JPWO2017006968A1 - 7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン誘導体の製造方法及びその中間体 - Google Patents
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Abstract
Description
無機酸としては、例えば塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、臭化水素酸等が挙げられる。好ましい無機酸は硫酸又は塩酸である。
有機酸としては、例えばシュウ酸、マロン酸、マレイン酸、クエン酸、フマル酸、テレフタル酸、乳酸、リンゴ酸、コハク酸、酒石酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、グルコン酸、アスコルビン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸等が挙げられる。好ましい有機酸は、シュウ酸、フマル酸、テレフタル酸、L−酒石酸又はD−酒石酸である。より好ましい有機酸は、シュウ酸、L−酒石酸又はD−酒石酸である。
無機塩基との塩としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、アンモニウム塩等が挙げられる。好ましい無機塩基はナトリウム塩、カリウム塩又はカルシウム塩である。
有機塩基としては、例えばメチルアミン、ジエチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、エチレンジアミン、トリス(ヒドロキシメチル)メチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、N,N−ジベンジルエチレンジアミン、グアニジン、ピリジン、ピコリン、コリン、シンコニン、メグルミン等が挙げられる。好ましい有機塩基は、ジシクロヘキシルアミンである。
アミノ酸としては、例えばリジン、アルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸等が挙げられる。
溶媒和物とは、本発明に係る化合物又はその塩に、溶媒の分子が配位したものであり、水和物も包含される。溶媒和物は、製薬上許容される溶媒和物が好ましく、例えば本発明に係る化合物又はその塩の水和物、エタノール和物、ジメチルスルホキシド和物、プロパノール和物、イソプロパノール和物、クロロホルム和物、ジオキサン和物、アニソール和物、アセトン和物、エチレングリコール和物、ジメチルアセトアミド和物等が挙げられる。
本発明に係る化合物は、炭素−炭素二重結合を有する場合がある。その場合、本発明に係る化合物は、E体、Z体、又はE体とZ体の混合物として存在し得る。
本発明に係る化合物は、シス/トランス異性体として認識すべき立体異性体として存在する場合がある。その場合、本発明に係る化合物は、シス体、トランス体、又はシス体とトランス体の混合物として存在し得る。
本発明に係る化合物は、1又はそれ以上の不斉炭素原子を有する場合がある。その場合、本発明に係る化合物は、単一のエナンチオマー、単一のジアステレオマー、エナンチオマーの混合物又はジアステレオマーの混合物として存在する場合がある。
本発明に係る化合物は、アトロプ異性体として存在する場合がある。その場合、本発明に係る化合物は、個々のアトロプ異性体又は異なるアトロプ異性体の混合物として存在し得る。
本発明に係る化合物は、上記の異性体を生じさせる構造上の特徴を同時に複数含み得る。また、本発明に係る化合物は、上記の異性体をあらゆる比率で含み得る。
例えば、エナンチオマー混合物と、実質的に純粋なエナンチオマーであってキラル補助剤(chiral auxiliary)として知られている化合物とを反応させて形成させたジアステレオマー混合物から、分別結晶化やクロマトグラフィーのような標準的な方法により、異性体比率を高めた又は実質的に純粋な単一のジアステレオマーを分離することができる。この分離されたジアステレオマーを、付加されたキラル補助剤を開裂反応にて除去することにより、目的のエナンチオマーに変換することができる。
また、当分野でよく知られた、キラル固定相を使用するクロマトグラフィー法によって、エナンチオマー混合物を直接分離して目的のエナンチオマーを得ることもできる。
あるいは、目的のエナンチオマーを、実質的に純粋な光学活性出発原料を用いることにより、又は、プロキラル(prochiral)な中間体に対しキラル補助剤や不斉触媒を用いた立体選択的合成(すなわち、不斉誘導)を行うことによっても得ることができる。
各工程において、反応は溶媒中で行ってもよい。
各工程で得られる化合物は、必要に応じて、蒸留、再結晶、カラムクロマトグラフィー等の公知の方法で単離及び精製することができるが、場合によっては、単離又は精製せず次の工程に進むことができる。
本明細書において、室温とは温度を制御していない状態を示し、一つの態様として1℃から40℃を意味する。反応温度は、記載された温度±5℃、好ましくは±2℃を含むことができる。
式[2]の化合物は、式[1]の化合物とハロゲン化酢酸tert-ブチルエステルを、塩基存在下、反応させることにより製造することができる。ここで式[1]の化合物中のベンジル基に換えて、4-クロロベンジル基、3-クロロベンジル基、4-メトキシベンジル基、3-メトキシベンジル基、4-メチルベンジル基、3-メチルベンジル基、ベンズヒドリル基、トリチル基等のアミン保護基を用いることができる。
ハロゲン化酢酸tert-ブチルエステルとしては、例えばブロモ酢酸tert-ブチルエステル(TBBA)、クロロ酢酸tert-ブチルエステルが例示される。ハロゲン化酢酸tert-ブチルエステルに換えて、ハロゲン化酢酸メチルエステル、ハロゲン化酢酸エチルエステル等を用いることができる。好ましいハロゲン化酢酸tert-ブチルエステルはTBBAである。
溶媒としては、例えばトルエン-水混合溶媒、テトラヒドロフランが例示される。好ましい溶媒はトルエン-水混合溶媒である。
塩基としては、例えば炭酸カリウム、N,N−ジイソプロピルエチルアミンが例示される。好ましい塩基は炭酸カリウムである。塩基は、例えば式[1]の化合物に対して1.0当量から2.0当量の量にて用いることができ、好ましくは1.1当量である。
反応温度は、例えば室温から80℃であり、好ましくは65℃±5℃である。
反応時間は、例えば5時間から48時間であり、好ましくは10時間から24時間である。
クロロ化剤としては、例えばメタンスルホニルクロリド、塩化チオニルが例示される。好ましいクロロ化剤はメタンスルホニルクロリドである。
溶媒としては、例えばトルエン、テトラヒドロフラン、及びこれらの混合溶媒が例示される。好ましい溶媒はトルエン-テトラヒドロフラン混合溶媒である。
塩基としては、例えばトリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミンが例示される。好ましい塩基はトリエチルアミンである。塩基は、例えば式[2]の化合物に対して1.0当量から1.5当量の量にて用いることができ、好ましくは1.2当量である。
反応温度は、例えば0℃から80℃であり、好ましくは65℃±5℃である。
反応時間は、例えば5時間から30時間であり、好ましくは8時間から24時間である。
式[4]の化合物は、式[3]の化合物を塩基存在下、環化させることにより製造することができる。
