JP2024001040A - 3-(5-フルオロベンゾフラン-3-イル)-4-(5-メチル-5H-[1,3]ジオキソロ[4,5-f]インドール-7-イル)ピロール-2,5-ジオンの固体形態 - Google Patents
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Abstract
【課題】脳腫瘍、肺癌、乳癌、卵巣癌、膀胱癌、神経芽細胞腫、腎臓癌、または膵臓癌等の治療に有用な3-(5-フルオロベンゾフラン-3-イル)-4-(5-メチル-5H-[1,3]ジオキソロ[4,5-f]インドール-7-イル)ピロール-2,5-ジオンの新規な固体形態を提供する。【解決手段】X線粉末回折パターンにより特徴づけられる、3-(5-フルオロベンゾフラン-3-イル)-4-(5-メチル-5H-[1,3]ジオキソロ[4,5-f]インドール-7-イル)ピロール-2,5-ジオンの結晶形態IIとする。【選択図】図1
Description
本出願は、2017年10月16日に出願された米国仮出願第62/572,603号に対する優先権の利益を主張し、その全体は参照により本明細書に組み込まれる。
本開示は、3-(5-フルオロベンゾフラン-3-イル)-4-(5-メチル-5H-[1,3]ジオキソロ[4,5-f]インドール-7-イル)ピロール-2,5-ジオンの固体形態、その調製過程、その医薬組成物、および疾患の治療におけるその使用に関する。
3-(5-フルオロベンゾフラン-3-イル)-4-(5-メチル-5H-[1,3]ジオキソロ[4,5-f]インドール-7-イル)ピロール-2,5-ジオン(「9-ING-41」)は以下のような化学構造を有する。
9-ING-41は、脳、肺、乳房、卵巣、膀胱、神経芽細胞腫、腎臓、および膵臓癌を含む癌の治療、ならびに外傷性脳損傷の治療に有用であると報告されている。
9-ING-41の構造、特性、および/または生物活性は、米国特許第8,207,216号、Gaisinaら(Gaisina et al., From a Natural Product Lead to the Identification of Potent and Selective Benzofuran-3-yl-(indol-3-yl)maleimides as Glycogen Synthase Kinase 3β Inhibitors That Suppress Proliferation and Survival of Pancreatic Cancer Cells, J. Med. Chem. 2009, 52, 1853-1863)およびHilliardら(Hilliard, et al., Glycogen synthase kinase 3β inhibitors induce apoptosis in ovarian cancer cells and inhibit in-vivo tumor growth, Anti-Cancer Drugs 2011, 22:978-985)に記載されている。
9-ING-41の新規な固体形態(多形体および溶媒和物を含む)が必要である。
本開示は、9-ING-41の固体形態、9-ING-41の固体形態の調製過程、9-ING-41の固体形態を有する医薬組成物、9-ING-41の固体形態を投与する工程を有する治療方法に関する。
いくつかの態様において、本開示は、3-(5-フルオロベンゾフラン-3-イル)-4-(5-メチル-5H-[1,3]ジオキソロ[4,5-f]インドール-7-イル)ピロール-2,5-ジオン(「9-ING-41」)の結晶形態IIである固体形態に関する。
本開示は、9-ING-41の固体形態を調製する過程も提供する。
本開示は、9-ING-41の固体形態を有する医薬組成物も提供する。
本開示は、それを必要とする患者に、開示された9-ING-41の固体形態の治療有効量を投与する工程を有する疾患を治療する方法も提供する。
本開示は、9-ING-41の固体形態、その調製過程、および固体状態形態を有する医薬組成物に関する。本開示はまた、9-ING-41の記載された固体状態形態の、9-ING-41、9-ING-41塩およびそれらの固体状態形態の他の固体状態形態への変換に関する。
「9-ING-41」という名称は、3-(5-フルオロベンゾフラン-3-イル)-4-(5-メチル-5H-[1,3]ジオキソロ[4,5-f]インドール-7-イル)ピロール-2,5-ジオンの別名であり、これらの名称は、本明細書において互換的に使用される。
本開示による9-ING-41の固体形態は、化学的または多形純度、流動性、溶解性、溶解速度、生物学的利用能、形態または晶癖、多形変換に関する化学的安定性、熱的および機械的安定性、脱水および/または貯蔵安定性に対する安定性などの安定性、低吸湿性、残留溶媒の低含有量、および、圧縮率や嵩密度などの有利な加工および取り扱い特性の少なくとも1つから選択される有利な特性を有し得る。
本明細書では、結晶形態は、図に「示される」ようなグラフィカルデータによって特徴付けられると言及されることがある。このようなデータには、例えば、粉末X線回折図(XRPD)、示差走査熱量測定(DSC)サーモグラム、熱重量分析(TGA)プロファイル、および動的蒸気収着プロファイル(DVS)が含まれる。当技術分野で周知のように、グラフィカルデータは、数値またはピーク位置のみを参照することによって必ずしも説明できないそれぞれの固体形態をさらに定義する追加の技術情報を提供する可能性がある。したがって、本明細書の図面のグラフィカルデータを参照する場合の「実質的に示される」という用語は、本明細書に描かれたものと必ずしも同一ではないが、当業者によって考慮される場合、それは実験誤差または偏差の範囲内に収まる。当業者は、本明細書の図面のグラフィカルデータを未知の結晶形態について生成されたグラフィカルデータと容易に比較し、2組のグラフィカルデータが同じ結晶形態または2つの異なる結晶形態を特徴づけているかどうかを確認できるであろう。
