CN111247153A - 3-(5-氟苯并呋喃-3-基)-4-(5-甲基-5H-[1，3]间二氧杂环戊烯并[4，5-f]吲哚-7-基)吡咯-2，5-二酮的固体形式 - Google Patents

3-(5-氟苯并呋喃-3-基)-4-(5-甲基-5H-[1，3]间二氧杂环戊烯并[4，5-f]吲哚-7-基)吡咯-2，5-二酮的固体形式 Download PDF

Info

Publication number
CN111247153A
CN111247153A CN201880059690.4A CN201880059690A CN111247153A CN 111247153 A CN111247153 A CN 111247153A CN 201880059690 A CN201880059690 A CN 201880059690A CN 111247153 A CN111247153 A CN 111247153A
Authority
CN
China
Prior art keywords
ing
solvate
solid form
degrees
theta
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN201880059690.4A
Other languages
English (en)
Other versions
CN111247153B (zh
Inventor
张亚民
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Kinesitherapy Co
Original Assignee
Kinesitherapy Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Kinesitherapy Co filed Critical Kinesitherapy Co
Priority to CN202311213594.XA priority Critical patent/CN117362305A/zh
Publication of CN111247153A publication Critical patent/CN111247153A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN111247153B publication Critical patent/CN111247153B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/056—Ortho-condensed systems with two or more oxygen atoms as ring hetero atoms in the oxygen-containing ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/407—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. ketorolac, physostigmine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

本公开内容涉及3‑(5‑氟苯并呋喃‑3‑基)‑4‑(5‑甲基‑5H‑[1，3]间二氧杂环戊烯并[4，5‑f]吲哚‑7‑基)吡咯‑2，5‑二酮的固体形式、其制备方法、其药物组合物、及其在治疗疾病中的用途。