溶媒としては、例えばテトラヒドロフラン、トルエン、これらの混合溶媒が例示される。好ましい溶媒はテトラヒドロフラン、テトラヒドロフランとトルエンとの混合溶媒である。
塩基としては、例えばリチウムビス(トリメチルシリル)アミド、リチウムジイソプロピルアミドが例示される。好ましい塩基はリチウムビス(トリメチルシリル)アミドである。塩基は、例えば式[3]の化合物に対して0.95当量から1.3当量の量にて用いることができ、好ましくは1.1当量である。
反応温度は、例えば−10℃から10℃であり、好ましくは0℃から5℃である。
反応時間は、例えば1時間から5時間であり、好ましくは1時間から2時間である。
式[4]の化合物は酸と塩を形成させることにより結晶として得ることができる。
酸としては、例えば塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、臭化水素酸等が例示される。好ましい酸は塩酸である。例えば、塩酸を式[4]の化合物に添加することにより、式[4]の化合物の一塩酸塩を得ることができる。
同様にして、式[4]の化合物から式[6]の化合物のフリー体を製造することもできる。フリー体から塩、塩からフリー体の形成は、公知の方法に従って行えばよい。
溶媒としては、例えばメタノール、エタノールが例示される。好ましい溶媒はメタノールである。
触媒としては、例えば5%パラジウム炭素(50%含水品)、パラジウム炭素、水酸化パラジウム炭素又はパラジウム黒が例示される。好ましい触媒としては5%パラジウム炭素(50%含水品)である。触媒は、例えば式[5]の化合物の重量に対して0.1倍量から0.3倍量用いることができ、好ましくは0.2倍量±0.05倍量である。
水素ガス圧は、例えば0.1MPaから0.5MPaであり、好ましくは0.4MPa±0.1MPaである。
反応温度は、室温である。
反応時間は、例えば5時間から24時間であり、好ましくは8時間から12時間である。
溶媒としては、例えばメタノール、テトラヒドロフラン、トルエン、及びこれらの混合溶媒が例示される。好ましい溶媒はメタノール-テトラヒドロフラン混合溶媒である。
塩基としては、例えばN,N−ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミンが例示される。好ましい塩基はN,N−ジイソプロピルエチルアミンである。
ハロゲン化ギ酸ベンジルとしては、クロロギ酸ベンジルエステルが例示される。好ましいハロゲン化ギ酸ベンジルはクロロギ酸ベンジルエステルである。ハロゲン化ギ酸ベンジルの量は、式[6]の化合物に対して0.95当量から1.10当量であり、好ましくは1.05±0.05当量である。
反応温度は、例えば−5℃から10℃であり、好ましくは0℃±5℃である。
反応時間は、例えば1時間から5時間であり、好ましくは1時間から2時間である。
式[8]の化合物は、式[7]の化合物を、塩基存在下、低温下で、ハロゲン化酢酸tert-ブチルエステルと反応させることにより製造することができる。
ハロゲン化酢酸tert-ブチルエステルとしては、例えばブロモ酢酸tert-ブチルエステル(TBBA)、クロロ酢酸tert-ブチルエステルが例示される。ハロゲン化酢酸tert-ブチルエステルに換えて、ハロゲン化酢酸メチルエステル、ハロゲン化酢酸エチルエステル等を用いることができる。好ましいハロゲン化酢酸tert-ブチルエステルはTBBAである。
溶媒としては、例えばテトラヒドロフラン、ヘキサン、テトラヒドロフランとトルエンとの混合溶媒が例示される。好ましい溶媒はテトラヒドロフラン、テトラヒドロフランとトルエンとの混合溶媒である。
塩基としては、例えばリチウムビス(トリメチルシリル)アミド、リチウムジイソプロピルアミドが例示される。好ましい塩基はリチウムビス(トリメチルシリル)アミドである。塩基は、例えば式[7]の化合物に対して0.95当量から1.2当量の量にて用いることができ、好ましくは1.05当量±0.05当量である。
反応温度は、例えば−70℃から−40℃であり、好ましくは−70℃から−60℃である。
反応時間は、例えば1時間から5時間であり、好ましくは1時間から3時間である。
結晶化によりRS−ZMAAのジアステレオマー体であるSS−ZMAAを選択的に除去することができることから、式[9]の化合物は二ナトリウム塩・二水和物であることが好ましい。
溶媒としては、例えばアセトニトニル、水、及びこれらの混合溶媒が例示される。好ましい溶媒はアセトニトリル-水混合溶媒である。
酸としては、例えばp−トルエンスルホン酸、リン酸が例示される。好ましい酸はp−トルエンスルホン酸である。酸は、例えば式[8]の化合物に対して1.0当量から3.0当量の量にて用いることができ、好ましくは2.0当量±0.5当量である。
反応温度は、例えば40℃から60℃であり、好ましくは40℃から55℃である。
反応時間は、例えば5時間から24時間であり、好ましくは8時間から12時間である。
式[9]の化合物は、例えばCuKα放射を使用して測定した回折角(2θ)が4.9°±0.2°、12.3°±0.2°、15.0°±0.2°、19.2°±0.2°又は22.7°±0.2°に少なくとも一個のピークを有する粉末X線回折パターンを示す結晶である。
好ましくは、式[9]の化合物は、CuKα放射を使用して測定した回折角(2θ)が4.9°±0.1°、12.3°±0.1°、15.0°±0.1°、19.2°±0.1°又は22.7°±0.1°に少なくとも一個のピークを有する粉末X線回折パターンを示す結晶である。
より好ましくは、式[9]の化合物は、CuKα放射を使用して測定した回折角(2θ)が4.9°±0.06°、12.3°±0.06°、15.0°±0.06°、19.2°±0.06°又は22.7°±0.06°に少なくとも一個のピークを有する粉末X線回折パターンを示す結晶である。
溶媒としては、例えばアセトニトリル、酢酸エチル、シクロペンチルメチルエーテル、酢酸エチル−アセトニトリル混合溶媒、及びシクロペンチルメチルエーテル−アセトニトリル混合溶媒が例示される。好ましい溶媒は酢酸エチル-アセトニトリル混合溶媒である。
酸としては、例えば塩酸、硫酸が例示される。好ましい酸は塩酸である。
式[10]の化合物はまた、式[8]の化合物から式[9]を単離せず、直接製造することもできる。
溶媒としては、例えばテトラヒドロフラン、シクロペンチルメチルエーテル、トルエンが例示される。好ましい溶媒はテトラヒドロフランである。
還元剤としては、例えばボラン-テトラヒドロフラン錯体、ナトリウムボロヒドリドが例示される。好ましい還元剤はボラン-テトラヒドロフラン錯体である。還元剤は、例えば式[10]の化合物に対して1.9当量から3.0当量の量にて用いることができ、好ましくは2.25当量±0.25当量である反応に添加する酸としては、例えばボロントリフルオリドジエチルエーテル錯体、メタンスルホン酸が例示される。好ましい酸はボロントリフルオリドジエチルエーテル錯体である。ボロントリフルオリドジエチルエーテル錯体存在下、還元剤としてボラン-テトラヒドロフラン錯体を用いた場合、ボロントリフルオリドジエチルエーテル錯体存在下、還元剤としてナトリウムボロヒドリドを用いた場合に比較して、SR−MDOZ−OXの収率が向上しうる。
反応温度は、例えば−5℃から30℃であり、好ましくは20℃から25℃である。
反応時間は、例えば5時間から24時間であり、好ましくは8時間から15時間である。
溶媒としては、例えばトルエン、酢酸エチルが例示される。好ましい溶媒はトルエンである。
