加入600g乙酸乙酯充分搅拌萃取，水相再用200g乙酸乙酯萃取一次；合并有机相，用无水硫酸钠干燥；浓缩，得到208g油状物。向所得油状物中加入600g乙酸乙酯加热使其完全溶解，再加入500g正己烷，充分搅拌均匀，冷却析晶，过滤，得到126g固体(理论量：213.03g)；收率：59.1％。
实施例5：2，3-二氢-5-苯并呋喃乙酸(化合物1)的制备
将200g甲醇，400g水，24g氢氧化钠加入到反应瓶中，再加入100g(567.6mmol)化合物16，搅拌使其完全溶解；转移到高压反应釜中，再加入20g Raney Ni，氮气置换，通入氢气，加热至60～65℃，保持釜内氢气压力8～10atm；反应至不吸氢为止。
确认反应完毕后，过滤除去催化剂，向所得滤液中加入300g水，再减压浓缩甲醇，待甲醇基本浓缩完毕后，冷却到25～30℃后滴加65g(约0.65mol)浓盐酸，析出固体，再冷却析晶，过滤，得到83g固体(理论量：101.15g)；收率：82.1％。
核磁数据：1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝7.17(s，1H)，δ＝7.02(d，1H)，δ＝6.53(d，1H)，δ＝4.61(t，2H)，δ＝3.58(s，2H)，δ＝3.22(t，2H)。
实施例6：2，3-二氢-5-苯并呋喃乙酸甲酯(化合物17)的制备
将520g甲醇，130g冰醋酸加入到加氢反应釜中，然后加入实施例3制得的130g(683.5mmol)化合物15，再加入7g(以干基算，含水量约58％)10％Pd/C，氮气置换，再通入氢气，加热至65～70℃，保持釜内氢气压力为4～5atm；反应至不吸氢为止。
确认反应完毕后，过滤除去催化剂，所得滤液减压浓缩甲醇以及部分冰醋酸，待甲醇基本浓缩完毕后，加入500g乙酸乙酯溶解残留物，再加入400g水，充分搅拌，静置分液，水相再用400g乙酸乙酯萃取一次，合并有机相，用含50g碳酸钾的水溶液洗涤一次，用硫酸钠干燥，过滤，收集滤液，浓缩得到残留物119g(理论量：131.37g)；收率：90.6％。
实施例7：2，3-二氢-5-苯并呋喃乙酸(化合物1)的制备
将实施例6中所得残留物(化合物17)119g(619.1mmol)用480g甲醇溶解；控温在25～30℃滴加含30g(750mmol)氢氧化钠的水溶液；加热至55～60℃反应2～4hr。
确认反应完毕后，减压浓缩甲醇，往残留物中加入400g水，充分搅拌溶解。控温在25～30℃滴加约80g(约800mmol)浓盐酸，析出固体，再冷却析晶，过滤，得到88g固体(理论量：110.32g)；收率：79.8％。
核磁数据：1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝7.17(s，1H)，δ＝7.02(d，1H)，δ＝6.53(d，1H)，δ＝4.61(t，2H)，δ＝3.58(s，2H)，δ＝3.22(t，2H)。
实施例8：2，3-二氢-5-苯并呋喃乙醇(化合物2)的制备
将600g四氢呋喃加入到反应瓶中，再加入40g(1.058mol)硼氢化钠，搅拌下加入75g(0.421mol)实施例5中所得化合物1，加入过程中保温不超过10℃，加完之后，开始滴加142g(1.00mol)三氟化硼乙醚络合物，约2hr滴加完毕，滴加过程中保持温度不超过15℃，滴加完毕后，撤去冰盐水，自然升温到室温；再加热至回流，约2hr后点板，反应完毕后，降温至15℃，滴加甲醇200g，再加入420g浓盐酸溶液，搅拌均匀后，减压浓缩四氢呋喃，待四氢呋喃基本浓缩完毕后，加入含35g氢氧化钠的g水溶液，加入900g乙酸乙酯萃取，分液，水相再用600g乙酸乙酯萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到油状物，62g(理论量：69.12g)；收率：89.7％。
核磁数据：1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝7.12(s，1H)，δ＝6.99(d，1H)，δ＝6.77(d，1H)，δ＝4.58(t，2H)，δ＝3.86(t，2H)，δ＝3.24(t，2H)，δ＝2.85(t，2H)，δ＝1.56(br，重水交换后消失)。
实施例9：2，3-二氢-5-(2-溴乙基)苯并呋喃(化合物A)的制备
取60g(365mmol)实施例8中所得的化合物2加入到反应瓶中，再加入氯仿400g，通过滴液漏斗滴加三溴化磷/氯仿(38g/120g)溶液。滴加完毕后，加热回流5～6hr。
确认反应完毕后，降温到20℃，补加500g氯仿；搅拌下滴加120g碳酸钠/1200g水溶液，充分搅拌萃取，静置，分液，水相再用氯仿萃取(500g×3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，得到油状物，加入甲醇搅拌析晶，得到固体，80g。将所得的固体用120g甲醇加热溶解，完全溶解后，过滤，冷却析晶，得到固体63g(理论量：82.98g)；收率：75.9％。
