CN107709337A

CN107709337A - 7H‑吡咯并[2，3‑d]嘧啶衍生物的制备方法和其中间体

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Publication number: CN107709337A
Application number: CN201680040056.7A
Authority: CN
Inventors: 山崎隆博; 原义典; 坂井孝行; 村上建吾; 原胜义; 万田尚纪
Original assignee: Japan Tobacco Inc
Current assignee: Japan Tobacco Inc
Priority date: 2015-07-07
Filing date: 2016-07-06
Publication date: 2018-02-16
Anticipated expiration: 2036-07-06
Also published as: IL255775A; MX2017016772A; IL255775B; AU2016289061A1; EP3321271B1; HK1251223A1; JPWO2017006968A1; EP3321271A1; US10822354B2; WO2017006968A1; US20190062346A1; RU2018104347A; TWI729990B; EP3321271A4; CN107709337B; JP6871856B2; KR20180025940A; BR112017026173A2; TW201708231A; RU2755618C2

Abstract

本发明提供作为JAK激酶(janus kinase)抑制剂有用的7H‑吡咯并[2，3‑d]嘧啶衍生物的制备方法、其中间体和其中间体的制备方法。本发明提供使用了(3S，4R)‑3‑甲基‑1，6‑二氮杂螺[3.4]辛烷‑1‑羧酸苄基酯与有机酸的盐的3‑[(3S，4R)‑3‑甲基‑6‑(7H‑吡咯并[2，3‑d]嘧啶‑4‑基)‑1，6‑二氮杂螺[3.4]辛烷‑1‑基]‑3‑氧代丙烷腈的制备方法。

Description

7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶衍生物的制备方法和其中间体

技术领域

本发明涉及作为JAK激酶(janus kinase)抑制剂有用的7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶衍生物的制备方法、其中间体和其中间体的制备方法。

背景技术

JAK属于细胞质蛋白酪氨酸激酶家族，包括JAK1、JAK2、JAK3和TYK2等。

专利文献1公开了作为JAK抑制剂有用的化合物A(化合物[19]：3-[(3S，4R)-3-甲基-6-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1，6-二氮杂螺[3.4]辛烷-1-基]-3-氧代丙烷腈)。

现有技术文献

专利文献

专利文献1 : 国际公开公报第WO2011/013785号。

发明内容

发明要解决的问题

本发明提供作为JAK抑制剂有用的7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶衍生物的制备方法、其中间体和其中间体的制备方法。

解决问题的方法

本发明包括以下方式：

使用式[14]

[化1]

的化合物或其与有机酸的盐，制备

式[19]

[化2]

的化合物或其盐、或它们的溶剂合物的方法，其是包括以下工序的制备方法：

(1)通过使式[14]的化合物或其与有机酸的盐与式[20]

[化3]

的化合物或其盐反应而得到式[16]

[化4]

的化合物或其盐的工序；

(2)通过从式[16]的化合物或其盐中除去保护基而得到式[17]

[化5]

的化合物或其盐的工序；和

(3)通过使式[17]的化合物或其盐与式[21]

[化6]

的化合物反应而得到式[19]的化合物或其盐、或它们的溶剂合物的工序。

附图说明

[图1] 图1表示RS-ZMAA-DN・2H₂O的粉末X射线衍射图谱的多重记录。纵轴表示衍射强度(cps：每秒计数)、横轴表示衍射角2θ(°)。

[图2] 图2表示SR-MDOZ-OX的粉末X射线衍射图谱的多重记录。纵轴表示衍射强度(cps：每秒计数)，横轴表示衍射角2θ(°)。

[图3] 图3表示实施例10中的SR-MDOZ的HPLC的分析结果。纵轴表示吸光度(AU)，横轴表示保留时间(分钟)。

[图4] 图4表示经过了实施例11的结晶化工序的SR-MDOZ-OX的HPLC的分析结果。纵轴表示吸光度(AU)，横轴表示保留时间(分钟)。

[图5] 图5表示化合物A的1-乙醇合物的粉末X射线衍射图谱的多重记录。纵轴表示衍射强度(cps：每秒计数)，横轴表示衍射角2θ(°)。

[图6] 图6表示化合物A的1-乙醇合物的粉末X射线衍射图谱的多重记录。纵轴表示衍射强度(cps：每秒计数)，横轴表示衍射角2θ(°)。

具体实施方式

本说明书中的用语的定义如下所示。

本说明书中，例如有时将式[14]的化合物记作化合物[14]。

卤素包括例如氟、氯、溴、或碘等。优选的卤素为溴。

化合物的盐只要是与本发明的化合物形成的盐则可以为任何盐，包括例如与无机酸的盐、与有机酸的盐、与无机碱的盐、与有机碱的盐、与氨基酸的盐等。

作为无机酸，可列举例如盐酸、硝酸、硫酸、磷酸、溴化氢酸等。优选的无机酸为硫酸或盐酸。

作为有机酸，可列举例如草酸、丙二酸、马来酸、柠檬酸、富马酸、对苯二甲酸、乳酸、苹果酸、丁二酸、酒石酸、乙酸、三氟乙酸、葡糖酸、抗坏血酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸等。优选的有机酸为草酸、富马酸、对苯二甲酸、L-酒石酸或D-酒石酸。更优选的有机酸为草酸、L-酒石酸或D-酒石酸。

作为与无机碱的盐，可列举例如钠盐、钾盐、钙盐、镁盐、铵盐等。优选的无机碱为钠盐、钾盐或钙盐。

作为有机碱，可列举例如甲基胺、二乙基胺、三甲基胺、三乙基胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、乙二胺、三(羟基甲基)甲基胺、二环己基胺、N，N-二苄基乙二胺、胍、吡啶、甲基吡啶、胆碱、辛可宁、葡甲胺等。优选的有机碱为二环己基胺。

作为氨基酸，可列举例如赖氨酸、精氨酸、天冬氨酸、谷氨酸等。

根据公知的方法，通过使本发明的化合物与无机碱、有机碱、无机酸、有机酸或氨基酸反应，可得到本发明的化合物的盐。

作为氯化剂，可列举例如甲磺酰氯、亚硫酰氯等。优选的氯化剂为甲磺酰氯。

作为甲磺酰化剂，可列举例如甲磺酰氯、甲磺酸酐等。优选的甲磺酰化剂为甲磺酰氯。

本发明的化合物或其盐有时以其溶剂合物的形式存在。

溶剂合物是在本发明的化合物或其盐上配位有溶剂的分子而成的物质，也包括水合物。溶剂合物优选制药上可允许的溶剂合物，可列举例如本发明的化合物或其盐的水合物、乙醇合物、二甲基亚砜合物、丙醇合物、异丙醇合物、氯仿合物、二氧杂环己烷合物、苯甲醚合物、丙酮合物、乙二醇合物、二甲基乙酰胺合物等。

根据公知的方法，可得到本发明的化合物或其盐的溶剂合物。

本发明的化合物有时以互变异构体的形式存在。此时，本发明的化合物能以各自的互变异构性体或不同的互变异构体的混合物的形式存在。

本发明的化合物有时具有碳-碳双键。此时，本发明的化合物能以E体、Z体、或E体和Z体的混合物的形式存在。

本发明的化合物有时以顺/反异构体的形式且以能辨识的立体异构体的形式存在。此时，本发明的化合物能以顺式体、反式体、或顺式体和反式体的混合物形式存在。

本发明的化合物有时具有1个或1个以上的不对称碳原子。此时，本发明的化合物有时以单一的对映体、单一的非对映体、对映体的混合物或非对映体的混合物的形式存在。

本发明的化合物有时以阻转异构体的形式存在。此时，本发明的化合物能以各自的阻转异构体或不同的阻转异构体的混合物的形式存在。

本发明的化合物可同时含有多个产生上述异构体的结构上的特征。此外，本发明的化合物可以以任意比例含有上述异构体。

对于未规定立体化学而表述的式子、化学结构或化合物名，只要没有其他注释等表述，可包含所有能存在的上述异构体。

用浪线记载的化学键表示该化合物为立体异构体的混合物或任一者的异构体。例如式[4]

[化7]

的化合物是指式[4-1]和式[4-2]

[化8]

的混合物或任一者的异构体。

非对映体混合物通过色谱、结晶化等惯用的方法可分离各自的非对映体。此外，通过在立体化学上为单一的起始物质、或通过使用立体选择性的反应的合成方法，也可得到各自的非对映体。

由对映体混合物到各自的单一的对映体的分离可利用该领域十分已知的方法进行。

例如，由使对映体混合物、与实质上为纯粹的对映体且作为手性助剂(chiralauxiliary)已知的化合物反应而形成的非对映体混合物，利用分离结晶化、色谱这样的标准的方法，可分离异构体比率有所提高或实质上纯粹单一的非对映体。通过利用裂解反应除去加成的手性助剂，由此可将该分离了的非对映体转换为目标对映体。

此外，通过本领域十分已知的使用手性固定相的色谱法，也可将该对映体混合物直接分离而得到目标对映体。

或者，通过使用实质上纯粹的光学活性起始原料，或通过对前手性(prochiral)中间体进行使用了手性助剂、不对称催化剂的立体选择性合成(即不对称诱导)，也可以得到目标对映体。

绝对立体构型可通过结晶性的产物或中间体的X射线结晶结构解析来确定。此时，根据需要，也可使用用立体构型为已知的具有不对称中心的试剂进行诱导化的结晶性产物或中间体来确定绝对立体构型。本说明书中的立体构型根据化合物[19]的氯仿合物结晶的X射线结晶结构解析进行确定。

本发明的化合物可以是结晶或非晶质(无定形)。

本发明的化合物可以用同位素(³H、¹⁴C、³⁵S等)进行标记。

制备本发明的化合物或其盐、或它们的溶剂合物的方法在以下列举。

各工序中，反应可以在溶剂中进行。

各工序中所得的化合物根据需要可以利用蒸馏、重结晶、柱色谱等公知的方法进行分离和纯化，但根据情况，可以不进行分离或纯化地进行下一工序。

本说明书中，室温表示不控制温度的状态，作为一个方式，是指1℃至40℃。反应温度可包含所记载的温度±5℃，优选为±2℃。

[制备方法1]式[4]的化合物或其盐的制备

[化9]

工序1

[化10]

[式中，X为卤素。]。

式[2]的化合物可以通过使式[1]的化合物和卤化乙酸叔丁基酯在碱存在下反应而制备。在此，代替式[1]的化合物中的苄基，可使用4-氯苄基、3-氯苄基、4-甲氧基苄基、3-甲氧基苄基、4-甲基苄基、3-甲基苄基、二苯甲基、三苯甲基等胺保护基。

作为卤化乙酸叔丁基酯，可列举例如溴乙酸叔丁基酯(TBBA)、氯乙酸叔丁基酯。代替卤化乙酸叔丁基酯，可使用卤化乙酸甲基酯、卤化乙酸乙酯等。优选的卤化乙酸叔丁基酯为TBBA。

作为溶剂，可列举例如甲苯-水混合溶剂、四氢呋喃。优选的溶剂为甲苯-水混合溶剂。

作为碱，可列举例如碳酸钾、N，N-二异丙基乙基胺。优选的碱为碳酸钾。碱可以以例如相对于式[1]的化合物为1.0当量至2.0当量的量使用，优选为1.1当量。

反应温度为例如室温至80℃，优选为65℃±5℃。

反应时间为例如5小时至48小时，优选为10小时至24小时。

工序2

[化11]

式[3]的化合物可以按照SYNLETT2006，No.5，pp0781-0785通过使式[2]的化合物和氯化剂在碱存在下反应来制备。

作为氯化剂，可列举例如甲磺酰氯、亚硫酰氯。优选的氯化剂为甲磺酰氯。

作为溶剂，可列举例如甲苯、四氢呋喃、和它们的混合溶剂。优选的溶剂为甲苯-四氢呋喃混合溶剂。

作为碱，可列举例如三乙基胺、N，N-二异丙基乙基胺。优选的碱为三乙基胺。碱可以以例如相对于式[2]的化合物为1.0当量至1.5当量的量使用，优选为1.2当量。

反应温度为例如0℃至80℃，优选为65℃±5℃。

反应时间为例如5小时至30小时，优选为8小时至24小时。

工序3

[化12]

式[4]的化合物可以通过使式[3]的化合物在碱存在下发生环化而制备。

作为溶剂，可列举例如四氢呋喃、甲苯、它们的混合溶剂。优选的溶剂为四氢呋喃、四氢呋喃和甲苯的混合溶剂。

作为碱，可列举例如双(三甲基甲硅烷基)氨基化锂、二异丙基氨基化锂。优选的碱为双(三甲基甲硅烷基)氨基化锂。碱可以以例如相对于式[3]的化合物为0.95当量至1.3当量的量使用，优选为1.1当量。

反应温度为例如-10℃至10℃，优选为0℃至5℃。

反应时间为例如1小时至5小时，优选为1小时至2小时。

式[4]的化合物可以通过与酸形成盐从而以结晶的形式得到。

作为酸，可列举例如盐酸、硝酸、硫酸、磷酸、溴化氢酸等。优选的酸为盐酸。例如可通过将盐酸添加至式[4]的化合物，从而得到式[4]的化合物的单盐酸盐。

[制备方法2]式[6]的化合物的制备

[化13]