塩基としては、例えばトリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミンが例示される。好ましい塩基はトリエチルアミンである。
スルホニル化剤としては、例えばメタンスルホニルクロリド、メタンスルホン酸無水物、p−トルエンスルホニルクロリド、p−トルエンスルホニルブロミド、ベンゼンスルホニルクロリド、ベンゼンスルホニルブロミド、3−ニトロベンゼンスルホニルクロリド、4−ニトロベンゼンスルホニルクロリド、トリフルオロメタンスルホニルクロリドが例示される。好ましくはメタンスルホニルクロリドである。スルホニル化剤は、例えば式[11]の化合物に対して1.9当量から2.2当量の量にて用いることができ、好ましくは2.1当量±0.05当量である。
反応温度は、例えば−10℃から15℃であり、好ましくは0℃から10℃である。
反応時間は、例えば0.5時間から5時間であり、好ましくは1時間から2時間である。
スルホニル化に換えて、式[11]の化合物をハロゲン化してもよい。ハロゲン化は公知の方法に従って行えばよい。
ハロゲン化剤としては、例えば塩化チオニル、塩化オキサリル、三臭化リン、四臭化炭素とトリフェニルホスフィンとの組み合わせが例示される。
溶媒としては、例えばトルエン、アセトニトリルが例示される。好ましい溶媒はトルエンである。
アミン化合物としては、例えばベンジルアミンが例示される。ベンジルアミンに換えて3−メトキシベンジルアミン、4−メトキシベンジルアミン、3−メチルベンジルアミン、4−メチルベンジルアミン、3−クロロベンジルアミン、4−クロロベンジルアミン、ベンズヒドリルアミン、トリフェニルメチルアミン等を用いてもよい。アミン化合物は、例えば式[12]の化合物に対して6.0当量から8.0当量の量にて用いることができ、好ましくは7.0当量±0.5当量である。
式[13]の化合物におけるベンジルオキシカルボニル基をtert-ブチルオキシカルボニル基に換えた化合物もまた、本方法と同様に製造することができる。
反応温度は、例えば室温から110℃であり、好ましくは55℃から80℃である。
反応時間は、例えば1時間から24時間であり、好ましくは8時間から16時間である。
溶媒としては、例えばトルエン、酢酸エチルが例示される。好ましい溶媒はトルエンである。
塩基としては、例えばトリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミンが例示される。好ましい塩基はトリエチルアミンである。
アルコールとしてはメチルアルコール、エチルアルコールが例示される。好ましくはメチルアルコールである。
クロロギ酸1−クロロエチルの量は、式[13]の化合物に対して1.0当量から2.0当量であり、好ましくは1.1当量である。
反応温度は、例えば0℃から80℃であり、好ましくは室温から60℃である。
反応時間は、例えば4時間から24時間であり、好ましくは8時間から12時間である。
式[15]の化合物は、式[14]の化合物を酸を用いて塩を形成させることにより製造することができる。
溶媒としては、例えばテトラヒドロフラン、酢酸エチルが例示される。好ましい溶媒はテトラヒドロフランである。
酸としては、例えば有機酸又は無機酸が含まれる。
有機酸としては、例えばシュウ酸、マロン酸、マレイン酸、クエン酸、フマル酸、テレフタル酸、乳酸、リンゴ酸、コハク酸、酒石酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、グルコン酸、アスコルビン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸等が含まれる。好ましい有機酸は、シュウ酸、フマル酸、テレフタル酸、L−酒石酸又はD−酒石酸である。より好ましい有機酸は、シュウ酸、L−酒石酸又はD−酒石酸である。
無機酸としては、例えば塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、臭化水素酸等が例示される。好ましい無機酸は、硫酸又は塩酸である。
反応温度は、例えば室温から60℃であり、好ましくは15℃から60℃である。
反応時間は、例えば4時間から24時間であり、好ましくは6時間から15時間である。
式[15]の化合物としては、例えば式[14]の化合物の一シュウ酸塩、式[14]の化合物の一L−酒石酸塩、式[14]の化合物の一D−酒石酸塩、式[14]の化合物の0.5テレフタル酸塩・0.5エタノール和物、式[14]の化合物の0.5テレフタル酸塩(無水物結晶)、式[14]の化合物の0.5硫酸塩、式[14]の化合物の0.5シュウ酸塩、式[14]の化合物の一フマル酸塩が例示される。好ましくは、式[15]の化合物は、式[14]の化合物の一シュウ酸塩、式[14]の化合物の一L−酒石酸塩、式[14]の化合物の一D−酒石酸塩である。
式[15]の化合物は、例えば式[14]の化合物の一シュウ酸塩であって、CuKα放射を使用して測定した回折角(2θ)が6.5°±0.2°、9.0°±0.2°、18.1°±0.2°、20.1°±0.2°又は21.2°±0.2°に少なくとも一個のピークを有する粉末X線回折パターンを示す結晶である。
好ましくは、式[15]の化合物は、式[14]の化合物の一シュウ酸塩であって、CuKα放射を使用して測定した回折角(2θ)が6.5°±0.1°、9.0°±0.1°、18.1°±0.1°、20.1°±0.1°又は21.2°±0.1°に少なくとも一個のピークを有する粉末X線回折パターンを示す結晶である。
より好ましくは、式[15]の化合物は、式[14]の化合物の一シュウ酸塩であって、CuKα放射を使用して測定した回折角(2θ)が6.5°±0.06°、9.0°±0.06°、18.1°±0.06°、20.1°±0.06°又は21.2°±0.06°に少なくとも一個のピークを有する粉末X線回折パターンを示す結晶である。
の製造
溶媒としては、例えばエタノール、メタノール、エタノールと水との混合溶媒が例示される。好ましい溶媒はエタノール、エタノールと水との混合溶媒である。
塩基としては、例えばリン酸カリウム、炭酸カリウムが例示される。好ましい塩基はリン酸カリウムである。より好ましくは、リン酸三カリウムである。
CPPYは、例えば式[15]の化合物に対して0.95当量から1.10当量の量にて用いることができ、好ましくは1.02当量±0.02当量である。
反応温度は、例えば室温から85℃であり、好ましくは80℃±5℃である。
反応時間は、例えば3時間から15時間であり、好ましくは4時間から8時間である。
溶媒としては、例えばtert-ブタノール、水、エタノール、及びこれらの混合溶媒が例示される。好ましい溶媒はtert-ブタノール-水混合溶媒である。
触媒としては、例えば5%パラジウム炭素(50%含水品)、パラジウム炭素、水酸化パラジウム炭素又はパラジウム黒が例示される。好ましい触媒としては5%パラジウム炭素(50%含水品)である。触媒は、例えば式[15]の化合物の重量に対して0.05倍量から0.5倍量用いることができ、好ましくは0.1倍量±0.05倍量である。
ギ酸アンモニウムは、例えば式[15]の化合物に対して2.0当量から10当量の量にて用いることができ、好ましくは5.0当量±1.0当量である。
反応温度は、例えば室温から60℃であり、好ましくは40℃から50℃である。
反応時間は、例えば2時間から24時間であり、好ましくは5時間から15時間である。
溶媒としては、例えばアセトニトリル、テトラヒドロフランが例示される。好ましい溶媒はアセトニトリルである。