Description

3-(5-氟苯并呋喃-3-基)-4-(5-甲基-5H-[1，3]间二氧杂环戊 烯并[4，5-f]吲哚-7-基)吡咯-2，5-二酮的固体形式
相关申请的交叉引用
本申请要求于2017年8月11日提交的美国临时申请No.62/544，277的优先权权益，其全部内容通过引用整体并入本文。
技术领域
本公开内容涉及3-(5-氟苯并呋喃-3-基)-4-(5-甲基-5H-[1，3]间二氧杂环戊烯并[4，5-f]吲哚-7-基)吡咯-2，5-二酮的固体形式(solid form)、其制备方法、其药物组合物、及其在治疗疾病中的用途。
背景技术
3-(5-氟苯并呋喃-3-基)-4-(5-甲基-5H-[1，3]间二氧杂环戊烯并[4，5-f]吲哚-7-基)吡咯-2，5-二酮(3-(5-Fluorobenzofuran-3-yl)-4-(5-methyl-5H-[1，3]dioxolo[4，5-f]indol-7-yl)pyrrole-2，5-dione，“9-ING-41”)具有以下化学结构：
Figure BDA0002410636780000011
已报道9-ING-41可用于治疗癌症，包含脑癌、肺癌、乳腺癌、卵巢癌、膀胱癌、神经母细胞瘤、肾癌和胰腺癌，以及用于治疗创伤性脑损伤。
9-ING-41的结构、特性和/或生物活性在以下中示出：美国专利号8,207,216；Gaisina et al.，From a Natural Product Lead to the Identification of Potentand Selective Benzofuran-3-yl-(indol-3-yl)maleimides as Glycogen SynthaseKinase 3β Inhibitors That Suppress Proliferation and Survival of PancreaticCancer Cells，J.Med.Chem.2009，52，1853-1863；以及Hilliard，et al.，Glycogensynthase kinase 3β inhibitors induce apoptosis in ovarian cancer cells andinhibit in-vivo tumor growth，Anti-Cancer Drugs 2011，22：978-985。
需要9-ING-41的新型固体形式(包含多晶型物和溶剂合物)。
发明内容
本公开涉及9-ING-41的固体形式、用于制备9-ING-41的固体形式的方法、包含9-ING-41的固体形式的药物组合物、以及包括施用9-ING-41的固体形式的治疗方法。
在一些方面中，本公开内容涉及固体形式，其为3-(5-氟苯并呋喃-3-基)-4-(5-甲基-5H-[1，3]间二氧杂环戊烯并[4，5-f]吲哚-7-基)吡咯-2，5-二酮(“9-ING-41”)的结晶形式I(crystalline Form I)。在另一些方面中，本发明内容涉及固体形式，其为3-(5-氟苯并呋喃-3-基)-4-(5-甲基-5H-[1，3]间二氧杂环戊烯并[4，5-f]吲哚-7-基)吡咯-2，5-二酮(“9-ING-41”)的溶剂合物1、溶剂合物2、溶剂合物3、溶剂合物4、溶剂合物5、溶剂合物6、溶剂合物7、溶剂合物8或溶剂合物9。在另一些方面中，本公开内容涉及无定形3-(5-氟苯并呋喃-3-基)-4-(5-甲基-5H-[1，3]间二氧杂环戊烯并[4，5-f]吲哚-7-基)吡咯-2，5-二酮(“9-ING-41”)。
本公开内容还提供了用于制备9-ING-41的固体形式的方法。
本公开内容还提供了包含9-ING-41的固体形式的药物组合物、及其制备方法。
本公开还提供了治疗疾病的方法，其包括向有此需要的患者施用治疗有效量的所公开的9-ING-41的固体形式。
附图简述
图1示出了9-ING-41的形式I的X射线粉末衍射图(X-ray powder diffractogram，XRPD)。
图2示出了9-ING-41的形式I的差示扫描量热法(differential scanningcalorimetry，DSC)曲线。
图3示出了9-ING-41的形式I的热重分析(thermogravimetric analysis，TGA)曲线。
图4示出了9-ING-41的形式I的动态蒸气吸着(Dynamic Vapor Sorption，“DVS”)曲线。
图5示出了9-ING-41溶剂合物6的X射线粉末衍射图(XRPD)。
图6示出了9-ING-41溶剂合物6的热重分析(TGA)曲线。
图7示出了9-ING-41溶剂合物7的X射线粉末衍射图(XRPD)。
图8示出了9-ING-41溶剂合物7的热重分析(TGA)曲线。
图9示出了9-ING-41溶剂合物8的X射线粉末衍射图(XRPD)。
图10示出了9-ING-41溶剂合物8的热重分析(TGA)曲线。
图11示出了9-ING-41溶剂合物9的X射线粉末衍射图(XRPD)。
图12示出了9-ING-41溶剂合物9的热重分析(TGA)曲线。
图13示出了9-ING-41溶剂合物3的X射线粉末衍射图(XRPD)。
图14示出了9-ING-41溶剂合物3的热重分析(TGA)曲线。
图15示出了9-ING-41溶剂合物1的X射线粉末衍射图(XRPD)。
图16示出了9-ING-41溶剂合物1的热重分析(TGA)曲线。
图17示出了9-ING-41溶剂合物2的X射线粉末衍射图(XRPD)。
图18示出了9-ING-41溶剂合物2的热重分析(TGA)曲线。
图19示出了9-ING-41溶剂合物4的X射线粉末衍射图(XRPD)。
图20示出了9-ING-41溶剂合物4的热重分析(TGA)曲线。
图21示出了9-ING-41溶剂合物5的X射线粉末衍射图(XRPD)。
图22示出了9-ING-41溶剂合物5的热重分析(TGA)曲线。
发明详述
本公开内容涉及9-ING-41的固体形式、其制备方法以及包含固态形式的药物组合物。本公开内容还涉及将所述9-ING-41的固态形式转化为其他9-ING-41的固态形式、9-ING-41盐及其固态形式。
名称“9-ING-41”是3-(5-氟苯并呋喃-3-基)-4-(5-甲基-5H-[1，3]间二氧杂环戊烯并[4，5-f]吲哚-7-基)吡咯-2，5-二酮的另一个名称，其是3-(5-氟-1-苯并呋喃-3-基)-4-[5-甲基-2H，5H-[1，3]间二氧杂环戊烯并[4，5-f]吲哚-7-基]-2，5-二氢-1H-吡咯-2，5-二酮的另一个名称。这些名称在本文中可互换使用。
根据本公开内容的9-ING-41的固态形式可具有选自以下中的至少一种的有利特性：化学或多晶型纯度、流动性、溶解度、溶解速率、生物利用度、形态或晶体习性(crystalhabit)、稳定性(例如关于多晶型转化的化学稳定性以及热和机械稳定性、脱水稳定性和/或储存稳定性)、较低程度的吸湿性、低含量的剩余溶剂以及有利的加工和处理特性(例如可压性或堆密度)。
晶型(crystal form)在本文中可被称为由“如图中所示”的图形数据表征。这样的数据包含例如粉末X射线衍射图(XRPD)、差示扫描量热法(DSC)热图、热重分析(TGA)曲线和动态蒸气吸着曲线(DVS)。如本领域中公知的，图形数据潜在地提供另外的技术信息，以进一步限定各自的固态形式，其可不必通过仅通过参照数值或峰位置来描述。因此，当在本文中参照图中的图形数据时，术语“基本上如......所示”意指图，其不必与本文中所描绘的图相同，但是当被本领域的普通技术人员考虑时，该图落入实验误差或偏差的范围内。技术人员将能够容易地将本文中图中的图形数据与针对未知晶型产生的图形数据进行比较，并确认两组图形数据是表征相同的晶型还是两种不同的晶型。
固体结晶形式在本文中可被称为“多晶型纯的”或“基本上不含任何其他形式”。如本文中在该上下文中所使用的，词语“基本上不含任何其他形式”将理解为意味着固体形式包含约20％或更少、约10％或更少、约5％或更少、约2％或更少、约1％或更少或0％的如例如通过XRPD所测量的本发明化合物的任何其他形式。因此，本文中所述的基本上不含任何其他固体形式的9-ING-41的固体形式应理解为包含大于约80％(w/w)、大于约90％(w/w)、大于约95％(w/w)、大于约98％(w/w)、大于约99％(w/w)或约100％的9-ING-41的主题固体形式。因此，在本公开内容的一些实施方案中，所述9-ING-41的固体形式可包含约1％至约20％(w/w)、约5％至约20％(w/w)或约5％至约10％(w/w)的9-ING-41的一种或更多种其他固体形式。
如本文中使用的，除非另有说明，否则本文中报道的XRPD峰是使用CuKα辐射
Figure BDA0002410636780000041
测量的。
修饰语“约”应被认为公开了由两个端点的绝对值限定的范围。例如，词语“从约2至约4”也公开了范围“从2至4”。当用于修饰单个数字时，术语“约”是指所指示数字的正负10％，并且包含所指示的数字。例如，“约10％”指示9％至11％，并且“约1”意指0.9至1.1。
本文中使用的术语“溶剂合物”，除非另有说明，是指在晶体结构中并入溶剂的晶型。当溶剂是水时，溶剂合物通常被称为“水合物”。溶剂合物中的溶剂可以以化学计量或以非化学计量的量存在。
在一些方面中，本公开内容涉及9-ING-41的固体形式。
在一些方面中，固体形式是9-ING-41的结晶形式I。在另一些方面中，固体形式是9-ING-41的结晶形式I，其基本不含9-ING-41的任何其他固体形式。9-ING-41的结晶形式I表现出的XRPD基本如图1中所示。
图1中所示的9-ING-41结晶形式I的XRPD包含反射角(度2-θ±0.2度2-θ)、行间距(d值)和相对强度，如表1中所示：
表1形式I的XRPD数据
Figure BDA0002410636780000051
Figure BDA0002410636780000061
Figure BDA0002410636780000071
Figure BDA0002410636780000081