式[6]的化合物可以通过除去式[4]的盐酸盐即式[5]化合物的保护基而制备。脱保护的方法使用公知的方法即可，例如通过在作为催化剂的5%钯碳(50%含水品)存在下向式[5]的化合物添加氢，从而制备式[6]的化合物。

同样地，也可以由式[4]的化合物制备式[6]的化合物的游离体。由游离体至盐、由盐至游离体的形成按照公知的方法进行即可。

作为溶剂，可列举例如甲醇、乙醇。优选的溶剂为甲醇。

作为催化剂，可列举例如5%钯碳(50%含水品)、钯碳、氢氧化钯碳或钯黑。作为优选的催化剂，为5%钯碳(50%含水品)。催化剂可以以例如相对于式[5]的化合物的重量为0.1倍量至0.3倍量来使用，优选为0.2倍量±0.05倍量。

氢气压例如为0.1MPa至0.5MPa，优选为0.4MPa±0.1MPa。

反应温度为室温。

反应时间为例如5小时至24小时，优选为8小时至12小时。

[制备方法3]式[7]的化合物的制备

[化14]

式[7]的化合物可以通过使式[6]的化合物或其游离体在碱存在下与卤化甲酸苄基酯反应而制备。在此，代替式[7]的苄基氧基羰基，可使用叔丁基氧基羰基、9-芴基甲基氧基羰基等胺保护基。

作为溶剂，可列举例如甲醇、四氢呋喃、甲苯、和它们的混合溶剂。优选的溶剂为甲醇-四氢呋喃混合溶剂。

作为碱，可列举例如N，N-二异丙基乙基胺、三乙基胺。优选的碱为N，N-二异丙基乙基胺。

作为卤化甲酸苄基酯，可列举氯甲酸苄基酯。优选的卤化甲酸苄基酯为氯甲酸苄基酯。卤化甲酸苄基酯的量相对于式[6]的化合物为0.95当量至1.10当量，优选为1.05±0.05当量。

反应温度为例如-5℃至10℃，优选为0℃±5℃。

反应时间为例如1小时至5小时，优选为1小时至2小时。

[制备方法4]式[8]的化合物的制备

[化15]

[式中，X为卤素。]

式[8]的化合物可以通过使式[7]的化合物在碱存在下在低温下与卤化乙酸叔丁基酯反应而制备。

作为溶剂，可列举例如四氢呋喃、己烷、四氢呋喃和甲苯的混合溶剂。优选的溶剂为四氢呋喃、四氢呋喃和甲苯的混合溶剂。

作为碱，可列举例如双(三甲基甲硅烷基)氨基化锂、二异丙基氨基化锂。优选的碱为双(三甲基甲硅烷基)氨基化锂。碱可以以例如相对于式[7]的化合物为0.95当量至1.2当量的量使用，优选为1.05当量±0.05当量。

反应温度为例如-70℃至-40℃，优选为-70℃至-60℃。

反应时间为例如1小时至5小时，优选为1小时至3小时。

[制备方法5]式[9]的化合物的制备

[化16]

式[9]的化合物可以通过使式[8]的化合物的叔丁基酯在酸存在下发生裂解后，与氢氧化钠形成盐从而制备。也可由式[8]的化合物形成钠盐以外的盐。

由于可通过结晶化选择性地除去作为RS-ZMAA的非对映体的SS-ZMAA，因此优选式[9]的化合物为二钠盐・二水合物。

作为溶剂，可列举例如乙腈、水、和它们的混合溶剂。优选的溶剂为乙腈-水混合溶剂。

作为酸，可列举例如对甲苯磺酸、磷酸。优选的酸为对甲苯磺酸。酸可以以例如相对于式[8]的化合物为1.0当量至3.0当量的量使用，优选为2.0当量±0.5当量。

反应温度为例如40℃至60℃，优选为40℃至55℃。

反应时间为例如5小时至24小时，优选为8小时至12小时。

式[9]的化合物为例如使用CuKα放射进行测定的在衍射角(2θ)为4.9°±0.2°、12.3°±0.2°、15.0°±0.2°、19.2°±0.2°或22.7°±0.2°处具有至少一个峰的粉末X射线衍射图谱所示的结晶。

优选式[9]的化合物为使用CuKα放射进行测定的在衍射角(2θ)为4.9°±0.1°、12.3°±0.1°、15.0°±0.1°、19.2°±0.1°或22.7°±0.1°处具有至少一个峰的粉末X射线衍射图谱所示的结晶。

更优选式[9]的化合物为使用CuKα放射进行测定的在衍射角(2θ)为4.9°±0.06°、12.3°±0.06°、15.0°±0.06°、19.2°±0.06°或22.7°±0.06°处具有至少一个峰的粉末X射线衍射图谱所示的结晶。

[制备方法6]式[10]的化合物的制备

[化17]

式[10]的化合物可以通过使式[9]的化合物用酸来中和而制备。

作为溶剂，可列举例如乙腈、乙酸乙酯、环戊基甲基醚、乙酸乙酯-乙腈混合溶剂、和环戊基甲基醚-乙腈混合溶剂。优选的溶剂为乙酸乙酯-乙腈混合溶剂。

作为酸，可列举例如盐酸、硫酸。优选的酸为盐酸。

式[10]的化合物还可以不由式[8]的化合物分离式[9]而直接制备。

[制备方法7]式[11]的化合物的制备

[化18]

式[11]的化合物可以通过使式[10]的化合物还原来制备。

作为溶剂，可列举例如四氢呋喃、环戊基甲基醚、甲苯。优选的溶剂为四氢呋喃。

作为还原剂，可列举例如硼烷-四氢呋喃络合物、硼氢化钠。优选的还原剂为硼烷-四氢呋喃络合物。还原剂可以以例如相对于式[10]的化合物为1.9当量至3.0当量的量来使用，优选为2.25当量±0.25当量。作为向反应中添加的酸，可列举例如三氟化硼二乙醚络合物、甲磺酸。优选的酸为三氟化硼二乙醚络合物。在三氟化硼二乙醚络合物存在下、使用硼烷-四氢呋喃络合物作为还原剂的情况，与在三氟化硼二乙醚络合物存在下使用硼氢化钠作为还原剂的情况相比，SR-MDOZ-OX的收率有所提高。

反应温度为例如-5℃至30℃，优选为20℃至25℃。

反应时间为例如5小时至24小时，优选为8小时至15小时。

[制备方法8]式[12]的化合物的制备

[化19]

式[12]的化合物可以通过使式[11]的化合物在碱存在下发生磺酰化而制备。代替具有甲磺酰基的磺酰化剂，也可使用具有甲苯磺酰基、苯磺酰基、3-硝基苯磺酰基、4-硝基苯磺酰基、三氟甲磺酰基等脱离基的磺酰化剂。

作为溶剂，可列举例如甲苯、乙酸乙酯。优选的溶剂为甲苯。

作为碱，可列举例如三乙基胺、N，N-二异丙基乙基胺。优选的碱为三乙基胺。

作为磺酰化剂，可列举例如甲磺酰氯、甲磺酸酐、对甲苯磺酰氯、对甲苯磺酰溴、苯磺酰氯、苯磺酰溴、3-硝基苯磺酰氯、4-硝基苯磺酰氯、三氟甲磺酰氯。优选为甲磺酰氯。磺酰化剂可以以例如相对于式[11]的化合物为1.9当量至2.2当量的量使用，优选为2.1当量±0.05当量。

反应温度为例如-10℃至15℃，优选为0℃至10℃。

反应时间为例如0.5小时至5小时，优选为1小时至2小时。

代替磺酰化，可使式[11]的化合物卤化。卤化按照公知的方法进行即可。

作为卤化剂，可列举例如亚硫酰氯、草酰氯、三溴化磷、四溴化碳和三苯基膦的组合。

[制备方法9]式[13]的化合物的制备

[化20]

式[13]的化合物可以通过使式[12]的化合物与胺化合物进行环化而制备。

作为溶剂，可列举例如甲苯、乙腈。优选的溶剂为甲苯。

作为胺化合物，可列举例如苄基胺。代替苄基胺，可使用3-甲氧基苄基胺、4-甲氧基苄基胺、3-甲基苄基胺、4-甲基苄基胺、3-氯苄基胺、4-氯苄基胺、二苯甲基胺、三苯基甲基胺等。胺化合物可以以例如相对于式[12]的化合物为6.0当量至8.0当量的量使用，优选为7.0当量±0.5当量。

将式[13]的化合物中的苄基氧基羰基替换为叔丁基氧基羰基的化合物，除此以外，可与本方法相同地进行制备。

反应温度为例如室温至110℃，优选为55℃至80℃。

反应时间为例如1小时至24小时，优选为8小时至16小时。

[制备方法10]式[14]的化合物的制备

[化21]

式[14]的化合物可以通过在氯甲酸1-氯乙基、碱、和醇的存在下从式[13]的化合物中除去保护基来制备。

作为醇，可列举甲醇、乙醇。优选为甲醇。

氯甲酸1-氯乙基酯的量相对于式[13]的化合物为1.0当量至2.0当量，优选为1.1当量。

反应温度为例如0℃至80℃，优选为室温至60℃。

反应时间为例如4小时至24小时，优选为8小时至12小时。

[制备方法11]式[14]的化合物的盐的制备

[化22]

[式中，Y为酸，n为0.5~2的任意的数字，例如0.5、1、2]

式[15]的化合物可以通过使用酸使式[14]的化合物形成盐来制备。

作为溶剂，可列举例如四氢呋喃、乙酸乙酯。优选的溶剂为四氢呋喃。

作为酸，例如包括有机酸或无机酸。

作为有机酸，例如包括草酸、丙二酸、马来酸、柠檬酸、富马酸、对苯二甲酸、乳酸、苹果酸、丁二酸、酒石酸、乙酸、三氟乙酸、葡糖酸、抗坏血酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸等。优选的有机酸为草酸、富马酸、对苯二甲酸、L-酒石酸或D-酒石酸。更优选的有机酸为草酸、L-酒石酸或D-酒石酸。

反应温度为例如室温至60℃，优选为15℃至60℃。

反应时间为例如4小时至24小时，优选为6小时至15小时。

作为式[15]的化合物，可列举例如式[14]的化合物的单草酸盐、式[14]的化合物的单L-酒石酸盐、式[14]的化合物的单D-酒石酸盐、式[14]的化合物的0.5对苯二甲酸盐・0.5乙醇合物、式[14]的化合物的0.5对苯二甲酸盐(无水物结晶)、式[14]的化合物的0.5硫酸盐、式[14]的化合物的0.5草酸盐、式[14]的化合物的单富马酸盐。优选式[15]的化合物为式[14]的化合物的单草酸盐、式[14]的化合物的单L-酒石酸盐、式[14]的化合物的单D-酒石酸盐。

式[15]的化合物为例如式[14]的化合物的单草酸盐，为使用CuKα放射进行测定的在衍射角(2θ)为6.5°±0.2°、9.0°±0.2°、18.1°±0.2°、20.1°±0.2°或21.2°±0.2°处具有至少一个峰的粉末X射线衍射图谱所示的结晶。

优选式[15]的化合物为式[14]的化合物的单草酸盐，为使用CuKα放射进行测定的在衍射角(2θ)为6.5°±0.1°、9.0°±0.1°、18.1°±0.1°、20.1°±0.1°或21.2°±0.1°处具有至少一个峰的粉末X射线衍射图谱所示的结晶。

更优选式[15]的化合物为式[14]的化合物的单草酸盐，为使用CuKα放射进行测定的在衍射角(2θ)为6.5°±0.06°、9.0°±0.06°、18.1°±0.06°、20.1°±0.06°或21.2°±0.06°处具有至少一个峰的粉末X射线衍射图谱所示的结晶。

[制备方法12]式[16]的化合物的制备

的制备

[化23]

式[16]的化合物可以通过使式[15]的化合物与4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(CPPY)[20]在碱存在下发生缩合来制备。代替式[15]的化合物，也可使用式[14]的化合物。

作为溶剂，可列举例如乙醇、甲醇、乙醇与水的混合溶剂。优选的溶剂为乙醇、乙醇与水的混合溶剂。

作为碱，可列举例如磷酸钾、碳酸钾。优选的碱为磷酸钾。更优选磷酸三钾。

CPPY可以以例如相对于式[15]的化合物为0.95当量至1.10当量的量使用，优选为1.02当量±0.02当量。

反应温度为例如室温至85℃，优选为80℃±5℃。

反应时间为例如3小时至15小时，优选为4小时至8小时。

[制备方法13]式[17]的化合物的制备

[化24]

式[17]的化合物可以通过从式[16]的化合物中除去保护基而制备。脱保护使用公知的方法即可，例如，可以在作为催化剂的10%钯碳(50%含水品)的存在下，通过向式[16]的化合物中添加甲酸铵，制备式[17]的化合物。式[16]的化合物和式[17]的化合物可以是它们的盐，由游离体至盐、由盐至游离体的形成按照公知的方法进行即可。

作为溶剂，可列举例如叔丁醇、水、乙醇、和它们的混合溶剂。优选的溶剂为叔丁醇-水混合溶剂。

作为催化剂，可列举例如5%钯碳(50%含水品)、钯碳、氢氧化钯碳或钯黑。作为优选的催化剂为5%钯碳(50%含水品)。催化剂可以以例如相对于式[15]的化合物的重量为0.05倍量至0.5倍量使用，优选为0.1倍量±0.05倍量。

