CN103570601A - 一种光学活性药物中间体的制备方法 - Google Patents

一种光学活性药物中间体的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种以具有光学活性的化合物为起始物料制备一种光学活性的式I所示化合物或其盐酸盐的制备方法。本方法所用的原料廉价、易得，不用使用拆分，整个工艺操作简便，成本低且对环境污染少，适合工业化生产。其中，n为1或2或3。

Description

一种光学活性药物中间体的制备方法
技术领域：
本发明涉及光学活性中间体的制备技术领域，尤其涉及一种具有光学活性的3-氨基哌啶烷、3-氨基吡啶烷及其衍生物的制备方法。
背景技术：
具有光学活性的3-氨基哌啶及其衍生物是合成手性药物的关键中间体。例如，可用于合成分别由BI公司和Takeda公司研发的用于治疗糖尿病的DPP-IV抑制剂Linagliptin和Alogliptin benzoate。另外，Wyeth于2009年申请的专利US7550485等文献报道了3-氨基哌啶可合成一类单胺重摄取抑制剂，可用于治疗血管舒缩症状或中度抑郁。其它还有一些文献报道，3-氨基哌啶可以用于合成一类组胺4受体抑制剂、蛋白激酶抑制剂等。
具有光学活性的3-氨基吡咯烷及其衍生物是合成手性药物或农药的关键中间体。例如，Basilea于2003年申请的专利WO2004013097中介绍了3-氨基吡咯烷在合成乙烯吡咯烷酮头孢菌素类药物中的应用。这些化合物具有高效的抗菌活性，尤其是对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌和绿脓杆菌的抗菌性。在专利US4854418中，3-氨基哌啶烷及其衍生物被用做合成喹诺酮类抗菌药的重要中间体，而喹诺酮类化合物是众所周知的对革兰阴性菌有很强的抗菌性。
文献Journal of Medicinal Chemistry,1992,35,1764-1773及Pfizer公司1988年申请的专利US4851418中报告了合成3-氨基吡咯烷及其衍生物的合成方法：
Figure BDA0000191544231
该路线虽然步骤少，但起始原料(S)-1-苄基-3-吡咯烷醇价格很高，而且最终产物的光学纯度只有92%，还需要再想办法精制才能得到理想光学纯度的产品。同时，合成工艺中使用了叠氮化钠，具有很高的危险性，用此化合物时对操作设备以及操作人员的安全性、三废处理及环保等要求都很高，会提高工业化生产成本。
上海雅本化学有限公司2007年申请的专利ZL200710037261.0中提到了从3-(N-乙氧羰基亚甲氨基)丙酸乙酯出发来制备消旋的衍生物。然后对消旋的衍生物进行手性拆分得到光学活性的3-氨基吡咯烷的衍生物。以下为报道的合成路线：
Figure BDA0000191544232
该方法从价廉易得的原材料出发，合成步骤也少，最终产品光学纯度可达到99%。但该方法在最后的操作中涉及到手性拆分，从其实施例来看一般只达到30%-40%的收率，对产品的浪费极大，成本也会极大的增加。
Basilea于2003年申请的专利WO2004013097报道了如下的合成路线：
Figure BDA0000191544233
该方法是用盐酸羟胺来关环，且需要用到雷尼镍及钯碳，工艺非常繁琐，操作也不便。
Takeda于2007年申请的专利WO2007112368中描述了光学活性的3-氨基哌啶盐酸盐的制备方法，合成路线如下：
Figure BDA0000191544234
该方法中用到了氢化锂铝，危险性大，工业化生产有难度。
Kaneka于2008年申请的专利WO2008102720中也提到了光学活性3-氨基哌啶盐酸盐的制备方法，合成路线如下：
Figure BDA0000191544235