塩基としては、例えばトリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミンが例示される。好ましい塩基はトリエチルアミンである。
DPCNは、例えば式[17]の化合物に対して0.95当量から1.2当量用いることができ、好ましくは1.1当量±0.05当量である。
反応温度は、例えば室温から60℃であり、好ましくは40℃から50℃である。
反応時間は、例えば2時間から12時間であり、好ましくは3時間から6時間である。
溶媒としては、例えばアセトニトリル、テトラヒドロフランが例示される。好ましい溶媒はアセトニトリルである。
DPCNは、例えば式[17]の化合物に対して0.95当量から1.2当量用いることができ、好ましくは1.05当量±0.05当量である。
反応温度は、例えば室温から80℃であり、好ましくは70℃から80℃である。
反応時間は、例えば0.5時間から12時間であり、好ましくは0.5時間から6時間である。
溶媒としては、例えばエタノール、プロパノール、イソプロパノール、クロロホルム、ジオキサン、アニソール、アセトン、エチレングリコール、ジメチルアセトアミド、水が例示される。好ましい溶媒はエタノールである。
本工程は、化合物[19]の製造に必ずしも必要ではないが、化合物[19]の純度を向上させるために、実施してもよい。
式[18]の化合物は、例えばCuKα放射を使用して測定した回折角(2θ)が8.3°±0.2°、12.7°±0.2°、13.0°±0.2°、20.0°±0.2°又は24.1°±0.2°に少なくとも一個のピークを有する粉末X線回折パターンを示す結晶である。
好ましくは、式[18]の化合物は、CuKα放射を使用して測定した回折角(2θ)が8.3°±0.1°、12.7°±0.1°、13.0°±0.1°、20.0°±0.1°又は24.1°±0.1°に少なくとも一個のピークを有する粉末X線回折パターンを示す結晶である。
より好ましくは、式[18]の化合物は、CuKα放射を使用して測定した回折角(2θ)が8.3°±0.06°、12.7°±0.06°、13.0°±0.06°、20.0°±0.06°又は24.1°±0.06°に少なくとも一個のピークを有する粉末X線回折パターンを示す結晶である。
溶媒としては、例えばn−ブタノール、n−プロパノールが例示される。好ましい溶媒はn−ブタノールである。溶媒は、例えば式[18]の化合物の重量に対して8.0倍量から20倍量用いることができ、好ましくは8.5倍量±0.5倍量である。
結晶溶解温度は、例えば100℃から117℃であり、好ましくは110℃±5℃である。
再結晶化時間は、例えば15時間から48時間であり、好ましくは18時間から24時間である。
溶媒としては、例えばn−ブタノール、n−プロパノールが例示される。好ましい溶媒はn−ブタノールである。溶媒は、例えば式[19]の化合物の重量に対して18倍量から22倍量用いることができ、好ましくは20倍量±0.5倍量である。
結晶溶解温度は、例えば85℃から100℃であり、好ましくは90℃から100℃である。
再結晶化時間は、例えば10時間から48時間であり、好ましくは10時間から24時間である。
(1)大量合成には適さないオゾン酸化反応及びLAH還元反応を回避したS−ZMAB[7]からSR−MDOZ[14]を経由した合成ルートであること。
(2)RS−ZMAA−DN[9]を利用した単離工程を経由することにより、光学純度の高い化合物Aの製造が可能であること。
(3)SR−MDOZ[14]の塩を利用した単離工程を経由することにより、純度の高い化合物Aの製造が可能であること。
項1:式[14]
式[19]
(1)式[14]の化合物又はその有機酸との塩を式[20]
(2)式[16]の化合物又はその塩から保護基を除去することにより式[17]
(3)式[17]の化合物又はその塩を式[21]
項2:式[14]の化合物に有機酸を添加することにより式[14]の化合物の有機酸との塩を得る工程をさらに含む、項1に記載の方法。
項3:式[13’]
の化合物からR1基を除去することにより式[14]の化合物を得る工程をさらに含む、項1又は2のいずれかに記載の方法。
項4:式[13]
項5:式[12’]
の化合物をR1−NH2と反応させることにより式[13’]の化合物を得る工程をさらに含む、項3に記載の方法。
項6:式[12]
項7:式[11]
項8:式[11]
項9:式[10]
項10:還元がボロントリフルオリドジエチルエーテル錯体とボラン‐テトラヒドロフラン錯体の存在下で行われる、項9に記載の方法。
項11:式[10]
項12:式[8’]
の化合物から式[10]の化合物の二ナトリウム塩・二水和物を得る工程をさらに含む、項11に記載の方法。
項13:式[8]
項14:式[7’]
の化合物をハロゲン化酢酸アルキルエステル(ここに、アルキルはメチル、エチル又はtert−ブチルである)と反応させることにより式[8’]の化合物を得る工程をさらに含む、項12に記載の方法。
項15:式[7]
項16:式[6’]
の化合物又はその塩をハロゲン化ギ酸ベンジルエステルと反応させることにより式[7’]の化合物を得る工程をさらに含む、項14に記載の方法。
項17:式[6]
項18:式[4’]
の化合物又はその塩からPN基を除去することにより式[6’]の化合物又はその塩を得る工程をさらに含む、項16に記載の方法。
項19:式[4]
項21:式[14]
項22:有機酸との塩が一シュウ酸塩である項20に記載の塩。
項23:有機酸との塩が一フマル酸塩である項20に記載の塩。
項24:有機酸との塩が一L−酒石酸塩である項20に記載の塩。
項25:有機酸との塩が一D−酒石酸塩である項20に記載の塩。
項27:式[13’]
の化合物からR1基を除去することにより式[14]の化合物を得る工程をさらに含む、項26に記載の方法。
項28:式[13]
項29:式[12’]
の化合物をR1−NH2と反応させることにより式[13’]の化合物を得る工程をさらに含む、項27に記載の方法。
項30:式[12]
項31:式[11]
項32:式[11]
項33:式[10]
項34:還元がボロントリフルオリドジエチルエーテル錯体とボラン‐テトラヒドロフラン錯体の存在下で行われる、項33に記載の方法。
項35:式[10]の化合物の二ナトリウム塩・二水和物から塩及び溶媒を除去することにより式[10]の化合物を得る工程をさらに含む、項33又は34のいずれかに記載の方法。
項36:式[8’]
の化合物から式[10]の化合物の二ナトリウム塩・二水和物を得る工程をさらに含む、項35に記載の方法。
項37:式[8]
項38:式[7’]
の化合物をハロゲン化酢酸アルキルエステル(ここに、アルキルはメチル、エチル又はtert−ブチルである)と反応させることにより式[8’]の化合物を得る工程をさらに含む、項36に記載の方法。
項39:式[7]
項40:式[6’]
の化合物又はその塩をハロゲン化ギ酸ベンジルエステルと反応させることにより式[7’]の化合物を得る工程をさらに含む、項38に記載の方法。
項41:式[6]
項42:式[4’]
の化合物又はその塩からPN基を除去することにより式[6’]の化合物又はその塩を得る工程をさらに含む、項40に記載の方法。
項43:式[4]
項45:式[10]
式[8’]
の化合物から式[10]の化合物の二ナトリウム塩・二水和物を得る工程を含む製法。
項47:式[10]
式[8]
項48:式[7’]
