JP2023156372A - 3-(5-フルオロベンゾフラン-3-イル)-4-(5-メチル-5H-[1,3]ジオキソロ[4,5-f]インドール-7-イル)ピロール-2,5-ジオンの固体形態 - Google Patents
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Abstract
【課題】脳腫瘍、肺癌、乳癌、卵巣癌、膀胱癌、神経芽細胞腫、腎臓癌、または膵臓癌等の癌の治療に有効な、3-(5-フルオロベンゾフラン-3-イル)-4-(5-メチル-5H-[1,3]ジオキソロ[4,5-f]インドール-7-イル)ピロール-2,5-ジオンの新規な固体形態を提供する。【解決手段】アモルファスである、3-(5-フルオロベンゾフラン-3-イル)-4-(5-メチル-5H-[1,3]ジオキソロ[4,5-f]インドール-7-イル)ピロール-2,5-ジオンの固体形態とする。【選択図】図1
Description
本出願は、2017年8月11日に出願された米国仮出願第62/544,277号の優先権の利益を主張し、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
本開示は、3-(5-フルオロベンゾフラン-3-イル)-4-(5-メチル-5H-[1,3]ジオキソロ[4,5-f]インドール-7-イル)ピロール-2,5-ジオンの固体形態、その調製過程、その医薬組成物、および疾患の治療におけるその使用に関する。
3-(5-フルオロベンゾフラン-3-イル)-4-(5-メチル-5H-[1,3]ジオキソロ[4,5-f]インドール-7-イル)ピロール-2,5-ジオン(「9-ING-41」)は以下のような化学構造を有する。
9-ING-41は、脳、肺、乳房、卵巣、膀胱、神経芽細胞腫、腎臓、および膵臓癌を含む癌の治療、ならびに外傷性脳損傷の治療に有用であると報告されている。
9-ING-41の構造、特性、および/または生物活性は、米国特許第8,207,216号、Gaisinaら(Gaisina et al., From a Natural Product Lead to the Identification of Potent and Selective Benzofuran-3-yl-(indol-3-yl)maleimides as Glycogen Synthase Kinase 3β Inhibitors That Suppress Proliferation and Survival of Pancreatic Cancer Cells, J. Med. Chem. 2009, 52, 1853-1863)およびHilliardら(Hilliard, et al., Glycogen synthase kinase 3β inhibitors induce apoptosis in ovarian cancer cells and inhibit in-vivo tumor growth, Anti-Cancer Drugs 2011, 22:978-985)に記載されている。
9-ING-41の新規な固体形態(多形体および溶媒和物を含む)が必要である。
本開示は、9-ING-41の固体形態、9-ING-41の固体形態の調製過程、9-ING-41の固体形態を有する医薬組成物、9-ING-41の固体形態を投与する工程を有する治療方法に関する。
いくつかの態様において、本開示は、3-(5-フルオロベンゾフラン-3-イル)-4-(5-メチル-5H-[1,3]ジオキソロ[4,5-f]インドール-7-イル)ピロール-2,5-ジオン(「9-ING-41」)の結晶形態Iである固体形態に関する。他の態様において、本開示は、3-(5-フルオロベンゾフラン-3-イル)-4-(5-メチル-5H-[1,3]ジオキソロ[4,5-f]インドール-7-イル)ピロール-2,5-ジオン(「9-ING-41」)の溶媒和物1、溶媒和物2、溶媒和物3、溶媒和物4、溶媒和物5、溶媒和物6、溶媒和物7、溶媒和物8、または溶媒和物9である固体形態に関する。さらに他の態様において、本開示は、アモルファス3-(5-フルオロベンゾフラン-3-イル)-4-(5-メチル-5H-[1,3]ジオキソロ[4,5-f]インドール-7-イル)ピロール-2,5-ジオン(「9-ING-41」)に関する。
本開示は、調製する過程も提供する。
本開示は、9-ING-41の固体形態を含む医薬組成物、ならびにそれらの調製方法も提供する。
本開示はまた、それを必要とする患者に治療有効量の開示された9-ING-41の固体形態を投与する工程を有する疾患を治療する方法を提供する。
本開示は、9-ING-41の固体形態、その調製過程、および固体状態形態を有する医薬組成物に関する。本開示はまた、9-ING-41の記載された固体状態形態の、9-ING-41、9-ING-41塩およびそれらの固体状態形態の他の固体状態形態への変換に関する。
「9-ING-41」という名称3-(5-フルオロ-1-ベンゾフラン-3-イル)-4-[5-メチル-2H,5H-[1,3]ジオキソロ[4,5-f]インドール-7-イル]-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-2,5-ジオンの別名である、3-(5-フルオロベンゾフラン-3-イル)-4-(5-メチル-5H-[1,3]ジオキソロ[4,5-f]インドール-7-イル)ピロール-2,5-ジオンの別名である。これらの名称は、本明細書において同じ意味で使用される。
本開示による9-ING-41の固体形態は、化学的または多形純度、流動性、溶解性、溶解速度、生物学的利用能、形態または晶癖、多形変換に関する化学的安定性、熱的および機械的安定性、脱水および/または貯蔵安定性に対する安定性などの安定性、低吸湿性、残留溶媒の低含有量、圧縮率や嵩密度などの有利な加工および取り扱い特性の少なくとも1つから選択される有利な特性を有し得る。
本明細書では、結晶形態は、図に「示される」ようなグラフィカルデータによって特徴付けられると言及されることがある。このようなデータには、例えば、粉末X線回折図(XRPD)、示差走査熱量測定(DSC)サーモグラム、熱重量分析(TGA)プロファイル、および動的蒸気収着プロファイル(DVS)が含まれる。当技術分野で周知のように、グラフィカルデータは、数値またはピーク位置のみを参照することによって必ずしも説明できないそれぞれの固体形態をさらに定義する追加の技術情報を提供する可能性がある。したがって、本明細書の図面のグラフィカルデータを参照する場合の「実質的に示される」という用語は、本明細書に描かれたものと必ずしも同一ではないが、当業者によって考慮される場合、それは実験誤差または偏差の範囲内に収まる。当業者は、本明細書の図面のグラフィカルデータを未知の結晶形態について生成されたグラフィカルデータと容易に比較し、2組のグラフィカルデータが同じ結晶形態または2つの異なる結晶形態を特徴づけているかどうかを確認できるであろう。
本明細書では、固体、結晶形態を「多形的に純粋」または「他の形態を実質的に含まない」と称する場合がある。この文脈で本明細書において使用する場合、「他の形態を実質的に含まない」という表現は、固体形態が、約20%以下、約10%以下、約5%以下、約2%以下、約1%以下、または0%の、例えばXRPDにより測定された対象化合物の他の形態を含むことを意味すると理解される。したがって、他の固体形態を実質的に含まないと本明細書に記載される9-ING-41の固体形態は、約80%(w/w)以上、約90%(w/w)以上、約95%(w/w)以上、約98%(w/w)以上、約99%(w/w)以上、または約100%の9-ING-41の対象固体形態を含むと理解される。したがって、本開示のいくつかの実施形態では、記載される9-ING-41の固体形態は、約1%から約20%(w/w)、約5%から約20%(w/w)、または約5%から約10%(w/w)の9-ING-41の他の1つ以上の他の固体形態を含むことがある。
本明細書で使用する場合、特に明記しない限り、本明細書で報告するXRPDピークは、CuKα放射を使用して測定され、λ=1.5419Åである。