该方法第一步就涉及到了动力学拆分，需要浪费大量的起始原料，成本也就会相应增加。
Dow Global Technologies inc公司于2006年申请的专利WO2007075630中提到了用如下的方法来制备3-氨基哌啶盐酸盐：
Figure BDA0000191544236
该方法以3-氨基吡啶为原料，经吡啶环高压氢化和拆分两步直接得到R-3-氨基哌啶，总反应步骤虽然短，但反应都不容易。氢化吡啶环时，用钯碳催化时，得到的副产物太多，反应的选择性较小，后处理纯化困难，而用铑碳催化时，需要3.0MP的高压才能达到较好的效果，但需要大量的铑碳，成本高，且难以工业化应用。另外，用DBTA等拆分剂进行拆分时，拆分效率也相当低，很难达到高光学纯度的要求。
发明内容：
本发明所要解决的技术问题在于针对上述方法中存在的各种不足，设计一条成本低、工艺简便、易于工业化的通用的制备光学活性3-氨基哌啶烷、3-氨基吡咯烷及其衍生物的方法。
本发明以非常廉价易得的光学活性化合物D-谷氨酸或其类似物为起始原料，从而一开始就确定了化合物的手性特征，不用采用手性拆分的方法来制备手性待征，从而节约了成本，另外，在特定的条件下同时脱掉两个氨基的保护基团，从而得到产品，缩短了反应条件，也进一步的降低了成本。
本发明的合成路线如下：
Figure BDA0000191544237
其中n为1或2或3；
* 代表具有光学活性的手性中心，可为R型或S型。
本发明的技术特征如下：
1、一种式I所示化合物或其盐酸盐的制备方法，
Figure BDA0000191544238
其特征在于催化氢化式II所示化合物得到式I所示化合物。
2、如1所示的方法，其特征在于以钯作为催化剂。
3、如1~2所示的方法，其特征在于化合物II的制备方法如下：
A）以式VII所示化合物为原料，甲基化得到式VI化合物；
Figure BDA00001915442310
B）对式VI化合物的氨基进行保护，得到式V化合物；
Figure BDA00001915442311
C）对式V化合物进行还原，得到式IV化合物；
Figure BDA00001915442312
D）对式IV化合物进行保护后，再关环得到式II化合物。
本发明提供的方法与现有方法相比，有以下优点：
1、起始原料廉价、易得，在市场上均可大量采购，从而降低了因原料问题导致工艺变动的风险。
2、采用具有光学活性的化合物为起始原料，不需要拆分，且在整个过程中，手性可稳定的保持，即可得到高纯度的产品，也可以降低成本。
3、各步骤的操作简单、实用，安全性高，适合工业化生产。
具体实施例：
通过以下的实施例可更具体的理解本发明，但仅是举例说明而不是限制本发明的范围。
实施例1
在装有温度计、机械搅拌的250mL干燥的氢化釜中，依次加入12.4g式II化合物（n=1）、0.65g(干基)10%钯碳、156g甲醇及24.3g浓盐酸，加完后装好反应釜，先用氮气置换三次，再用氢气置换三次后加压到1.0MPa，升温到50～60℃搅拌反应15～25小时，待原料反应完全后停止反应，冷却到20～30℃后过滤，滤液于60～65℃，0.09MPa下减压蒸馏至无馏分后，加入20g*3异丙醇，同样条件下蒸馏去掉异丙醇，得到黄色固体，加入20g甲醇于40～50℃加热溶解，再将46.6g乙酸乙酯慢慢滴入甲醇中，加完后降温到-10～-5℃结晶，过滤，用乙酸乙酯洗涤虑饼，干燥后得到R构型白色固体式I化合物（n=1）5.5g，收率86.0%，化学纯度99.5%，光学纯度99.5%。
实施例2
在装有温度计的干燥过的三口瓶中加入34.6g苄胺，加热到45～55℃，将35g式III化合物（n=1）加入苄胺中，保持温度在45～55℃至原料反应完全，停止反应，向反应瓶中快速加入290g水，搅拌２小时，过滤，将滤饼转移入500ml反应瓶中，加入180g水，搅拌２小时，过滤，减压干燥固体至水分小于1%，得式II化合物（n=1）粗品25.3g，收率92%，纯度：94.2%，备用。