在本公开内容的一些实施方案中，9-ING-41的结晶形式I通过包含在表1中列出的角度之一处的峰的XRPD图来表征。在另一些方面中，9-ING-41的结晶形式I通过包含在上表1中列出的角度之一处的多于一个峰的XRPD图来表征。在另一些方面中，9-ING-41的结晶形式I通过包含选自上表1中列出的角度的两个峰的XRPD图来表征。在另一些方面中，9-ING-41的结晶形式I通过包含选自上表1中列出的角度的三个峰的XRPD图来表征。在另一些方面中，9-ING-41的结晶形式I通过包含选自上表1中列出的角度的四个峰的XRPD图来表征。在另一些方面中，9-ING-41的结晶形式I通过包含选自上表1中列出的角度的五个峰的XRPD图来表征。在另一些方面中，9-ING-41的结晶形式I通过包含选自上表1中列出的角度的六个峰的XRPD图来表征。在另一些方面中，9-ING-41的结晶形式I通过包含选自上表1中列出的角度的七个峰的XRPD图来表征。在另一些方面中，9-ING-41的结晶形式I通过包含选自上表1中列出的角度的八个峰的XRPD图来表征。在另一些方面中，9-ING-41的结晶形式I通过包含选自上表1中列出的角度的九个峰的XRPD图来表征。在另一些方面中，9-ING-41的结晶形式I通过包含选自上表1中列出的角度的十个峰的XRPD图来表征。在另一些方面中，9-ING-41的结晶形式I通过包含选自上表1中列出的角度的多于十个峰的XRPD图来表征。
在一些实施方案中，9-ING-41的结晶形式I通过包含在5.5度±0.2度2-θ处的峰的XRPD图来表征。在另一些实施方案中，9-ING-41的结晶形式I通过包含在20.4、22.1和24.7度±0.2度2-θ处的峰的XRPD图来表征。在另一些实施方案中，9-ING-41的结晶形式I通过包含在17.7、18.4、18.9和20.8度±0.2度2-θ处的峰的XRPD图来表征。在另一些实施方案中，9-ING-41的结晶形式I通过包含在5.5、9.4、11.8、13.4、15.3、24.7和29.3度±0.2度2-θ处的峰的XRPD图来表征。
在本公开内容的一些实施方案中，9-ING-41的结晶形式I通过包含在5.5、9.4、11.8、13.4、15.3、17.7、18.4、18.9、20.4、20.8、22.1、24.7和29.3度±0.2度2-θ中的三个或更多个处的峰的XRPD图来表征。在本公开内容的一些实施方案中，9-ING-41的结晶形式I通过包含在5.5、9.4、11.8、13.4、15.3、17.7、18.4、18.9、20.4、20.8、22.1、24.7和29.3度±0.2度2-θ中的四个或更多个处的峰的XRPD图来表征。在本公开内容的一些实施方案中，9-ING-41的结晶形式I通过包含在5.5、9.4、11.8、13.4、15.3、17.7、18.4、18.9、20.4、20.8、22.1、24.7和29.3度±0.2度2-θ中的五个或更多个处的峰的XRPD图来表征。在本公开内容的一些实施方案中，9-ING-41的结晶形式I通过包含在5.5、9.4、11.8、13.4、15.3、17.7、18.4、18.9、20.4、20.8、22.1、24.7和29.3度±0.2度2-θ中的六个或更多个处的峰的XRPD图来表征。在本公开内容的一些实施方案中，9-ING-41的结晶形式I通过包含在5.5、9.4、11.8、13.4、15.3、17.7、18.4、18.9、20.4、20.8、22.1、24.7和29.3度±0.2度2-θ中的七个或更多个处的峰的XRPD图来表征。
9-ING-41的结晶形式I可通过基本上如图2中所示的DSC热谱图来表征。如图2所示，当以10℃/分钟的速率加热时9-ING-41的结晶形式I在228.00℃处产生吸热峰，峰起始温度为226.75℃，并且熔化焓为76.29J/g。在本公开内容的一些实施方案中，9-ING-41的结晶形式I通过包含在约228℃处的吸热峰的DSC热分析图来表征。在本公开内容的另一些实施方案中，9-ING-41的结晶形式I通过为约76J/g的DSC熔化焓来表征。
9-ING-41的结晶形式I可通过当以10℃/分钟的速率加热时基本上如图3中所示的TGA曲线来表征。如图3所示，当以10℃/分钟的速率加热时9-ING-41的结晶形式I在约150℃至约235℃下加热时损失了其重量的约1％。
9-ING-41的结晶形式I可通过基本上如图4中所示的DVS曲线来表征。如图4所示，9-ING-41的结晶形式I在80％相对湿度下提高了按重量计约0.23％。
在本公开内容的一些实施方案中，9-ING-41的结晶形式I通过包含在5.5，9.4、11.8、13.4、15.3、17.7、18.4、18.9、20.4、20.8、22.1、24.7和29.3度±0.2度2-θ处的峰的XRPD图、以及包含当以10℃/分钟的速率加热时在约228℃处的吸热峰的DSC热分析图来表征。
在本公开内容的另一些方面中，9-ING-41的固体形式是溶剂合物。在一个优选的方面中，9-ING-41的固体形式是溶剂合物6。在另一些方面中，固体形式是基本上不含9-ING-41的任何其他固体形式的9-ING-41溶剂合物6。9-ING-41溶剂合物6可通过基本上如图5中所示的XRPD来表征。
图5中所示的9-ING-41溶剂合物6的XRPD包含反射角(度2-θ±0.2度2-θ)、行间距(d值)和相对强度，如表2中所示：
表2溶剂合物6的XRPD数据
Figure BDA0002410636780000101
Figure BDA0002410636780000111
在本公开内容的一些实施方案中，9-ING-41溶剂合物6通过包含在上表2中列出的角度之一处的峰的XRPD图来表征。
在一些实施方案中，9-ING-41溶剂合物6通过包含在8.3度±0.2度2-θ处的峰的XRPD图来表征。在另一些实施方案中，9-ING-41溶剂合物6通过包含选自8.3、14.7、16.7、22.2和24.6度±0.2度2-θ的一个、两个、三个、四个或五个峰的XRPD图来表征。
9-ING-41溶剂合物6可通过基本上如图6中所示的TGA曲线来表征。如图6所示，当以10℃/分钟的速率加热时溶剂合物6在120℃至150℃下加热时损失了按重量计约4.5％。
在本公开内容的另一些方面中，固体形式是9-ING-41溶剂合物7。在另一些方面中，固体形式是基本上不含9-ING-41的任何其他固体形式的9-ING-41溶剂合物7。9-ING-41溶剂合物7可通过基本上如图7中所示的XRPD来表征。
图7中所示的9-ING-41溶剂合物7的XRPD包含反射角(度2-θ±0.2度2-θ)、行间距(d值)和相对强度，如表3中所示：
表3溶剂合物7的XRPD数据
Figure BDA0002410636780000121
Figure BDA0002410636780000131
在本公开内容的一些实施方案中，9-ING-41溶剂合物7通过包含在上表3中列出的角度之一处的峰的XRPD图来表征。
在一些实施方案中，9-ING-41溶剂合物7通过包含在8.2度±0.2度2-θ处的峰的XRPD图来表征。在另一些实施方案中，9-ING-41溶剂合物6通过包含选自8.2、16.5、24.6和24.8度±0.2度2-θ的一个、两个、三个或四个峰的XRPD图来表征。
9-ING-41溶剂合物7可通过当以10℃/分钟的速率加热时基本上如图8中所示的TGA曲线来表征。如图8所示，当以10℃/分钟的速率加热时溶剂合物7在100℃至160℃下加热时损失了按重量计约5％。
在本公开内容的另一些方面中，9-ING-41的固体形式是9-ING-41溶剂合物8。在另一些方面中，固体形式是基本上不含9-ING-41的任何其他固体形式的9-ING-41溶剂合物8。9-ING-41溶剂合物8可通过基本上如图9中所示的XRPD来表征。
图9中所示的9-ING-41溶剂合物8的XRPD包含反射角(度2-θ±0.2度2-θ)、行间距(d值)和相对强度，如表4中所示：
表4溶剂合物8的XRPD数据
Figure BDA0002410636780000141
Figure BDA0002410636780000151
在本公开内容的一些实施方案中，9-ING-41溶剂合物8通过包含在上表4中列出的角度之一处的峰的XRPD图来表征。
在一些实施方案中，9-ING-41溶剂合物8通过包含在6.2度±0.2度2-θ处的峰的XRPD图来表征。在另一些实施方案中，9-ING-41溶剂合物8通过包含选自6.2、11.5、12.5、12.9、15.0、16.6、18.8、21.8、25.2和27.2±0.2度2-θ的一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个或十个峰的XRPD图来表征。
9-ING-41溶剂合物8可通过基本上如图10中所示的TGA曲线来表征。如图10所示，当以10℃/分钟的速率加热时溶剂合物8在90℃至120℃下加热时损失了按重量计约11.25％，并随后在130℃至150℃下加热时损失了另外的按重量计2.5％。
在本公开内容的另一些方面中，9-ING-41的固体形式是9-ING-41溶剂合物9。在另一些方面中，固体形式是基本上不含9-ING-41的任何其他固体形式的9-ING-41溶剂合物9。9-ING-41溶剂合物9可通过基本上如图11中所示的XRPD来表征。
图11中所示的9-ING-41溶剂合物9的XRPD包含反射角(度2-θ±0.2度2-θ)、行间距(d值)和相对强度，如下表5中所示：
表5溶剂合物9的XRPD数据
Figure BDA0002410636780000161
Figure BDA0002410636780000171
在本公开内容的一些实施方案中，9-ING-41溶剂合物9通过包含在上表5中列出的角度之一处的峰的XRPD图来表征。
在一些实施方案中，9-ING-41溶剂合物9通过包含在7.2度±0.2度2-θ处的峰的XRPD图来表征。在另一些实施方案中，9-ING-41溶剂合物9通过包含选自7.2、14.5、15.7、19.0、22.4、25.2和26.2±0.2度2-θ的一个、两个、三个、四个、五个、六个峰的XRPD图来表征。