の化合物をハロゲン化酢酸アルキルエステル(ここに、アルキルはメチル、エチル又はtert−ブチルである)と反応させることにより式[8’]の化合物を得る工程をさらに含む、項46に記載の方法。
項49:式[7]
項50:式[6’]
の化合物又はその塩をハロゲン化ギ酸ベンジルエステルと反応させることにより式[7’]の化合物を得る工程をさらに含む、項48に記載の方法。
項51:式[6]
項52:式[4’]
の化合物又はその塩からPN基を除去することにより式[6’]の化合物又はその塩を得る工程をさらに含む、項50に記載の方法。
項53:式[4]
化合物[5]の製造(実施例1工程4、実施例16工程4)、化合物[15]の製造(実施例11、実施例26)、化合物[18]の製造(実施例14)、化合物A(化合物[19])の製造(実施例31)及び化合物A(化合物[19])の精製(実施例15、実施例30、実施例32)の結晶化過程において、結晶化促進のために、それぞれの種晶を用いた。これらの化合物の結晶は、種晶を用いなくても、実施例に記載の方法に準じた方法で得ることができる。
S−BAPO:(S)−2−(ベンジルアミノ)プロパン−1−オール
S−BBMO:(S)−N−ベンジル−N−(1−ヒドロキシプロパン−2−イル)グリシン酸tert−ブチル
R−BCAB:(R)−N−ベンジル−N−(2−クロロプロピル)グリシン酸tert−ブチル
S−MABB:(3S)−1−ベンジル−3−メチルアゼチジン−2−カルボン酸tert−ブチル
S−MABB−HC:(3S)−1−ベンジル−3−メチルアゼチジン−2−カルボン酸tert−ブチル塩酸塩
S−MACB−HC:(3S)−3−メチルアゼチジン−2−カルボン酸tert−ブチル塩酸塩
S−ZMAB:2−(tert−ブチル)(3S)−3−メチルアゼチジン−1,2−ジカルボン酸1−ベンジル
RS−ZMBB:2−(tert−ブチル)(2R,3S)−2−(2−(tert−ブトキシ)−2−オキソエチル)−3−メチルアゼチジン−1,2−ジカルボン酸1−ベンジル
RS−ZMAA:(2R,3S)−1−((ベンジルオキシ)カルボニル)−2−(カルボキシメチル)−3−メチルアゼチジン−2−カルボン酸
RS−ZMAA−DN・2H2O:(2R,3S)−1−((ベンジルオキシ)カルボニル)−2−(カルボキシメチル)−3−メチルアゼチジン−2−カルボン酸二ナトリウム塩二水和物
RS−ZMOO:(2R,3S)−2−(2−ヒドロキシエチル)−2−(ヒドロキシメチル)−3−メチルアゼチジン−1−カルボン酸ベンジル
RS−ZMSS:(2R,3S)−3−メチル−2−(2−((メチルスルホニル)オキシ)エチル)−2−(((メチルスルホニル)オキシ)メチル)アゼチジン−1−カルボン酸ベンジル
SR−ZMDB:(3S,4R)−6−ベンジル−3−メチル−1,6−ジアザスピロ[3.4]オクタン−1−カルボン酸ベンジル
SR−MDOZ:(3S,4R)−3−メチル−1,6−ジアザスピロ[3.4]オクタン−1−カルボン酸ベンジル
SR−MDOZ−OX:(3S,4R)−3−メチル−1,6−ジアザスピロ[3.4]オクタン−1−カルボン酸ベンジルシュウ酸塩
SR−MDPZ:ベンジル−(3S,4R)−3−メチル−6−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,6−ジアザスピロ[3.4]オクタン−1−カルボキシラート
SR−MDOP:4−[(3S,4R)−3−メチル−1,6−ジアザスピロ[3.4]−オクタン−6−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン
化合物A:3−[(3S,4R)−3−メチル−6−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,6−ジアザスピロ[3.4]オクタン−1−イル]−3−オキソプロパンニトリル
CPPY:4−クロロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン
DPCN:1−シアノアセチル−3,5−ジメチル−1H−ピラゾール
TBBA:ブロモ酢酸tert−ブチルエステル
THF:テトラヒドロフラン
実施例中の記号は次のような意味である。
s:シングレット(singlet)
d:ダブレット(doublet)
t:トリプレット(triplet)
q:カルテット(quartet)
dd:ダブルダブレット(double doublet)
ddd:ダブルダブルダブレット(double double doublet)
brs:ブロードシングレット(broad singlet)
m:マルチプレット(multiplet)
J:カップリング定数(coupling constant)
測定機器:イオンクロマトグラフLC−20システム(島津製作所社)
測定条件:電気伝導度検出器 SHIMADZU CDD−10A VP
陰イオン分析用カラム SHIMADZU SHIM−PAC IC−A3
陽イオン分析用カラム SHIMADZU SHIM−PAC IC−C1
測定機器:電量滴定式水分測定装置CA−06型(三菱化学株式会社)
測定条件:サンプル量:約20mg
試薬:陽極液 アクアミクロンAX(エーピーアイコーポレーション)
陰極液 アクアミクロンCXU(エーピーアイコーポレーション)
測定機器:X’Pert Pro(スペクトリス社)
測定条件:対陰極 :銅
X線管球の管電流と管電圧 :45kV、40mA
試料の回転速度 :毎回1秒
入射側のソーラースリット :0.02rad
入射側の縦発散スリット :15mm
入射側の発散スリット :自動、照射幅15mm
入射側の散乱スリット :1°
受光側のフィルタ :ニッケルフィルタ
受光側のソーラースリット :0.02rad
受光側の発散スリット :自動、照射幅15mm
検出器 :X’Celerator
検出器のモード :スキャニング
検出器の有効幅 :2.122°
走査軸 :ゴニオ
走査モード :連続
走査範囲 :3〜60°
単位ステップあたりの時間 :10秒
窒素雰囲気下、水(175mL)にS−BAPO[1](35.0g,212mmol)を室温で添加した。この懸濁液にトルエン(53mL)および炭酸カリウム(32.2g,233mmol)を室温にて添加した。この溶液にTBBA(434.4g,223mmol)を室温にて滴下し、使用した滴下ロートをトルエン(17mL)で洗浄し、洗浄液を反応混合液に添加した。反応混合液を65℃にて21時間撹拌後、室温に冷却した。反応混合液にトルエン(105mL)を加え撹拌した後、有機層を分取した。得られた有機層を水(175mL)で洗浄後、水層を排出し、減圧下にて有機層の溶媒を留去した。この濃縮残渣にトルエン(105mL)を加えて濃縮する操作を3回繰り返した後、S−BBMO[2]のトルエン溶液(74.0g,212mmol相当)を得た。得られたS−BBMOのトルエン溶液を収率100%として次工程に用いた。
同じ方法で合成したS−BBMO粗生成物を濃縮乾固し、NMRとMSを測定した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.36-7.13 (5H, m), 4.26 (1H, dd, J = 6.8, 3.9 Hz), 3.72 (2H, dd, J = 14.2, 6.8 Hz), 3.47-3.38 (1H, m), 3.30-3.08 (3H, m), 2.79 (1H, sext, J = 6.8 Hz), 1.35 (9H, s), 0.96 (3H, d, J = 6.8 Hz).