在装有温度计的干燥过的三口瓶中加入180g石油醚和上述得到的25.3g粗品，加热到80～90℃搅拌溶解，趁热过滤，滤液转移入另一个500ml三口瓶中，降温至20～25℃结晶，再用冰水浴冷却到0～5℃结晶，过滤，滤饼烘干（低于45℃，-0.09MPa）后得产品式II化合物（n=1）23.1g，总收率为88.3%，化学纯度为99.2%，光学纯度为99.8%。
实施例3
在装有滴液漏斗、温度计的干燥三口瓶中，加入80g式IV化合物（n=1）、520g二氯甲烷并加入102.3g三乙胺，搅拌并降温到-5～0℃，在此温度下滴加入97.6g甲磺酰氯和104g二氯甲烷的混合液，待原料反应完后，加入280g水，升温至15～25℃分层，有机层有饱和食盐水洗涤，有机相减压蒸馏(低于40℃，-0.09MPa)得到黄色油状物，降温至15～20℃加入128g乙醇，降温至-10～-5℃结晶，得到白色固体式III化合物106.4g，收率83.1%，化学纯度95.2%，光学纯度99.1%。
实施例4
在装有滴液漏斗、温度计的干燥四口瓶中，加入150g式V化合物（n=1），和150g四氢呋喃，搅拌溶解后降温至0～10℃，加入29g硼氢化钠，再加入72g无水乙醇，保温在10～15℃反应至原料反应完全后加入90g醋酸，调节pH值到4～5，加入330g水和350g乙酸乙酯萃取反应液，有机相依次用碳酸钠溶液、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠处理后，过滤，浓缩（-0.1MPa，低于45℃），将得到固体再用102g正庚烷打浆，过滤，干燥后得到116.2g白色固体式IV化合物，收率90.8%，化学纯度92.3%，光学纯度99.0%。
实施例5
在装有液漏斗、温度计的干燥三口瓶中加入100g D-天门冬氨酸和400g甲醇，保持温度在10～20℃滴加二氯亚砜178g，再在25～30℃反应至原料反应完全，减压（低于50℃，-0.09MPa）蒸馏反应液至无馏分流出，得到淡黄色稠状液体式VI化合物（n=1）。
在装有滴液漏斗、温度计的干燥三口瓶中加入上述的VI化合物和200g甲醇，搅拌溶解后降温至5～10℃滴加40g三乙胺，再加入114g碳酸氢钠和150g水，及122g氯甲酸苄酯，待原料反应完全后加入100g水和115g甲基叔丁基醚，将所得的有机层分别用饱和食盐水及无水硫酸镁处理后，过滤，浓缩（低于45℃，-0.1MPa），再用170g正庚烷在20～30℃对浓缩固体打浆，得到白色固体式V化合物（n=1）207.7g，总收率90.1%，纯度96.2%，水分0.38%。
实施例6
在装有温度计、机械搅拌的250mL干燥的氢化釜中，依次加入13g式II化合物（n=2）、0.65g(干基)10%钯碳、156g甲醇及24.3g浓盐酸，加完后装好反应釜，先用氮气置换三次，再用氢气置换三次后加压到1.0MPa，升温到50～60℃搅拌反应15～25小时，待原料反应完全后停止反应，冷却到20～30℃后过滤，滤液于60～65℃，0.09MPa下减压蒸馏至无馏分后，加入20g*3异丙醇，同样条件下蒸馏去掉异丙醇，得到黄色固体，加入20g甲醇于40～50℃加热溶解，再将46.6g乙酸乙酯慢慢滴入甲醇中，加完后降温到-10～-5℃结晶，过滤，用乙酸乙酯洗涤虑饼，干燥后得到R构型白色固体式I的盐酸化合物（n=2）6.2g，收率90.0%，化学纯度99.8%，光学纯度99.8%。
实施例7