本明細書では、固体、結晶形態を「多形的に純粋」または「他の形態を実質的に含まない」と称する場合がある。この文脈で本明細書において使用する場合、「他の形態を実質的に含まない」という表現は、固体形態が、約20%以下、約10%以下、約5%以下、約2%以下、約1%以下、または0%の、例えばXRPDにより測定された対象化合物の他の形態を含むことを意味すると理解される。したがって、他の固体形態を実質的に含まないと本明細書に記載される9-ING-41の固体形態は、約80%(w/w)以上、約90%(w/w)以上、約95%(w/w)以上、約98%(w/w)以上、約99%(w/w)以上、または約100%の9-ING-41の対象固体形態を含むと理解される。したがって、本開示のいくつかの実施形態では、記載される9-ING-41の固体形態は、約1%から約20%(w/w)、約5%から約20%(w/w)、または約5%から約10%(w/w)の1つ以上の9-ING-41の他の固体形態を含むことがある。
本明細書で使用する場合、特に明記しない限り、本明細書で報告するXRPDピークは、CuKα放射を使用して測定され、λ=1.5419Åである。
修飾語句「約」は、2つの終点の絶対値によって定義される範囲を開示していると見なされる必要がある。例えば、表現「約2から約4」は、「2から4」の範囲も開示している。単一の数字を修飾するために使用される場合、用語「約」は、示された数のプラスまたはマイナス10%を指し、および、示された数を含む。例えば、「約10%」は9%から11%の範囲を示し、「約1」は0.9~1.1を意味する。
本明細書で使用される用語「溶媒和物」は、別段の指示がない限り、結晶構造に溶媒を組み込む結晶形態を指す。溶媒が水である場合、溶媒和物はしばしば「水和物」と呼ばれる。溶媒和物中の溶媒は、化学量論的または非化学量論的量で存在し得る。
いくつかの態様では、本開示は、9-ING-41の固体形態に関する。
いくつかの態様において、9-ING-41の固体形態は9-ING-41の結晶形態IIである。他の態様では、固体形態は、9-ING-41の他の固体形態を実質的に含まない9-ING-41の結晶形態IIである。9-ING-41の結晶形態IIは、実質的に図1に示すようなXRPDを示す。
本開示のいくつかの実施形態において、9-ING-41の結晶形態IIは、表1に列挙されている角度の1つにピークを有するXRPDパターンによって特徴づけられる。他の態様において、9-ING-41の結晶形態IIは、上記の表1に列挙されている角度の1つに複数のピークを有するXRPDパターンによって特徴づけられる。他の態様において、9-ING-41の結晶形態IIは、上記の表1に列挙されている角度から選択される2つのピークを有するXRPDパターンによって特徴づけられる。他の態様において、9-ING-41の結晶形態IIは、上記の表1に列挙されている角度から選択される3つのピークを含むXRPDパターンによって特徴づけられる。他の態様において、9-ING-41の結晶形態IIは、上記の表1に列挙されている角度から選択される4つのピークを含むXRPDパターンによって特徴づけられる。他の態様において、9-ING-41の結晶形態Iは、上記の表1に列挙されている角度から選択される5つのピークを含むXRPDパターンによって特徴づけられる。他の態様において、9-ING-41の結晶形態IIは、上記の表1に列挙されている角度から選択される6つのピークを含むXRPDパターンによって特徴づけられる。他の態様において、9-ING-41の結晶形態IIは、上記の表1に列挙されている角度から選択される7つのピークを含むXRPDパターンによって特徴づけられる。他の態様において、9-ING-41の結晶形態IIは、上記の表1に列挙されている角度から選択される8つのピークを含むXRPDパターンによって特徴づけられる。他の態様において、9-ING-41の結晶形態IIは、上記の表1に列挙されている角度から選択される9つのピークを含むXRPDパターンによって特徴づけられる。他の態様において、9-ING-41の結晶形態IIは、上記の表1に列挙されている角度から選択される10のピークを含むXRPDパターンによって特徴づけられる。他の態様において、9-ING-41の結晶形態IIは、上記の表1に列挙されている角度から選択される10を超えるピークを含むXRPDパターンによって特徴づけられる。
一部の実施形態では、9-ING-41の結晶形態IIは、7.8度±0.2度2-シータにピークを有するXRPDパターンによって特徴づけられる。他の実施形態において、9-ING-41の結晶形態IIは、7.8、12.9、15.8および18.9度±0.2度2-シータにピークを有するXRPDパターンによって特徴づけられる。他の実施形態において、9-ING-41の結晶形態IIは、12.9、18.1、28.0、および28.5度±0.2度2-シータにピークを有するXRPDパターンによって特徴づけられる。
本開示の一部の実施形態において、9-ING-41の結晶形態IIは、7.8、12.9、15.8、18.1、18.9、19.5、22.1、22.7、28.0および28.5度±0.2度2-シータの3つ以上にピークを有するXRPDパターンによって特徴づけられる。本開示の一部の実施形態において、9-ING-41の結晶形態IIは、7.8、12.9、15.8、18.1、18.9、19.5、22.1、22.7、28.0および28.5度±0.2度2-シータの4つ以上にピークを有するXRPDパターンによって特徴づけられる。本開示の一部の実施形態において、9-ING-41の結晶形態IIは、7.8、12.9、15.8、18.1、18.9、19.5、22.1、22.7、28.0および28.5度±0.2度2-シータの5つ以上にピークを有するXRPDパターンによって特徴づけられる。本開示の一部の実施形態において、9-ING-41の結晶形態IIは、7.8、12.9、15.8、18.1、18.9、19.5、22.1、22.7、28.0および28.5度±0.2度2-シータの6つ以上にピークを有するXRPDパターンによって特徴づけられる。7.8、12.9、15.8、18.1、18.9、19.5、22.1、22.7、28.0および28.5度±0.2度2-シータの7つ以上にピークを有するXRPDパターンによって特徴づけられる。