甲酸铵可以以例如相对于式[15]的化合物为2.0当量至10当量的量使用，优选为5.0当量±1.0当量。

反应温度为例如室温至60℃，优选为40℃至50℃。

反应时间为例如2小时至24小时，优选为5小时至15小时。

[制备方法14]式[19]的化合物的制备

[化25]

式[19]的化合物可以通过使式[17]的化合物与1-氰基乙酰基-3，5-二甲基-1H-吡唑(DPCN)[21]在碱存在下进行缩合来制备。式[17]的化合物和式[19]的化合物可以是它们的盐，由游离体至盐、由盐至游离体的形成按照公知的方法进行即可。

作为溶剂，可列举例如乙腈、四氢呋喃。优选的溶剂为乙腈。

DPCN可以以例如相对于式[17]的化合物为0.95当量至1.2当量使用，优选为1.1当量±0.05当量。

反应温度为例如室温至60℃，优选为40℃至50℃。

反应时间为例如2小时至12小时，优选为3小时至6小时。

本反应中，此外，式[19]的化合物，也可不使用碱，使式[17]的化合物与1-氰基乙酰基-3，5-二甲基-1H-吡唑(DPCN)[21]进行缩合来制备。式[17]的化合物和式[19]的化合物可以是它们的盐，由游离体至盐、由盐至游离体的形成按照公知的方法进行即可。

DPCN可以以例如相对于式[17]的为0.95当量至1.2当量来使用，优选为1.05当量±0.05当量。

反应温度为例如室温至80℃，优选为70℃至80℃。

反应时间为例如0.5小时至12小时，优选为0.5小时至6小时。

[制备方法15]式[18]的化合物的制备

[化26]

式[18]的化合物可以通过使用溶剂使式[19]的化合物发生结晶化来制备。代替式[18]的化合物中的乙醇，也可使用丙醇、异丙醇、氯仿、二氧杂环己烷、苯甲醚、丙酮、乙二醇、二甲基乙酰胺、水。

作为溶剂，可列举例如乙醇、丙醇、异丙醇、氯仿、二氧杂环己烷、苯甲醚、丙酮、乙二醇、二甲基乙酰胺、水。优选的溶剂为乙醇。

本工序中化合物[19]的制备并非必须，为了提高化合物[19]的纯度，也可以实施。

式[18]的化合物为例如使用CuKα放射进行测定的在衍射角(2θ)为8.3°±0.2°、12.7°±0.2°、13.0°±0.2°、20.0°±0.2°或24.1°±0.2°处具有至少一个峰的粉末X射线衍射图谱所示的结晶。

优选式[18]的化合物为使用CuKα放射进行测定的在衍射角(2θ)为8.3°±0.1°、12.7°±0.1°、13.0°±0.1°、20.0°±0.1°或24.1°±0.1°处具有至少一个峰的粉末X射线衍射图谱所示的结晶。

更优选式[18]的化合物为使用CuKα放射进行测定的在衍射角(2θ)为8.3°±0.06°、12.7°±0.06°、13.0°±0.06°、20.0°±0.06°或24.1°±0.06°处具有至少一个峰的粉末X射线衍射图谱所示的结晶。

[制备方法16]式[19]的化合物的纯化

[化27]

式[19]的化合物可以通过使式[18]的化合物进行重结晶化来纯化。

作为溶剂，可列举例如正丁醇、正丙醇。优选的溶剂为正丁醇。溶剂可以以例如相对于式[18]的化合物的重量为8.0倍量至20倍量来使用，优选为8.5倍量±0.5倍量。

结晶溶解温度例如为100℃至117℃，优选为110℃±5℃。

重结晶化时间例如为15小时至48小时，优选为18小时至24小时。

式[19]的化合物可以通过使式[19]的化合物进行重结晶化来纯化。

作为溶剂，可列举例如正丁醇、正丙醇。优选的溶剂为正丁醇。溶剂可以以例如相对于式[19]的化合物的重量为18倍量至22倍量来使用，优选为20倍量±0.5倍量。

结晶溶解温度为例如85℃至100℃，优选为90℃至100℃。

重结晶化时间为例如10小时至48小时，优选为10小时至24小时。

制备本发明的化合物或其盐、或它们的溶剂合物的方法与专利文献1的制备例6比较，具有以下优点。

(1)回避了不适合大量合成的臭氧氧化反应和LAH还原反应，为由S-ZMAB[7]、经过SR-MDOZ[14]的合成路径。

(2)通过经过利用了RS-ZMAA-DN[9]的分离工序，可制备光学纯度高的化合物A。

(3)通过经过利用了SR-MDOZ[14]的盐的分离工序，可制备纯度高的化合物A。

本发明的具体的方式包含以下方式：

项1：使用式[14]

[化28]

的化合物或其与有机酸的盐，制备

式[19]

[化29]

的化合物或其盐、或它们的溶剂合物的方法，其包括以下工序：

(1)通过使式[14]的化合物或其与有机酸的盐与式[20]

[化30]

的化合物或其盐反应而得到式[16]

[化31]

的化合物或其盐的工序；

(2)通过从式[16]的化合物或其盐中除去保护基而得到式[17]

[化32]

的化合物或其盐的工序；和

(3)通过使式[17]的化合物或其盐与式[21]

[化33]

项2：根据项1所述的方法，其中，还包括通过向式[14]的化合物添加有机酸而得到式[14]的化合物的与有机酸的盐的工序。

项3：根据项1或2中任一项所述的方法，其中，还包括通过从式[13’]

[化34]

[式中，R¹为苄基、3-甲氧基苄基、4-甲氧基苄基、3-甲基苄基、4-甲基苄基、3-氯苄基、4-氯苄基、二苯甲基或三苯甲基]

的化合物中除去R¹基而得到式[14]的化合物的工序。

项4：根据项1或2中任一项所述的方法，其中，还包括从式[13]

[化35]

的化合物中除去苄基而得到式[14]的化合物的工序。

项5：根据项3所述的方法，其中，还包括通过使式[12’]

[化36]

[式中，R²为甲磺酰氧基、对甲苯磺酰基氧基、苯磺酰基氧基、3-硝基苯磺酰基氧基、4-硝基苯磺酰基氧基、三氟甲磺酰氧基、氯或溴]

的化合物与R¹-NH₂反应而得到式[13’]的化合物的工序。

项6：根据项4所述的方法，其中，还包括通过使式[12]

[化37]

的化合物与苄基胺反应而得到式[13]的化合物的工序。

项7：根据项5所述的方法，其中，还包括通过使式[11]

[化38]

的化合物与磺酰化剂或卤化剂反应而得到式[12’]的化合物的工序。

项8：根据项6所述的方法，其中，还包括通过使式[11]

[化39]

的化合物与甲磺酰化剂反应而得到式[12]的化合物的工序。

项9：根据项7或8中任一项所述的方法，其中，还包括通过使式[10]

[化40]

的化合物还原而得到式[11]的化合物的工序。

项10：根据项9所述的方法，其中，在三氟化硼二乙醚络合物和硼烷‐四氢呋喃络合物的存在下进行还原。

项11：根据项9或10中任一项所述的方法，其中，还包括通过从式[10]

[化41]

的化合物的二钠盐・二水合物中除去盐和溶剂而得到式[10]的化合物的工序。

项12：根据项11所述的方法，其中，还包括由式[8’]

[化42]

[式中，R³和R⁴各自独立地为甲基、乙基或叔丁基]

的化合物得到式[10]的化合物的二钠盐・二水合物的工序。

项13：根据项11所述的方法，其中，还包括由式[8]

[化43]

的化合物得到式[10]的化合物的二钠盐・二水合物的工序。

项14：根据项12所述的方法，其中，还包括通过使式[7’]

[化44]

[式中，R⁴如前述定义所示]

的化合物与卤化乙酸烷基酯(此处，烷基为甲基、乙基或叔丁基)反应而得到式[8’]的化合物的工序。

项15：根据项13所述的方法，其中，还包括通过使式[7]

[化45]

的化合物与卤化乙酸叔丁基酯反应而得到式[8]的化合物的工序。

项16：根据项14所述的方法，其中，还包括通过使式[6’]

[化46]

[式中，R⁴如前述定义所示]

的化合物或其盐与卤化甲酸苄基酯反应而得到式[7’]的化合物的工序。

项17：根据项15所述的方法，其中，还包括通过使式[6]

[化47]

的化合物或其盐与卤化甲酸苄基酯反应而得到式[7]的化合物的工序。

项18：根据项16所述的方法，其中，还包括通过从式[4’]

[化48]

[式中，P^N为苄基、4-氯苄基、3-氯苄基、4-甲氧基苄基、3-甲氧基苄基、4-甲基苄基、3-甲基苄基、二苯甲基或三苯甲基，R⁴如前述定义所示]

的化合物或其盐中除去P^N基而得到式[6’]的化合物或其盐的工序。

项19：根据项17所述的方法，其中，还包括通过从式[4]

[化49]

的化合物或其盐中除去保护基而得到式[6]的化合物或其盐的工序。

项20：式[14]

[化50]

的化合物或其与有机酸的盐。

项21：式[14]

[化51]

的化合物与单草酸盐的结晶，其为使用CuKα放射测定的在衍射角(2θ)为6.5°±0.2°、9.0°±0.2°、18.1°±0.2°、20.1°±0.2°或21.2°±0.2°处具有至少一个峰的粉末X射线衍射图谱所示的结晶。

项22：根据项20所述的盐，其中，与有机酸的盐为单草酸盐。

项23：根据项20所述的盐，其中，与有机酸的盐为单富马酸盐。

项24：根据项20所述的盐，其中，与有机酸的盐为单L-酒石酸盐。

项25：根据项20所述的盐，其中，与有机酸的盐为单D-酒石酸盐。

项26：制备方法，其是制备式[14]

[化52]

的化合物或其盐、或它们的溶剂合物的方法，其包括通过向式[14]的化合物添加有机酸而得到式[14]的化合物的与有机酸的盐的工序。

项27：根据项26所述的方法，其中，还包括通过从式[13’]

[化53]

[式中，R¹如前述定义所示]

的化合物中除去R¹基而得到式[14]的化合物的工序。

项28：根据项26所述的方法，其中，还包括通过从式[13]

[化54]

的化合物中除去苄基而得到式[14]的化合物的工序。

项29：根据项27所述的方法，其中，还包括通过使式[12’]

[化55]

[式中，R²如前述定义所示]

的化合物与R¹-NH₂反应而得到式[13’]的化合物的工序。

项30：根据项28所述的方法，其中，还包括通过使式[12]

[化56]

的化合物与苄基胺反应而得到式[13]的化合物的工序。

项31：根据项29所述的方法，其中，还包括通过使式[11]

[化57]

项32：根据项30所述的方法，其中，还包括通过使式[11]

[化58]

的化合物与甲磺酰化剂反应而得到式[12]的化合物的工序。

项33：根据项31或32中任一项所述的方法，其中，还包括通过使式[10]

[化59]

的化合物还原而得到式[11]的化合物的工序。

项34：根据项33所述的方法，其中，在三氟化硼二乙醚络合物和硼烷‐四氢呋喃络合物的存在下进行还原。

项35：根据项33或34中任一项所述的方法，其中，还包括通过从式[10]的化合物的二钠盐・二水合物中除去盐和溶剂而得到式[10]的化合物的工序。

项36：根据项35所述的方法，其中，还包括由式[8’]

[化60]

[式中，R³和R⁴如前述定义所示]

的化合物得到式[10]的化合物的二钠盐・二水合物的工序。

项37：根据项35所述的方法，其中，还包括由式[8]

[化61]

的化合物得到式[10]的化合物的二钠盐・二水合物的工序。

项38：根据项36所述的方法，其中，还包括通过使式[7’]

[化62]

[式中，R⁴如前述定义所示]

项39：根据项37所述的方法，其中，还包括通过使式[7]

[化63]

项40：根据项38所述的方法，其中，还包括通过使式[6’]

[化64]

[式中，R⁴如前述定义所示]

项41：根据项39所述的方法，其中，还包括通过使式[6]

[化65]

项42：根据项40所述的方法，其中，还包括通过从式[4’]

[化66]

[式中，R⁴和P^N如前述定义所示]

项43：根据项41所述的方法，其中，还包括通过从式[4]

[化67]

项44：式[10]

[化68]

的化合物的二钠盐・二水合物。

项45：式[10]

[化69]

的化合物的二钠盐・二水合物的结晶，其为使用CuKα放射测定的在衍射角(2θ)为4.9°±0.2°、12.3°±0.2°、15.0°±0.2°、19.2°±0.2°或22.7°±0.2°处具有至少一个峰的粉末X射线衍射图谱所示的结晶。

项46：制备方法，其是制备式[10]

[化70]

的化合物的二钠盐・二水合物的方法，其包括由

式[8’]

[化71]

[式中，R³和R⁴如前述定义所示]

的化合物得到式[10]的化合物的二钠盐・二水合物的工序。

项47：制备方法，其是制备式[10]

[化72]

的化合物的二钠盐・二水合物的方法，其包括由

式[8]

[化73]

的化合物得到式[10]的化合物的二钠盐・二水合物的工序。

项48：根据项46所述的方法，其中，还包括通过使式[7’]

[化74]

[式中，R⁴如前述定义所示]

项49：根据项47所述的方法，其中，还包括通过使式[7]