MS: m/z = 280 [M+H]+
窒素雰囲気下、S−BBMO[2]のトルエン溶液(74.0g,212mmol)にトルエン(200mL)、テトラヒドロフラン(35mL)およびトリエチルアミン(25.7g,254mmol)を室温にて順次添加した。この混合液にメタンスルホニルクロリド(26.7g,233mmol)を0℃にて滴下し、使用した滴下ロートをトルエン(10mL)で洗浄し、洗浄液を反応混合液に添加した。反応混合液を室温にて2時間撹拌し、更に65℃にて22時間撹拌した後に室温まで冷却した。反応混合液に重曹水(105mL)を加えて撹拌した後、有機層を分取した。得られた有機層を水(105mL)で洗浄後、水層を排出し、減圧下にて有機層の溶媒を留去した。この濃縮残渣にトルエン(105mL)を加え濃縮する操作を3回繰り返した後、R−BCAB[3]のトルエン溶液(75.3g,212mmol相当)を得た。得られたR−BCABのトルエン溶液を収率100%として次工程に用いた。
同じ方法で合成したR−BCAB粗生成物を濃縮乾固し、NMRとMSを測定した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.28-7.11 (5H, m), 4.24-4.11 (1H, m), 3.80 (2H, d, J = 3.6 Hz), 3.24 (2H, d, J = 3.6 Hz), 2.98-2.78 (2H, m), 1.46-1.37 (12H, m).
MS: m/z = 298 [M+H]+
同じ方法で合成したS−MABB粗生成物を濃縮乾固し、NMRとMSを測定した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.28-7.25 (10H, m), 3.75 (1H, d, J = 12.7 Hz), 3.68 (1H, d, J = 1.4 Hz), 3.66 (1H, d, J = 6.7 Hz), 3.46 (2H, d, J = 12.7 Hz), 3.30-3.17 (2H, m), 2.95 (1H, dd, J = 6.2, 1.2 Hz), 2.77 (1H, dd, J = 6.1, 2.2 Hz), 2.65-2.55 (1H, m), 2.48-2.40 (2H, m), 1.35 (9H, s), 1.35 (9H, s), 1.12 (3H, d, J = 7.2 Hz), 1.09 (3H, d, J = 6.2 Hz).
MS: m/z = 262 [M+H]+
同じ方法で合成したS−MABB−HCのNMR、MS及びCl含量を測定した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 11.08 (1H, br s), 10.94 (1H, br s), 7.52-7.42 (10H, m), 5.34 (1H, t, J = 8.4 Hz), 4.90 (1H, br s), 4.45-4.10 (5H, m), 3.92-3.49 (3H, br m), 3.10-2.73 (2H, br m), 1.35 (9H, s), 1.29 (9H, s), 1.24 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.17 (3H, d, J = 7.4 Hz).
MS: m/z = 262 [M+H-HCl]+
Cl含量(イオンクロマトグラフィー):11.9%(理論値:11.9%)
同じ方法で合成したS−MACB−HC粗生成物を濃縮乾固し、NMRとMSを測定した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 9.60 (br s, 1H), 4.97 (d, 1H, J = 9.2 Hz), 4.61 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 4.01 (dd, 1H, J = 10.0, 8.4 Hz), 3.78-3.74 (m, 1H), 3.54 (dd, 1H, J = 9.6, 8.4 Hz), 3.35 (dd, 1H, J = 10.0, 6.0 Hz), 3.15-3.03 (m, 1H), 3.00-2.88 (m, 1H), 1.49 (s, 9H), 1.47 (s, 9H), 1.22 (d, 3H, J = 6.8 Hz), 1.14 (d, 3H, J = 7.2 Hz).
MS: m/z = 172 [M+H]+ (フリー体)
同じ方法で合成したS−ZMAB粗生成物を濃縮乾固し、NMRとMSを測定した。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.38-7.28 (m, 10H), 5.16-5.04 (m, 4H), 4.60 (d, 1H, J = 9.2 Hz), 4.18-4.12 (m, 2H), 4.04 (t, 1H, J = 8.6 Hz), 3.66 (dd, 1H, J = 7.6, 7.2 Hz), 3.50 (dd, 1H, J = 8.0, 5.2 Hz), 3.05-2.94 (m, 1H), 2.60-2.50 (m, 1H), 1.43 (br s, 18H), 1.33 (d, 3H, J = 6.5 Hz), 1.15 (d, 3H, J = 7.2 Hz).
MS: m/z = 328 [M+Na]+
同じ方法で合成したRS−ZMBB粗生成物を濃縮乾固し、NMRとMSを測定した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.38-7.29 (m, 5H), 5.09-4.96 (m, 2H), 3.91 (t, 0.4H, J = 8.0 Hz), 3.79 (t, 0.6H, J = 8.0 Hz), 3.55 (t, 0.4H, J = 7.2 Hz), 3.46 (t, 0.6H, J = 7.5 Hz), 3.14-3.04 (m, 1H), 2.83-2.72 (m, 2H), 1.38 (br s, 9H), 1.37 (br s, 3.6H), 1.34 (br s, 5.4H), 1.12-1.09 (m, 3H).
MS: m/z = 420 [M+H]+
同じ方法で合成したRS−ZMAA−DN・2H2OのNMR、MS、Na含量及び水分含量を測定した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.32-7.22 (m, 5H), 4.97 (d, 1H, J = 12.7 Hz), 4.84 (d, 1H, J = 12.7 Hz), 3.79 (t, 1H, J = 8.0 Hz), 3.29 (d, 1H, J = 14.8 Hz), 3.16-3.12 (m, 1H), 2.17-2.09 (m, 2H), 1.07 (d, 3H, J = 6.9 Hz).
MS: m/z = 352 [M+H]+ (無水物)
Na含量(イオンクロマトグラフィー):13.3%(水分含量補正後)(理論値;13.1%)
水分含量(カール・フィッシャー法):9.8%(理論値;9.3%)
同じ方法で合成したRS−ZMAAを濃縮し、NMRとMSを測定した。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 7.35-7.28 (m, 5H), 5.06-4.94 (m, 2H), 3.86 (dt, 1H, J = 48.4, 7.9 Hz), 3.50 (dt, 1H, J = 37.9, 7.4 Hz), 3.16-3.02 (br m, 1H), 2.91-2.77 (br m, 2H), 1.08 (d, 3H, J = 6.9 Hz)
MS: m/z = 308 [M+H]+
同じ方法で合成したRS−ZMOOを濃縮し、NMRとMSを測定した。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.39-7.30 (m, 5H), 5.10 (s, 2H), 4.15-4.01 (br m, 2H), 3.83-3.73 (br m, 3H), 3.48 (dd, 1H, J = 8.3, 6.4 Hz), 2.59-2.50 (br m, 1H), 2.46-2.40 (br m, 1H), 2.07-1.99 (m, 1H), 1.14 (d, 3H, J = 7.2 Hz)
MS: m/z = 280 [M+H]+
同じ方法で合成したRS−ZMSSを濃縮乾固し、NMRとMSを測定した。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 7.37-7.27 (br m, 5H), 5.10-4.98 (m, 2H), 4.58-4.22 (br m, 4H), 3.84 (dt, 1H, J = 45.6, 8.1 Hz), 3.48-3.33 (br m, 1H), 3.17-3.10 (m, 6H), 2.81-2.74 (br m, 1H), 2.22-2.12 (m, 2H)
MS: m/z = 436 [M+H]+
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.35-7.20 (m, 10H), 5.08 (d, 2H, J = 23.6 Hz), 3.94 (q, 1H, J = 7.9 Hz), 3.73-3.42 (br m, 2H), 3.30-3.23 (m, 1H), 3.05 (dd, 1H, J = 19.7, 9.5 Hz), 2.79 (dt, 1H, J = 69.6, 6.1 Hz), 2.57-2.32 (br m, 4H), 1.96-1.89 (m, 1H), 1.09 (d, 3H, J = 6.9 Hz)
MS: m/z = 351 [M+H]+
同じ方法で合成したSR−MDOZを濃縮乾固し、NMRとMSを測定した。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.37-7.28 (m, 5H), 5.08 (dd, 2H, J = 16.8, 12.8 Hz), 4.00 (dd, 1H, J = 17.1, 8.3 Hz), 3.40-3.31 (m, 1H), 3.24 (d, 1H, J = 12.7 Hz), 3.00 (dd, 1H, J = 54.9, 12.4 Hz), 2.87-2.57 (m, 3H), 2.47-2.27 (m, 1H), 1.91-1.80 (m, 1H), 1.14 (d, 3H, J = 7.2 Hz)
MS: m/z = 261 [M+H]+
同じ方法で合成したSR−MDOZ−OXのNMR、MS及び元素分析測定を行なった。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 7.37-7.30 (m, 5H), 5.15-5.01 (m, 2H), 3.92 (dt, 1H, J = 43.5, 8.4 Hz), 3.48-3.12 (br m, 5H), 2.67-2.56 (m, 1H), 2.46-2.35 (m, 1H), 2.12-2.05 (m, 1H), 1.13 (d, 3H, J = 6.9 Hz)
MS: m/z = 261 [M+H]+
元素分析:C 58.4wt%, H 6.4wt%, N 7.9%wt% (理論値 C 58.3wt%, H 6.3wt%, N 8.0wt%)
HPLCの測定機器及び条件を以下に示す。
測定機器:Allianceシステム(Waters社)
測定条件:
カラム:AtlantisT3:5um250x4.6mm(Waters)
カラム温度:40℃
流速:0.8mL/min.