9-ING-41溶剂合物9可通过当以10℃/分钟的速率加热时基本上如图12中所示的TGA曲线来表征。如图12所示，当以10℃/分钟的速率加热时溶剂合物9在100℃至160℃下加热时损失了按重量计约7.5％。
在本公开内容的另一些方面中，9-ING-41的固体形式是9-ING-41溶剂合物3。在另一些方面中，固体形式是基本上不含9-ING-41的任何其他固体形式的9-ING-41溶剂合物3。9-ING-41溶剂合物3可通过基本上如图13中所示的XRPD来表征。
图13中所示的9-ING-41溶剂合物3的XRPD包含反射角(度2-θ±0.2度2-θ)、行间距(d值)和相对强度，如表6中所示：
表6溶剂合物3的XRPD数据
Figure BDA0002410636780000181
Figure BDA0002410636780000191
在本公开内容的一些实施方案中，9-ING-41溶剂合物3通过包含在上表6中列出的角度之一处的峰的XRPD图来表征。
在一些实施方案中，9-ING-41溶剂合物3通过包含在8.0度±0.2度2-θ处的峰的XRPD图来表征。在另一些实施方案中，9-ING-41溶剂合物3通过包含选自8.0、14.6、16.2、16.3、21.7、23.0、24.3和25.9±0.2度2-θ的一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个或八个峰的XRPD图来表征。
9-ING-41溶剂合物3可通过当以10℃/分钟的速率加热时基本上如图14中所示的TGA曲线来表征。如图14所示，当以10℃/分钟的速率加热时溶剂合物3在100℃至140℃下加热时损失了按重量计约5.7％。
在本公开内容的另一些方面中，9-ING-41的固体形式是9-ING-41溶剂合物1。在另一些方面中，固体形式是基本上不含9-ING-41的任何其他固体形式的9-ING-41溶剂合物1。9-ING-41溶剂合物1可通过基本上如图15中所示的XRPD来表征。
图15中所示的9-ING-41溶剂合物1的XRPD包含反射角(度2-θ±0.2度2-θ)、行间距(d值)和相对强度，如下表7中所示：
表7溶剂合物1的XRPD数据
Figure BDA0002410636780000201
在本公开内容的一些实施方案中，9-ING-41溶剂合物1通过包含在上表7中列出的角度之一处的峰的XRPD图来表征。
在一些实施方案中，9-ING-41溶剂合物1通过包含在7.2度±0.2度2-θ处的峰的XRPD图来表征。在另一些实施方案中，9-ING-41溶剂合物1通过包含选自7.2、11.0、14.6、14.8、15.6和22.3±0.2度2-θ的一个、两个、三个、四个、五个或六个峰的XRPD图来表征。
9-ING-41溶剂合物1可通过当以10℃/分钟的速率加热时基本上如图16中所示的TGA曲线来表征。如图16所示，当以10℃/分钟的速率加热时溶剂合物1在80℃至160℃下加热时损失了按重量计约7.5％。
在本公开内容的另一些方面中，9-ING-41的固体形式是9-ING-41溶剂合物2。在另一些方面中，固体形式是基本上不含9-ING-41的任何其他固体形式的9-ING-41溶剂合物2。9-ING-41溶剂合物2可通过基本上如图17中所示的XRPD来表征。
图17中所示的9-ING-41溶剂合物2的XRPD包含反射角(度2-θ±0.2度2-θ)、行间距(d值)和相对强度，如下表8中所示：
表8溶剂合物2的XRPD数据
Figure BDA0002410636780000211
Figure BDA0002410636780000221
Figure BDA0002410636780000231
在本公开内容的一些实施方案中，9-ING-41溶剂合物2通过包含在上表8中列出的角度之一处的峰的XRPD图来表征。
在一些实施方案中，9-ING-41溶剂合物2通过包含在8.0度±0.2度2-θ处的峰的XRPD图来表征。在另一些实施方案中，9-ING-41溶剂合物2通过包含选自7.3、8.0、9.1、10.1、19.1、19.3、21.3和24.2±0.2度2-θ的一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个或八个峰的XRPD图来表征。
9-ING-41溶剂合物2可通过当以10℃/分钟的速率加热时基本上如图18中所示的TGA曲线来表征。如图18所示，当以10℃/分钟的速率加热时溶剂合物1在90℃至150℃下加热时损失了按重量计约6％。
在本公开内容的另一些方面中，9-ING-41的固体形式是9-ING-41溶剂合物4。在另一些方面中，固体形式是基本上不含9-ING-41的任何其他固体形式的9-ING-41溶剂合物4。9-ING-41溶剂合物4可通过基本上如图19中所示的XRPD来表征。
图19中所示的9-ING-41溶剂合物4的XRPD包含反射角(度2-θ±0.2度2-θ)、行间距(d值)和相对强度，如下表9中所示：
表9溶剂合物4的XRPD数据
Figure BDA0002410636780000241
在本公开内容的一些实施方案中，9-ING-41溶剂合物4通过包含在上表9中列出的角度之一处的峰的XRPD图来表征。
在一些实施方案中，9-ING-41溶剂合物4通过包含在21.2度±0.2度2-θ处的峰的XRPD图来表征。在另一些实施方案中，9-ING-41溶剂合物4通过包含选自9.8、10.1、10.9、17.3、20.9、21.2和22.6±0.2度2-θ的一个、两个、三个、四个、五个、六个或七个峰的XRPD图来表征。
9-ING-41溶剂合物4可通过当以10℃/分钟的速率加热时基本上如图20中所示的TGA曲线来表征。如图20所示，当以10℃/分钟的速率加热时溶剂合物4在60℃至160℃下加热时损失了按重量计约4.5％。
在本公开内容的另一些方面中，9-ING-41的固体形式是9-ING-41溶剂合物5。在另一些方面中，固体形式是基本上不含9-ING-41的任何其他固体形式的9-ING-41溶剂合物5。9-ING-41溶剂合物5可通过基本上如图21中所示的XRPD来表征。
图21中所示的9-ING-41溶剂合物5的XRPD包含反射角(度2-θ±0.2度2-θ)、行间距(d值)和相对强度，如下表10中所示：
表10溶剂合物5的XRPD数据
Figure BDA0002410636780000251
Figure BDA0002410636780000261
Figure BDA0002410636780000271
在本公开内容的一些实施方案中，9-ING-41溶剂合物5通过包含在上表10中列出的角度之一处的峰的XRPD图来表征。
在一些实施方案中，9-ING-41溶剂合物5通过包含在8.1度±0.2度2-θ处的峰的XRPD图来表征。在另一些实施方案中，9-ING-41溶剂合物4通过包含选自5.4、8.1、14.8、16.3、21.6和24.0±0.2度2-θ的一个、两个、三个、四个、五个或六个峰的XRPD图来表征。
9-ING-41溶剂合物5可通过当以10℃/分钟的速率加热时基本上如图22中所示的TGA曲线来表征。如图22所示，当以10℃/分钟的速率加热时溶剂合物J在115℃至130℃下加热时损失了按重量计约2.5％。
在一些方面中，本公开内容涉及无定形9-ING-41。无定形9-ING-41通过在XRPD衍射图中不存在可辨别的峰来表征。
在一些方面中，本公开内容涉及用于制备所公开的9-ING-41的固体形式的方法。在一些方面中，所述方法包括将溶解在溶剂或溶剂混合物中的9-ING-41的溶液浓缩。
在一些方面中，本公开内容涉及用于制备9-ING-41的结晶形式I的方法。在一些实施方案中，所述方法包括将溶解在乙酸乙酯/二氯甲烷/石油醚的混合物中的9-ING-41的溶液浓缩(例如，在真空中或经由蒸发)的步骤。在一些实施方案中，乙酸乙酯∶二氯甲烷∶石油醚的体积比为约1∶1∶5。
在另一些实施方案中，用于制备9-ING-41的结晶形式I的方法包括将9-ING-41的溶液浓缩(例如，在真空中或经由蒸发)的步骤，其中所述溶液是9-ING-41在以下中的溶液：乙酸乙酯；体积比为约1∶1的2-丙醇/乙酸乙酯；体积比为约1∶1的2-甲基-1-丙醇/乙酸乙酯；体积比为约1∶1的1-丁醇/乙酸乙酯；体积比为约1∶1的3-甲基丁醇/四氢呋喃(tetrahydrofuran，THF)；体积比为约1∶1的3-甲基丁醇/乙酸乙酯；体积比为约1∶1的THF/水；体积比为约1∶1的乙腈/水；体积比为约1∶1的甲基叔丁基醚(methyl t-butyl ether，MTBE)/乙酸乙酯；或体积比为约1∶1的水/乙酸乙酯。
在另一些实施方案中，用于制备9-ING-41的结晶形式I的方法包括以足以除去溶剂和产生形式I的温度和时间加热溶剂合物1至9中的一种或更多种。
本公开内容还涵盖用于制备9-ING-41溶剂合物(并且特别是溶剂合物1至9)的方法。在一些实施方案中，用于制备9-ING-41溶剂合物6的方法包括将9-ING-41在以下中的溶液浓缩(例如，在真空中或经由蒸发)的步骤：体积比为约1∶1的乙醇/丙酮；或体积比为约1∶1的乙醇/乙酸乙酯。在另一些实施方案中，用于制备9-ING-41溶剂合物6的方法包括将9-ING-41形式I在乙醇中成浆(slurrying)的步骤。
在另一些实施方案中，用于制备9-ING-41溶剂合物7的方法包括将9-ING-41在以下中的溶液浓缩(例如，在真空中或经由蒸发)的步骤：体积比为约1∶1的甲醇/THF；体积比为约1∶1的甲醇/乙腈；体积比为约1∶1的甲醇/MTBE体积比为约1∶1的甲醇/丙酮；以及体积比为约1∶1的甲醇/乙酸乙酯。在另一些实施方案中，用于制备9-ING-41溶剂合物7的方法包括将9-ING-41形式I在甲醇中成浆的步骤。
在另一些实施方案中，用于制备9-ING-41溶剂合物8的方法包括将9-ING-41形式I在乙酸乙酯中成浆的步骤。
在另一些实施方案中，用于制备9-ING-41溶剂合物9的方法包括将9-ING-41在以下中的溶液浓缩(例如，在真空中或经由蒸发)的步骤：丙酮；体积比为约1∶1的乙腈/丙酮；体积比为约1∶1的MTBE/丙酮；或体积比为约1∶1的丙酮/水。在另一些实施方案中，用于制备9-ING-41溶剂合物8的方法包括将9-ING-41形式I在丙酮中成浆的步骤。