[化75]

项50：根据项48所述的方法，其中，还包括通过使式[6’]

[化76]

[式中，R⁴如前述定义所示]

项51：根据项49所述的方法，其中，还包括通过使式[6]

[化77]

项52：根据项50所述的方法，其中，还包括通过从式[4’]

[化78]

[式中，R⁴和P^N如前述定义所示]

项53：根据项51所述的方法，其中，还包括通过从式[4]

[化79]

项54：通过使式[10]

[化80]

的化合物在三氟化硼二乙醚络合物和硼烷‐四氢呋喃络合物的存在下还原，从而制备

式[11]

[化81]

的化合物的方法。

项55：通过项1-19中任一项所述的方法制备的、或可制备的、式[19]

[化82]

的化合物或其盐、或它们的溶剂合物。

项56：通过项26-43中任一项所述的方法制备的、或可制备的、式[14]

[化83]

的化合物或其盐、或它们的溶剂合物。

项57：通过项46-53中任一项所述的方法制备的、或可制备的、式[10]

[化84]

的化合物的二钠盐・二水合物。

项58：通过项54所述的方法制备的、或可制备的、式[11]

[化85]

的化合物。

实施例

利用实施例具体地说明制备本发明的化合物或其盐、或它们的溶剂合物的方法。但是，本发明不受这些实施例的限定。

化合物[5]的制备(实施例1工序4、实施例16工序4)、化合物[15] 的制备(实施例11、实施例26)、化合物[18] 的制备(实施例14)、化合物A(化合物[19]) 的制备(实施例31)和化合物A(化合物[19])的纯化(实施例15、实施例30、实施例32)的结晶化过程中，为了促进结晶化，使用了各自的晶种。这些化合物的结晶可以使用晶种，也可以利用基于实施例所述的方法的方法来得到。

在此，本说明书中使用的缩写的含义示于以下。

S-BAPO：(S)-2-(苄基氨基)丙烷-1-醇

S-BBMO：(S)-N-苄基-N-(1-羟基丙烷-2-基)甘氨酸叔丁基酯

R-BCAB：(R)-N-苄基-N-(2-氯丙基)甘氨酸叔丁基酯

S-MABB：(3S)-1-苄基-3-甲基氮杂环丁烷-2-甲酸叔丁基酯

S-MABB-HC：(3S)-1-苄基-3-甲基氮杂环丁烷-2-甲酸叔丁基酯盐酸盐

S-MACB-HC：(3S)-3-甲基氮杂环丁烷-2-甲酸叔丁基酯盐酸盐

S-ZMAB：2-(叔丁基)(3S)-3-甲基氮杂环丁烷-1，2-二甲酸1-苄基酯

RS-ZMBB：2-(叔丁基)(2R，3S)-2-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)-3-甲基氮杂环丁烷-1，2-二甲酸1-苄基酯

RS-ZMAA：(2R，3S)-1-((苄基氧基)羰基)-2-(羧基甲基)-3-甲基氮杂环丁烷-2-甲酸

RS-ZMAA-DN・2H₂O：(2R，3S)-1-((苄基氧基)羰基)-2-(羧基甲基)-3-甲基氮杂环丁烷-2-甲酸二钠盐二水合物

RS-ZMOO：(2R，3S)-2-(2-羟基乙基)-2-(羟基甲基)-3-甲基氮杂环丁烷-1-甲酸苄基酯

RS-ZMSS：(2R，3S)-3-甲基-2-(2-((甲基磺酰基)氧基)乙基)-2-(((甲基磺酰基)氧基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸苄基酯

SR-ZMDB：(3S，4R)-6-苄基-3-甲基-1，6-二氮杂螺[3.4]辛烷-1-甲酸苄基酯

SR-MDOZ：(3S，4R)-3-甲基-1，6-二氮杂螺[3.4]辛烷-1-甲酸苄基酯

SR-MDOZ-OX：(3S，4R)-3-甲基-1，6-二氮杂螺[3.4]辛烷-1-甲酸苄基酯草酸盐

SR-MDPZ：苄基-(3S，4R)-3-甲基-6-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1，6-二氮杂螺[3.4]辛烷-1-甲酸酯

SR-MDOP：4-[(3S，4R)-3-甲基-1，6-二氮杂螺[3.4]-辛烷-6-基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶

化合物A：3-[(3S，4R)-3-甲基-6-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1，6-二氮杂螺[3.4]辛烷-1-基]-3-氧代丙烷腈

CPPY：4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶

DPCN：1-氰基乙酰基-3，5-二甲基-1H-吡唑

TBBA：溴乙酸叔丁基酯

THF：四氢呋喃。

本实施例中使用的测定装置和测定条件示于以下。

¹H-NMR谱图是在CDCl₃或DMSO-d₆中，以四甲基硅烷作为内标进行测定，全δ值用ppm表示。应予说明，只要没有特别记载，用400MHz的NMR装置进行测定。

实施例中的符号为以下含义。

s：单峰(singlet)

d：双峰(doublet)

t：三峰(triplet)

q：宽峰(quartet)

dd：双二重峰(double doublet)

ddd：三二重峰(double double doublet)

brs：宽单峰(broad singlet)

m：多重峰(multiplet)

J：偶联常数(coupling constant)。

将试样溶液3次的测定值的平均值作为试样中的离子含量。

测定机器：离子色谱LC-20系统(岛津制作所公司)

测定条件：电传导度检测器 SHIMADZU CDD-10A VP

阴离子分析用柱 SHIMADZU SHIM-PAC IC-A3

阳离子分析用柱 SHIMADZU SHIM-PAC IC-C1。

试样中的水分含量利用卡尔・费雪法进行测定。

测定机器：电量滴定式水分测定装置CA-06型(三菱化学株式会社)

测定条件：样品量：约20mg

试剂：阳极液アクアミクロンAX(エーピーアイコーポレーション)

阴极液アクアミクロンCXU(エーピーアイコーポレーション)。

利用粉末X射线衍射法，测定试样的X射线衍射图谱。

测定机器：X’Pert Pro(スペクトリス公司)

测定条件：对阴极：铜

X射线球管的管电流和管电压：45kV、40mA

试样的旋转速度：每次1秒

入射侧的索勒狭缝：0.02rad

入射侧的纵发散狭缝：15mm

入射侧的发散狭缝：自动、照射宽度15mm

入射侧的散射狭缝：1°

受光侧的过滤器：镍过滤器

受光侧的索勒狭缝：0.02rad

受光侧的发散狭缝：自动、照射宽度15mm

检测器：X’Celerator

检测器的模式：扫描

检测器的有效宽度：2.122°

扫描轴：测角器

扫描模式：连续

扫描范围：3~60°

每单位步骤的时间：10秒。

利用元素分析，求出试样中的碳、氢和氮的重量%。

[实施例1]S-MABB-HC(化合物[5])的制备

[化86]

工序1

[化87]

在氮气氛下，在室温下向水(175mL)中添加S-BAPO[1](35.0g，212mmol)。在室温下向该悬浮液中添加甲苯(53mL)和碳酸钾(32.2g，233mmol)。在室温下向该溶液中滴加TBBA(434.4g，223mmol)，将所使用的滴液漏斗用甲苯(17mL)洗涤，将洗涤液添加至反应混合液。将反应混合液在65℃下搅拌21小时后，冷却至室温。向反应混合液中加入甲苯(105mL)并搅拌后，分离有机层。将所得有机层用水(175mL)洗涤后，排出水层，在减压下馏去有机层的溶剂。向该浓缩残渣中添加甲苯(105mL)并浓缩，重复该操作3次后，得到S-BBMO[2]的甲苯溶液(74.0g，相当于212mmol)。所得S-BBMO的甲苯溶液以收率100%地用于下一工序。

将用相同方法合成的S-BBMO粗产物浓缩干固，测定NMR和MS。

工序2

[化88]

在氮气氛下，在室温下向S-BBMO[2]的甲苯溶液(74.0g，212mmol)依次添加甲苯(200mL)、四氢呋喃(35mL)和三乙基胺(25.7g，254mmol)。在0℃下向该混合液中滴加甲磺酰氯(26.7g，233mmol)，将所使用的滴液漏斗用甲苯(10mL)洗涤，将洗涤液添加至反应混合液。将反应混合液在室温下搅拌2小时，再在65℃下搅拌22小时后，冷却至室温。向反应混合液中加入碳酸氢钠水(105mL)并搅拌后，分离有机层。将所得有机层用水(105mL)洗涤后，排出水层，在减压下馏去有机层的溶剂。向该浓缩残渣中添加甲苯(105mL)并浓缩，重复该操作3次后，得到R-BCAB[3]的甲苯溶液(75.3g，相当于212mmol)。所得R-BCAB的甲苯溶液以收率100%地用于下一工序。

将用相同方法合成的R-BCAB粗产物浓缩干固，测定NMR和MS。

工序3

[化89]

在氮气氛下，在室温下向R-BCAB[3]的甲苯溶液(75.3g，212mmol)添加四氢呋喃(88.0mL)和1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(42.0mL)。在0℃下向该溶液中滴加双(三甲基甲硅烷基)氨基化锂/四氢呋喃溶液(195mL，233mmol)，将所使用的滴液漏斗用四氢呋喃(17.0mL)洗涤，将洗涤液添加至反应混合液。将反应混合液在0℃下搅拌1小时后，升温至室温。向反应混合液中加入水(175mL)和甲苯(175mL)并搅拌后，分离有机层。将所得有机层用氯化铵水溶液(175mL)和水(175mL)依次洗涤后，在减压下馏去有机层的溶剂。向该浓缩残渣中添加乙酸乙酯(175mL)并浓缩，重复该操作3次，得到S-MABB[4]的乙酸乙酯溶液(66.5g，相当于212mmol)。所得S-MABB的乙酸乙酯溶液以收率100%地用于下一工序。

将用相同方法合成的S-MABB粗产物浓缩干固，测定NMR和MS。

工序4

[化90]

在氮气氛下，向S-MABB[4]的乙酸乙酯溶液(66.5g，相当于212mmol)加入乙酸乙酯(175mL)和活性碳(3.5g)，在室温下搅拌2小时。将活性碳过滤除去，将过滤残渣用乙酸乙酯(175mL)洗涤，将洗涤液添加至滤液。在0℃下向该溶液中添加用与本法相同的方法预先制备的S-MABB-HC的结晶(17.5mg)后，在0℃下滴加4M盐酸乙酸乙酯溶液(53.0mL，212mmol)。将反应混合液在0℃下搅拌17小时后，滤取析出的固体，将所得固体用乙酸乙酯(70mL)洗涤。将所得湿固体在减压下干燥，由此以收率76.4%得到S-MABB-HC[5](48.3g，162mmol)。

测定用相同方法合成的S-MABB-HC的NMR、MS和Cl含量。

Cl含量(离子色谱)：11.9%(理论值：11.9%)。

[实施例2]S-MACB-HC(化合物[6])的制备

[化91]

在氮气氛下，在室温下向S-MABB-HC[5](5.0g，16.8mmol)的甲醇(15.0mL)溶液添加5%钯碳(川研ファインケミカル公司制PH型，54.1%含水，1.0g)。反应容器用氢置换，在氢气压0.4MPa下在室温下搅拌12小时后，将反应容器用氮置换，将5%钯碳过滤除去。将反应容器和5%钯碳用甲醇(10mL)洗涤。将洗涤液添加至滤液，得到S-MACB-HC[6]的甲醇溶液(24.8g，相当于16.8mmol)。所得S-MACB-HC的甲醇溶液以收率100%地用于下一工序。

将用相同方法合成的S-MACB-HC粗产物浓缩干固，测定NMR和MS。

[实施例3]S-ZMAB(化合物[7])的制备

[化92]

在氮气氛下，在室温下向S-MACB-HC[6]的甲醇溶液(24.8g，相当于16.8mmol)滴加N，N-二异丙基乙基胺(4.8g，36.9mmol)，将所使用的滴液漏斗用四氢呋喃(2.5mL)洗涤，将洗涤液添加至反应混合液。在0℃下向该反应混合液中滴加氯甲酸苄基酯(3.0g，17.6mmol)，将所使用的滴液漏斗用四氢呋喃(2.5mL)洗涤，将洗涤液添加至反应混合液。将反应混合液在0℃下搅拌1小时后，在减压下馏去溶剂。向所得浓缩残渣中加入甲苯(25.0mL)和柠檬酸水(25.0mL)并搅拌后，分离有机层。将所得有机层用碳酸氢钠水(25.0mL)和水(25.0mL)依次洗涤，在减压下馏去有机层的溶剂。向该浓缩残渣中添加甲苯(15.0mL)并浓缩，重复该操作2次。浓缩结束后，得到S-ZMAB[7]的甲苯溶液(6.9g，相当于16.8mmol)。所得S-ZMAB的甲苯溶液以收率100%地用于下一工序。

将用相同方法合成的S-ZMAB粗产物浓缩干固，测定NMR和MS。

[实施例4]RS-ZMBB(化合物[8])的制备

[化93]