分析時間:45min.
検出波長:UV(210nm)
移動相A液:5mMリン酸緩衝液(Phosphate Buffere)
リン酸二水素ナトリウム二水和物0.39gとリン酸水素二ナトリウム12水和物0.89gを水1Lに溶解する。この溶液をフィルター(0.45um)で濾過し、脱気した後に使用する。
移動相B液:アセトニトリル
グラジェント条件:
0min : B液 20%, A液 80%
5min : B液 20%, A液 80%
20min : B液 80%, A液 20%
35min : B液 80%, A液 20%
36min : B液 20%, A液 80%
45min : stop
上記HPLC測定条件における対象化合物の保持時間は、それぞれSR−MDOZが約16分,シュウ酸が約2.8分であった。
実施例10におけるSR−MDOZのHPLC分析の結果を図3および以下の表に示す。
の製造
同じ方法で合成したSR−MDPZを酢酸エチルとn−ヘプタン混合溶媒により固体として取得し、NMRとMSを測定した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 11.59 (br s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.41-7.26 (br m, 3H), 7.22-7.08 (br m, 3H), 6.64-6.51 (br m, 1H), 5.07-4.91 (br m, 2H), 4.09-3.67 (br m, 5H), 3.47-3.32 (br m, 1H), 2.67-2.55 (br m, 2H), 2.21-2.15 (br m, 1H), 1.11 (d, 3H, J = 6.9 Hz).
MS: m/z = 378 [M+H]+
同じ方法で合成したSR−MDOPのNMRとMSを測定した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 11.57 (br s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.10 (d, 1H, J = 3.2 Hz), 6.58 (d, 1H, J = 3.2 Hz), 3.92-3.59 (br m, 4H), 3.49 (dd, 1H, J = 8.3, 7.2 Hz), 2.93 (dd, 1H, J = 7.2, 6.1 Hz), 2.61-2.53 (m, 2H), 2.12-2.01 (br m, 2H), 1.10 (d, 3H, J = 6.9 Hz).
MS: m/z = 244 [M+H]+
同じ方法で合成した化合物Aの1−エタノール和物のNMRとMSを測定した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 11.59 (br s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.11 (dd, 1H, J = 3.5, 2.3 Hz), 6.58 (dd, 1H, J = 3.5, 1.8 Hz), 4.34 (t, 1H, J = 5.1 Hz), 4.16 (t, 1H, J = 8.3 Hz), 4.09-3.92 (m, 3H), 3.84-3.73 (m, 1H), 3.71 (d, 1H, J = 19.0 Hz), 3.65 (d, 1H, J = 19.0 Hz), 3.58 (dd, 1H, J = 8.2, 5.9 Hz), 3.44 (dq, 2H, J = 6.7, 5.1 Hz), 2.69-2.60 (m, 2H), 2.23-2.13 (br m, 1H), 1.12 (d, 3H, J = 7.1 Hz), 1.06 (t, 3H, J = 6.7 Hz).
MS: m/z = 311 [M+H]+
同じ方法で合成した化合物AのNMRとMSを測定した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 11.59 (br s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.11 (dd, 1H, J = 3.5, 2.5 Hz), 6.58 (dd, 1H, J = 3.5, 1.8 Hz), 4.16 (t, 1H, J = 8.3 Hz), 4.09-3.93 (m, 3H), 3.84-3.73 (m, 1H), 3.71 (d, 1H, J = 19.0 Hz), 3.65 (d, 1H, J = 19.0 Hz), 3.58 (dd, 1H, J = 8.2, 5.9 Hz), 2.69-2.59 (m, 2H), 2.23-2.13 (m, 1H), 1.12 (d, 3H, J = 7.2 Hz).
MS: m/z = 311 [M+H]+
(1)単結晶作製方法
LaPhaロボバイアル2.0mL広口バイアルに、10mgの化合物Aを入れ、クロロホルム0.5mLを加えて蓋をし、化合物Aを完溶させた。溶媒をゆっくりと蒸発させるため、テルモシリンジ針で、蓋に取り付けられたセプタムに穴を開け、バイアルを室温静置した。得られた単結晶を構造解析に使用した。
(2)測定器
ビームライン:SPring−8 BL32B2
検出器:Rigaku R−AXIS V diffractometer
(3)測定方法
0.71068Åの放射光を単結晶に当て、X線回折データを測定した。
(4)分析方法
得られた化合物Aのクロロホルム和物が有する塩素原子のX線異常散乱効果を利用する方法により、化合物Aの絶対立体配置を(3S,4R)と決定した。化合物Aの絶対立体配置より化合物Aの各製造中間体の立体構造を特定した。
同じ方法で合成した化合物AのNMRとMSを測定した。
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 11.60 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.12 (dd, 1H, J = 3.0, 2.7 Hz), 6.58 (br s, 1H), 4.16 (t, 1H, J = 8.4 Hz), 4.11-3.91 (m, 3H), 3.88-3.72 (m, 1H), 3.68 (d, 2H, J = 2.1 Hz), 3.57 (dd, 1H, J = 8.4, 6.0 Hz), 2.70-2.56 (m, 2H), 2.24-2.10 (m, 1H), 1.12 (d, 3H, J = 7.2 Hz).