在装有温度计的干燥过的三口瓶中加入34.6g苄胺，加热到45～55℃，将36.3g式III化合物（n=2）加入苄胺中，保持温度在45～55℃至原料反应完全，停止反应，向反应瓶中快速加入290g水，搅拌２小时，过滤，将滤饼转移入500ml反应瓶中，加入180g水，搅拌２小时，过滤，减压干燥固体至水分小于1%，得式II化合物（n=2）粗品27.9g，收率97%，纯度：96.2%，备用。
在装有温度计的干燥过的三口瓶中加入180g石油醚和上述得到的27.9g粗品，加热到80～90℃搅拌溶解，趁热过滤，滤液转移入另一个500ml三口瓶中，降温至20～25℃结晶，再用冰水浴冷却到0～5℃结晶，过滤，滤饼烘干（低于45℃，-0.09MPa）后得产品式II化合物（n=2）25.66g，总收率为89.2%，化学纯度为99.0%，光学纯度为99.8%。
实施例8
在装有滴液漏斗、温度计的干燥三口瓶中，加入80g式IV化合物（n=2）、520g二氯甲烷并加入102.3g三乙胺，搅拌并降温到-5～0℃，在此温度下滴加入97.6g甲磺酰氯和104g二氯甲烷的混合液，待原料反应完后，加入280g水，升温至15～25℃分层，有机层有饱和食盐水洗涤，有机相减压蒸馏(低于40℃，-0.09MPa)得到黄色油状物，降温至15～20℃加入128g乙醇，降温至-10～-5℃结晶，得到白色固体式III化合物107.5g，收率83.1%，化学纯度98.7%，光学纯度99.9%。
实施例9
在装有滴液漏斗、温度计的干燥四口瓶中，加入150g式V化合物（n=2），和150g四氢呋喃，搅拌溶解后降温至0～10℃，加入29g硼氢化钠，再加入72g无水乙醇，保温在10～15℃反应至原料反应完全后加入90g醋酸，调节pH值到4～5，加入330g水和350g乙酸乙酯萃取反应液，有机相依次用碳酸钠溶液、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠处理后，过滤，浓缩（-0.1MPa，低于45℃），将得到固体再用102g正庚烷打浆，过滤，干燥后得到111.5g白色固体式IV化合物，收率90.8%，化学纯度96.3%，光学纯度99.8%。
实施例10
在装有液漏斗、温度计的干燥三口瓶中加入100g D-谷氨酸和400g甲醇，保持温度在10～20℃滴加二氯亚砜178g，再在25～30℃反应至原料反应完全，减压（低于50℃，-0.09MPa）蒸馏反应液至无馏分流出，得到淡黄色稠状液体式VI化合物（n=2）。
在装有滴液漏斗、温度计的干燥三口瓶中加入上述的VI化合物和200g甲醇，搅拌溶解后降温至5～10℃滴加40g三乙胺，再加入114g碳酸氢钠和150g水，及122g氯甲酸苄酯，待原料反应完全后加入100g水和115g甲基叔丁基醚，将所得的有机层分别用饱和食盐水及无水硫酸镁处理后，过滤，浓缩（低于45℃，-0.1MPa），再用170g正庚烷在20～30℃对浓缩固体打浆，得到白色固体式V化合物（n=2）196g，总收率93.3%，纯度98.2%，水分0.36%。
实施例11
在装有温度计、机械搅拌的250mL干燥的氢化釜中，依次加入13g式II化合物（n=3）、0.65g(干基)10%钯碳、156g甲醇及24.3g浓盐酸，加完后装好反应釜，先用氮气置换三次，再用氢气置换三次后加压到1.0MPa，升温到50～60℃搅拌反应15～25小时，待原料反应完全后停止反应，冷却到20～30℃后过滤，滤液于60～65℃，0.09MPa下减压蒸馏至无馏分后，加入20g*3异丙醇，同样条件下蒸馏去掉异丙醇，得到黄色固体，加入20g甲醇于40～50℃加热溶解，再将46.6g乙酸乙酯慢慢滴入甲醇中，加完后降温到-10～-5℃结晶，过滤，用乙酸乙酯洗涤虑饼，干燥后得到S构型白色固体式I的盐酸化合物（n=3）6.5g，收率91.2%，化学纯度99.7%，光学纯度99.9%。
实施例12