在氮气氛下，在室温下向S-ZMAB[7]的甲苯溶液(6.9g，16.8mmol)添加四氢呋喃(15.0mL)。在-70℃下向该溶液中滴加双(三甲基甲硅烷基)氨基化锂/四氢呋喃溶液(14.7mL，17.6mmol)。将所使用的滴液漏斗用四氢呋喃(2.5mL)洗涤，将洗涤液添加至反应混合液。将反应混合液在-70℃下搅拌6小时后，在-70℃下滴加用四氢呋喃(2.5mL)稀释了的TBBA(3.4g，17.6mmol)。将所使用的滴液漏斗用四氢呋喃(2.5mL)洗涤，将洗涤液添加至反应混合液。将反应混合液-在70℃下搅拌1小时后，升温至室温，添加氯化铵水(25mL)和甲苯(25mL)并搅拌后，分离有机层。将所得有机层用柠檬酸水(25mL)洗涤2次、用碳酸氢钠水(25mL)、水(25mL)依次洗涤后，在减压下馏去有机层的溶剂。向该浓缩残渣中添加乙腈(15mL)，再次浓缩，重复该操作3次。向该浓缩残渣中添加乙腈(15mL)和活性碳(0.25g)，在室温下搅拌2小时。将活性碳过滤除去，将反应容器和过滤残渣用乙腈(10mL)洗涤。合并滤液和洗涤液，在减压下馏去溶剂，得到RS-ZMBB[8]的乙腈溶液(13.2g，相当于16.8mmol)。所得RS-ZMBB的乙腈溶液以收率100%地用于下一工序。

将用相同方法合成的RS-ZMBB粗产物浓缩干固，测定NMR和MS。

[实施例5]RS-ZMAA-DN・2H₂O(化合物[9])的制备

[化94]

在氮气氛下，在室温下向RS-ZMBB[8]的乙腈溶液(13.2g，相当于16.8mmol)添加乙腈(15mL)。在室温下向该溶液中添加对甲苯磺酸一水合物(6.4g，33.6mmol)。将反应混合液在50℃下搅拌12小时后，冷却至室温，滴加水(7.5mL)。将该反应混合液冷却至0℃后，滴加4mol/L氢氧化钠水溶液(17.6mL，70.5mmol)。在室温下搅拌1小时后，在室温下滴加乙腈(75mL)，搅拌3小时。滤取析出的固体，将所得固体用乙腈：水=4：1混合溶液(10mL)和乙腈(10mL)依次洗涤。将所得湿固体在减压下干燥，由此以收率85.4%得到RS-ZMAA-DN・2H₂O[9](5.2g，13.4mmol)。

测定用相同方法合成的RS-ZMAA-DN・2H₂O的NMR、MS、Na含量和水分含量。

Na含量(离子色谱)：13.3%(水分含量修正后)(理论值；13.1%)。

水分含量(カール・フィッシャー法)：9.8%(理论值；9.3%)。

对于用相同方法合成的RS-ZMAA-DN・2H₂O，利用粉末X射线衍射法测定衍射角2θ和衍射强度。所得谱图示于图1。

图1的各峰如下表所示。

[表1]

。

RS-ZMAA-DN・2H₂O(化合物[9])的结晶化工序对除去其非对映体SS-ZMAA有效。相对于实施例4(RS-ZMBB(化合物[8])的制备)中的非对映体生成比[RS-ZMBB/SS-ZMBB=99.13%/0.87%(HPLC面积百分数)]，经过化合物[9]的结晶化工序的实施例6(RS-ZMAA(化合物[10])的制备)中的非对映体混入比如下表所示，为[RS-ZMAA/SS-ZMAA=99.98%/0.02%(HPLC面积百分数)]。

[表2]

。

[实施例6]RS-ZMAA(化合物[10])的制备

[化95]

向1mol/L盐酸(180mL)添加RS-ZMAA-DN・2H₂O[9](30g，77.5mmol)和乙腈(60mL)，在室温下搅拌约15分钟。向该反应混合液中添加乙酸乙酯(240mL)，再搅拌后，分离有机层。将有机层用10%食盐水(60mL)洗涤2次。向有机层添加硫酸镁(6g)并搅拌后，过滤硫酸镁，将过滤残渣用乙酸乙酯(60mL)洗涤。合并滤液和洗涤液，在减压下馏去溶剂。向该浓缩残渣中添加四氢呋喃(240mL)，减压浓缩，重复该操作3次。向该浓缩残渣中添加四氢呋喃(60mL)，得到RS-ZMAA[10]的四氢呋喃溶液。所得RS-ZMAA的四氢呋喃溶液以收率100%地用于下一工序。

将用相同方法合成的RS-ZMAA浓缩，测定NMR和MS。

[实施例7]RS-ZMOO(化合物[11])的制备

[化96]

在氮气氛下，向RS-ZMAA[10]的四氢呋喃溶液(相当于25.8mmol)添加四氢呋喃(50mL)，在0℃至5℃下滴加三氟化硼二乙醚络合物(4.40g)。用四氢呋喃(5mL)洗涤滴液漏斗，将洗涤液添加至反应混合液。向反应混合液中在0℃至5℃下滴加1.2mol/L硼烷-四氢呋喃络合物(43.0mL)，在0℃至5℃下搅拌约30分钟后，在室温下再搅拌整夜。在0℃至5℃下向反应混合液中滴加1.2mol/L硼烷-四氢呋喃络合物(21.1mL)，在室温下搅拌整夜。搅拌后，向反应混合液中在0℃至15℃下滴加水(40mL)。向反应混合液中在0℃至15℃下添加碳酸氢钠(5.42g)，将容器附着的碳酸氢钠用水(10mL)洗涤，将洗涤液添加至反应混合液。将反应混合液在室温下搅拌2小时后，加入甲苯(50mL)再进行搅拌。分离有机层。将所得有机层依次用10%食盐水20mL洗涤1次、用5%碳酸氢钠水(20mL)和10%食盐水(20mL)的混合溶液洗涤3次、用5%硫酸氢钾水溶液(10mL)和10%食盐水(10mL)的混合溶液洗涤1次、用10%食盐水(20mL)洗涤2次。向有机层添加硫酸镁(8.9g)并搅拌后，过滤硫酸镁，将过滤残渣用甲苯(20mL)洗涤。将该洗涤液添加至滤液后，在减压下馏去滤液的溶剂。向浓缩残渣添加甲苯(80mL)，减压浓缩，加入甲苯(15mL)，得到RS-ZMOO[11]的甲苯溶液。所得RS-ZMOO的甲苯溶液以收率100%地用于下一工序。

将用相同方法合成的RS-ZMOO浓缩，测定NMR和MS。

[实施例8]RS-ZMSS(化合物[12])的制备

[化97]

在氮气氛下，向RS-ZMOO[11]的甲苯溶液(相当于23.7mmol)添加甲苯(55mL)，在-10℃至10℃下滴加三乙基胺(5.27g)，将滴液漏斗用甲苯(1.8mL)洗涤，将洗涤液添加至反应混合液。在10℃至10℃下向该反应混合液中滴加甲磺酰氯(5.69g)，将滴液漏斗用甲苯(1.8mL)洗涤，将洗涤液与反应混合液合并。将反应混合液在0℃至10℃下搅拌约2小时后，在0℃至20℃下滴加水(28mL)。将反应混合液在0℃至20℃下搅拌约30分钟后，分离有机层。将所得有机层用10%食盐水(18mL)洗涤2次。向所得有机层添加硫酸镁(2.75g)并搅拌后，过滤硫酸镁，将过滤残渣用甲苯(18mL)洗涤。将洗涤液添加至滤液后，在减压下馏去滤液的溶剂。向该浓缩残渣中添加甲苯，以达到约18mL，得到RS-ZMSS[12]的甲苯溶液。所得RS-ZMSS的甲苯溶液以收率100%地用于下一工序。

将用相同方法合成的RS-ZMSS浓缩干固，测定NMR和MS。

[实施例9]SR-ZMDB(化合物[13])的制备

[化98]

在氮气氛下，向RS-ZMSS[12]的甲苯溶液(相当于23.7mmol)添加甲苯(55mL)，在室温下滴加苄基胺(17.8g)，将滴液漏斗用甲苯(9.2mL)洗涤，将洗涤液添加至反应混合液。将该反应混合液在室温下搅拌约1小时、在55℃至65℃下搅拌约3小时，接着，在70℃至80℃下搅拌约6小时。将反应混合液冷却至室温后，滴加10%NaCl(28mL)，在室温下搅拌约30分钟。向反应混合液中添加甲苯(37mL)后搅拌，分离有机层。将所得有机层依次用10%食盐水(18mL)和乙酸(2.84g)的溶液洗涤2次、用10%食盐水(11mL)洗涤1次。在减压下馏去有机层的溶剂，直至残渣达到半量，然后在室温下向浓缩残渣加入乙酸酐(1.45g)并搅拌约3小时。在室温下向反应混合液滴加硫酸氢钾(3.87g)和水(92mL)的溶液，搅拌后，分离水层。将所得水层用甲苯(18mL)洗涤后，在室温下依次添加甲苯(73mL)和碳酸氢钠(6.56g)并搅拌。分离有机层，将所得有机层用10%食盐水(11mL)洗涤。向有机层添加硫酸镁(2.75g)并搅拌后，过滤硫酸镁。将过滤残渣用甲苯(18mL)洗涤，合并滤液和洗涤液，在减压下馏去溶剂。向浓缩残渣添加甲苯(44mL)，得到SR-ZMDB[13]的甲苯溶液。SR-ZMDB的甲苯溶液以收率100%地用于下一工序。

[实施例10]SR-MDOZ(化合物[14])的制备

[化99]

在氮气氛下，在0℃至10℃下向氯甲酸1-氯乙基(3.72g)和甲苯(28mL)的溶液滴加SR-ZMDB[13]的甲苯溶液(相当于23.7mmol)，将滴液漏斗用甲苯(4.6mL)洗涤，将洗涤液添加至反应混合液。在0℃至10℃下向反应混合液中添加三乙基胺(718mg)，在15℃至25℃下搅拌约2小时后，加入甲醇(46mL)，在50℃至60℃下再搅拌约2小时。在减压下馏去反应混合液的溶剂，直至残渣为约37mL以下。在15℃至20℃下向浓缩残渣滴加2mol/L盐酸水(46mL)并搅拌后，分离水层。将所得水层用甲苯(28mL)洗涤2次。向水层添加20%食盐水(46mL)和四氢呋喃(92mL)后，在0℃至10℃下滴加8mol/L氢氧化钠水溶液(18mL)。从反应混合液中分离有机层，将所得有机层用20%食盐水(18mL)洗涤2次后，在减压下馏去有机层的溶剂。向浓缩残渣加入四氢呋喃(92mL)并减压浓缩，进行该操作2次。向浓缩残渣添加四氢呋喃(92mL)并溶解，添加硫酸镁(2.75g)并搅拌后，过滤硫酸镁。将过滤残渣用四氢呋喃(28mL)洗涤，合并滤液和洗涤液，在减压下馏去溶剂。用四氢呋喃以达到约20mL的容量的方式制备该浓缩残渣，以收率65.0%得到SR-MDOZ[14]的四氢呋喃溶液(净重4.01g，15.4mol)。

将用相同方法合成的SR-MDOZ浓缩干固，测定NMR和MS。

[实施例11]SR-MDOZ-OX(化合物[15])的制备

[化100]

在氮气氛下，将草酸(761mg)用四氢呋喃(40mL)溶解，在室温下滴加SR-MDOZ[14]的四氢呋喃溶液(相当于3.84mmol)。在室温下向该溶液中添加用与本法相同的方法预先制备的SR-MDOZ-OX的结晶(1mg)，在室温下搅拌约3.5小时，使结晶析出。在室温下向该浆料液滴加SR-MDOZ的四氢呋喃溶液(3.84mmol)，在室温下搅拌约1小时。加热该浆料液，在50℃至60℃下搅拌约2小时后，在室温下搅拌整夜。过滤该浆料液，将湿结晶用四氢呋喃(10mL)洗涤，减压干燥后，以收率86.2%得到SR-MDOZ-OX[15](2.32g，6.62mol)。

进行用相同方法合成的SR-MDOZ-OX的NMR、MS和元素分析测定。

元素分析:C 58.4wt%, H 6.4wt%, N 7.9%wt% (理论值 C 58.3wt%, H 6.3wt%,N 8.0wt%)。

对于用相同方法合成的SR-MDOZ-OX，利用粉末X射线衍射法测定衍射角2θ和衍射强度。所得谱图示于图2。

图2的各峰如下表所示。

[表3]

。

SR-MDOZ的结晶化工序对于SR-MDOZ的纯度的提高是有效的。即，相对于实施例10中的SR-MDOZ的HPLC面积百分数为91.4%，经过实施例11的结晶化工序的SR-MDOZ-OX的HPLC面积百分数为99.7%。

HPLC的测定机器和条件示于以下。

测定机器：Alliance系统(Waters公司)

测定条件：

柱：AtlantisT3：5um250x4.6mm(Waters)

柱温：40℃

流速：0.8mL/min.

分析时间：45min.