样品精制提纯后，mp：63.3～65.4℃。
核磁数据：1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝7.07(s，1H)，δ＝6.96(d，1H)，δ＝6.75(d，1H)，δ＝4.59(t，2H)，δ＝3.58(t，2H)，δ＝3.24(t，2H)，δ＝3.11(t，2H)。
Claims (13)
1.一种制备2，3-二氢-5-苯并呋喃乙酸的方法，其特征在于包括以下步骤：
1)由对羟基苯乙酸和卤代乙醛的缩醛为起始原料，在碱存在的条件下经O-烷基化反应得到化合物13；
2)化合物13经酯化后得到化合物14；
3)利用多聚磷酸的作用，使化合物14环合生成化合物15；
4)步骤3)的化合物15经水解后再酸化得到化合物16；
5)步骤4)的化合物16用Raney Ni催化加氢得到化合物1；
或者
6)步骤3)的化合物15用Pd/C催化加氢得到化合物17；
7)步骤6)的化合物17经水解后再酸化得到化合物1；
2.根据权利要求1所述的制备2，3-二氢-5-苯并呋喃乙酸的方法，其特征在于：步骤1)的O-烷基化反应所用的溶剂为DMSO、环丁砜、DMF、DMAc、NMP的一种或几种的任意比例混合物，其中，DMSO是二甲基亚砜、DMF是N，N-二甲基甲酰胺、DMAc是N，N-二甲基乙酰胺、NMP是N-甲基吡咯烷酮；反应温度40～100℃；反应时间8～16hr；其中缚酸剂即碱，碱选自氢氧化锂、氢氧化钠、或氢氧化钾的碱；碱和对羟基苯乙酸的投料摩尔比为2.0～3.0∶1；催化剂为碘化钠或碘化钾；催化剂用量为对羟基苯乙酸的2％～10％摩尔。
3.根据权利要求2所述的制备2，3-二氢-5-苯并呋喃乙酸的方法，其特征在于：步骤1)的O-烷基化反应所用的溶剂为DMSO；反应温度60～90℃，；反应时间10～15hr；其中缚酸剂即碱，碱选用氢氧化钠；氢氧化钠和对羟基苯乙酸的投料摩尔比为2.0～2.5∶1；催化剂为碘化钾；催化剂用量为对羟基苯乙酸的3％～6％摩尔。
4.根据权利要求1所述的制备2，3-二氢-5-苯并呋喃乙酸的方法，其特征在于：步骤3)的环合反应用PPA或者PPA和甲苯、乙苯、二甲苯、氯苯、萘的一种或几种的混合物，其中PPA是多聚磷酸；PPA与化合物14的投料质量比为0.4～5.0∶1。
5.根据权利要求4所述的制备2，3-二氢-5-苯并呋喃乙酸的方法，其特征在于：步骤3)的PPA与化合物14的投料质量比为0.5～1.0∶1。
6.根据权利要求1所述的制备2，3-二氢-5-苯并呋喃乙酸的方法，其特征在于：在步骤5)的氢化反应中化合物16加氢反应制备化合物1，选用催化剂为Raney Ni；溶剂选自C1～C4的醇类和水的混合物；反应温度40～80℃；反应压力5～20atm，。
7.根据权利要求6所述的制备2，3-二氢-5-苯并呋喃乙酸的方法，其特征在于：在步骤5)氢化反应的溶剂为甲醇和水的混合物；反应温度50～70℃；反应压力7～15atm。
8.根据权利要求1所述的制备2，3-二氢-5-苯并呋喃乙酸的方法，其特征在于：在步骤6)的氢化反应中化合物15加氢反应制备化合物17，选用催化剂为Pd/C；溶剂选自C1～C4的醇类和冰醋酸的混合物；反应温度50～90℃；反应压力3～8atm。
9.根据权利要求8所述的制备2，3-二氢-5-苯并呋喃乙酸的方法，其特征在于：在步骤6)的氢化反应的溶剂为甲醇和冰醋酸的混合物；反应温度60～80℃；反应压力4～6atm。
10.一种制备2，3-二氢-5-(2-溴乙基)苯并呋喃的方法，其特征在于：采用权利要求1的步骤1)-7)制备2，3-二氢-5-苯并呋喃乙酸，而后发生下面化学式的反应：
11.根据权利要求10所述的制备2，3-二氢-5-(2-溴乙基)苯并呋喃的方法，其特征在于：在四氢呋喃中，低于15℃、硼氢化钠的作用下，2，3-二氢苯并呋喃-5-乙酸与三氟化硼乙醚络合物反应，加入甲醇、浓盐酸的水溶液，减压浓缩四氢呋喃，再用氢氧化钠溶液和乙酸乙酯后处理得到化合物2；而后在氯仿中化合物2与三溴化磷反应，完毕后用碳酸钠水溶液和氯仿后处理，滤液浓缩后加入甲醇析晶，得到化合物A。
12.一种制备氢溴酸达非那新的方法，其特征在于：采用权利要求10的方法制备2，3-二氢-5-(2-溴乙基)苯并呋喃，而后发生下面化学式的反应：
13.根据权利要求12所述的制备氢溴酸达非那新的方法，其特征在于：化合物A和化合物B以水为反应介质，以碳酸钾为缚酸剂，经N-烷基化反应得到达非那新游离碱，所得的达非那新游离碱在正丁醇中加入氢溴酸水溶液成盐，得到氢溴酸达非那新粗品；再经精制得到纯化的氢溴酸达非那新。
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