在装有温度计的干燥过的三口瓶中加入34.6g苄胺，加热到45～55℃，将36.3g式III化合物（n=3）加入苄胺中，保持温度在45～55℃至原料反应完全，停止反应，向反应瓶中快速加入290g水，搅拌２小时，过滤，将滤饼转移入500ml反应瓶中，加入180g水，搅拌２小时，过滤，减压干燥固体至水分小于1%，得式II化合物（n=2）粗品28.1g，收率98%，纯度：97.2%，备用。
在装有温度计的干燥过的三口瓶中加入180g石油醚和上述得到的27.9g粗品，加热到80～90℃搅拌溶解，趁热过滤，滤液转移入另一个500ml三口瓶中，降温至20～25℃结晶，再用冰水浴冷却到0～5℃结晶，过滤，滤饼烘干（低于45℃，-0.09MPa）后得产品式II化合物（n=3）26.0g，总收率为91.5%，化学纯度为98.5%，光学纯度为99.5%。
实施例13
在装有滴液漏斗、温度计的干燥三口瓶中，加入80g式IV化合物（n=3）、520g二氯甲烷并加入102.3g三乙胺，搅拌并降温到-5～0℃，在此温度下滴加入97.6g甲磺酰氯和104g二氯甲烷的混合液，待原料反应完后，加入280g水，升温至15～25℃分层，有机层有饱和食盐水洗涤，有机相减压蒸馏(低于40℃，-0.09MPa)得到黄色油状物，降温至15～20℃加入128g乙醇，降温至-10～-5℃结晶，得到白色固体式III化合物106.5g，收率85.1%，化学纯度98.5%，光学纯度99.7%。
实施例14
在装有滴液漏斗、温度计的干燥四口瓶中，加入150g式V化合物（n=3），和150g四氢呋喃，搅拌溶解后降温至0～10℃，加入29g硼氢化钠，再加入72g无水乙醇，保温在10～15℃反应至原料反应完全后加入90g醋酸，调节pH值到4～5，加入330g水和350g乙酸乙酯萃取反应液，有机相依次用碳酸钠溶液、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠处理后，过滤，浓缩（-0.1MPa，低于45℃），将得到固体再用102g正庚烷打浆，过滤，干燥后得到110.5g白色固体式IV化合物，收率89.8%，化学纯度97.3%，光学纯度99.6%。
实施例15
在装有液漏斗、温度计的干燥三口瓶中加入100g L-α-氨基己二酸和400g甲醇，保持温度在10～20℃滴加二氯亚砜178g，再在25～30℃反应至原料反应完全，减压（低于50℃，-0.09MPa）蒸馏反应液至无馏分流出，得到淡黄色稠状液体式VI化合物（n=3）。
在装有滴液漏斗、温度计的干燥三口瓶中加入上述的VI化合物和200g甲醇，搅拌溶解后降温至5～10℃滴加40g三乙胺，再加入114g碳酸氢钠和150g水，及122g氯甲酸苄酯，待原料反应完全后加入100g水和115g甲基叔丁基醚，将所得的有机层分别用饱和食盐水及无水硫酸镁处理后，过滤，浓缩（低于45℃，-0.1MPa），再用170g正庚烷在20～30℃对浓缩固体打浆，得到白色固体式V化合物（n=3）188.3g，总收率90.3%，纯度96.2%，水分0.36%。

Claims (3)

1.一种式I所示化合物或其盐酸盐的制备方法，
其特征在于：催化氢化式II所示化合物得到式I所示化合物。
2.权利要求1所示的方法，其特征在于以钯作为催化剂。
3.权利要求1~2所示的方法，其特征在于化合物II的制备方法如下：
A）以式VII所示化合物为原料，甲基化得到式VI化合物；
Figure FDA0000191544222
B）对VI化合物的氨基进行保护，得到式V化合物；
Figure FDA0000191544223
C）对式V化合物进行还原，得到式IV化合物；
Figure FDA0000191544224
D）采用式IV化合物的羟基进行保护后，再关环得到式II化合物。
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