在另一些实施方案中，用于制备9-ING-41溶剂合物3的方法包括将9-ING-41在以下中的溶液浓缩(例如，在真空中或经由蒸发)的步骤：体积比为约1∶1的2-甲基-1-丙醇/丙酮；或体积比为约1∶1的1-丁醇/丙酮。
在另一些实施方案中，用于制备9-ING-41溶剂合物1的方法包括将9-ING-41在体积比为约1∶1的丙酮/乙酸乙酯中的溶液浓缩(例如，在真空中或经由蒸发)的步骤。在另一些实施方案中，用于制备9-ING-41溶剂合物2的方法包括将9-ING-41在体积比为约1∶1的丙酮/甲苯中的溶液浓缩的步骤。在另一些实施方案中，用于制备9-ING-41溶剂合物4的方法包括将9-ING-41在体积比为约1∶1的2-丙醇/TNF中的溶液浓缩的步骤。在另一些实施方案中，用于制备9-ING-41溶剂合物5的方法包括将9-ING-41在体积比为约1∶1的2-丙醇/丙酮中的溶液浓缩的步骤。
本公开内容还涵盖用于制备无定形9-ING-41的方法。在一些实施方案中，无定形9-ING-41通过包括以下步骤的方法制备：将熔融的9-ING-41迅速冷却至约0℃。在另一些实施方案中，无定形9-ING-41通过包括以下步骤的方法制备：将9-ING-41以10℃/分钟的速率加热至约260℃，然后将样品冷却至约-40℃，并随后以10℃/分钟的速率再加热至约260℃，并随后冷却至约40℃。在另一些实施方案中，无定形9-ING-41通过包括以下步骤的方法制备：将9-ING-41在以下中的溶液浓缩(例如，在真空中或经由蒸发)：体积比为约1∶1的乙醇/乙腈；体积比为约1∶1的乙醇/甲苯；体积比为约1∶1的2-丙醇/乙腈；体积比为约1∶1的2-甲基-1-丙醇/乙腈；或体积比约为1∶1的MTBE/甲苯。
在另一个方面中，本公开内容涵盖药物组合物，其包含本公开内容的9-ING-41的固体形式和至少一种可药用赋形剂。可药用赋形剂将是本领域技术人员已知的。药物组合物可以以任何方便的剂型施用。代表性剂型包含片剂、胶囊剂、囊片剂、可重构的粉末剂、酏剂、液体剂、胶体或其他类型的混悬剂、乳剂、珠剂、小珠剂、颗粒剂、微粒剂、纳米粒剂，及其组合。施用的组合物的量将取决于待治疗的对象、对象的体重、待治疗病症的严重程度、施用方式以及处方医生的判断。在一些实施方案中，药物组合物包含9-ING-41的结晶形式I和至少一种可药用赋形剂。
本公开内容还涵盖9-ING-41的无菌水性或有机溶液制剂，其中所述制剂由本公开内容的9-ING-41的固体形式制备。因此，在一些方面中，本公开内容包括制备药物组合物的方法，所述药物组合物是包含9-ING-41的溶液。在一些实施方案中，制备包含9-ING-41的溶液的药物组合物的方法包括将本公开内容的9-ING-41的固体形式溶解在溶剂或溶剂混合物中。在一些实施方案中，所述方法包括将9-ING-41的结晶形式I溶解在水性溶剂、非水性溶剂，或水性和/或非水性溶剂的混合物中。实施方案中的水性溶剂、非水性溶剂，或水性和/或非水性溶剂的混合物可包含其他溶解的成分，例如聚乙二醇、苯甲醇、聚山梨酯、生育酚聚乙二醇琥珀酸酯，以及其他表面活性剂、增溶剂或其他可药用赋形剂。因此，在一些实施方案中，所述方法包括将9-ING-41结晶形式I溶解在水性溶剂中。
如本文中所限定的9-ING-41的固态形式，以及其药物组合物或制剂可用作药物，特别是用于治疗癌症，包含脑癌、肺癌、乳腺癌、卵巢癌、膀胱癌、神经母细胞瘤、肾癌和胰腺癌，以及用于治疗创伤性脑损伤的药物。
已经参照某些优选实施方案描述了本公开内容，通过考虑说明书，其他实施方案对于本领域技术人员将变得明显。参照以下实施例进一步举例说明了本公开内容。对于本领域技术人员将明显的是，在不脱离本公开内容的范围的情况下，可对材料和方法二者进行许多修改。
分析方法
XRPD分析
使用配备有LynxEye检测器的X射线衍射仪(Bruker D8 advance)进行XRPD分析。仪器参数如下所列。
扫描：3°(2θ)至40°(2θ)
增量：0.02°(2θ)
扫描速度：0.3秒/步骤
电压：40KV
电流：40mA
旋转：开
样品架(sample holder)：零背景样品架
TGA分析
在TA Instruments TGA Q500上进行TGA分析。将样品放置在涂有焦油的敞口铝盘中，并以10℃/分钟的速率从室温加热至最终温度。
DSC分析
在TA Instruments Q200上进行DSC分析。将重量样品放入TA DSC盘中，以10℃/分钟的速率加热至最终温度。
DVS分析
在IGAsorp(HidenIsochema Ltd.)上进行DVS分析。对于等温线测试，通过水浴将室温度维持在恒定的25.0±1.0℃。
HPLC分析
在以下条件下使用HPLC确定9-ING-41多晶型形式在水或缓冲液中的溶解度：
仪器：Agilent 1260Infinity系列
稀释剂：乙腈
流量：1.5mL/分钟
流动相：A：水中0.05％TFA
B：乙腈中0.05％TFA
进样体积：1μL
柱：XDB-C18，4.6*50mm，1.8μm
柱温：40℃
检测：220nm
运行时间：8分钟(下一次注射延迟2分钟)
梯度(T/B％)：0.0/70、6.0/100、8.0/100
在以下条件下使用HPLC确定9-ING-41多晶型形式在水中30％乙腈中的溶解度：
仪器：Agilent 1260Infinity系列
稀释剂：30％乙腈水溶液
流量：1.5mL/分钟
流动相：A：水中0.05％TFA
B：乙腈中0.05％TFA
进样体积：5μL
柱：XDB-C18，4.6*50mm，1.8μm
柱温：40℃
检测：220nm
运行时间：8分钟(下一次注射延迟2分钟)
梯度(T/B％)：0.0/70、6.0/100、8.0/100
实施例
实施例1：制备9-ING-41
粗制9-ING-41可通过以下中所描述的一般方法获得：美国专利号8,207,216；以及Gaisina et al.，From a Natural Product Lead to the Identification of Potentand Selective Benzofuran-3-y1-(indol-3-yl)maleimides as Glycogen SynthaseKinase 3β Inhibitors That Suppress Proliferation and Survival of PancreaticCancer Cells，J.Med.Chem.2009，52，1853-1863。
实施例2：制备9-ING-41结晶形式I
9-ING-41的结晶形式I也可如下制备。
中间体1的合成
Figure BDA0002410636780000321
将6-硝基-2H-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-甲醛(200g，1.02mol，1.00当量)、乙酸铵(200g，2.59mol，2.53当量)、乙酸(2L)和硝基甲烷(313g，5.13mol，5.00当量)放入到用氮气惰性气氛吹扫并维持氮气惰性气氛的3升4颈圆底烧瓶中。将溶液在100℃下搅拌12小时。将反应重复3次。合并溶液，并用20L水稀释。用3×10L的乙酸乙酯萃取所得溶液，并合并有机层。将混合物用3×10L的盐水(brine)洗涤，用无水硫酸钠干燥并在真空下进行浓缩。得到作为深绿色固体的450g(粗制)的5-硝基-6-[(E)-2-硝基乙烯基)-2H-1，3-苯并间二氧杂环戊烯(1)。
中间体2的合成
Figure BDA0002410636780000322
在氮气下，在80℃下，将Fe(120g，2.14mol，17.01当量)缓慢逐份添加到5-硝基-6-[(Z)-2-硝基乙烯基]-2H-1，3-苯并间二氧杂环戊烯(30g，125.97mmol，1.00当量)、乙酸(300mL)中的硅胶(120克)、甲苯(200mL)和环己烷(400mL)的混悬液中。将所得黑色混合物在80℃下搅拌8小时。将反应重复十次。合并反应混合物。滤出固体。将滤液在真空下浓缩，并且将残余物用乙酸乙酯/石油醚(1/5)施加到硅胶柱上。合并所收集的级分，并将其在真空下进行浓缩以得到作为灰白色固体的67.3g(33％)的2H，5H-[1，3]间二氧杂环戊烯并[4，5-f]吲哚(2)。
中间体3的合成
Figure BDA0002410636780000331
在氮气下，在0℃下，将氢化钠(19.9g，497.50mmol，1.18当量，60％)逐份添加到2H，3H，5H-呋喃并[2，3-f]吲哚(67.3g，422.78mmol，1.00当量)在N，N-二甲基甲酰胺(1.3L)的溶液中。将混合物在0℃下搅拌1小时，并滴加CH3I(70.9g，499.51mmol，1.18当量)。将所得溶液在室温下搅拌3小时。通过添加1L的冰水将溶液淬灭。用3×1L的乙酸乙酯萃取所得溶液，并合并有机层。将混合物用3×1L的盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并在真空下进行浓缩。将残余物用乙酸乙酯/石油醚(1/10)施加到硅胶柱上。合并所收集的级分，并将其在真空下浓缩以得到作为浅黄色固体的71g(97％)的5-甲基-2H，3H，5H-呋喃并[2，3-f]吲哚(3)。
中间体4的合成
Figure BDA0002410636780000332
在氮气下，在0℃下，将2-氯-2-氧代乙酸乙酯(220g，1.61mol，3.96当量)滴加到5-甲基-2H，3H，5H-呋喃并[2，3-f]吲哚(70.4g，406.44mmol，1.00当量)在乙醚(1.6L)的溶液中。将所得溶液温热至室温，并搅拌4小时。通过添加2L的冰水将反应缓慢淬灭，并通过Na2CO3将所得溶液的pH值调节至9。用3×1.5L的乙酸乙酯萃取所得混合物。合并有机层，并将其用无水硫酸钠干燥并在真空下进行浓缩以得到作为浅黄色固体的92.8g(84％)的2-[5-甲基-2H，3H，5H-呋喃并[2，3-f]吲哚-7-基]-2-]氧代乙酸乙酯(4)，