检测波长：UV(210nm)

流动相A液：5mM磷酸缓冲液(Phosphate Buffere)。

将磷酸二氢钠二水合物0.39g和磷酸氢二钠12水合物0.89g溶于水1L。将该溶液用过滤器(0.45um)过滤，脱气后使用。

流动相B液：乙腈

梯度条件：

0min：B液 20%，A液 80%

5min：B液 20%，A液 80%

20min：B液 80%，A液 20%

35min：B液 80%，A液 20%

36min：B液 20%，A液 80%

45min：停止。

上述HPLC测定条件中的对象化合物的保留时间为各自SR-MDOZ为约16分钟，草酸为约2.8分钟。

实施例10中的SR-MDOZ的HPLC分析的结果示于图3和下表。

[表4]

。

经过实施例11的结晶化工序的SR-MDOZ-OX的HPLC分析结果示于图4和下表。

[表5]

。

在室温下向SR-MDOZ(1.000g，3.841mmol)的乙酸乙酯(4mL)和乙醇(1mL)的溶液添加L-酒石酸(605mg)。搅拌约2小时，滤取析出的结晶并用乙酸乙酯(2mL)洗涤，在40℃下减压干燥。以收率90.0%得到SR-MDOZ的单L-酒石酸盐(1.418g，3.455mmol)。

在室温下向SR-MDOZ(500mg，1.92mmol)的乙酸乙酯(2mL)和乙醇(0.5mL)的溶液添加D-酒石酸(303mg)。在超声下使结晶析出，在室温下搅拌约3小时。滤取析出的结晶并用乙酸乙酯(2mL)洗涤，在40℃下减压干燥。以收率81.8%得到SR-MDOZ的单D-酒石酸盐(643mg，1.57mmol)。

在室温下向SR-MDOZ(500mg，1.92mmol)的乙酸乙酯(2mL)和乙醇(0.5mL)的溶液添加对苯二甲酸(167.5mg)。在室温下搅拌后，在超声下使结晶析出。向该悬浮液中添加乙酸乙酯(2mL)和乙醇(0.5mL)，在室温下搅拌。滤取析出的结晶并用乙酸乙酯(2mL)洗涤，在40℃下减压干燥。以收率90.3%得到SR-MDOZ的0.5对苯二甲酸盐・0.5乙醇合物(635mg，1.73mmol)。

在室温下向SR-MDOZ(1.00g，3.84mmol)的乙酸乙酯(10mL)溶液添加对苯二甲酸(326mg)。在室温下搅拌约6小时，滤取析出的结晶并用乙酸乙酯(6mL)洗涤，在40℃下减压干燥。以收率65.9%得到SR-MDOZ的0.5对苯二甲酸盐(868mg，2.53mmol)。

在0℃下向SR-MDOZ(1.00g，3.84mmol)的乙酸乙酯(4mL)溶液添加硫酸(197mg)，将硫酸秤量容器用乙酸乙酯(1mL)洗涤。在0℃的搅拌下确认析出物后，在室温下加入乙酸乙酯，在室温下搅拌1小时。滤取析出的结晶并用乙酸乙酯(1mL)洗涤，在40℃下减压干燥。以收率65.0%得到SR-MDOZ的0.5硫酸盐(773mg，2.50mmol)。

在室温下向SR-MDOZ(1.00g，3.84mmol)的乙酸乙酯(4mL)和乙醇(1mL)的溶液添加草酸(176mg)。在室温下搅拌10分钟以上后，确认析出物，添加乙酸乙酯(4mL)和乙醇(1mL)。在室温下搅拌30分钟后，滤取析出的结晶并用乙酸乙酯(4mL)洗涤，减压干燥。以收率92.2%得到SR-MDOZ的0.5草酸盐(1.08g，3.54mmol)。

在室温下向SR-MDOZ(3.273g，12.57mmol)的乙酸乙酯(49mL)和乙醇(6.5mL)的溶液添加富马酸(1.60g)。在室温下搅拌约1小时，在50℃至60℃下搅拌约2小时，再在室温下搅拌整夜。滤取析出的结晶并用乙酸乙酯(15mL)洗涤，在50℃下减压干燥。以收率90.8%得到SR-MDOZ的单富马酸盐(4.295g，11.41mmol)。

测定所得各种SR-MDOZ的盐的熔点。

[表6]

。

[实施例12]SR-MDPZ(化合物[16])的制备

的制备

[化101]

在氮气氛下，向SR-MDOZ-OX[15](12.0g，34.2mmol)添加乙醇(36mL)，接着，依次添加水(72mL)、CPPY[20](5.36g，34.9mmol)和K₃PO₄(21.8g，103mmol)。将反应混合液在80℃下搅拌5小时后，冷却至40℃，在40℃下添加甲苯(120mL)，分离有机层。将所得有机层用20%碳酸钾水溶液(48mL)洗涤后，再用水(48mL)洗涤2次。接着，在减压下馏去有机层的溶剂。向该浓缩残渣中添加叔丁醇(60mL)并浓缩，重复该操作3次。向浓缩残渣加入叔丁醇(36mL)，得到SR-MDPZ[16]的叔丁醇溶液(61.1g，相当34.2mmol)。所得SR-MDPZ的叔丁醇溶液以收率100%地用于下一工序。

利用乙酸乙酯和正庚烷混合溶剂将用相同方法合成的SR-MDPZ以固体的形式获得，测定NMR和MS。

[实施例13]SR-MDOP(化合物[17])的制备

[化102]

在氮气氛下，向SR-MDPZ[16]的叔丁醇溶液(相当于34.2mmol)添加甲酸铵(10.8g，171mmol)、水(60mL)和10%钯碳(川研ファインケミカル公司制 M型，52.6%含水，1.20g)。在40℃下将反应混合液搅拌13小时后，冷却至室温，将不溶物过滤除去。将反应容器和不溶物用叔丁醇(24mL)洗涤，向洗涤液和滤液添加8M氢氧化钠水溶液(25.7mL，205mmol)和氯化钠(13.2g)。在50℃下将反应混合液搅拌2小时后，在室温下添加甲苯(84mL)，分离有机层。将所得有机层用20%食盐水(60mL)洗涤，接着，添加无水硫酸钠并搅拌后，过滤硫酸钠。将过滤残渣用甲苯：叔丁醇=1：1混合溶液(48mL)洗涤，合并滤液和洗涤液，在减压下馏去溶剂。向浓缩残渣添加甲苯(60mL)，在50℃下搅拌2小时后，在减压下馏去溶剂。向浓缩残渣再添加甲苯(60mL)并浓缩。向浓缩残渣添加甲苯(48mL)，在室温下搅拌1小时，接着，在水冷却下搅拌1小时。滤取析出的固体，将所得固体用甲苯(24mL)洗涤。将所得湿固体在减压下干燥，由此以收率84.8%得到SR-MDOP[17](7.07g，29.1mmol)。

测定用相同方法合成的SR-MDOP的NMR和MS。

[实施例14]化合物A的1-乙醇合物(化合物[18])的制备

[化103]

在氮气氛下，向SR-MDOP[17](5.00g，20.5mmol)添加乙腈(60mL)和三乙基胺(416mg，4.11mmol)后，在45℃下滴加DPCN[21](3.69g，22.6mmol)的乙腈(35mL)溶液，将所使用的滴液漏斗用乙腈(5.0mL)洗涤，将洗涤液添加至反应混合液。将反应混合液在45℃下搅拌3小时后，冷却至室温。向反应后混合液加入5%碳酸氢钠水(25mL)、10%食盐水(25mL)和乙酸乙酯(50mL)并搅拌后，分离有机层。在减压下馏去有机层的溶剂。向浓缩残渣添加四氢呋喃(50mL)并浓缩，重复该操作4次。向浓缩残渣添加四氢呋喃(50mL)，添加水，以使溶液的水分含量达到5.5%，将析出的不溶物过滤除去。将反应容器和过滤残渣用四氢呋喃(15mL)洗涤，将洗涤液添加至滤液后，在减压下馏去滤液的溶剂。向浓缩残渣添加乙醇(50mL)和用下述实施例15的方法预先制备的化合物A的结晶(5.1mg)，在室温下搅拌1小时后，在减压下馏去溶剂，添加乙醇(50mL)并再次浓缩。向浓缩残渣添加乙醇(15mL)，在室温下搅拌1小时。滤取析出的固体，将所得固体用乙醇(20mL)洗涤。将所得湿固体在减压下干燥，由此以收率85.5%得到化合物A的1-乙醇合物[18](6.26g，17.6mmol)。

测定用相同方法合成的化合物A的1-乙醇合物的NMR和MS。

对于实施例14中所得化合物A的1-乙醇合物，利用粉末X射线衍射法测定衍射角2θ和衍射强度。所得谱图示于图5。

图5的各峰示于下表。

[表7]

。

对于用相同方法合成的化合物A的1-乙醇合物，利用粉末X射线衍射法测定衍射角2θ和衍射强度。所得谱图示于图6。

图6的各峰示于下表。

[表8]

。

[实施例15]化合物A(化合物[19])的纯化

[化104]

在氮气氛下，混合化合物A的1-乙醇合物[18](4.00g，11.2mmol)和正丁醇(32mL)，在110℃下溶解。冷却至85℃后，添加用与本法相同的方法预先制备的化合物A的结晶(4.0mg)，在85℃下搅拌2小时、在75℃下搅拌1小时、在室温下搅拌16小时。滤取析出的固体，将所得固体用正丁醇(8.0mL)和乙酸乙酯(8.0mL)依次洗涤。将所得湿固体在减压下干燥，由此以收率91.3%得到化合物A[19](3.18g，10.2mmol)。

测定用相同方法合成的化合物A的NMR和MS。

对于用相同方法合成的化合物A，进行单结晶X射线结构解析。

(1)单结晶制作方法

向LaPha ROBO Vial2.0mL广口瓶加入10mg的化合物A，加入氯仿0.5mL并盖上盖子，使化合物A完全溶解。为了使溶剂缓慢地蒸发，用TERUMO注射器针在带盖的瓶上开孔，使瓶在室温静置。将所得单结晶用于结构解析。

(2)测定器

光束线：SPring-8 BL32B2

检测器：Rigaku R-AXIS V 衍射仪

(3)测定方法

对单结晶照射0.71068Å的放射光，测定X射线衍射数据。

(4)分析方法

通过利用所得化合物A的氯仿合物所具有的氯原子的X射线异常散射效果的方法，确定化合物A的绝对立体构型为(3S，4R)。通过化合物A的绝对立体构型确定化合物A的各制备中间体的立体结构。

[实施例16]S-MABB-HC(化合物[5])的制备

[化105]

工序1

[化106]

在氮气氛下，在室温下向四氢呋喃(450L)添加S-BAPO[1](90.0kg，545mol)。在室温下向该悬浮液中添加碳酸钾(135.5g，981mol)。在室温下向该溶液中添加TBBA(148.7kg，763mol)，将所使用的滴液漏斗用四氢呋喃(45L)洗涤，将洗涤液添加至反应混合液。将反应混合液在55℃下搅拌22小时后，冷却至室温。向反应混合液中添加水(450L)和正庚烷(450L)并搅拌后，分离有机层。向所得有机层加入10%氯化钠水溶液(450L)并搅拌后，分离有机层。向有机层添加2mol/L盐酸(450L)并搅拌后，分取水层。在15℃至30℃下向所得水层滴加4mol/L氢氧化钠水溶液，达到pH 7.0至8.0。向水层加入甲苯(450L)并搅拌后，分离有机层。向有机层添加水(450L)并搅拌后，分离有机层。在减压下、外温50℃下，馏去有机层的溶剂，残渣达到180L。向该浓缩残渣中添加甲苯(270L)，在减压下、外温50℃下，馏去溶剂，残渣达到180L。所得S-BBMO[2]的甲苯溶液以收率100%地用于下一工序。

工序2

[化107]

在氮气氛下，在室温下向S-BBMO[2]的甲苯溶液(相当于545mol)添加四氢呋喃(450L)和三乙基胺(82.7kg，818mol)。将所使用的滴液漏斗用四氢呋喃(45L)洗涤，将洗涤液添加至混合液。在0℃至30℃下向该混合液滴加甲磺酰氯(74.9kg，654mol)，将所使用的滴液漏斗用四氢呋喃(45L)洗涤，将洗涤液添加至反应混合液。在0℃至30℃下将反应混合液搅拌0.5小时，再在55℃下搅拌17小时后，冷却至室温。向反应混合液中添加水(450L)和正庚烷(450L)并搅拌后，分离有机层。向有机层添加5%柠檬酸水溶液(450L)并搅拌后，分离有机层。向有机层添加5%碳酸氢钠水(450L)并搅拌后，分离有机层。将所得有机层用水(450L)洗涤后，排出水层，在减压下、外温50℃下。馏去有机层的溶剂，直至残渣达到180L。向该浓缩残渣中添加四氢呋喃(450L)，在减压下、外温50℃下，馏去溶剂，直至残渣达到180L。所得R-BCAB[3]的四氢呋喃溶液以收率100%地用于下一工序。

工序3

[化108]

在氮气氛下，在室温下向R-BCAB[3]的四氢呋喃溶液(相当于545mol)添加四氢呋喃(585L)和1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(108L)。在-10℃至5℃下向该混合液滴加20%双(三甲基甲硅烷基)氨基化锂/四氢呋喃溶液(524kg)。在-10℃至5℃下将反应混合液搅拌3.5小时后，升温至室温。向反应混合液中添加水(450L)和ノルマル庚烷(450L)并搅拌后，分离有机层。向所得有机层添加25%氯化铵水溶液(450L)并搅拌后，分离有机层。向有机层添加2mol/L盐酸(900L)并搅拌后，分离水层。在15℃至30℃下向所得水层滴加4mol/L氢氧化钠水溶液，以使pH达到7.0-8.0。向水层添加乙酸乙酯(450L)并搅拌后，分离有机层。向有机层添加水(450L)并搅拌后，分离有机层。向有机层添加活性碳(18kg)并搅拌后，过滤活性碳。将过滤器和活性碳用乙酸乙酯(450L)洗涤，将洗涤液添加至滤液。在减压下、外温50℃下，馏去滤液的溶剂，直至残渣达到180L。向该浓缩残渣中添加乙酸乙酯(270L)，并在减压下、外温50℃下馏去溶剂，直至残渣达到180L。所得S-MABB[4]的乙酸乙酯溶液以收率100%地用于下一工序。

工序4

[化109]

在氮气氛下，向S-MABB[4]的乙酸乙酯溶液(相当于545mol)添加乙酸异丙基酯(1080L)和用与本法相同的方法预先制备的S-MABB-HC的结晶(225g)。在0℃至30℃下滴加4mol/L氯化氢/乙酸乙酯溶液(136L)。在0℃至30℃下将反应混合液搅拌24小时后，滤取析出的固体，将所得固体用乙酸异丙基酯(360L)洗涤。将所得湿固体在减压下干燥，由此由S-BAPO[1]以收率69.0%得到S-MABB-HC[5](111.9kg，376mol)。

[实施例17]S-MACB-HC(化合物[6])的制备

[化110]

在氮气氛下，向S-MABB-HC[5](111.9kg，376mol)中添加甲醇(336L)。向该混合液添加10%钯碳(50%含水，11.2kg)和甲醇(112L)的悬浮液。将该混合液在氢压0.4MPa下搅拌11小时后，过滤钯碳。将反应容器和钯碳用甲醇(224L)洗涤后，将洗涤液添加至滤液。所得S-MACB-HC[6]的甲醇溶液以收率100%地用于下一工序。

[实施例18]S-ZMAB(化合物[7])的制备

[化111]

在氮气氛下，向S-MACB-HC[6]的甲醇溶液(相当于376mol)添加N，N-二异丙基乙基胺(106.8kg，827mol)。将所使用的滴液漏斗用四氢呋喃(56L)洗涤，将洗涤液添加至反应混合液。在0℃至15℃下向该反应混合液中滴加氯甲酸苄基酯(64.1kg，376mol)。将所使用的滴液漏斗用四氢呋喃(56L)洗涤，将洗涤液添加至反应混合液。在0℃下将反应混合液搅拌2小时后，在减压下、外温50℃下馏去溶剂，直至残渣达到224L。向所得浓缩残渣添加乙酸乙酯(560L)，在减压下、外温50℃下馏去溶剂，直至残渣达到224L，重复该操作2次。向浓缩残渣添加水(560L)和乙酸乙酯(1119L)并搅拌后，分离有机层。向有机层添加5%柠檬酸水溶液(560L)并搅拌后，分离有机层。向所得有机层添加5%碳酸氢钠水(560L)并搅拌后，分离有机层。向有机层添加水(560L)并搅拌后，分离有机层。在减压下、外温50℃下，馏去有机层的溶剂，直至残渣达到224L。向所得浓缩残渣添加四氢呋喃(224L)，在减压下、外温50℃下，馏去溶剂直至残渣达到224L，重复该操作2次。所得S-ZMAB[7]的四氢呋喃溶液以收率100%地用于下一工序。

[实施例19]RS-ZMBB(化合物[8])的制备

[化112]

在氮气氛下，向S-ZMAB[7]的四氢呋喃溶液(相当于188mol)添加四氢呋喃(308L)。在-70℃至-60℃下向该溶液中滴加20%双(三甲基甲硅烷基)氨基化锂/四氢呋喃溶液(188.8kg)后，将反应混合液在-70℃至-60℃下搅拌3小时。向反应混合液在-70℃至-60℃下滴加用四氢呋喃(84L)稀释了的TBBA(44kg，226mol)。将所使用的滴液漏斗用四氢呋喃(28L)洗涤，将洗涤液添加至反应混合液。将反应混合液在-70℃至-60℃下搅拌2.5小时后，升温至0℃。在0℃至30℃下向反应混合液中添加15%氯化铵水溶液(280L)和乙酸乙酯(560L)并搅拌后，分离有机层。将所得有机层用10%柠檬酸水溶液(280L)洗涤2次，用8.5%碳酸氢钠水(280L)、水(280L)依次洗涤后，在减压下、外温50℃下，馏去有机层的溶剂，直至残渣达到112L。向该浓缩残渣中添加乙腈(280L)，在减压下、外温50℃下馏去溶剂，直至残渣达到112L。所得RS-ZMBB[8]的乙腈溶液以收率100%地用于下一工序。

[实施例20]RS-ZMAA-DN・2H₂O(化合物[9])的制备

[化113]

在氮气氛下，向RS-ZMBB[8]的乙腈溶液(相当于376mol)添加乙腈(280L)和磷酸(346.5kg)。用乙腈(56L)洗涤所使用的容器，将洗涤液添加至反应混合液。在55℃至65℃下将反应混合液搅拌9小时后，冷却至室温。向反应混合液中添加5%氯化钠水溶液(560L)和乙酸乙酯(1119L)并搅拌后，分离有机层。向有机层添加5%氯化钠水溶液(560L)并搅拌后，分离有机层，重复该操作2次。向所得有机层添加水(560L)并搅拌后，分离有机层。在减压下、外温50℃下，馏去有机层的溶剂，直至残渣达到224L。向该浓缩残渣中添加乙腈(560L)，在减压下、外温50℃下，馏去溶剂直至残渣达到224L，重复该操作2次。将所得RS-ZMAA[10]的乙腈溶液以收率100%地方式用于RS-ZMAA-DN[9]的制备。向RS-ZMAA[10]的乙腈溶液添加乙腈(1063L)和水(168L)。在0℃至30℃下向该溶液中滴加4mol/L氢氧化钠水溶液(188L，752mol)。在室温下搅拌1小时后，在室温下滴加乙腈(336L)，在室温下再搅拌1小时。滤取析出的固体，将所得固体用乙腈：水=4：1混合溶液(224L)和乙腈(224L)依次洗涤。将所得湿固体在减压下干燥，由此由S-MABB-HC[6]以收率66.8%得到RS-ZMAA-DN・2H₂O[9](88.2kg，251mol)。

[实施例21]RS-ZMAA(化合物[10])的制备

[化114]

在氮气氛下，向1mol/L盐酸(697kg)添加RS-ZMAA-DN・2H₂O[9](115kg，297mol)和乙腈(181kg)，在室温下搅拌约30分钟后，添加乙酸乙酯(828kg)。在室温下向该反应溶液添加浓盐酸(3kg)，水层作为pH1，分离有机层。将有机层用10%食盐水(248kg)洗涤2次。使有机层通过装填有硫酸镁(25kg)的过滤器，将过滤器用乙酸乙酯(207kg)洗涤。将该洗涤液加入滤液后，在减压下馏去滤液的溶剂。向浓缩残渣添加四氢呋喃(920L)，重复减压浓缩的操作2次。向浓缩残渣添加四氢呋喃(230L)，得到RS-ZMAA[10]的四氢呋喃溶液。所得RS-ZMAA[10]的四氢呋喃溶液以收率100%地用于下一工序。

[实施例22]RS-ZMOO(化合物[11])的制备

[化115]

在氮气氛下，向RS-ZMAA[10]的四氢呋喃溶液(相当于297mol)添加四氢呋喃(633L)，在-5℃至5℃下滴加三氟化硼-二乙醚络合物(50.6kg)。接着在-5℃至5℃下滴加1.7%硼烷-四氢呋喃络合物(486kg)，在-5℃至5℃下搅拌约30分钟，再在室温下搅拌整夜。在0℃至15℃下向反应混合液滴加水(575L)，再在0℃至15℃下添加碳酸氢钠(62.4kg)，在室温下搅拌约2小时。在室温下向反应混合液中添加甲苯(575L)并搅拌，分离有机层。将所得有机层依次用10%食盐水(248kg)洗涤1次，用合并碳酸氢钠(11.8kg)和食盐(24.8kg)的水溶液(485.3kg)洗涤3次，用合并硫酸氢钾(5.9kg)和食盐(12.4kg)的水溶液(242.7g)洗涤1次，用10%食盐水(248.4kg)洗涤2次。有机层通过装填有硫酸镁(58kg)的过滤器和装填有硫酸镁(30kg)的过滤器，接着将各过滤器用甲苯(230L)洗涤。将该洗涤液添加至滤液后，在减压下馏去滤液的溶剂。浓缩残渣加入甲苯(920L)，减压浓缩后，再加入甲苯(621L)，得到RS-ZMOO[11]的甲苯溶液。所得RS-ZMOO[11]的甲苯溶液以收率100%地用于下一工序。

[实施例23]RS-ZMSS(化合物[12])的制备

[化116]

在氮气氛下，在-10℃至10℃下向RS-ZMOO[11]的甲苯溶液(相当于297mol)滴加三乙基胺(66.1kg)。在-10℃至10℃下向该反应混合液中滴加甲磺酰氯(71.4kg)，在0℃至10℃下搅拌约4小时。在0℃至20℃下向该反应混合液中滴加水(345L)，在0℃至20℃下搅拌约30分钟后，分离有机层。将所得有机层用10%食盐水(248kg)洗涤2次。所得有机层通过装填有硫酸镁(35kg)的过滤器，接着将过滤器用甲苯(230L)洗涤。将该洗涤液添加至滤液，在减压下馏去滤液的溶剂。向浓缩残渣添加甲苯(690L)，得到RS-ZMSS[12]的甲苯溶液。所得RS-ZMSS[12]的甲苯溶液以收率100%地用于下一工序。

[实施例24]SR-ZMDB(化合物[13])的制备

[化117]

在氮气氛下，在室温下向RS-ZMSS[12]的甲苯溶液(相当于297mol)滴加苄基胺(222.7kg)。将该反应混合液在室温下搅拌约1小时20分钟、在55℃至65℃下搅拌约3小时，接着，在70℃至80℃下搅拌约8小时。将反应混合液冷却至室温后，滴加10%食盐水(373kg)，再加入甲苯(460L)并搅拌后，分离有机层。将所得有机层依次用10%食盐水(248kg)和乙酸(32.1kg)的溶液洗涤2次、用10%食盐水(149kg)洗涤1次。在减压下馏去有机层的溶剂，直至残渣达到约半量，然后在室温下加入乙酸酐(18.2kg)并搅拌约2小时。在室温下向反应混合液滴加硫酸氢钾(48.5kg)和水(1150kg)的水溶液，搅拌后，分离水层。将所得水层用甲苯(230L)洗涤后，在室温下依次添加甲苯(920L)和碳酸氢钠(82.3kg)并搅拌。分离有机层，将所得有机层用10%食盐水(149kg)洗涤。所得有机层通过装填有硫酸镁(35kg)的过滤器，接着将过滤器用甲苯(230L)洗涤。将洗涤液添加至滤液后，在减压下馏去滤液的溶剂。向所得浓缩残渣添加甲苯(460L)，得到SR-ZMDB[13]的甲苯溶液。SR-ZMDB[13]的甲苯溶液以收率100%地用于下一工序。

[实施例25]SR-MDOZ(化合物[14])的制备

[化118]

在氮气氛下，使氯甲酸1-氯乙基酯(46.7kg)溶于甲苯(345L)，在0℃至10℃下滴加SR-ZMDB[13]的甲苯溶液(相当于297mol)。将装入过SR-ZMDB的甲苯溶液的容器用甲苯(58L)洗涤，将洗涤液添加至反应混合液。在0℃至10℃下向反应混合液滴加三乙基胺(9.0kg)，在15℃至25℃下搅拌约3小时后，加入甲醇(454kg)，在50℃至60℃下搅拌约2小时。将该反应液减压浓缩，直至残渣达到约460L，向所得浓缩残渣在15℃至30℃下滴加2mol/L盐酸(621kg)并搅拌后，分离水层。将所得水层用甲苯(345L)洗涤2次。向该水层添加20%食盐水(661kg)和四氢呋喃(1150L)后，在0℃至15℃下滴加8mol/L氢氧化钠水溶液(292kg)。分离反应混合液的有机层，将所得有机层用20%食盐水(265kg)洗涤2次后，在减压下馏去有机层的溶剂。向所得浓缩残渣添加四氢呋喃(1150L)，减压浓缩，进行该操作2次。向所得浓缩残渣添加四氢呋喃(1150L)后通过装填有硫酸镁(35kg)的过滤器。将过滤器用四氢呋喃(345L)洗涤，将洗涤液添加至滤液。在减压下馏去滤液的溶剂直至残渣达到230L以下。向所得浓缩残渣添加四氢呋喃(30L)，以收率67.0%得到SR-MDOZ[14]的四氢呋喃溶液(净重51.9kg、199mol)。

[实施例26]SR-MDOZ-OX(化合物[15])的制备

[化119]

在氮气氛下，使草酸(19.7kg)用四氢呋喃(1038L)溶解，在室温下滴加SR-MDOZ[14]的四氢呋喃溶液(99.5mol)。在室温下向该溶液中添加用与本法相同的方法得到的SR-MDOZ-OX的结晶(26g)，在室温下搅拌约2.5小时，使结晶析出。向所得浆料液滴加SR-MDOZ的四氢呋喃溶液(99.5mol)。将装入过SR-MDOZ的四氢呋喃溶液的容器用四氢呋喃(52L)洗涤后，将洗涤液添加至浆料液，在室温下搅拌约1小时。加热该浆料液，在50℃至60℃下搅拌约2小时后，在室温下搅拌整夜。过滤该浆料液，将湿结晶在四氢呋喃(350L)下洗涤，在减压下干燥，由此以收率88.4%得到SR-MDOZ-OX[15]的结晶(61.8kg，176mol)。

[实施例27]SR-MDPZ(化合物[16])的制备

[化120]

在氮气氛下，向SR-MDOZ-OX[15](32.0kg，91.3mol)添加乙醇(77kg)，接着，依次添加水(190L)、CPPY[20](14.3Kg，93.1mol)和K₃PO₄(58.2kg，274mol)。反应混合液在75℃至85℃下搅拌3.5小时后，冷却直至30℃至40℃，在30℃至40℃下添加甲苯(280kg)，分离有机层。将所得有机层用20%碳酸钾水溶液(126kg)洗涤后，再用水(130L)洗涤2次。接着，所得有机层在减压下馏去溶剂。向该浓缩残渣中添加叔丁醇(120kg)并浓缩，重复该操作3次。向浓缩残渣添加叔丁醇(67kg)和水(16L)，得到SR-MDPZ[16]的含水叔丁醇溶液(210kg，相当于91.3mol)。所得SR-MDPZ的含水叔丁醇溶液以收率100%地用于下一工序。

[实施例28]SR-MDOP(化合物[17])的制备

[化121]

在氮气氛下，向SR-MDPZ[16]的含水叔丁醇溶液(相当于91.3mol)添加甲酸铵(28.9kg，458mol)、水(147L)和10%钯碳(川研ファインケミカル公司制 M型，52.6%含水，3.20kg)。将该反应混合液在35℃至45℃下搅拌12小时后，冷却直至15℃至30℃，将不溶物过滤除去。将反应容器和不溶物用叔丁醇(48kg)洗涤，向洗涤液和滤液添加8M氢氧化钠水溶液(88.0kg，547mol)和氯化钠(35.0kg)。将反应混合液在40℃至50℃下搅拌2小时后，在室温下加入甲苯(190kg)并分离有机层。将所得有机层用20%食盐水(162kg)洗涤，接着，添加无水硫酸钠(48.0kg)并搅拌后，过滤硫酸钠。将过滤残渣用甲苯：叔丁醇=1：1混合溶液(103kg)洗涤，合并滤液和洗涤液，在减压下馏去溶剂。向浓缩残渣添加甲苯(140kg)，在40℃至50℃下搅拌1小时后，在减压下馏去溶剂。向浓缩残渣再添加甲苯(140kg)并浓缩。向浓缩残渣添加甲苯(133kg)，在15℃至30℃下搅拌1小时，接着，在0℃至10℃下搅拌1小时。滤取析出的固体，将所得固体用甲苯(55kg)洗涤。将所得湿固体在减压下干燥，由此以收率85.9%得到SR-MDOP[17](19.1kg，78.5mol)。

[实施例29]化合物A的1-乙醇合物(化合物[18])的制备

[化122]

在氮气氛下，向SR-MDOP[17](18.6kg，76.4mol)添加乙腈(170kg)和三乙基胺(1.55kg，15.3mol)后，在40℃至50℃下滴加DPCN[21](13.7kg，83.9mol)的乙腈(100kg)溶液。将所使用的滴液漏斗用乙腈(15kg)洗涤，将洗涤液添加至反应混合液。在40℃至50℃下将反应混合液搅拌20小时后，冷却直至15℃至30℃。向反应后混合液添加5%碳酸氢钠水(93.7kg)、10%食盐水(93.3kg)和乙酸乙酯(170kg)并搅拌后，分离有机层。在减压下馏去有机层的溶剂。向浓缩残渣添加四氢呋喃(170kg)并浓缩，重复该操作3次。向浓缩残渣添加四氢呋喃(170kg)，将析出的不溶物过滤除去。将反应容器和过滤残渣用四氢呋喃(50kg)洗涤，将洗涤液添加至滤液后，在减压下馏去滤液的溶剂。向浓缩残渣添加乙醇(150kg)，在15℃至30℃下搅拌1小时后，在减压下滤去溶剂，加入乙醇(150kg)并再次浓缩。向浓缩残渣加入乙醇(50kg)，在0℃至10℃下搅拌1小时。滤取析出的固体，将所得湿固体在减压下干燥，由此以收率88.8%得到化合物A的1-乙醇合物[18](24.2kg，67.9mol)。

[实施例30]化合物A(化合物[19])的纯化

[化123]

在氮气氛下，混合化合物A的1-乙醇合物[18](24.0kg，67.3mol)和正丁醇(146kg)，在100℃至110℃下溶解。将该溶液在95℃至110℃下过滤，将溶解容器和过滤残渣用正丁醇(9.8kg)洗涤，将洗涤液添加至滤液。将滤液冷却至80℃至85℃后，添加用与本法相同的方法预先制备的化合物A的结晶(24g)。将该混合液在80℃至85℃下搅拌2小时、在70℃至75℃下搅拌1小时后，用5小时冷却直至20℃至25℃，在15℃至25℃下搅拌13小时。滤取析出的固体，将所得固体用正丁醇(38kg)和乙酸乙酯(44kg)依次洗涤。将所得湿固体在减压下干燥，由此以收率91.3%得到化合物A[19](19.1kg，61.5mol)。所得化合物利用粉末X射线分析和赤外分光法等进行分析，确认为化合物A。

[实施例31]化合物A(化合物[19])的制备

[化124]

在氮气氛下，向SR-MDOP[17](90.0g，370mmol)添加乙腈(900mL)后，在70℃至80℃下滴加DPCN[21](63.5g，389mmol)的乙腈(540mL)溶液。将所使用的滴液漏斗用乙腈(90mL)洗涤，将洗涤液添加至反应混合液。将反应混合液在70℃至80℃下搅拌1.5小时后，加入正丁醇(900mL)，在减压下馏去溶剂。向浓缩残渣加入正丁醇(900mL)并再次浓缩。向浓缩残渣加入正丁醇，使总量为2.1L，在90℃至100℃下溶解。将该溶液冷却至60℃至70℃后，添加用与本法相同方法预先制备的化合物A的结晶(90mg)。将该混合液在60℃至70℃下搅拌2小时后，用4小时冷却至30℃。在20℃至30℃下搅拌1小时后，在0℃至5℃下搅拌4小时。滤取析出的固体，将所得固体用正丁醇(180mL)和乙酸乙酯(180mL)依次洗涤。将所得湿固体在减压下干燥，由此以收率90.5%得到化合物A[19](104g，335mmol)。

测定用相同方法合成的化合物A的NMR和MS。

[实施例32]化合物A(化合物[19])的纯化

在氮气氛下，混合上述实施例31制备的化合物A[19](100g，322mmol)和正丁醇(1.8L)，在90℃至100℃下溶解。将该溶液在85℃至100℃下过滤，将溶解容器和过滤残渣用正丁醇(200mL)洗涤，将洗涤液添加至滤液。将滤液冷却至60℃至70℃后，添加用与本法相同方法预先制备的化合物A的结晶(100mg)。将该混合液在60℃至70℃下搅拌2小时后，用3小时冷却至30℃。在20℃至30℃下搅拌1小时后，在0℃至5℃下搅拌4小时。滤取析出的固体，将所得固体用正丁醇(200mL)和乙酸乙酯(200mL)依次洗涤。将所得湿固体在减压下干燥，由此以收率91.7%得到化合物A[19](91.7g，295mmol)。所得化合物利用粉末X射线分析等分析，确认为化合物A。

测定用相同方法合成的化合物A的NMR和MS。

工业适用性

本发明的化合物作为用于制备化合物A的合成中间体是有用的。此外，本发明的制备方法提供稳定地制备良好的化学和光学纯度的化合物A的方法。进而，本发明的制备方法可以以良好的收率且稳定地制备化合物A，因此作为工业性的大量合成法是有用的。本发明的化合物A的制备中间体的制备方法提供稳定地制备良好的化学和光学纯度的化合物A的制备中间体即RS-ZMAA-DN和SR-MDOZ-OX。

Claims

1.制备方法，其是使用式[14]

[化1]

的化合物或其与有机酸的盐，制备

式[19]

[化2]

的化合物或其盐、或它们的溶剂合物的方法，其包括以下工序：(1)通过使式[14]的化合物或其与有机酸的盐与式[20]

[化3]

的化合物或其盐反应而得到式[16]

[化4]

的化合物或其盐的工序；

(2)通过从式[16]的化合物或其盐中除去保护基而得到式[17]

[化5]

的化合物或其盐的工序；和

(3)通过使式[17]的化合物或其盐与式[21]

[化6]

2.根据权利要求1所述的方法，其中，还包括通过向式[14]的化合物添加有机酸而得到式[14]的化合物的与有机酸的盐的工序。

3.根据权利要求2所述的方法，其中，还包括通过从式[13]

[化7]

的化合物中除去苄基而得到式[14]的化合物的工序。

4.根据权利要求3所述的方法，其中，还包括通过使式[12]

[化8]

的化合物与苄基胺反应而得到式[13]的化合物的工序。

5.根据权利要求4所述的方法，其中，还包括通过使式[11]

[化9]

的化合物与甲磺酰化剂反应而得到式[12]的化合物的工序。

6.根据权利要求5所述的方法，其中，还包括通过使式[10]

[化10]

的化合物还原而得到式[11]的化合物的工序。

7.根据权利要求6所述的方法，其中，在三氟化硼二乙醚络合物和硼烷‐四氢呋喃络合物的存在下进行还原。

8.根据权利要求6或7所述的方法，其中，还包括通过从式[10]

[化11]

9.根据权利要求8所述的方法，其中，还包括由式[8]

[化12]

的化合物得到式[10]的化合物的二钠盐・二水合物的工序。

10.根据权利要求9所述的方法，其中，还包括通过使式[7]

[化13]

11.根据权利要求10所述的方法，其中，还包括通过使式[6]

[化14]

12.根据权利要求11所述的方法，其中，还包括通过从式[4]

[化15]

13.式[14]

[化16]

的化合物或其与有机酸的盐。

14.式[14]

[化17]

的化合物与单草酸盐的结晶，其是使用CuKα放射而测定的在衍射角(2θ)为6.5°±0.2°、9.0°±0.2°、18.1°±0.2°、20.1°±0.2°或21.2°±0.2°处具有至少一个峰的粉末X射线衍射图谱所示的结晶。

15.根据权利要求13所述的盐，其中，与有机酸的盐为单草酸盐。

16.根据权利要求13所述的盐，其中，与有机酸的盐为单富马酸盐。

17.根据权利要求13所述的盐，其中，与有机酸的盐为单L-酒石酸盐。

18.根据权利要求13所述的盐，其中，与有机酸的盐为单D-酒石酸盐。

19.制备式[14]

[化18]

20.根据权利要求19所述的盐，其中，还包括通过从式[13]

[化19]

的化合物中除去苄基而得到式[14]的化合物的工序。

21.根据权利要求20所述的盐，其中，还包括通过使式[12]

[化20]

的化合物与苄基胺反应而得到式[13]的化合物的工序。

22.根据权利要求21所述的盐，其中，还包括通过使式[11]

[化21]

的化合物与甲磺酰化剂反应而得到式[12]的化合物的工序。

23.根据权利要求22所述的盐，其中，还包括使式[10]

[化22]

的化合物还原而得到式[11]的化合物的工序。

24.根据权利要求23所述的方法，其中，在三氟化硼二乙醚络合物和硼烷‐四氢呋喃络合物的存在下进行还原。

25.根据权利要求23或24所述的盐，其中，还包括通过从式[10]的化合物的二钠盐・二水合物中除去盐和溶剂而得到式[10]的化合物的工序。

26.根据权利要求25所述的方法，其中，还包括由式[8]

[化23]

的化合得到式[10]的化合物的二钠盐・二水合物的工序。

27.根据权利要求26所述的方法，其中，还包括使式[7]

[化24]

28.根据权利要求27所述的方法，其中，还包括使[6]

[化25]

29.根据权利要求28所述的方法，其中，还包括通过从式[4]

[化26]

30.式[10]

[化27]

的化合物的二钠盐・二水合物。

31.式[10]

[化28]

的化合物的二钠盐・二水合物的结晶，其是使用CuKα放射而测定的在衍射角(2θ)为4.9°±0.2°、12.3°±0.2°、15.0°±0.2°、19.2°±0.2°或22.7°±0.2°处具有至少一个峰的粉末X射线衍射图谱所示的结晶。

32.制备方法，其是制备式[10]

[化29]

的化合物的二钠盐・二水合物的方法，其包括由

式[8]

[化30]

的化合物得到式[10]的化合物的二钠盐・二水合物的工序。

33.根据权利要求32所述的方法，其中，还包括使式[7]

[化31]

34.根据权利要求33所述的方法，其中，还包括使式[6]

[化32]

35.根据权利要求34所述的方法，其中，还包括通过从式[4]

[化33]

36.制备方法，其是通过使式[10]

[化34]

的化合物在三氟化硼二乙醚络合物和硼烷‐四氢呋喃络合物的存在下进行还原而制备

式[11]

[化35]

的化合物的方法。