修飾語句「約」は、2つの終点の絶対値によって定義される範囲を開示していると見なされる必要がある。例えば、表現「約2から約4」は、「2から4」の範囲も開示している。単一の数字を修飾するために使用される場合、用語「約」は、示された数のプラスまたはマイナス10%を指し、および、示された数を含む。例えば、「約10%」は9%から11%の範囲を示し、「約1」は0.9~1.1を意味する。
本明細書で使用される用語「溶媒和物」は、別段の指示がない限り、結晶構造に溶媒を組み込む結晶形態を指す。溶媒が水である場合、溶媒和物はしばしば「水和物」と呼ばれる。溶媒和物中の溶媒は、化学量論的または非化学量論的量で存在し得る。
いくつかの態様では、本開示は、9-ING-41の固体形態に関する。
いくつかの態様において、固体形態は9-ING-41の結晶形態Iである。他の態様では、固体形態は、9-ING-41の他の固体形態を実質的に含まない9-ING-41の結晶形態Iである。9-ING-41の結晶形態Iは、実質的に図1に示すようなXRPDを示す。
本開示のいくつかの実施形態において、9-ING-41の結晶形態Iは、表1に列挙されている角度の1つにピークを含むXRPDパターンによって特徴づけられる。他の態様において、9-ING-41の結晶形態Iは、上記の表1に列挙されている角度の1つに複数のピークを含むXRPDパターンによって特徴づけられる。他の態様において、9-ING-41の結晶形態Iは、上記の表1に列挙されている角度から選択される2つのピークを含むXRPDパターンによって特徴づけられる。他の態様において、9-ING-41の結晶形態Iは、上記の表1に列挙されている角度から選択される3つのピークを含むXRPDパターンによって特徴づけられる。他の態様において、9-ING-41の結晶形態Iは、上記の表1に列挙されている角度から選択される4つのピークを含むXRPDパターンによって特徴づけられる。他の態様において、9-ING-41の結晶形態Iは、上記の表1に列挙されている角度から選択される5つのピークを含むXRPDパターンによって特徴づけられる。他の態様において、9-ING-41の結晶形態Iは、上記の表1に列挙されている角度から選択される6つのピークを含むXRPDパターンによって特徴づけられる。他の態様において、9-ING-41の結晶形態Iは、上記の表1に列挙されている角度から選択される7つのピークを含むXRPDパターンによって特徴づけられる。他の態様において、9-ING-41の結晶形態Iは、上記の表1に列挙されている角度から選択される8つのピークを含むXRPDパターンによって特徴づけられる。他の態様において、9-ING-41の結晶形態Iは、上記の表1に列挙されている角度から選択される9つのピークを含むXRPDパターンによって特徴づけられる。他の態様において、9-ING-41の結晶形態Iは、上記の表1に列挙されている角度から選択される10のピークを含むXRPDパターンによって特徴づけられる。他の態様において、9-ING-41の結晶形態Iは、上記の表1に列挙されている角度から選択される10を超えるピークを含むXRPDパターンによって特徴づけられる。
一部の実施形態では、9-ING-41の結晶形態Iは、5.5度±0.2度2-シータにピークを有するXRPDパターンによって特徴づけられる。他の実施形態において、9-ING-41の結晶形態Iは、20.4、22.1、および24.7度±0.2度2-シータにピークを有するXRPDパターンによって特徴づけられる。他の実施形態において、9-ING-41の結晶形態Iは、17.7、18.4、18.9、および20.8度±0.2度2-シータにピークを有するXRPDパターンによって特徴づけられる。さらに他の実施形態において、9-ING-41の結晶形態Iは、5.5、9.4、11.8、13.4、15.3、24.7、および29.3度±0.2度2-シータにピークを有するXRPDパターンによって特徴づけられる。
本開示の一部の実施形態において、9-ING-41の結晶形態Iは、5.5、9.4、11.8、13.4、15.3、17.7、18.4、18.9、20.4、20.8、22.1、24.7および29.3度±0.2度2-シータの3つ以上にピークを有するXRPDパターンによって特徴づけられる。本開示の一部の実施形態において、9-ING-41の結晶形態Iは、5.5、9.4、11.8、13.4、15.3、17.7、18.4、18.9、20.4、20.8、22.1、24.7および29.3度±0.2度2-シータの4つ以上にピークを有するXRPDパターンによって特徴づけられる。本開示の一部の実施形態において、9-ING-41の結晶形態Iは、5.5、9.4、11.8、13.4、15.3、17.7、18.4、18.9、20.4、20.8、22.1、24.7および29.3度±0.2度2-シータの5つ以上にピークを有するXRPDパターンによって特徴づけられる。本開示の一部の実施形態において、9-ING-41の結晶形態Iは、5.5、9.4、11.8、13.4、15.3、17.7、18.4、18.9、20.4、20.8、22.1、24.7および29.3度±0.2度2-シータの6つ以上にピークを有するXRPDパターンによって特徴づけられる。本開示の一部の実施形態において、9-ING-41の結晶形態Iは、5.5、9.4、11.8、13.4、15.3、17.7、18.4、18.9、20.4、20.8、22.1、24.7および29.3度±0.2度2-シータの7つ以上にピークを有するXRPDパターンによって特徴づけられる。
9-ING-41の結晶形態Iは、実質的に図2に示すようなDSCサーモグラムにより特徴づけることができる。図2が示すように、9-ING-41の結晶形態Iは、228.00℃で吸熱ピークを生じた。10℃/分の速度で加熱した場合、ピーク開始温度は226.75℃、融解エンタルピーは76.29J/gである。本開示のいくつかの実施形態において、9-ING-41の結晶形態Iは、約228℃の吸熱ピークを有するDSCサーモグラムにより特徴づけられる。本開示の他の実施形態では、9-ING-41の結晶形態Iは、約76J/gのDSC融解エンタルピーにより特徴づけられる。
9-ING-41の結晶形態Iは、10℃/分の速度で加熱されたとき、実質的に図3に示されるようなTGAプロファイルによって特徴づけられ得る。図3に示すように、9-ING-41の結晶形態Iは、10℃/分の速度で加熱した場合、約150℃と約235℃の間で加熱すると重量の約1%を失った。
9-ING-41の結晶形態Iは、実質的に図4に示されるようなDVSプロファイルによって特徴づけられ得る。図4が示すように、9-ING-41の結晶形態Iは、相対湿度80%で約0.23重量%増加した。
本開示の一部の実施形態において、9-ING-41の結晶形態Iは、5.5、9.4、11.8、13.4、15.3、17.7、18.4、18.9、20.4、20.8、22.1、24.7および29.3度±0.2度2-シータにピークを有するXRPDパターン、および10℃/分の速度で加熱した場合に約228℃の吸熱ピークを有するDSCサーモグラムにより特徴づけられる。
本開示の他の態様において、9-ING-41の固体形態は溶媒和物である。好適な態様において、9-ING-41の固体形態は溶媒和物6である。他の態様において、固体形態は、9-ING-41の他の固体形態を実質的に含まない9-ING-41溶媒和物6である。9-ING-41溶媒和物6は、実質的に図5に示すようなXRPDによって特徴づけられる。
本開示のいくつかの実施形態では、9-ING-41溶媒和物6は、上記の表2に列挙された角度の1つにピークを有するXRPDパターンによって特徴づけられる。
いくつかの実施形態において、9-ING-41溶媒和物6は、8.3度±0.2度2-シータにピークを有するXRPDパターンによって特徴づけられる。他の実施形態において、9-ING-41溶媒和物6は、8.3、14.7、16.7、22.2および24.6度±0.2度2-シータから選択される1つ、2つ、3つ、4つ、または5つのピークを有するXRPDパターンによって特徴づけられる。