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ828(s，4H)，7.56(s，4H)，7.27(s，4H)，
6.17(s，1H)，6.08(s，8H)，4.35(q，J＝7.1Hz，7H)，385(s，11H)，3.35(s，2H)，1.35(t，J＝7.1Hz，
11H)，1.25(s，2H).
中间体5的合成
Figure BDA0002410636780000341
将2-溴-4-氟苯酚(500g，2.62mol，1.00当量)、N，N-二甲基甲酰胺(5L)、碳酸钾(1253g，9.07mol，3.46当量)和(2E)-4-溴丁-2-烯酸乙酯(1010g，5.23mol，2.00当量)放入到10升4颈圆底烧瓶中。将所得溶液在室温下搅拌12小时。通过过滤收集固体。然后通过添加15L的水将反应淬灭，并用3×10L的乙酸乙酯萃取。合并有机层，并用4×20L的盐水洗涤。将混合物用无水硫酸钠干燥并在真空下进行浓缩。将残余物用乙酸乙酯/石油醚(1/20)施加到硅胶柱上。合并所收集的级分并将其在真空下进行浓缩以得到作为白色固体的500g(63％)的(2E)-4-(2-溴-4-氟苯氧基)丁-2-烯酸乙酯(5)。
中间体6的合成
Figure BDA0002410636780000342
将(2E)-4-(2-溴-4-氟苯氧基)丁-2-烯酸乙酯(125g，412.37mmol，1.00当量)、苄基三乙基氯化铵(99g，434.64mmol，1.05当量)、甲酸钠二水合物(45.1g)、Pd(OAc)2(2.9g，12.92mmol，0.03当量)、碳酸钠(92g，868.01mmol，2.10当量)和N，N-二甲基甲酰胺(1.25L)放入到用氮气惰性气氛吹扫并维持氮气惰性气氛的2升3颈圆底烧瓶中。将所得溶液在80℃下搅拌12小时。将反应重复四次。合并反应混合物，并滤出固体。滤液用10L的盐水稀释，并用3×5L乙酸乙酯萃取。合并有机层，并用4×6L盐水洗涤。将混合物用无水硫酸钠干燥并在真空下进行浓缩。将残余物用乙酸乙酯/石油醚(1/20)施加到硅胶柱上。合并所收集的级分并将其在真空下进行浓缩。这得到了作为浅黄色油状物的258g(粗制)的2-(5-氟-1-苯并呋喃-3-基)乙酸乙酯(6)。
中间体7的合成
Figure BDA0002410636780000351
将2-(5-氟-1-苯并呋喃-3-基)乙酸乙酯(147g，661.53mmol，1.00当量)、甲醇(1L)、四氢呋喃(1L)、水(1L)和LiOH(47.7g，1.99mol，3.01当量)放入到5L圆底烧瓶中。将所得溶液在室温搅拌3小时。将反应重复两次。将混合物在真空下进行浓缩，并随后用1L的二氯甲烷萃取。收集水层，并通过氯化氢(1mol/L)将该层的pH调节至1至3。用3×1L的乙酸乙酯萃取所得溶液，并将合并的有机层用无水硫酸钠干燥，并在真空下进行浓缩。这得到了作为白色固体的160g(62％)的2-(5-氟-1-苯并呋喃-3-基)乙酸(7)。
合成中间体8
Figure BDA0002410636780000352
将2-(5-氟-1-苯并呋喃-3-基)乙酸(160g，824.1mmol，1.00当量)、NH4Cl(436g，8.16mol，9.89当量)、N，N-二甲基甲酰胺(6L)、DIEA(1064g，8.24mol，9.99当量)和HATU(376g，988.88mmol，1.20当量)放入到10L圆底烧瓶中。将所得溶液在室温下搅拌12小时。将所得溶液用10L的水稀释。通过过滤收集固体以得到作为白色固体的126g(78％)的2-(5-氟-1-苯并呋喃-3-基)乙酰胺(8)。
结晶形式I的9-ING-41的合成
Figure BDA0002410636780000361
在氮气下，在0℃下，将t-BuOK(1200mL，THF中1mol/L)滴加到2-[5-甲基-2H，3H，5H-呋喃并[2，3-f]吲哚-7-基]-2-氧代乙酸乙酯(100g，365.9mmol，1.00当量)、2-(5-氟-1-苯并呋喃-3-基)乙酰胺(72g，372.7mmol，1.02当量)在四氢呋喃(3L)中的溶液中。将反应在室温下搅拌2小时。将反应冷却至0℃并倒入到2L的NH4Cl(水中的饱和溶液)中，并用4×2L的二氯甲烷萃取。合并有机层，将其用无水硫酸钠干燥并在真空下进行浓缩。将残余物用乙酸乙酯/二氯甲烷/石油醚(1/1/5)施加到硅胶柱上。合并所收集的级分并将其在真空下进行浓缩以得到作为红色固体的107.9g(74％)的3-(5-氟-1-苯并呋喃-3-基)-4-[5-甲基-2H，5H-[1，3]间二氧杂环戊烯并[4，5-f]吲哚-7-基]-2，5-二氢-1H-吡咯-2，5-二酮。该红色固体为9-ING-41结晶形式I。MS-ESI：[M+H]+＝405。
实施例3：制备9-ING-41结晶形式I
9-ING-41的结晶形式I也通过如下缓慢蒸发9-ING-41的溶液进行制备。将约30至105mg的9-ING-41固体称入玻璃瓶中。每个瓶装满3mL的单一溶剂。使用配备有0.22μm尼龙滤筒的塑料无污染注射器，将2mL的所得药物溶液或混悬液手动过滤到干净的玻璃瓶中。然后将所得滤液进行如下操作：1)用带针孔的膜覆盖，并在环境条件下的操作实验室通风橱中蒸发；或2)混合成二元混合物，其中每种混合物包含等体积的两种不同的滤液。然后将二元混合物用带针孔的膜覆盖，并在环境条件下的操作实验室通风橱中蒸发，得到固体9-ING-41结晶形式I。该流程用于从以下溶剂或溶剂混合物制备9-ING-41结晶形式I：
·乙酸乙酯
·2-丙醇∶乙酸乙酯
·2-甲基-1-丙醇∶乙酸乙酯
·1-丁醇∶乙酸乙酯
·3-甲基丁醇∶四氢呋喃(“THF”)
·3-甲基丁醇∶乙酸乙酯
·THF∶水
·乙腈∶水
·甲基叔丁基醚(“MTBE”)∶乙酸乙酯
·水∶乙酸乙酯
实施例4：制备9-ING-41溶剂合物6
使用以上实施例3中所示的方法由乙醇∶丙酮和乙醇∶乙酸乙酯制备9-ING-41溶剂合物6。
9-ING-41溶剂合物6也通过将9-ING-41形式I在乙醇中成浆三天进行制备。
实施例5：制备9-ING-41溶剂合物7
使用以上实施例3中所示的方法由甲醇/THF；甲醇/乙腈；甲醇/MTBE；甲醇/丙酮；以及甲醇/乙酸乙酯制备9-ING-41溶剂合物7。
9-ING-41溶剂合物7也通过将9-ING-41形式I在甲醇中成浆三天进行制备。
实施例6：制备9-ING-41溶剂合物8
9-ING-41溶剂合物8通过将9-ING-41形式I在乙酸乙酯中成浆三天进行制备。
实施例7：制备9-ING-41溶剂合物9
使用以上实施例3中所示的方法由乙腈/丙酮、MTBE/丙酮；丙酮/水和纯丙酮制备9-ING-41溶剂合物9。
9-ING-41溶剂合物9也通过将9-ING-41形式I在丙酮中成浆三天进行制备。
实施例8：制备9-ING-41溶剂合物3
使用以上实施例3中所示的方法由2-甲基-1-丙醇/丙酮；以及1-丁醇/丙酮制备9-ING-41溶剂合物3。
实施例9：制备9-ING-41溶剂合物1、2、4和5
使用以上实施例3中所述的方法由以下所示的溶剂制备9-ING-41溶剂合物1、2、4和5：
·溶剂合物1：丙酮/乙酸乙酯
·溶剂合物2：丙酮/甲苯
·溶剂合物4：2-丙醇/THF
·溶剂合物5：2-丙醇/丙酮
实施例10.水溶解度研究
将10至30mg的9-ING-41形式I添加至2mL的水或在pH＝1.2、4.5或6.8缓冲的缓冲溶液中。将样品在振荡器中以200rpm振荡24小时。对样品瓶进行目视检查以确保饱和。在24小时时将1mL的每种混悬液通过0.22μm尼龙注射器滤器过滤到另一个干净的透明玻璃瓶中。使用HPLC分析滤液(如果必要的话将其准确稀释)，并使用XRPD分析剩余的固体。
形式I在水中或在pH 1.2、4.5或6.8缓冲液中的溶解度差。HPLC不能检测到滤液中的9-ING-41。对剩余固体的分析表明在实验过程中结晶形式没有变化：使用形式J的实验中的剩余固体维持形式J。
实施例11.在水中的30％乙腈中的溶解度
将约5mg的9-ING-41形式I添加到2mL的30％乙腈/70％水(vol/vol)中。将样品在摇床(shaker)中以200rpm摇动24小时。对瓶进行目视检查以确保饱和。在2小时和24小时时将1mL的混悬液通过0.22μm尼龙注射器滤器过滤到另一个干净的透明玻璃瓶中。使用HPLC分析滤液(如果必要的话将其准确稀释)，并使用XRPD分析剩余的固体。
如通过HPLC确定的，使用9-ING-41形式I进行的来自实验的滤液在两小时之后包含0.046mg/mL的9-ING-41，并且在24小时之后包含0.048mg/mL的9-ING-41。
对剩余固体的分析表明在实验过程中结晶形式没有变化：使用形式I的实验中的剩余固体维持形式I。
30分钟之后，确定无定形9-ING-41在30％乙腈/70％水(vol/vol)中的溶解度为0.057mg/mL。
实施例13.机械和压力影响。
将9.90mg的9-ING-41形式I称入研钵中并研磨5分钟。收集剩余的固体并通过XRPD分析，其表明结晶形式(即，形式I)未因研磨而改变。
9-ING-41形式I被压成两个片剂。片剂的重量分别为38.9mg和36.2mg。然后将片剂研磨成粉末并通过XRPD分析，其表明结晶形式(即，形式I)未因将9-ING-41形式I压成片剂而改变。
实施例14.热处理-制备无定形9-ING-41
通过DSC将9-ING-41形式I以10℃/分钟的速率加热至最终温度为260℃。熔化的产物立即放入冰浴中并保持15分钟。通过XRPD分析残留物，其表明材料是无定形的。
将9-ING-41形式I以10℃/分钟的速率加热至最终温度为260℃，然后冷却至-40℃，并且以相同的加热速率再加热至260℃，并随后冷却至40℃。通过XRPD分析残留物，其表明材料是无定形的。
实施例15-制备无定形9-ING-41
使用以上实施例3中所示的方法由乙醇/乙腈；乙醇/甲苯；2-丙醇/乙腈；2-甲基-1-丙醇/乙腈和MTBE/甲苯制备无定形9-ING-41。