一部の実施形態では、9-ING-41の結晶形態IIは、実質的に図2に示すようなXRPDパターンを示す。
9-ING-41の結晶形態IIは、実質的に図3に示すようなDSCサーモグラムにより特徴づけることができる。図3が示すように、9-ING-41の結晶形態IIは、218.03℃で吸熱ピークを生じ、10℃/分の速度で加熱した場合、ピーク開始温度は216.14℃、融解エンタルピーは53.441J/gである。本開示のいくつかの実施形態において、9-ING-41の結晶形態IIは、約218℃の吸熱ピークを有するDSCサーモグラムにより特徴づけられる。本開示の他の実施形態では、9-ING-41の結晶形態IIは、約53J/gのDSC融解エンタルピーにより特徴づけられる。
9-ING-41の結晶形態IIは、10℃/分の速度で加熱されたとき、実質的に図4に示されるようなTGAプロファイルによって特徴づけられ得る。図4に示すように、9-ING-41の結晶形態IIは、10℃/分の速度で加熱した場合、約150℃と約250℃の間で加熱すると重量の約0.3521%を失った。
本開示の一部の実施形態において、9-ING-41の結晶形態IIは、7.8、12.9、15.8、18.1、18.9、19.5、22.1、22.7、28.0および28.5度±0.2度2-シータにピークを有するXRPDパターン、および10℃/分の速度で加熱した場合に約218℃の吸熱ピークを有するDSCサーモグラムにより特徴づけられる。
いくつかの態様では、本開示は、開示された9-ING-41の固体形態を調製するための過程に関する。いくつかの態様では、前記過程は、溶媒または溶媒混合物に溶解した9-ING-41の溶液を濃縮する工程を有する。
いくつかの態様では、本開示は、9-ING-41の結晶形態IIを調製するための過程に関する。いくつかの実施形態では、前記過程は、体積比約1:1の3-メチルブタノール/アセトンの混合物に溶解した9-ING-41の溶液を(例えば、真空中または蒸発により)濃縮する工程を有する。他の実施形態において、体積比約10:1のイソアミルアルコール:アセトニトリルの混合物に溶解した9-ING-41の温かい(すなわち、25℃を超える)溶液を冷却する工程を有する。
他の態様では、本開示は、本開示の9-ING-41の固体形態と少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤とを有する医薬組成物を包含する。薬学的に許容される賦形剤は、当業者に知られているであろう。医薬組成物は、任意の便利な剤形で投与することができる。代表的な剤形には、錠剤、カプセル、カプレット、再構成可能な粉末、エリキシル、液体、コロイドまたは他のタイプの懸濁液、エマルジョン、ビーズ、ビーズレット、顆粒、微粒子、ナノ粒子、およびそれらの組み合わせが含まれる。投与される組成物の量は、治療中の被験者、被験者の体重、治療中の状態の重症度、投与方法、および処方医の判断に依存する。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、9-ING-41の結晶形態IIと少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤とを有する。
本開示は、9-ING-41の滅菌水溶液または有機溶液製剤も包含し、製剤は、本開示の9-ING-41の固体形態から調製される。したがって、いくつかの態様では、本開示は、9-ING-41を有する溶液である医薬組成物を調製する過程を有する。いくつかの実施形態では、9-ING-41の溶液を有する医薬組成物を調製する方法は、本開示の9-ING-41の固体形態を溶媒または溶媒混合物に溶解する工程を有する。いくつかの実施形態において、この方法は、9-ING-41の結晶形態IIを水性溶媒、非水性溶媒、または水性および/または非水性溶媒の混合物に溶解する工程を有する。実施形態における水性溶媒、非水性溶媒、または水性および/または非水性溶媒の混合物は、例えば、ポリエチレングリコール、ベンジルアルコール、ポリソルベート、トコフェリルポリエチレングリコールスクシネートなどの他の溶解成分を、他の界面活性剤、可溶化剤、または他の薬学的に許容される賦形剤と同様に含むことができる。他の実施形態では、前記過程は、9-ING-41の結晶形態IIを水性溶媒に溶解する工程を有する。
本明細書で定義される9-ING-41の固体状態形態、ならびにその医薬組成物または製剤は、外傷性脳損傷の治療と同様に、特に、脳腫瘍、肺癌、乳癌、卵巣癌、膀胱癌、神経芽細胞腫、腎臓癌、および膵臓癌を含む癌の治療のための薬剤として使用することができる。
特定の好ましい実施形態を参照して本開示を説明してきたが、他の実施形態は、明細書の検討から当業者に明らかになるであろう。本開示は、以下の実施例を参照することによりさらに説明される。本開示の範囲から逸脱することなく、材料および方法の両方に対する多くの修正を実施できることは、当業者には明らかであろう。
分析方法
XRPD分析
LynxEye検出器を備えたX線回折計(Bruker D8アドバンス)を使用して、XRPD分析を実施した。機器パラメータは以下のとおりである。
スキャン:3°(2θ)~40°(2θ)
増分:0.02°(2θ)
スキャン速度:0.3秒/工程
電圧:40KV
電流:40mA
回転:オン
サンプルホールド:バックグラウンドゼロのサンプルホルダー
XRPD分析
LynxEye検出器を備えたX線回折計(Bruker D8アドバンス)を使用して、XRPD分析を実施した。機器パラメータは以下のとおりである。
スキャン:3°(2θ)~40°(2θ)
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スキャン速度:0.3秒/工程
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サンプルのD2 phaserX線粉末回折計(Bruker)は、0.02°(2θ)のステップで、3°~40°(2θ)でスキャンされた。管の電圧と電流はそれぞれ30KVと10mAであった。
TGA分析
TA Instruments TGA Q500、または、Discovery TGA 55 (TA Instruments, US)でTGA分析を実施した。サンプルを、タールを塗ったオープンアルミパンに入れ、10℃/分の速度で室温から最終温度まで加熱した。
TA Instruments TGA Q500、または、Discovery TGA 55 (TA Instruments, US)でTGA分析を実施した。サンプルを、タールを塗ったオープンアルミパンに入れ、10℃/分の速度で室温から最終温度まで加熱した。
DSC分析
DSC分析は、DSC Q200、または、Discovery DSC 250(TA Instruments,US)で実施された。加重サンプルをDSCピンホールパンに入れ、重量を正確に記録した。サンプルは10℃/分の速度で最終温度まで加熱された。
DSC分析は、DSC Q200、または、Discovery DSC 250(TA Instruments,US)で実施された。加重サンプルをDSCピンホールパンに入れ、重量を正確に記録した。サンプルは10℃/分の速度で最終温度まで加熱された。
DVS分析
IGAsorp(HidenIsochema Ltd.)でDVS分析を実施した。等温試験では、チャンバーの温度を一定の25.0±1.0℃の水浴で維持した。
IGAsorp(HidenIsochema Ltd.)でDVS分析を実施した。等温試験では、チャンバーの温度を一定の25.0±1.0℃の水浴で維持した。
偏光顕微鏡(PLM)
PLM分析は、偏光顕微鏡ECLIPSE LV100POL(Nikon,JPN)を用いて行われた。
PLM分析は、偏光顕微鏡ECLIPSE LV100POL(Nikon,JPN)を用いて行われた。
HPLC分析
機器:Agilent 1260 Infinityシリーズ
希釈剤:アセトニトリル
流量:1.5mL/分
移動相: A:水中0.05%TFA
B:アセトニトリル中0.05%TFA
注入量:1μL
カラム:XDB-C18、4.6*50mm、1.8μm
カラム温度:40℃
検出:220nm
実行時間:8分(次の注入まで2分の遅延)
勾配(T/B%):0.0/30、6.0/100、8.0/100
機器:Agilent 1260 Infinityシリーズ
希釈剤:アセトニトリル
流量:1.5mL/分
移動相: A:水中0.05%TFA
B:アセトニトリル中0.05%TFA
注入量:1μL
カラム:XDB-C18、4.6*50mm、1.8μm
カラム温度:40℃
検出:220nm
実行時間:8分(次の注入まで2分の遅延)
勾配(T/B%):0.0/30、6.0/100、8.0/100
実施例
実施例1:9-ING-41の調製
粗9-ING-41は、米国特許第8,207,216号およびGaisinaらのFrom a Natural Product Lead to the Identification of Potent and Selective Benzofuran-3-yl-(indol-3-yl)maleimides as Glycogen Synthase Kinase 3β Inhibitors That Suppress Proliferation and Survival of Pancreatic Cancer Cells, J. Med. Chem. 2009, 52, 1853-1863)に記載されている一般的な方法により得ることができる。
実施例1:9-ING-41の調製
粗9-ING-41は、米国特許第8,207,216号およびGaisinaらのFrom a Natural Product Lead to the Identification of Potent and Selective Benzofuran-3-yl-(indol-3-yl)maleimides as Glycogen Synthase Kinase 3β Inhibitors That Suppress Proliferation and Survival of Pancreatic Cancer Cells, J. Med. Chem. 2009, 52, 1853-1863)に記載されている一般的な方法により得ることができる。
窒素の不活性雰囲気でパージおよび維持された3Lの四口丸底フラスコに、6-ニトロ-2H-1,3-ベンゾジオキソール-5-カルバルデヒド(200g、1.02mol、1.00当量)、酢酸アンモニウム(200g、2.59mol、2.53当量)、酢酸(2L)、およびニトロメタン(313g、5.13mol、5.00当量)を入れた。溶液は、100℃で12時間撹拌された。反応を3回繰り返した。溶液を化合して、20Lの水で希釈した。得られた溶液を3×10Lの酢酸エチルで抽出し、有機層を化合した。混合物を3×10Lの塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。これにより、450g(粗)の5-ニトロ-6-[(E)-2-ニトロエテニル]-2H-1,3-ベンゾジオキソール(1)が暗緑色固体として得られた。
中間体2の合成
中間体2の合成
鉄(120g、2.14mol、17.01当量)を、5-ニトロ-6-[(Z)-2-ニトロエテニル]-2H-1,3-ベンゾジオキソール(30g、125.97mmol、1.00当量)、酢酸(300mL)中のシリカゲル(120g)、トルエン(200mL)、およびシクロヘキサン(400mL)の懸濁液中に、80℃窒素下で、ゆっくりと添加した。得られた黒色の混合物を80℃で8時間撹拌した。反応を10回繰り返した。反応混合物は化合された。固体を濾別した。濾液を真空下で濃縮し、残渣を酢酸エチル/石油エーテル(1/5)を用いてシリカゲルカラムにかけた。収集した画分を化合して真空下で濃縮し、67.3g(33%)の2H、5H-[1、3]ジオキソロ[4、5-f]インドール(2)をオフホワイトの固体として得た。
中間体3の合成
中間体3の合成
水素化ナトリウム(19.9g、497.50mmol、1.18当量、60%)を、N,N-ジメチルホルムアミド(1.3L)中、2H,3H,5H-フロ[2,3-f]インドール(67.3g、422.78mmol、1.00当量)の溶液に、0℃、窒素下で少しずつ添加した。混合物を0℃で1時間撹拌し、CH3I(70.9g、499.51mmol、1.18当量)を滴下して添加した。得られた溶液を室温で3時間撹拌した。溶液に氷水1Lを加えてクエンチした。得られた溶液を3×1Lの酢酸エチルで抽出し、有機層を化合した。混合物を3×1Lの塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(1/10)を用いてシリカゲルカラムにかけた。収集した画分を化合して真空下で濃縮し、71g(97%)の5-メチル-2H,3H,5H-フロ[2,3-f]インドール(3)を淡黄色の固体として得た。
中間体4の合成
中間体4の合成
2-クロロ-2-オキソ酢酸エチル(220g、1.61mol、3.96当量)を、エチルエーテル(1.6L)中、5-メチル-2H,3H,5H-フロ[2,3-f]インドール(70.4g、406.44mmol、1.00当量)の溶液に、0℃、窒素下で滴下して添加した。得られた溶液を室温まで温め、4時間撹拌した。2Lの氷水を加えることで反応をゆっくりとクエンチし、Na2CO3で得られた溶液のpH値を9に調整した。得られた混合物を3×1.5Lの酢酸エチルで抽出した。有機層を化合し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、92.8g(84%)のエチル2-[5-メチル-2H,3H,5H-フロ[2,3-f]インドール-7-イル]-2-オキソアセテート(4)を淡黄色固体として得た。
1H NMR(300 MHz,DMSO-d6):δ 8.28(s,4H),7.56(s,4H),7.27(s,4H),6.17(s,1H),6.08(s,8H),4.35(q,J=7.1 Hz,7H),3.85(s,11H),3.35(s,2H),1.35(t,J=7.1 Hz,11H),1.25(s,2H).
中間体5の合成
中間体5の合成
10Lの四口丸底フラスコに、2-ブロモ-4-フルオロフェノール(500g、2.62mol、1.00当量)、N,N-ジメチルホルムアミド(5L)、炭酸カリウム(1253g、9.07モル、3.46当量)および(2E)-4-ブロモブト-2-エン酸エチル(1010g、5.23モル、2.00当量)を入れた。得られた溶液を室温で12時間撹拌した。固体を濾過により収集した。次に、15Lの水を加えて反応をクエンチさせ、3×10Lの酢酸エチルで抽出した。有機層を化合して、4×20Lの塩水で洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(1/20)を用いてシリカゲルカラムにかけた。収集した画分を化合し、真空下で濃縮して、500g(63%)のエチル(2E)-4-(2-ブロモ-4-フルオロフェノキシ)but-2-エノエート(5)を白色固体として得た。
中間体6の合成
中間体6の合成
窒素の不活性雰囲気でパージおよび維持された窒素の不活性雰囲気でパージおよび維持された2Lの三口丸底フラスコに、エチル(2E)-4-(2-ブロモ-4-フルオロフェノキシ)but-2-エノエート(125g、412.37mmol、1.00当量)、塩化ベンジルトリエチルアザニウム(99g、434.64mmol、1.05当量)、ギ酸ナトリウム二水和物(45.1g)、Pd(OAc)2(2.9g、12.92mmol、0.03当量)、炭酸ナトリウム(92g、868.01mmol、2.10当量)、およびN,N-ジメチルホルムアミド(1.25L)を入れた。得られた溶液を80℃で12時間撹拌した。反応を4回繰り返した。反応混合物を化合し、固体を濾別した。濾液を10Lの塩水で希釈し、3×5Lの酢酸エチルで抽出した。有機層を化合して、4×6Lの塩水で洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル/石油エーテル(1/20)を用いてシリカゲルカラムにかけた。収集した画分を化合して、真空下で濃縮した。これにより、258g(粗)のエチル2-(5-フルオロ-1-ベンゾフラン-3-イル)アセテート(6)が淡黄色の油として得られた。
中間体7の合成
中間体7の合成
5L丸底フラスコに、2-(5-フルオロ-1-ベンゾフラン-3-イル)酢酸エチル(147g、661.53mmol、1.00当量)、メタノール(1L)、テトラヒドロフラン(1L)、水(1L)、およびLiOH(47.7g、1.99mol、3.01当量)を入れた。得られた溶液を室温で3時間撹拌した。反応を2回繰り返した。混合物を真空下で濃縮し、次いで1Lのジクロロメタンで抽出した。水層を回収し、塩化水素(1mol/L)により層のpHを1~3に調整した。得られた溶液を3×1Lの酢酸エチルで抽出し、化合した有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。これにより、160g(62%)の2-(5-フルオロ-1-ベンゾフラン-3-イル)酢酸(7)が白色固体として得られた。
中間体8の合成
中間体8の合成
10Lの丸底フラスコに、2-(5-フルオロ-1-ベンゾフラン-3-イル)酢酸(160g、824.1mmol、1.00当量)、NH4Cl(436g、8.16mol、9.89当量)、N,N-ジメチルホルムアミド(6L)、DIEA(1064g、8.24mol、9.99当量)、および、HATU(376g、988.88mmol、1.20当量)を入れた。得られた溶液を室温で12時間撹拌した。得られた溶液を10Lの水で希釈した。固体を濾過により収集して、126g(78%)の2-(5-フルオロ-1-ベンゾフラン-3-イル)アセトアミド(8)を白色固体として得た。
結晶形態Iでの9-ING-41の合成
結晶形態Iでの9-ING-41の合成
t-BuOK(1200mL、THF中で1mol/L)を、エチル2-[5-メチル-2H,3H,5H-フロ[2,3-f]インドール-7-イル]-2-オキソアセテート(100g、365.9mmol、1.00当量)、2-(5-フルオロ-1-ベンゾフラン-3-イル)アセトアミド(72g、372.7mmol、1.02当量)、テトラヒドロフラン(3L)の溶液に、0℃、窒素下で滴下して添加した。反応物を室温で2時間撹拌した。反応物を0℃に冷却し、2LのNH4Cl(水中の飽和溶液)に注ぎ、4×2Lのジクロロメタンで抽出した。有機層を化合し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル/ジクロロメタン/石油エーテル(1/1/5)を用いてシリカゲルカラムにかけた。収集した画分を化合し、真空下で濃縮して、107.9g(74%)の3-(5-フルオロ-1-ベンゾフラン-3-イル)-4-[5-メチル-2H、5H-[1,3]ジオキソロ[4,5-f]インドール-7-イル]-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-2,5-ジオンを赤色固体として得た。この赤い固体は、9-ING-41結晶形態Iである。MS-ESI:[M+H]+=405。
実施例3:9-ING-41結晶形態IIの調製
9-ING-41の結晶形態IIは、以下のように9-ING-41の溶液のゆっくりとした蒸発によって調製された。29.12mgの9-ING-41(形態I)をガラスバイアルに量り取り、3mLの3-メチルブタノールを添加した。80.43mgの9-ING-41(形態I)を別のガラスバイアルに量り入れ、3mLのアセトンを加えた。得られた懸濁液を濾過し、100μLの各濾液を96ウェルプレートのウェルで混合した。混合物を実験室のドラフト内にて周囲条件下で蒸発させ、固体の9-ING-41結晶形態IIを得た。この材料により、図1に示すXRPDが生成された。
9-ING-41の結晶形態IIは、以下のように9-ING-41の溶液のゆっくりとした蒸発によって調製された。29.12mgの9-ING-41(形態I)をガラスバイアルに量り取り、3mLの3-メチルブタノールを添加した。80.43mgの9-ING-41(形態I)を別のガラスバイアルに量り入れ、3mLのアセトンを加えた。得られた懸濁液を濾過し、100μLの各濾液を96ウェルプレートのウェルで混合した。混合物を実験室のドラフト内にて周囲条件下で蒸発させ、固体の9-ING-41結晶形態IIを得た。この材料により、図1に示すXRPDが生成された。
実施例4:9-ING-41結晶形態IIの調製
約100mgの9-ING-41形態Iをバイアルに量り入れた。イソアミルアルコール:アセトニトリルの10:1(vol/vol)混合物7mlをバイアルに加えた。混合物を80℃で加熱して溶液を得、これを続いて濾過し、形態II9-ING-41を播種した。混合物を室温まで冷却しながら撹拌し、結晶化した。XRPDは、得られた固体が形態IIであることを示した。
約100mgの9-ING-41形態Iをバイアルに量り入れた。イソアミルアルコール:アセトニトリルの10:1(vol/vol)混合物7mlをバイアルに加えた。混合物を80℃で加熱して溶液を得、これを続いて濾過し、形態II9-ING-41を播種した。混合物を室温まで冷却しながら撹拌し、結晶化した。XRPDは、得られた固体が形態IIであることを示した。
実施例5:9-ING-41結晶形態IIの調製
約2.0gの形態Iをバイアルに量り入れた。イソアミルアルコール:アセトニトリルの10:1(vol/vol)混合物150mlをバイアルに加えた。混合物を90℃で加熱して溶液を得、これを続いて濾過し、形態II9-ING-41を播種した。混合物を室温まで冷却しながら撹拌し、結晶化した。結晶性固体(1.46g)は、PLM、XRPD、DSC、およびTGAによって特徴付けられた。PLMは、結晶性固体が不規則な塊の結晶であることを示した。XRPD(図2を参照)は、結晶性固体が形態IIであることを示した。DSCは、形態IIの融解に起因する216℃の開始温度の最初の吸熱を示し、続いて形態I結晶化に起因する発熱、続いて開始温度228℃の2番目の吸熱を示した(図3を参照)。これは、フォームIの溶融に起因する。TGAは、250℃の前に重量で約0.4%減少する形態を示した。図4を参照。
約2.0gの形態Iをバイアルに量り入れた。イソアミルアルコール:アセトニトリルの10:1(vol/vol)混合物150mlをバイアルに加えた。混合物を90℃で加熱して溶液を得、これを続いて濾過し、形態II9-ING-41を播種した。混合物を室温まで冷却しながら撹拌し、結晶化した。結晶性固体(1.46g)は、PLM、XRPD、DSC、およびTGAによって特徴付けられた。PLMは、結晶性固体が不規則な塊の結晶であることを示した。XRPD(図2を参照)は、結晶性固体が形態IIであることを示した。DSCは、形態IIの融解に起因する216℃の開始温度の最初の吸熱を示し、続いて形態I結晶化に起因する発熱、続いて開始温度228℃の2番目の吸熱を示した(図3を参照)。これは、フォームIの溶融に起因する。TGAは、250℃の前に重量で約0.4%減少する形態を示した。図4を参照。
実施例6:機械的および圧力効果
10.0mgの9-ING-41形態IIを乳鉢に量り入れ、5分間粉砕した。残った固体を収集し、XRPDにより分析した。粉砕された固体は形態II9-ING-41のままであった。
10.0mgの9-ING-41形態IIを乳鉢に量り入れ、5分間粉砕した。残った固体を収集し、XRPDにより分析した。粉砕された固体は形態II9-ING-41のままであった。
4.50mgの形態IIは、錠剤に圧縮された。次いで、錠剤を粉末に粉砕し、XRPDにより分析した。圧縮は結晶形態に影響を与えなかった。
実施例7:熱処理-アモルファス9-ING-41の調製