9-ING-41溶媒和物6は、実質的に図6に示すようなTGAプロファイルによって特徴づけられ得る。図6が示すように、溶媒和物6は、10℃/分の速度で加熱した場合、120℃~150℃で加熱すると約4.5重量%を失った。
本開示の他の態様において、固体形態は9-ING-41溶媒和物7である。他の態様において、固体形態は、9-ING-41の他の固体形態を実質的に含まない9-ING-41溶媒和物7である。9-ING-41溶媒和物7は、実質的に図7に示すようなXRPDによって特徴づけられ得る。
本開示のいくつかの実施形態において、9-ING-41溶媒和物7は、上記の表3に列挙された角度の1つにピークを有するXRPDパターンによって特徴づけられる。
いくつかの実施形態において、9-ING-41溶媒和物7は、8.2度±0.2度2-シータにピークを有するXRPDパターンによって特徴づけられる。他の実施形態において、9-ING-41溶媒和物7は、8.2、16.5、24.6および24.8度±0.2度2-シータから選択される1つ、2つ、3つ、または4つのピークを有するXRPDパターンによって特徴づけられる。
9-ING-41溶媒和物7は、10℃/分の速度で加熱された場合、実質的に図8に示すようなTGAプロファイルによって特徴づけられ得る。図8が示すように、溶媒和物7は、10℃/分の速度で加熱した場合、100℃~160℃で加熱すると約5重量%を失った。
本開示の他の態様において、9-ING-41の固体形態は9-ING-41溶媒和物8である。他の態様において、固体形態は、9-ING-41の他の固体形態を実質的に含まない9-ING-41溶媒和物8である。9-ING-41溶媒和物8は、実質的に図9に示すようなXRPDによって特徴づけられ得る。
本開示のいくつかの実施形態において、9-ING-41溶媒和物8は、上記の表4に列挙された角度の1つにピークを有するXRPDパターンによって特徴づけられる。
いくつかの実施形態において、9-ING-41溶媒和物8は、6.2度±0.2度2-シータにピークを有するXRPDパターンによって特徴づけられる。他の実施形態において、9-ING-41溶媒和物8は、6.2、11.5、12.5、12.9、15.0、16.6、18.8、21.8、25.2、および27.2±0.2度2-シータから選択される1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、6つ、7つ、8つ、9つまたは10のピークを有するXRPDパターンによって特徴づけられる。
9-ING-41溶媒和物8は、実質的に図10に示すようなTGAプロファイルによって特徴づけられ得る。図10が示すように、溶媒和物8は、90℃~120℃で加熱すると約11.25重量%減少し、10℃/分の速度で加熱した場合、130℃~150℃でさらに2.5重量%減少した。
本開示の他の態様において、9-ING-41の固体形態は9-ING-41溶媒和物9である。他の態様において、固体形態は、9-ING-41の他の固体形態を実質的に含まない9-ING-41溶媒和物9である。9-ING-41溶媒和物9は、実質的に図11に示すようなXRPDによって特徴づけられ得る。
本開示のいくつかの実施形態において、9-ING-41溶媒和物9は、上記の表5に列挙された角度の1つにピークを有するXRPDパターンによって特徴づけられる。
いくつかの実施形態において、9-ING-41溶媒和物9は、7.2度±0.2度2-シータにピークを有するXRPDパターンによって特徴づけられる。他の実施形態において、9-ING-41溶媒和物9は、7.2、14.5、15.7、19.0、22.4、25.2、および26.2±0.2度2-シータから選択される1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、6つ、またはピークを有するXRPDパターンによって特徴づけられる。
9-ING-41溶媒和物9は、10℃/分の速度で加熱された場合、実質的に図12に示すようなTGAプロファイルによって特徴づけられ得る。図12が示すように、溶媒和物9は、10℃/分の速度で加熱した場合、100℃~160℃で加熱すると約7.5重量%を失った。
本開示の他の態様において、9-ING-41の固体形態は9-ING-41溶媒和物3である。他の態様において、固体形態は、9-ING-41の他の固体形態を実質的に含まない9-ING-41溶媒和物3である。9-ING-41溶媒和物3は、実質的に図13に示すようなXRPDによって特徴づけられ得る。
本開示のいくつかの実施形態において、9-ING-41溶媒和物3は、上記の表6に列挙された角度の1つにピークを有するXRPDパターンによって特徴づけられる。
いくつかの実施形態において、9-ING-41溶媒和物3は、8.0度±0.2度2-シータにピークを有するXRPDパターンによって特徴づけられる。他の実施形態において、9-ING-41溶媒和物3は、8.0、14.6、16.2、16.3、21.7、23.0、24.3、および25.9±0.2度2-シータから選択される1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、6つ、7つまたは8つのピークを有するXRPDパターンによって特徴づけられる。
9-ING-41溶媒和物3は、10℃/分の速度で加熱された場合、実質的に図14に示すようなTGAプロファイルによって特徴づけられ得る。図14が示すように、溶媒和物3は、10℃/分の速度で加熱した場合、100℃~140℃で加熱すると約5.7重量%を失った。
本開示の他の態様において、9-ING-41の固体形態は9-ING-41溶媒和物1である。他の態様において、固体形態は、9-ING-41の他の固体形態を実質的に含まない9-ING-41溶媒和物1である。9-ING-41溶媒和物1は、実質的に図15に示すようなXRPDによって特徴づけられ得る。
本開示のいくつかの実施形態において、9-ING-41溶媒和物1は、上記の表7に列挙された角度の1つにピークを有するXRPDパターンによって特徴づけられる。
いくつかの実施形態において、9-ING-41溶媒和物1は、7.2度±0.2度2-シータにピークを有するXRPDパターンによって特徴づけられる。他の実施形態において、9-ING-41溶媒和物1は、7.2、11.0、14.6、14.8、15.6、および22.3±0.2度2-シータから選択される1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、または6つのピークを有するXRPDパターンによって特徴づけられる。
9-ING-41溶媒和物1は、10℃/分の速度で加熱された場合、実質的に図16に示すようなTGAプロファイルによって特徴づけられ得る。図16が示すように、溶媒和物1は、10℃/分の速度で加熱した場合、80℃~160℃で加熱すると約7.5重量%を失った。
本開示の他の態様において、9-ING-41の固体形態は9-ING-41溶媒和物2である。他の態様において、固体形態は、9-ING-41の他の固体形態を実質的に含まない9-ING-41溶媒和物2である。9-ING-41溶媒和物2は、実質的に図17に示すようなXRPDによって特徴づけられ得る。
本開示のいくつかの実施形態において、9-ING-41溶媒和物2は、上記の表8に列挙された角度の1つにピークを有するXRPDパターンによって特徴づけられる。
いくつかの実施形態において、9-ING-41溶媒和物2は、8.0度±0.2度2-シータにピークを有するXRPDパターンによって特徴づけられる。他の実施形態において、9-ING-41溶媒和物2は、7.3、8.0、9.1、10.1、19.1、19.3、21.3、および24.2±0.2度2-シータから選択される1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、6つ、7つまたは8つのピークを有するXRPDパターンによって特徴づけられる。
9-ING-41溶媒和物2は、10℃/分の速度で加熱された場合、実質的に図18に示すようなTGAプロファイルによって特徴づけられ得る。図18が示すように、溶媒和物2は、10℃/分の速度で加熱した場合、90℃~150℃で加熱すると約6重量%を失った。
本開示の他の態様において、9-ING-41の固体形態は9-ING-41溶媒和物4である。他の態様において、固体形態は、9-ING-41の他の固体形態を実質的に含まない9-ING-41溶媒和物4である。9-ING-41溶媒和物4は、実質的に図19に示すようなXRPDによって特徴づけられ得る。
本開示のいくつかの実施形態において、9-ING-41溶媒和物4は、上記の表9に列挙された角度の1つにピークを有するXRPDパターンによって特徴づけられる。
いくつかの実施形態において、9-ING-41溶媒和物4は、21.2度±0.2度2-シータにピークを有するXRPDパターンによって特徴づけられる。他の実施形態において、9-ING-41溶媒和物4は、9.8、10.1、10.9、17.3、20.9、21.2、および22.6±0.2度2-シータから選択される1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、6つまたは7つのピークを有するXRPDパターンによって特徴づけられる。
9-ING-41溶媒和物4は、10℃/分の速度で加熱された場合、実質的に図20に示すようなTGAプロファイルによって特徴づけられ得る。図20が示すように、溶媒和物4は、10℃/分の速度で加熱した場合、60℃~160℃で加熱すると約4.5重量%を失った。
本開示の他の態様において、9-ING-41の固体形態は9-ING-41溶媒和物5である。他の態様において、固体形態は、9-ING-41の他の固体形態を実質的に含まない9-ING-41溶媒和物5である。9-ING-41溶媒和物5は、実質的に図21に示すようなXRPDによって特徴づけられ得る。
本開示のいくつかの実施形態において、9-ING-41溶媒和物5は、上記の表10に列挙された角度の1つにピークを有するXRPDパターンによって特徴づけられる。
いくつかの実施形態において、9-ING-41溶媒和物5は、8.1度±0.2度2-シータにピークを有するXRPDパターンによって特徴づけられる。他の実施形態において、9-ING-41溶媒和物5は、5.4、8.1、14.8、16.3、21.6、および24.0±0.2度2-シータから選択される1つ、2つ、3つ、4つ、5つまたは6つのピークを有するXRPDパターンによって特徴づけられる。
9-ING-41溶媒和物5は、10℃/分の速度で加熱された場合、実質的に図22に示すようなTGAプロファイルによって特徴づけられ得る。図22が示すように、溶媒和物1は、10℃/分の速度で加熱した場合、115℃~130℃で加熱すると約2.5重量%を失った。
いくつかの態様では、本開示は、アモルファス9-ING-41に関する。アモルファス9-ING-41は、XRPDディフラクトグラムに識別可能なピークがないことによって特徴づけられる。
いくつかの態様では、本開示は、開示された9-ING-41の固体形態を調製するための過程に関する。いくつかの態様では、前記過程は、溶媒または溶媒混合物に溶解した9-ING-41の溶液を濃縮する工程を有する。
いくつかの態様では、本開示は、9-ING-41の結晶形態Iを調製するための過程に関する。いくつかの実施形態では、前記過程は、酢酸エチル/ジクロロメタン/石油エーテルの混合物に溶解した9-ING-41の溶液を(例えば、真空中または蒸発により)濃縮する工程を有する。いくつかの実施形態では、酢酸エチルとジクロロメタンと石油エーテルの体積比は約1:1:5である。
他の実施形態において、9-ING-41の結晶形態Iを調製する過程は、9-ING-41の溶液を(例えば、真空中または蒸発により)濃縮する工程を有し、前記溶液は、酢酸エチル;体積比約1:1の2-プロパノール/酢酸エチル;体積比約1:1の2-メチル-1-プロパノール/酢酸エチル;体積比約1:1の1-ブタノール/酢酸エチル;体積比約1:1の3-メチルブタノール/テトラヒドロフラン(THF);体積比約1:1の3-メチルブタノール/酢酸エチル;体積比約1:1のTHF/水;体積比約1:1のアセトニトリル/水;体積比約1:1のメチルt-ブチルエーテル(MTBE)/酢酸エチル;または体積比約1:1の水/酢酸エチル中の9-ING-41の溶液である。
さらに他の実施形態において、9-ING-41の結晶形態Iを調製する過程は、溶媒を除去し、形態Iを生成するのに十分な温度で十分な時間で1つ以上の溶媒和物1~9を加熱する工程を有する。
本開示は、9-ING-41溶媒和物、特に溶媒和物1~9を調製するための過程も包含する。一部の実施形態では、9-ING-41溶媒和物6を調製するための過程は、体積比約1:1のエタノール/アセトン、または、体積比約1:1のエタノール/酢酸エチル中の9-ING-41の溶液を(例えば、真空中または蒸発により)濃縮する工程を有する。他の実施形態では、9-ING-41溶媒和物6を調製する過程は、9-ING-41形態Iをエタノール中でスラリー化する工程を有する。
他の実施形態では、9-ING-41溶媒和物7を調製するための過程は、体積比約1:1のメタノール/THF;体積比約1:1のメタノール/アセトニトリル;体積比約1:1のメタノール/MTBE;体積比約1:1のメタノール/アセトン;および体積比約1:1のメタノール/酢酸エチル中の9-ING-41の溶液を(例えば、真空中または蒸発により)濃縮する工程を有する。他の実施形態では、9-ING-41溶媒和物7を調製する過程は、9-ING-41形態Iをメタノール中でスラリー化する工程を有する。
他の実施形態では、9-ING-41溶媒和物8を調製するための過程は、9-ING-41形態Iを酢酸エチル中でスラリー化する工程を有する。
他の実施形態では、9-ING-41溶媒和物9を調製するための過程は、アセトン、体積比約1:1のアセトニトリル/アセトン;体積比約1:1のMTBE/アセトン;または体積比約1:1のアセトン/水中の9-ING-41の溶液を(例えば、真空中または蒸発により)濃縮する工程を有する。他の実施形態では、9-ING-41溶媒和物8を調製するための過程は、9-ING-41形態Iをアセトン中でスラリー化する工程を有する。
他の実施形態では、9-ING-41溶媒和物3を調製するための過程は、体積比約1:1の2-メチル-1-プロパノール/アセトン;または体積比約1:1の1-ブタノール/アセトン中の9-ING-41の溶液を(例えば、真空中または蒸発により)濃縮する工程を有する。
他の実施形態では、9-ING-41溶媒和物1を調製するための過程は、体積比約1:1のアセトン/酢酸エチル中の9-ING-41の溶液を(例えば、真空中または蒸発により)濃縮する工程を有する。他の実施形態では、9-ING-41溶媒和物2を調製するための過程は、体積比約1:1のアセトン/トルエン中の9-ING-41の溶液を濃縮する工程を有する。他の実施形態では、9-ING-41溶媒和物4を調製するための過程は、体積比約1:1の2-プロパノール/THF中の9-ING-41の溶液を濃縮する工程を有する。他の実施形態では、9-ING-41溶媒和物5を調製するための過程は、体積比約1:1の2-プロパノール/アセトン中の9-ING-41の溶液を濃縮する工程を有する。
本開示はまた、アモルファス9-ING-41を調製するための過程を包含する。いくつかの実施形態において、アモルファス9-ING-41は、溶融9-ING-41を約0℃まで急速に冷却する工程を有する過程により調製される。他の実施形態では、アモルファス9-ING-41は、9-ING-41を10℃/分の速度で約260℃まで加熱する工程、その後、サンプルを約-40℃まで冷却する工程、その後、10℃/分の速度で約260℃まで再加熱する工程、および、その後、約40℃まで冷却する工程を有する過程によって調製される。さらに他の実施形態において、アモルファス9-ING-41は、体積比約1:1のエタノール/アセトニトリル;体積比約1:1のエタノール/トルエン;体積比約1:1の2-プロパノール/アセトニトリル;体積比約1:1の2-メチル-1-プロパノール/アセトニトリル、または、体積比約1:1のMTBE/トルエン中の9-ING-41の溶液を(例えば、真空中または蒸発により)濃縮する工程を有する過程により調製される。
本開示は、本開示の9-ING-41の固体形態と少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤とを有する医薬組成物を包含する。薬学的に許容される賦形剤は、当業者に知られているであろう。医薬組成物は、任意の便利な剤形で投与することができる。代表的な剤形には、錠剤、カプセル、カプレット、再構成可能な粉末、エリキシル、液体、コロイドまたは他のタイプの懸濁液、エマルジョン、ビーズ、ビーズレット、顆粒、微粒子、ナノ粒子、およびそれらの組み合わせが含まれる。投与される組成物の量は、治療中の被験者、被験者の体重、治療中の状態の重症度、投与方法、および処方医の判断に依存する。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、9-ING-41の結晶形態Iと少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤とを有する。
本開示は、製剤が本開示の9-ING-41の固体形態から調製される9-ING-41の滅菌水溶液または有機溶液製剤も包含する。したがって、いくつかの態様では、本開示は、9-ING-41を有する溶液である医薬組成物を調製する過程を有する。いくつかの実施形態では、9-ING-41の溶液を有する医薬組成物を調製する方法は、本開示の9-ING-41の固体形態を溶媒または溶媒混合物に溶解することを含む。いくつかの実施形態において、この方法は、9-ING-41の結晶形態Iを水性溶媒、非水性溶媒、または水性および/または非水性溶媒の混合物に溶解することを含む。実施形態における水性溶媒、非水性溶媒、または水性および/または非水性溶媒の混合物は、例えば、ポリエチレングリコール、ベンジルアルコール、ポリソルベート、トコフェリルポリエチレングリコールスクシネートなどの他の溶解成分を、他の界面活性剤、可溶化剤、または他の薬学的に許容される賦形剤と同様に含むことができる。したがって、いくつかの実施形態では、前記過程は、9-ING-41結晶形態Iを水性溶媒に溶解することを有する。
本明細書で定義される9-ING-41の固体状態形態、ならびにその医薬組成物または製剤は、外傷性脳損傷の治療と同様に、特に、脳腫瘍、肺癌、乳癌、卵巣癌、膀胱癌、神経芽細胞腫、腎臓癌、および膵臓癌を含む癌の治療のための薬剤として使用することができる。
特定の好ましい実施形態を参照して本開示を説明してきたが、他の実施形態は、明細書の検討から当業者に明らかになるであろう。本開示は、以下の実施例を参照することによりさらに説明される。本開示の範囲から逸脱することなく、材料および方法の両方に対する多くの修正を実施できることは、当業者には明らかであろう。
分析方法
XRPD分析
LynxEye検出器を備えたX線回折計(Bruker D8アドバンス)を使用して、XRPD分析を実施した。機器パラメータは以下のとおりである。
スキャン:3°(2θ)~40°(2θ)
増分:0.02°(2θ)
スキャン速度:0.3秒/工程
電圧:40KV
電流:40mA
回転:オン
サンプルホールド:バックグラウンドゼロのサンプルホルダー
LynxEye検出器を備えたX線回折計(Bruker D8アドバンス)を使用して、XRPD分析を実施した。機器パラメータは以下のとおりである。
スキャン:3°(2θ)~40°(2θ)
増分:0.02°(2θ)
スキャン速度:0.3秒/工程
電圧:40KV
電流:40mA
回転:オン
サンプルホールド:バックグラウンドゼロのサンプルホルダー
TGA分析
TA Instruments TGA Q500でTGA分析を実施した。サンプルを、タールを塗ったオープンアルミパンに入れ、10℃/分の速度で室温から最終温度まで加熱した。
TA Instruments TGA Q500でTGA分析を実施した。サンプルを、タールを塗ったオープンアルミパンに入れ、10℃/分の速度で室温から最終温度まで加熱した。
DSC分析
TA Instruments Q200でDSC分析を実施した。重量のサンプルをTA DSCパンに入れ、10℃/分の速度で最終温度まで加熱した。
TA Instruments Q200でDSC分析を実施した。重量のサンプルをTA DSCパンに入れ、10℃/分の速度で最終温度まで加熱した。
DVS分析
IGAsorp(HidenIsochema Ltd.)でDVS分析を実施した。等温試験では、チャンバーの温度を一定の25.0±1.0℃の水浴で維持した。
IGAsorp(HidenIsochema Ltd.)でDVS分析を実施した。等温試験では、チャンバーの温度を一定の25.0±1.0℃の水浴で維持した。
HPLC分析
水または緩衝液中の9-ING-41多形形態の溶解度は、以下の条件下でHPLCを使用して決定された:
機器:Agilent 1260 Infinityシリーズ
希釈剤:アセトニトリル
流量:1.5mL/分
移動相: A:水中0.05%TFA
B:アセトニトリル中0.05%TFA
注入量:1μL
カラム:XDB-C18、4.6*50mm、1.8μm
カラム温度:40℃
検出:220nm
実行時間:8分(次の注入まで2分の遅延)
勾配(T/B%):0.0/70、6.0/100、8.0/100
水または緩衝液中の9-ING-41多形形態の溶解度は、以下の条件下でHPLCを使用して決定された:
機器:Agilent 1260 Infinityシリーズ
希釈剤:アセトニトリル
流量:1.5mL/分
移動相: A:水中0.05%TFA
B:アセトニトリル中0.05%TFA
注入量:1μL
カラム:XDB-C18、4.6*50mm、1.8μm
カラム温度:40℃
検出:220nm
実行時間:8分(次の注入まで2分の遅延)
勾配(T/B%):0.0/70、6.0/100、8.0/100
水中の30%アセトニトリル中の9-ING-41多形形態の溶解度は、以下の条件下でHPLCを使用して決定された:
機器:Agilent 1260 Infinityシリーズ
希釈剤:30%アセトニトリル水溶液
流量:1.5mL/分
移動相: A:水中0.05%TFA
B:アセトニトリル中0.05%TFA
注入量:5μL
カラム:XDB-C18、4.6*50mm、1.8μm
カラム温度:40℃
検出:220nm
実行時間:8分(次の注入まで2分の遅延)
勾配(T/B%):0.0/70、6.0/100、8.0/100
機器:Agilent 1260 Infinityシリーズ
希釈剤:30%アセトニトリル水溶液
流量:1.5mL/分
移動相: A:水中0.05%TFA
B:アセトニトリル中0.05%TFA
注入量:5μL
カラム:XDB-C18、4.6*50mm、1.8μm
カラム温度:40℃
検出:220nm
実行時間:8分(次の注入まで2分の遅延)
勾配(T/B%):0.0/70、6.0/100、8.0/100
実施例
実施例1:9-ING-41の調製
粗9-ING-41は、米国特許第8,207,216号およびFrom a Natural Product Lead to the Identification of Potent and Selective Benzofuran-3-yl-(indol-3-yl)maleimides as Glycogen Synthase Kinase 3β Inhibitors That Suppress Proliferation and Survival of Pancreatic Cancer Cells, J. Med. Chem. 2009, 52, 1853-1863に記載されている一般的な方法により得ることができる。
実施例1:9-ING-41の調製
粗9-ING-41は、米国特許第8,207,216号およびFrom a Natural Product Lead to the Identification of Potent and Selective Benzofuran-3-yl-(indol-3-yl)maleimides as Glycogen Synthase Kinase 3β Inhibitors That Suppress Proliferation and Survival of Pancreatic Cancer Cells, J. Med. Chem. 2009, 52, 1853-1863に記載されている一般的な方法により得ることができる。
窒素の不活性雰囲気でパージおよび維持された3Lの四口丸底フラスコに、6-ニトロ-2H-1,3-ベンゾジオキソール-5-カルバルデヒド(200g、1.02mol、1.00当量)、酢酸アンモニウム(200g、2.59mol、2.53当量)、酢酸(2L)、およびニトロメタン(313g、5.13mol、5.00当量)を入れた。溶液は、100℃で12時間撹拌された。反応を3回繰り返した。溶液を化合して、20Lの水で希釈した。得られた溶液を3×10Lの酢酸エチルで抽出し、有機層を化合した。混合物を3×10Lの塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。これにより、450g(粗)の5-ニトロ-6-[(E)-2-ニトロエテニル]-2H-1,3-ベンゾジオキソール(1)が暗緑色固体として得られた。
中間体2の合成
中間体2の合成
鉄(120g、2.14mol、17.01当量)を、5-ニトロ-6-[(Z)-2-ニトロエテニル]-2H-1,3-ベンゾジオキソール(30g、125.97mmol、1.00当量)、酢酸(300mL)中のシリカゲル(120g)、トルエン(200mL)、およびシクロヘキサン(400mL)の懸濁液中に、80℃窒素下で、ゆっくりと添加した。得られた黒色の混合物を80℃で8時間撹拌した。反応を10回繰り返した。反応混合物は化合された。固体を濾別した。濾液を真空下で濃縮し、残渣を酢酸エチル/石油エーテル(1/5)を用いてシリカゲルカラムにかけた。収集した画分を化合して真空下で濃縮し、67.3g(33%)の2H、5H-[1、3]ジオキソロ[4、5-f]インドール(2)をオフホワイトの固体として得た。
中間体3の合成
中間体3の合成
水素化ナトリウム(19.9g、497.50mmol、1.18当量、60%)を、N,N-ジメチルホルムアミド(1.3L)中、2H,3H,5H-フロ[2,3-f]インドール(67.3g、422.78mmol、1.00当量)の溶液に、0℃、窒素下で少しずつ添加した。混合物を0℃で1時間撹拌し、CH3I(70.9g、499.51mmol、1.18当量)を滴下して添加した。得られた溶液を室温で3時間撹拌した。溶液に氷水1Lを加えてクエンチした。得られた溶液を3×1Lの酢酸エチルで抽出し、有機層を化合した。混合物を3×1Lの塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(1/10)を用いてシリカゲルカラムにかけた。収集した画分を化合して真空下で濃縮し、71g(97%)の5-メチル-2H,3H,5H-フロ[2,3-f]インドール(3)を淡黄色の固体として得た。
中間体4の合成
中間体4の合成
2-クロロ-2-オキソ酢酸エチル(220g、1.61mol、3.96当量)を、エチルエーテル(1.6L)中、5-メチル-2H,3H,5H-フロ[2,3-f]インドール(70.4g、406.44mmol、1.00当量)の溶液に、0℃、窒素下で滴下して添加した。得られた溶液を室温まで温め、4時間撹拌した。2Lの氷水を加えることで反応をゆっくりとクエンチし、Na2CO3で得られた溶液のpH値を9に調整した。得られた混合物を3×1.5Lの酢酸エチルで抽出した。有機層を化合し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、92.8g(84%)のエチル2-[5-メチル-2H,3H,5H-フロ[2,3-f]インドール-7-イル]-2-オキソアセテート(4)を淡黄色固体として得た。
1H NMR(300 MHz,DMSO-d6):δ 8.28(s,4H),7.56(s,4H),7.27(s,4H),6.17(s,1H),6.08(s,8H),4.35(q,J=7.1 Hz,7H),3.85(s,11H),3.35(s,2H),1.35(t,J=7.1 Hz,11H),1.25(s,2H).
中間体5の合成
中間体5の合成
10Lの四口丸底フラスコに、2-ブロモ-4-フルオロフェノール(500g、2.62mol、1.00当量)、N,N-ジメチルホルムアミド(5L)、炭酸カリウム(1253g、9.07モル、3.46当量)および(2E)-4-ブロモブト-2-エン酸エチル(1010g、5.23モル、2.00当量)を入れた。得られた溶液を室温で12時間撹拌した。固体を濾過により収集した。次に、15Lの水を加えて反応をクエンチさせ、3×10Lの酢酸エチルで抽出した。有機層を化合して、4×20Lの塩水で洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(1/20)を用いてシリカゲルカラムにかけた。収集した画分を化合し、真空下で濃縮して、500g(63%)のエチル(2E)-4-(2-ブロモ-4-フルオロフェノキシ)but-2-エノエート(5)を白色固体として得た。
中間体6の合成
中間体6の合成
窒素の不活性雰囲気でパージおよび維持された窒素の不活性雰囲気でパージおよび維持された2Lの三口丸底フラスコに、エチル(2E)-4-(2-ブロモ-4-フルオロフェノキシ)but-2-エノエート(125g、412.37mmol、1.00当量)、塩化ベンジルトリエチルアザニウム(99g、434.64mmol、1.05当量)、ギ酸ナトリウム二水和物(45.1g)、Pd(OAc)2(2.9g、12.92mmol、0.03当量)、炭酸ナトリウム(92g、868.01mmol、2.10当量)、およびN,N-ジメチルホルムアミド(1.25L)を入れた。得られた溶液を80℃で12時間撹拌した。反応を4回繰り返した。反応混合物を化合し、固体を濾別した。濾液を10Lの塩水で希釈し、3×5Lの酢酸エチルで抽出した。有機層を化合して、4×6Lの塩水で洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル/石油エーテル(1/20)を用いてシリカゲルカラムにかけた。収集した画分を化合して、真空下で濃縮した。これにより、258g(粗)のエチル2-(5-フルオロ-1-ベンゾフラン-3-イル)アセテート(6)が淡黄色の油として得られた。
中間体7の合成
中間体7の合成
5L丸底フラスコに、2-(5-フルオロ-1-ベンゾフラン-3-イル)酢酸エチル(147g、661.53mmol、1.00当量)、メタノール(1L)、テトラヒドロフラン(1L)、水(1L)、およびLiOH(47.7g、1.99mol、3.01当量)を入れた。得られた溶液を室温で3時間撹拌した。反応を2回繰り返した。混合物を真空下で濃縮し、次いで1Lのジクロロメタンで抽出した。水層を回収し、塩化水素(1mol/L)により層のpHを1~3に調整した。得られた溶液を3×1Lの酢酸エチルで抽出し、化合した有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。これにより、160g(62%)の2-(5-フルオロ-1-ベンゾフラン-3-イル)酢酸(7)が白色固体として得られた。
中間体8の合成
中間体8の合成
10Lの丸底フラスコに、2-(5-フルオロ-1-ベンゾフラン-3-イル)酢酸(160g、824.1mmol、1.00当量)、NH4Cl(436g、8.16mol、9.89当量)、N,N-ジメチルホルムアミド(6L)、DIEA(1064g、8.24mol、9.99当量)、および、HATU(376g、988.88mmol、1.20当量)を入れた。得られた溶液を室温で12時間撹拌した。得られた溶液を10Lの水で希釈した。固体を濾過により収集して、126g(78%)の2-(5-フルオロ-1-ベンゾフラン-3-イル)アセトアミド(8)を白色固体として得た。
結晶形態Iでの9-ING-41の合成
結晶形態Iでの9-ING-41の合成
t-BuOK(1200mL、THF中で1mol/L)を、エチル2-[5-メチル-2H,3H,5H-フロ[2,3-f]インドール-7-イル]-2-オキソアセテート(100g、365.9mmol、1.00当量)、2-(5-フルオロ-1-ベンゾフラン-3-イル)アセトアミド(72g、372.7mmol、1.02当量)、テトラヒドロフラン(3L)の溶液に、0℃、窒素下で滴下して添加した。反応物を室温で2時間撹拌した。反応物を0℃に冷却し、2LのNH4Cl(水中の飽和溶液)に注ぎ、4×2Lのジクロロメタンで抽出した。有機層を化合し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル/ジクロロメタン/石油エーテル(1/1/5)を用いてシリカゲルカラムにかけた。収集した画分を化合し、真空下で濃縮して、107.9g(74%)の3-(5-フルオロ-1-ベンゾフラン-3-イル)-4-[5-メチル-2H、5H-[1,3]ジオキソロ[4,5-f]インドール-7-イル]-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-2,5-ジオンを赤色固体として得た。この赤い固体は、9-ING-41結晶形態Iである。MS-ESI:[M+H]+=405。
実施例3:9-ING-41結晶形態Iの調製
9-ING-41の結晶形態Iはまた、以下のように9-ING-41の溶液のゆっくりとした蒸発によって調製された。約30~105mgの9-ING-41固体をガラスバイアルに量り取った。各バイアルに3mLの単一溶媒を充填した。得られた2mLの薬剤溶液または懸濁液を、0.22μmナイロンフィルターカートリッジを備えたプラスチック製非汚染シリンジを使用して、手作業で清潔なガラスバイアルに濾過した。次に、得られた濾液を1)ピンホールのあるフィルムで覆い、周囲条件下で実験室のドラフト内で蒸発させた、または2)各混合物に等量の2つの異なる濾液が含まれる二成分混合物で混合した。次いで、二成分混合物を、ピンホールを有するフィルムで覆い、周囲条件下で実験室のドラフト内で蒸発させ、固体9-ING-41結晶形態Iを得た。以下の溶媒または溶媒混合物から、この手順を使用して9-ING-41結晶形態Iを調製した:
・酢酸エチル
・2-プロパノール:酢酸エチル
・2-メチル-1-プロパノール:酢酸エチル
・1-ブタノール:酢酸エチル
・3-メチルブタノール:テトラヒドロフラン(「THF」)
・3-メチルブタノール:酢酸エチル
・THF:水
・アセトニトリル:水
・メチルt-ブチルエーテル(「MTBE」):酢酸エチル
・水:酢酸エチル
9-ING-41の結晶形態Iはまた、以下のように9-ING-41の溶液のゆっくりとした蒸発によって調製された。約30~105mgの9-ING-41固体をガラスバイアルに量り取った。各バイアルに3mLの単一溶媒を充填した。得られた2mLの薬剤溶液または懸濁液を、0.22μmナイロンフィルターカートリッジを備えたプラスチック製非汚染シリンジを使用して、手作業で清潔なガラスバイアルに濾過した。次に、得られた濾液を1)ピンホールのあるフィルムで覆い、周囲条件下で実験室のドラフト内で蒸発させた、または2)各混合物に等量の2つの異なる濾液が含まれる二成分混合物で混合した。次いで、二成分混合物を、ピンホールを有するフィルムで覆い、周囲条件下で実験室のドラフト内で蒸発させ、固体9-ING-41結晶形態Iを得た。以下の溶媒または溶媒混合物から、この手順を使用して9-ING-41結晶形態Iを調製した:
・酢酸エチル
・2-プロパノール:酢酸エチル
・2-メチル-1-プロパノール:酢酸エチル
・1-ブタノール:酢酸エチル
・3-メチルブタノール:テトラヒドロフラン(「THF」)
・3-メチルブタノール:酢酸エチル
・THF:水
・アセトニトリル:水
・メチルt-ブチルエーテル(「MTBE」):酢酸エチル
・水:酢酸エチル
実施例4:9-ING-41溶媒和物6の調製
上記の実施例3に記載の方法を使用して、エタノール:アセトンおよびエタノール:酢酸エチルから9-ING-41溶媒和物6を調製した。
上記の実施例3に記載の方法を使用して、エタノール:アセトンおよびエタノール:酢酸エチルから9-ING-41溶媒和物6を調製した。
9-ING-41溶媒和物6はまた、エタノール中の9-ING-41形態Iを3日間スラリー化することにより調製した。
実施例5:9-ING-41溶媒和物7の調製
上記の実施例3に記載の方法を使用して、メタノール/THF;メタノール/アセトニトリル;メタノール/MTBE;メタノール/アセトン;およびメタノール/酢酸エチルから9-ING-41溶媒和物7を調製した。
上記の実施例3に記載の方法を使用して、メタノール/THF;メタノール/アセトニトリル;メタノール/MTBE;メタノール/アセトン;およびメタノール/酢酸エチルから9-ING-41溶媒和物7を調製した。
9-ING-41溶媒和物7はまた、メタノール中の9-ING-41形態Iを3日間スラリー化することにより調製された。
実施例6:9-ING-41溶媒和物8の調製
9-ING-41溶媒和物8は、酢酸エチル中の9-ING-41形態Iを3日間スラリー化することにより調製された。
9-ING-41溶媒和物8は、酢酸エチル中の9-ING-41形態Iを3日間スラリー化することにより調製された。
実施例7:9-ING-41溶媒和物9の調製
上記の実施例3に記載の方法を使用して、アセトニトリル/アセトン;MTBE/アセトン;アセトン/水および純アセトンから9-ING-41溶媒和物9を調製した。
上記の実施例3に記載の方法を使用して、アセトニトリル/アセトン;MTBE/アセトン;アセトン/水および純アセトンから9-ING-41溶媒和物9を調製した。
9-ING-41溶媒和物9はまた、アセトン中の9-ING-41形態Iを3日間スラリー化することにより調製された。
実施例8:9-ING-41溶媒和物3の調製
上記の実施例3に記載の方法を使用して、2-メチル-1-プロパノール/アセトン;および1-ブタノール/アセトンから9-ING-41溶媒和物3を調製した。
上記の実施例3に記載の方法を使用して、2-メチル-1-プロパノール/アセトン;および1-ブタノール/アセトンから9-ING-41溶媒和物3を調製した。
実施例9:9-ING-41溶媒和物1、2、4および5の調製
上記の実施例3に記載の方法を使用して、以下に示す溶媒から9-ING-41溶媒和物1、2、4および5を調製した:
・溶媒和物1:アセトン/酢酸エチル
・溶媒和物2:アセトン/トルエン
・溶媒和物4:2-プロパノール/THF
・溶媒和物5:2-プロパノール/アセトン
上記の実施例3に記載の方法を使用して、以下に示す溶媒から9-ING-41溶媒和物1、2、4および5を調製した:
・溶媒和物1:アセトン/酢酸エチル
・溶媒和物2:アセトン/トルエン
・溶媒和物4:2-プロパノール/THF
・溶媒和物5:2-プロパノール/アセトン
実施例10:水溶性試験
10~30mgの9-ING-41形態Iを、2mLの水またはpH=1.2、4.5、または6.8に緩衝された緩衝液に加えた。サンプルをシェーカーで200rpmで24時間振盪した。サンプルバイアルを視覚的に検査して、飽和状態を確認した。各懸濁液1mLを24時間で0.22μmナイロンシリンジフィルターを通して別の清潔な透明ガラスバイアルに濾過した。濾液を、HPLCを使用して分析し(必要に応じて正確に希釈)、XRPDを使用して残りの固体を分析した。
10~30mgの9-ING-41形態Iを、2mLの水またはpH=1.2、4.5、または6.8に緩衝された緩衝液に加えた。サンプルをシェーカーで200rpmで24時間振盪した。サンプルバイアルを視覚的に検査して、飽和状態を確認した。各懸濁液1mLを24時間で0.22μmナイロンシリンジフィルターを通して別の清潔な透明ガラスバイアルに濾過した。濾液を、HPLCを使用して分析し(必要に応じて正確に希釈)、XRPDを使用して残りの固体を分析した。
形態Iの溶解性は、水、またはpH1.2、4.5、または6.8緩衝液では不十分であった。9-ING-41は、HPLCで濾液中に検出できなかった。残りの固体の分析は、実験の過程で結晶形態に変化がないことを示した:形態Iが使用された実験の残りの固体は形態Iのままであった。
実施例11:30%アセトニトリルの水への溶解度
約5mgの9-ING-41形態Iを、2mLの30%アセトニトリル/70%水(体積/体積)に添加した。サンプルをシェーカーで200rpmで24時間振盪した。バイアルを視覚的に検査して、飽和状態を確認した。1mLの懸濁液を、0.22μmナイロンシリンジフィルターを介して2時間および24時間で別の清潔で透明なガラスバイアルに濾過した。濾液を、HPLCを使用して分析し(必要に応じて正確に希釈)、XRPDを使用して残りの固体を分析した。
約5mgの9-ING-41形態Iを、2mLの30%アセトニトリル/70%水(体積/体積)に添加した。サンプルをシェーカーで200rpmで24時間振盪した。バイアルを視覚的に検査して、飽和状態を確認した。1mLの懸濁液を、0.22μmナイロンシリンジフィルターを介して2時間および24時間で別の清潔で透明なガラスバイアルに濾過した。濾液を、HPLCを使用して分析し(必要に応じて正確に希釈)、XRPDを使用して残りの固体を分析した。
9-ING-41形態Iを使用して実施した実験からの濾液は、2時間後に0.046mg/mLの9-ING-41を含有し、24時間後に0.048mg/mLの9-ING-41を含有することが、HPLCにより決定した。
残りの固体の分析は、実験の過程にわたって結晶形態に変化がないことを示した:形態Iが使用された実験の残りの固体は形態Iのままであった。
アモルファス9-ING-41は、30分後に30%アセトニトリル/70%水(体積/体積)に0.057mg/mLの溶解度を有すると決定された。
実施例13:機械的および圧力効果
9.90mgの9-ING-41形態Iを乳鉢に量り入れ、5分間粉砕した。残った固体を収集し、XRPDにより分析したところ、粉砕の結果として結晶形態(すなわち、形態I)が変化していないことが示された。
9.90mgの9-ING-41形態Iを乳鉢に量り入れ、5分間粉砕した。残った固体を収集し、XRPDにより分析したところ、粉砕の結果として結晶形態(すなわち、形態I)が変化していないことが示された。
9-ING-41形態Iは、2つの錠剤に圧縮された。錠剤の重量はそれぞれ38.9mgと36.2mgであった。次いで、錠剤を粉末に粉砕し、XRPDにより分析したところ、9-ING-41形態Iを錠剤に圧縮した結果、結晶形態(すなわち、形態I)が変化していなかったことが示された。
実施例14:熱処理-アモルファス9-ING-41の調製
9-ING-41形態Iは、10℃/分の速度で260℃の最終温度までDSCにより加熱された。融解した生成物をすぐに氷浴に入れ、15分間保持した。残留物をXRPDで分析したところ、材料がアモルファスであることが示された。
9-ING-41形態Iは、10℃/分の速度で260℃の最終温度までDSCにより加熱された。融解した生成物をすぐに氷浴に入れ、15分間保持した。残留物をXRPDで分析したところ、材料がアモルファスであることが示された。
9-ING-41形態Iは、10℃/分の速度で260℃の最終温度まで加熱され、次いで、-40℃まで冷却され、同じ加熱速度で260℃まで再加熱され、次いで40℃まで冷却された。残留物をXRPDで分析したところ、材料がアモルファスであることが示された。
実施例15:アモルファス9-ING-41の調製
上記の実施例3に記載の方法を使用して、エタノール/アセトニトリル;エタノール/トルエン;2-プロパノール/アセトニトリル;2-メチル-1-プロパノール/アセトニトリルおよびMTBE/トルエンからアモルファス9-ING-41を調製した。
上記の実施例3に記載の方法を使用して、エタノール/アセトニトリル;エタノール/トルエン;2-プロパノール/アセトニトリル;2-メチル-1-プロパノール/アセトニトリルおよびMTBE/トルエンからアモルファス9-ING-41を調製した。
9-ING-41の新規な固体形態(多形体および溶媒和物を含む)が必要である。
この出願の発明に関連する先行技術文献情報としては、以下のものがある(国際出願日以降国際段階で引用された文献及び他国に国内移行した際に引用された文献を含む)。
(先行技術文献)
(特許文献)
(特許文献1) 国際公開第2008/077138号
(非特許文献)
(非特許文献1) IRINA N. GAISINA ET AL,"From a Natural Product Lead to the Identification of Potent and Selective Benzofuran-3-yl-(indol-3-yl)maleimides as Glycogen Synthase Kinase 3[beta] Inhibitors That Suppress Proliferation and Survival of Pancreatic Cancer Cells", JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY,Vol.52,No.7,09 April 2009 (2009-04-09),page 1853-1863
(非特許文献2) K.PAL ET AL,"Inhibition of GSK-3 Induces Differentiation and Impaired Glucose Metabolism in Renal Cancer", MOLECULAR CANCER THERAPEUTICS,Vol.13,No.2,10 December 2013 (2013-12-10),page 285-296
この出願の発明に関連する先行技術文献情報としては、以下のものがある(国際出願日以降国際段階で引用された文献及び他国に国内移行した際に引用された文献を含む)。
(先行技術文献)
(特許文献)
(特許文献1) 国際公開第2008/077138号
(非特許文献)
(非特許文献1) IRINA N. GAISINA ET AL,"From a Natural Product Lead to the Identification of Potent and Selective Benzofuran-3-yl-(indol-3-yl)maleimides as Glycogen Synthase Kinase 3[beta] Inhibitors That Suppress Proliferation and Survival of Pancreatic Cancer Cells", JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY,Vol.52,No.7,09 April 2009 (2009-04-09),page 1853-1863
(非特許文献2) K.PAL ET AL,"Inhibition of GSK-3 Induces Differentiation and Impaired Glucose Metabolism in Renal Cancer", MOLECULAR CANCER THERAPEUTICS,Vol.13,No.2,10 December 2013 (2013-12-10),page 285-296
Claims (5)
- アモルファスである、3-(5-フルオロベンゾフラン-3-イル)-4-(5-メチル-5H-[1,3]ジオキソロ[4,5-f]インドール-7-イル)ピロール-2,5-ジオナの固体形態。
- 請求項1記載の固体形態および薬学的に許容な賦形剤を含む医薬組成物。
- 癌を治療するための薬剤の製造における、請求項1記載の固体形態の治療有効量の使用。
- 請求項3記載の使用において、前記癌は、脳腫瘍、肺癌、乳癌、卵巣癌、膀胱癌、神経芽細胞腫、腎臓癌、または膵臓癌である、使用。
- 患者の外傷性脳損傷を治療するための薬剤の製造における、請求項1記載の固体形態の治療有効量の使用。
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