Claims (25)

1.3-(5-氟苯并呋喃-3-基)-4-(5-甲基-5H-[1，3]间二氧杂环戊烯并[4，5-f]吲哚-7-基)吡咯-2，5-二酮的固体形式，其是结晶形式I。
2.权利要求1所述的固体形式，其通过基本上如图1中所示的X射线粉末衍射图来表征。
3.权利要求1所述的固体形式，其通过包含在λ＝1.54埃(Cu Kα)的情况下在2-θ尺度上在5.5度±0.2度2-θ处的峰的X射线粉末衍射图来表征。
4.权利要求1所述的固体形式，其通过包含在λ＝1.54埃(Cu Kα)的情况下在2-θ尺度上在20.4、22.1和24.7度±0.2度2-θ处的峰的X射线粉末衍射图来表征。
5.权利要求1所述的固体形式，其通过包含在λ＝1.54埃(Cu Kα)的情况下在2-θ尺度上在17.7、18.4、18.9和20.8度±0.2度2-θ处的峰的X射线粉末衍射图来表征。
6.权利要求1所述的固体形式，其通过包含在λ＝1.54埃(Cu Kα)的情况下在2-θ尺度上在5.5、9.4、11.8、13.4、15.3、24.7和29.3度±0.2度2-θ处的峰的X射线粉末衍射图来表征。
7.权利要求1所述的固体形式，其通过包含在λ＝1.54埃(Cu Kα)的情况下在2-θ尺度上在5.5、9.4、11.8、13.4、15.3、17.7、18.4、18.9、20.4、20.8、22.1、24.7和29.3度±0.2度2-θ中三个或更多个处的峰的X射线粉末衍射图来表征。
8.权利要求1至7中任一项所述的固体形式，其通过当以10℃/分钟的速率加热时基本上如图2中所示的差示扫描量热法(DSC)热分析图来表征。
9.权利要求1至7中任一项所述的固体形式，其通过包含当以10℃/分钟的速率加热时在约228℃处的吸热峰的差示扫描量热法(DSC)热分析图来表征。
10.权利要求1至9中任一项所述的固体形式，其通过当以10℃/分钟的速率加热时基本上如图3中所示的热重分析曲线来表征。
11.权利要求1至10中任一项所述的固体形式，其通过基本上如图4中所示的动态蒸汽吸着(DVS)曲线来表征。
12.用于制备前述权利要求中任一项所述的固体形式的方法，其包括(i)将3-(5-氟苯并呋喃-3-基)-4-(5-甲基-5H-[1，3]间二氧杂环戊烯并[4，5-f]吲哚-7-基)吡咯-2，5-二酮溶解在溶剂中以形成溶液；以及(ii)将所述溶液浓缩。
13.权利要求12所述的方法，其中所述溶剂包含：
体积比为约1∶1∶5的乙酸乙酯/二氯甲烷/石油醚的混合物；乙酸乙酯；
体积比为约1∶1的2-丙醇/乙酸乙酯的混合物；
体积比为约1∶1的2-甲基-1-丙醇/乙酸乙酯的混合物；
体积比为约1∶1的1-丁醇/乙酸乙酯的混合物；
体积比为约1∶1的3-甲基丁醇/四氢呋喃(THF)的混合物；
体积比为约1∶1的3-甲基丁醇/乙酸乙酯的混合物；
体积比为约1∶1的THF/水的混合物；
体积比为约1∶1的乙腈/水的混合物；
体积比为约1∶l的甲基叔丁基醚(MTBE)/乙酸乙酯的混合物；或
体积比为约1∶1的水/乙酸乙酯的混合物。
14.用于制备权利要求1至11中任一项所述的固体形式的方法，其包括以足以产生权利要求1至11中任一项所述的固体形式的温度和时间加热9-ING-41溶剂合物1至9中的一种或更多种。
15.3-(5-氟苯并呋喃-3-基)-4-(5-甲基-5H-[1，3]间二氧杂环戊烯并[4，5-f]吲哚-7-基)吡咯-2，5-二酮的固体形式，其是溶剂合物1、溶剂合物2、溶剂合物3、溶剂合物4、溶剂合物5、溶剂合物6、溶剂合物7、溶剂合物8或溶剂合物9，或其混合物。
16.3-(5-氟苯并呋喃-3-基)-4-(5-甲基-5H-[1，3]间二氧杂环戊烯并[4，5-f]吲哚-7-基)吡咯-2，5-二酮的固体形式，其是无定形的。
17.药物组合物，其包含权利要求1至11或15中任一项所述的固体形式和可药用赋形剂。
18.权利要求17所述的药物组合物，其还包含权利要求16所述的固体形式。
19.用于制备权利要求17或18所述的药物组合物的方法，其包括将所述固体形式溶解在水性溶剂、非水性溶剂、或水性和/或非水性溶剂的混合物中，或者将所述固体形式与可药用赋形剂混合。
20.在患者中治疗癌症的方法，其包括向有此需要的患者施用治疗有效量的权利要求1至11、15或16中任一项所述的固体形式。
21.权利要求20所述的方法，其中所述癌症是脑癌、肺癌、乳腺癌、卵巢癌、膀胱癌、神经母细胞瘤、肾癌或胰腺癌。
22.在患者中治疗创伤性脑损伤的方法，其包括向有此需要的患者施用治疗有效量的权利要求1至11、15或16中任一项所述的固体形式。
23.权利要求1至11、15或16中任一项所述的固体形式，其用于治疗癌症。
24.根据权利要求23所述应用的权利要求1至11、15或16中任一项所述的固体形式，其中所述癌症是脑癌、肺癌、乳腺癌、卵巢癌、膀胱癌、神经母细胞瘤、肾癌或胰腺癌。
25.根据权利要求1至11、15或16中任一项所述的固体形式，其用于治疗创伤性脑损伤。
CN201880059690.4A 2017-08-11 2018-08-10 3-(5-氟苯并呋喃-3-基)-4-(5-甲基-5H-[1，3]间二氧杂环戊烯并[4，5-f]吲哚-7-基)吡咯-2，5-二酮的固体形式 Active CN111247153B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202311213594.XA CN117362305A (zh) 2017-08-11 2018-08-10 9-ing-41的固体形式