9-ING-41形態IIは、10℃/分の速度で260℃の最終温度までDSCにより加熱された。融解した生成物をすぐに氷浴に入れ、15分間保持した。残留物をXRPDで分析したところ、材料がアモルファスであることが示された。
9-ING-41形態IIは、10℃/分の速度で260℃の最終温度までDSCにより加熱された。融解した生成物をすぐに氷浴に入れ、15分間保持した。残留物をXRPDで分析したところ、材料がアモルファスであることが示された。
9-ING-41形態IIは、10℃/分の速度で260℃の最終温度まで加熱され、次いで、-40℃まで冷却され、同じ加熱速度で260℃まで再加熱され、次いで40℃まで冷却された。残留物をXRPDで分析したところ、材料がアモルファスであることが示された。
実施例8:溶解度研究-24時間
形態Iまたは形態IIのいずれかである9-ING-41を、バイアル中の10の異なる溶媒のそれぞれ1mLに加えて、懸濁液を作製した。サンプルを、室温で24時間、シェーカー内にて2000rpmで振盪した。混合物を視覚的に調べ、飽和を確認した。24時間後、1mLの懸濁液を0.45μmのナイロン精密濾過膜でそれぞれ別の透明なガラス製バイアルに濾過した。濾液をHPLCで分析し、残りの固体を、XRPDを使用して分析した。溶解度の結果を以下の表2に示す。
形態Iまたは形態IIのいずれかである9-ING-41を、バイアル中の10の異なる溶媒のそれぞれ1mLに加えて、懸濁液を作製した。サンプルを、室温で24時間、シェーカー内にて2000rpmで振盪した。混合物を視覚的に調べ、飽和を確認した。24時間後、1mLの懸濁液を0.45μmのナイロン精密濾過膜でそれぞれ別の透明なガラス製バイアルに濾過した。濾液をHPLCで分析し、残りの固体を、XRPDを使用して分析した。溶解度の結果を以下の表2に示す。
形態Iが出発物質である実験における残りの固体は形態Iのままであった。
形態IIが出発物質である実験における残りの固体は、水およびゴマ油での実験を除いて、形態が変化した。水とゴマ油の実験では、残りの固体は形態IIであった。エタノール実験では、残りの固体は溶媒和物であった。他の実験では、固体は形態Iのように見えた。
実施例9:溶解度研究-1時間
工程1:十分な量の形態Iを1mLの溶媒(EtOH、ラブラソール、安息香酸ベンジル、ベンジルアルコール、PEG400:Tween80:EtOH(75:8:17)およびPEG300:BzOH:水(65:10:25))に加えて、懸濁液を作製した。サンプルを、室温で24時間、シェーカー内にて2000rpmで振盪した。
工程1:十分な量の形態Iを1mLの溶媒(EtOH、ラブラソール、安息香酸ベンジル、ベンジルアルコール、PEG400:Tween80:EtOH(75:8:17)およびPEG300:BzOH:水(65:10:25))に加えて、懸濁液を作製した。サンプルを、室温で24時間、シェーカー内にて2000rpmで振盪した。
工程2:飽和を確実にするために、バイアルを目視検査した。1mLの懸濁液を、24時間で0.45μmのナイロン精密濾過膜を通して別の清潔な透明なガラス製バイアルに濾過した。濾液をHPLCで分析した。
工程3:過剰の形態IIを工程2の6つの残留濾液にそれぞれ添加して、懸濁液を作製した。サンプルをシェーカーにて2000rpmで1時間振盪した。1時間後、懸濁液を、0.45μmナイロン精密濾過膜を通して別の清潔なガラスバイアルに濾過した。濾液をHPLCで分析し、残りの固体を、XRPDを使用して分析した。
ラブラソール、安息香酸ベンジル、ベンジルアルコール、およびPEG400:Tween80:EtOH(75:8:17)中の残りの固体は形態Iであり、固体の形態IIが急速に形態Iに変換することを示している。残りの固体の結晶形態は、EtOHおよびPEG300:BzOH:水(65:10:25)では変化しなかった。
9-ING-41の新規な固体形態(多形体および溶媒和物を含む)が必要である。
この出願の発明に関連する先行技術文献情報としては、以下のものがある(国際出願日以降国際段階で引用された文献及び他国に国内移行した際に引用された文献を含む)。
(先行技術文献)
(特許文献)
(特許文献1) 国際公開第2008/077138号
(非特許文献)
(非特許文献1) IRINA N. GAISINA ET AL:,"From a Natural Product Lead to the Identification of Potent and Selective Benzofuran-3-yl-(indol-3-yl)maleimides as Glycogen Synthase Kinase 3[beta] Inhibitors That Suppress Proliferation and Survival of Pancreatic Cancer Cells", JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, Vol. 52, No. 7, 09 April 2009 (2009-04-09), page 1853-1863, XP055516483
(非特許文献2) CAIRA ED - MONTCHAMP JEAN-LUC, "Crystalline Polymorphism of Organic Compounds", TOPICS IN CURRENT CHEMISTRY; [TOPICS IN CURRENT CHEMISTRY], SPRINGER, BERLIN, DE,Vol. 198, 01 January 1998 (1998-01-01), page 163-208, XP008166276
この出願の発明に関連する先行技術文献情報としては、以下のものがある(国際出願日以降国際段階で引用された文献及び他国に国内移行した際に引用された文献を含む)。
(先行技術文献)
(特許文献)
(特許文献1) 国際公開第2008/077138号
(非特許文献)
(非特許文献1) IRINA N. GAISINA ET AL:,"From a Natural Product Lead to the Identification of Potent and Selective Benzofuran-3-yl-(indol-3-yl)maleimides as Glycogen Synthase Kinase 3[beta] Inhibitors That Suppress Proliferation and Survival of Pancreatic Cancer Cells", JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, Vol. 52, No. 7, 09 April 2009 (2009-04-09), page 1853-1863, XP055516483
(非特許文献2) CAIRA ED - MONTCHAMP JEAN-LUC, "Crystalline Polymorphism of Organic Compounds", TOPICS IN CURRENT CHEMISTRY; [TOPICS IN CURRENT CHEMISTRY], SPRINGER, BERLIN, DE,Vol. 198, 01 January 1998 (1998-01-01), page 163-208, XP008166276
Claims (22)
- 3-(5-フルオロベンゾフラン-3-イル)-4-(5-メチル-5H-[1,3]ジオキソロ[4,5-f]インドール-7-イル)ピロール-2,5-ジオンの結晶形態IIである、固体形態。
- 請求項1記載の固体形態であって、実質的に図1に示されるX線粉末回折パターンにより特徴づけられる、固体形態。
- 請求項1記載の固体形態であって、ラムダ=1.54オングストローム(Cu Kα)の2-シータスケールで、7.8度±0.2度2-シータにピークを有するX線粉末回折パターンによって特徴づけられる、固体形態。
- 請求項1記載の固体形態であって、ラムダ=1.54オングストローム(Cu Kα)の2-シータスケールで、7.8、12.9、15.8および18.9度±0.2度2-シータにピークを有するX線粉末回折パターンによって特徴づけられる、固体形態。
- 請求項1記載の固体形態であって、ラムダ=1.54オングストローム(Cu Kα)の2-シータスケールで、12.9、18.1、28.0および28.5度±0.2度2-シータにピークを有するX線粉末回折パターンによって特徴づけられる、固体形態。
- 請求項1記載の固体形態であって、ラムダ=1.54オングストローム(Cu Kα)の2-シータスケールで、7.8、12.9、15.8、18.1、18.9、19.5、22.1、22.7、28.0および28.5度±0.2度2-シータの3つ以上にピークを有するX線粉末回折パターンによって特徴づけられる、固体形態。
- 請求項1~6のいずれか1つに記載の固体形態を調製するための過程であって、前記過程は、(i)溶液を形成するために、3-(5-フルオロベンゾフラン-3-イル)-4-(5-メチル-5H-[1,3]ジオキソロ[4,5-f]インドール-7-イル)ピロール-2,5-ジオンを溶媒に溶解する工程、および、(ii)前記溶液を濃縮する工程を有する、過程。
- 請求項記載の過程において、前記溶媒は、3-メチル-ブタノール/アセトンを約1:1の体積比で有するものである、過程。
- 請求項1~6のいずれか1つに記載の固体形態および薬学的に許容な賦形剤を有する医薬組成物。
- 請求項9記載の医薬組成物を調製するための過程であって、前記過程は、前記固体形態を水性溶媒、非水性溶媒、または水性および/または非水性溶媒の混合物に溶解する工程、または、前記固体形態を薬学的に許容される賦形剤と混合する工程を有する、過程。
- 患者の癌を治療する方法であって、それを必要とする患者に、請求項1~6のいずれか1つに記載の固体形態の治療的有効量を投与する工程を有する、方法。
- 請求項11記載の方法において、前記癌は、脳腫瘍、肺癌、乳癌、卵巣癌、膀胱癌、神経芽細胞腫、腎臓癌、または膵臓癌である、方法。
- 患者の外傷性脳損傷を治療する方法であって、それを必要とする患者に、請求項1~6のいずれか1つに記載の固体形態の治療的有効量を投与する工程を有する、方法。
- 請求項1~6のいずれか1つに記載の固体形態を調製するための過程であって、前記過程は、(i)溶液を形成するために、3-(5-フルオロベンゾフラン-3-イル)-4-(5-メチル-5H-[1,3]ジオキソロ[4,5-f]インドール-7-イル)ピロール-2,5-ジオンを温かい溶媒に溶解する工程、および、(ii)前記溶液を冷却する工程を有する、過程。
- 請求項14記載の過程において、前記溶媒は、イソアミルアルコール:アセトニトリルを約10:1の体積比で有するものである、過程。
- 癌の治療に使用するための請求項1~6のいずれか1つに記載の固体形態。
- 請求項16記載の固体形態において、前記癌は、脳腫瘍、肺癌、乳癌、卵巣癌、膀胱癌、神経芽細胞腫、腎臓癌、または膵臓癌である、固体形態。
- 外傷性脳損傷の治療に使用するための、請求項1~6のいずれか1つに記載の固体形態。
- 請求項1~6のいずれか1つに記載の固体形態であって、10℃/分の速度で加熱された場合、約218℃の吸熱ピークを有する示差走査熱量測定(DSC)サーモグラムによって特徴づけられる、固体形態。
- 請求項1~6のいずれか1つに記載の固体形態であって、10℃/分の速度で加熱された場合、実質的に図3に示される示差走査熱量測定(DSC)サーモグラムによって特徴づけられる、固体形態。
- 請求項1記載の固体形態であって、実質的に図2に示されるX線粉末回折パターンにより特徴づけられる、固体形態。
- 請求項1~6のいずれか1つに記載の固体形態であって、10℃/分の速度で加熱された場合、実質的に図4に示される熱重量分析プロファイルによって特徴づけられる、固体形態。
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