MS: m/z = 311 [M+H]+
窒素雰囲気下、上記実施例31で製造した化合物A[19](100g,322mmol)及びn−ブタノール(1.8L)を混合し、90℃から100℃にて溶解させた。この溶液を85℃から100℃にて濾過し、溶解容器と濾過残渣をn−ブタノール(200mL)で洗浄し、洗浄液を濾液に添加した。濾液を60℃から70℃に冷却した後、本法と同じ方法で予め調製した化合物Aの結晶(100mg)を添加した。この混合液を60℃から70℃にて2時間撹拌した後、30℃まで3時間かけて冷却した。20℃から30℃にて1時間撹拌した後、0℃から5℃にて4時間撹拌した。析出した固体を濾取し、得られた固体をn−ブタノール(200mL)及び酢酸エチル(200mL)で順次洗浄した。得られた湿固体を減圧下にて乾燥することで、化合物A[19](91.7g,295mmol)を収率91.7%で得た。得られた化合物は粉末X線分析等で分析し、化合物Aであることを確認した。
同じ方法で合成した化合物AのNMRとMSを測定した。
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 11.60 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.12 (dd, 1H, J = 2.7, 2.4 Hz), 6.59 (br s, 1H), 4.16 (t, 1H, J = 8.2 Hz), 4.11-3.91 (m, 3H), 3.86-3.72 (m, 1H), 3.68 (d, 2H, J = 2.1 Hz), 3.58 (dd, 1H, J = 8.1, 6.0 Hz), 2.71-2.56 (m, 2H), 2.27-2.09 (m, 1H), 1.12 (d, 3H, J = 6.9 Hz).
MS: m/z = 311 [M+H]+
Claims (36)
- 式[14]の化合物に有機酸を添加することにより式[14]の化合物の有機酸との塩を得る工程をさらに含む、請求項1に記載の方法。
- 還元がボロントリフルオリドジエチルエーテル錯体とボラン‐テトラヒドロフラン錯体の存在下で行われる、請求項6に記載の方法。
- 有機酸との塩が一シュウ酸塩である請求項13に記載の塩。
- 有機酸との塩が一フマル酸塩である請求項13に記載の塩。
- 有機酸との塩が一L−酒石酸塩である請求項13に記載の塩。
- 有機酸との塩が一D−酒石酸塩である請求項13に記載の塩。
- 還元がボロントリフルオリドジエチルエーテル錯体とボラン‐テトラヒドロフラン錯体の存在下で行われる、請求項23に記載の方法。
- 式[10]の化合物の二ナトリウム塩・二水和物から塩及び溶媒を除去することにより式[10]の化合物を得る工程をさらに含む、請求項23又は24のいずれかに記載の方法。
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Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US11312728B2 (en) | 2016-12-21 | 2022-04-26 | Japan Tobacco Inc. | Process for preparing 7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine derivatives and co-crystals thereof |
Families Citing this family (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
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TWI816651B (zh) * | 2016-12-21 | 2023-10-01 | 日商日本煙草產業股份有限公司 | 7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶衍生物的製造方法及其合成中間體 |
US11339181B2 (en) * | 2016-12-21 | 2022-05-24 | Japan Tobacco Inc. | Crystalline forms of a Janus kinase inhibitor |
KR20190105417A (ko) | 2018-03-05 | 2019-09-17 | 현대자동차주식회사 | 브리더 호스 미체결 진단 방법 |
US20220143049A1 (en) | 2019-03-21 | 2022-05-12 | Onxeo | A dbait molecule in combination with kinase inhibitor for the treatment of cancer |
KR20220044288A (ko) | 2019-08-07 | 2022-04-07 | 로토 세이야쿠 가부시키가이샤 | 누액 분비 촉진용 안과 조성물 |
JP2023500906A (ja) | 2019-11-08 | 2023-01-11 | インサーム(インスティテュ ナシオナル ドゥ ラ サンテ エ ドゥ ラ ルシェルシェ メディカル) | キナーゼ阻害剤に対する獲得抵抗性を有するがんの処置方法 |
EP4070796A4 (en) * | 2019-12-27 | 2024-01-17 | Rohto Pharma | AQUEOUS COMPOSITION |
WO2021148581A1 (en) | 2020-01-22 | 2021-07-29 | Onxeo | Novel dbait molecule and its use |
CN111574540B (zh) * | 2020-06-30 | 2023-08-29 | 云南华派医药科技有限公司 | 一种德高替尼的制备方法 |
CN111606929B (zh) * | 2020-06-30 | 2023-07-07 | 中瀚(齐河县)生物医药科技有限公司 | 德高替尼的制备方法 |
CA3190310A1 (en) | 2020-07-30 | 2022-02-03 | Rohto Pharmaceutical Co., Ltd. | Aqueous composition |
TW202220659A (zh) | 2020-07-30 | 2022-06-01 | 日商樂敦製藥股份有限公司 | 水性組成物 |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2011013785A1 (ja) * | 2009-07-31 | 2011-02-03 | 日本たばこ産業株式会社 | 含窒素スピロ環化合物及びその医薬用途 |
CN103570601A (zh) * | 2012-07-20 | 2014-02-12 | 重庆博腾制药科技股份有限公司 | 一种光学活性药物中间体的制备方法 |
JP2014507414A (ja) * | 2011-01-19 | 2014-03-27 | ガラパゴス・ナムローゼ・フェンノートシャップ | 代謝疾患及び炎症疾患の治療に有用なアゼチジン誘導体 |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7230119B2 (en) | 2004-08-25 | 2007-06-12 | Biocryst Pharmaceuticals, Inc. | Process for the preparation of substituted pyrrolidine derivatives and intermediates |
CN101541806A (zh) | 2006-09-22 | 2009-09-23 | 詹森药业有限公司 | 用作血管升压素拮抗剂的螺环苯并氮杂 |
ES2335380B1 (es) * | 2008-09-24 | 2011-03-22 | Consejo Superior De Investigaciones Cientificas (Csic) | Nuevos aminoacidos cuaternarios derivados de azepanos y sus aplicaciones. |
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TWI816651B (zh) | 2016-12-21 | 2023-10-01 | 日商日本煙草產業股份有限公司 | 7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶衍生物的製造方法及其合成中間體 |
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-
2018
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Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2011013785A1 (ja) * | 2009-07-31 | 2011-02-03 | 日本たばこ産業株式会社 | 含窒素スピロ環化合物及びその医薬用途 |
JP2014507414A (ja) * | 2011-01-19 | 2014-03-27 | ガラパゴス・ナムローゼ・フェンノートシャップ | 代謝疾患及び炎症疾患の治療に有用なアゼチジン誘導体 |
CN103570601A (zh) * | 2012-07-20 | 2014-02-12 | 重庆博腾制药科技股份有限公司 | 一种光学活性药物中间体的制备方法 |
Non-Patent Citations (4)
Title |
---|
JOURNAL OF PHARMACEUTICAL SCIENCES, vol. 66, no. 1, JPN6014023656, 1977, pages 1 - 19, ISSN: 0004400217 * |
KAWABATA, T. ET AL., J. AM. CHEM. SOC., vol. 128, JPN6016036636, 2006, pages 15394 - 15395, ISSN: 0004400215 * |
PEREZ-FAGINAS,P. ET AL: "Synthesis and SAR studies on azetidine-containing dipeptides as HCMV inhibitors", BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 19, no. 3, JPN6020030232, 2011, pages 1155 - 1161, XP028133980, ISSN: 0004400216, DOI: 10.1016/j.bmc.2010.12.052 * |
平山令明, 有機化合物結晶作製ハンドブック, JPN6014022315, 2008, pages 10 - 11, ISSN: 0004400218 * |
Cited By (1)
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