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201762544277P 2017-08-11 2017-08-11
US62/544,277 2017-08-11
PCT/US2018/046203 WO2019032958A1 (en) 2017-08-11 2018-08-10 SOLID FORMS OF 3- (5-FLUOROBENZOFURAN-3-YL) -4- (5-METHYL-5H [1,3] DIOXOLO [4,5-F] INDOL-7-YL) PYRROLE-2,5-DIONE

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202311213594.XA Division CN117362305A (zh) 2017-08-11 2018-08-10 9-ing-41的固体形式

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN111247153A true CN111247153A (zh) 2020-06-05
CN111247153B CN111247153B (zh) 2024-04-02

Family

ID=63405430

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201880059690.4A Active CN111247153B (zh) 2017-08-11 2018-08-10 3-(5-氟苯并呋喃-3-基)-4-(5-甲基-5H-[1，3]间二氧杂环戊烯并[4，5-f]吲哚-7-基)吡咯-2，5-二酮的固体形式
CN202311213594.XA Pending CN117362305A (zh) 2017-08-11 2018-08-10 9-ing-41的固体形式

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202311213594.XA Pending CN117362305A (zh) 2017-08-11 2018-08-10 9-ing-41的固体形式

Country Status (14)

Country Link
US (2) US11136334B2 (zh)
EP (1) EP3665176B1 (zh)
JP (2) JP7424639B2 (zh)
KR (2) KR20240063198A (zh)
CN (2) CN111247153B (zh)
AU (2) AU2018313259B2 (zh)
BR (1) BR112020002892A2 (zh)
CA (1) CA3072240A1 (zh)
DK (1) DK3665176T3 (zh)
FI (1) FI3665176T3 (zh)
IL (1) IL272556A (zh)
MX (2) MX2020001547A (zh)
PT (1) PT3665176T (zh)
WO (1) WO2019032958A1 (zh)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2018352384B2 (en) 2017-10-16 2023-12-21 Actuate Therapeutics Inc. Solid forms of 3-[5-Fluorobenzofuran-3-yl]-4-[5-methyl-5H-[1,3]dioxolo[4,5-f]indol-7-yl] pyrrole-2,5-dione
CA3100381A1 (en) * 2018-05-17 2019-11-21 Actuate Therapeutics, Inc. Treatment of idiopathic pulmonary fibrosis with glycogen synthase kinase 3 form beta inhibitors
WO2024006750A1 (en) * 2022-06-27 2024-01-04 Actuate Therapeutics, Inc. Oral dosage forms of elraglusib

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008077138A1 (en) * 2006-12-19 2008-06-26 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois 3-benzofuranyl-4-indolyl maleimides as potent gsk3 inhibitors for neurogenerative disorders

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2010336533B9 (en) 2009-12-23 2015-10-08 Arqule, Inc. Purified pyrroloquinolinyl-pyrrolidine-2,5-dione compositions and methods for preparing and using same

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008077138A1 (en) * 2006-12-19 2008-06-26 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois 3-benzofuranyl-4-indolyl maleimides as potent gsk3 inhibitors for neurogenerative disorders

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
IRINA N. GAISINA等: "From a Natural Product Lead to the Identification of Potent and Selective Benzofuran-3-yl-(indol-3-yl)maleimides as Glycogen Synthase Kinase 3 Inhibitors That Suppress Proliferation and Survival of Pancreatic Cancer Cells", 《J. MED. CHEM.》 *
KRISHNENDU PAL等，: "Inhibition of GSK-3 induces differentiation and impaired glucose metabolism in renal cancer", 《MOL CANCER THER.》 *

Also Published As

Publication number Publication date
FI3665176T3 (fi) 2024-03-20
US20200223861A1 (en) 2020-07-16
JP2020530497A (ja) 2020-10-22
AU2018313259B2 (en) 2022-11-24
DK3665176T3 (da) 2024-03-25
JP2023156372A (ja) 2023-10-24
KR20240063198A (ko) 2024-05-09
CN117362305A (zh) 2024-01-09
CN111247153B (zh) 2024-04-02
WO2019032958A1 (en) 2019-02-14
US11136334B2 (en) 2021-10-05
CA3072240A1 (en) 2019-02-14
EP3665176B1 (en) 2024-01-24
MX2023005875A (es) 2023-06-05
JP7424639B2 (ja) 2024-01-30
KR20200040799A (ko) 2020-04-20
AU2018313259A1 (en) 2020-02-27
AU2023201059A1 (en) 2023-03-23
IL272556A (en) 2020-03-31
PT3665176T (pt) 2024-03-13
EP3665176A1 (en) 2020-06-17
BR112020002892A2 (pt) 2020-08-04
US20220009939A1 (en) 2022-01-13
MX2020001547A (es) 2020-08-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TW202233615A (zh) Ｐｄ—１／ｐｄ—ｌ１抑制劑之結晶形式
US20220009939A1 (en) Solid Forms of 3-(5-Fluorobenzofuran-3-yl)-4-(5-methyl-5H-[1,3]dioxolo[4,5-f]indol-7-yl)pyrrole-2,5-dione
CN114728899B (zh) 新型三苯基化合物盐
US20220348591A1 (en) Solid Forms of 3-(5-Fluorobenzofuran-3-yl)-4-(5-methyl-5H-[1,3]dioxolo[4,5-f]indol-7-yl)pyrrole-2,5-dione
JP6816036B2 (ja) ヒストン脱アセチル化阻害剤の結晶形態
JP6334065B2 (ja) キナゾリン誘導体の塩またはその結晶およびそれらの製造方法
US9884856B2 (en) Crystal form of Dabrafenib mesylate and preparation method thereof
US9458149B2 (en) Crystal form of dabrafenib and preparation method and use thereof
JP2021535182A (ja) ホスホイノシチド３−キナーゼ（ｐｉ３ｋ）阻害剤の結晶形態
WO2023202651A1 (en) Polymorphic forms of glutamine antagonist and uses thereof
KR20230026384A (ko) 화합물의 결정 형태
TW201506029A (zh) 埃克替尼的晶型及其應用
EA041596B1 (ru) Кристаллическая форма соединения, подавляющего активность протеинкиназы, и её применение

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant