JP2020530497A

JP2020530497A - ３−（５−フルオロベンゾフラン−３−イル）−４−（５−メチル−５Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｆ］インドール−７−イル）ピロール−２，５−ジオンの固体形態

Info

Publication number: JP2020530497A
Application number: JP2020530441A
Authority: JP
Inventors: チャン、ヤミン
Original assignee: アクチュエイトセラピューティクスインク．
Priority date: 2017-08-11
Filing date: 2018-08-10
Publication date: 2020-10-22
Anticipated expiration: 2038-08-10
Also published as: JP2023156372A; US20200223861A1; AU2018313259B2; DK3665176T3; WO2019032958A1; FI3665176T3; MX2023005875A; US20220009939A1; PT3665176T; MX2020001547A; AU2023201059A1; EP3665176B1; EP3665176A1; CA3072240A1; AU2018313259A1; CN117362305A; IL272556A; CN111247153B; KR20200040799A; CN111247153A

Abstract

本開示は、３−（５−フルオロベンゾフラン−３−イル）−４−（５−メチル−５Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｆ］インドール−７−イル）ピロール−２，５−ジオンの固体形態、その調製方法、その医薬組成物、および疾患の治療におけるその使用に関する。【選択図】図１

Description

本出願は、２０１７年８月１１日に出願された米国仮出願第６２／５４４，２７７号の優先権の利益を主張し、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。

本開示は、３−（５−フルオロベンゾフラン−３−イル）−４−（５−メチル−５Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｆ］インドール−７−イル）ピロール−２，５−ジオンの固体形態、その調製過程、その医薬組成物、および疾患の治療におけるその使用に関する。

３−（５−フルオロベンゾフラン−３−イル）−４−（５−メチル−５Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｆ］インドール−７−イル）ピロール−２，５−ジオン（「９−ＩＮＧ−４１」）は以下のような化学構造を有する。

９−ＩＮＧ−４１は、脳、肺、乳房、卵巣、膀胱、神経芽細胞腫、腎臓、および膵臓癌を含む癌の治療、ならびに外傷性脳損傷の治療に有用であると報告されている。

９−ＩＮＧ−４１の構造、特性、および／または生物活性は、米国特許第８，２０７，２１６号、Ｇａｉｓｉｎａら（Gaisina et al., From a Natural Product Lead to the Identification of Potent and Selective Benzofuran-3-yl-(indol-3-yl)maleimides as Glycogen Synthase Kinase 3β Inhibitors That Suppress Proliferation and Survival of Pancreatic Cancer Cells, J. Med. Chem. 2009, 52, 1853-1863）およびＨｉｌｌｉａｒｄら（Hilliard, et al., Glycogen synthase kinase 3β inhibitors induce apoptosis in ovarian cancer cells and inhibit in-vivo tumor growth, Anti-Cancer Drugs 2011, 22:978-985）に記載されている。

９−ＩＮＧ−４１の新規な固体形態（多形体および溶媒和物を含む）が必要である。

本開示は、９−ＩＮＧ−４１の固体形態、９−ＩＮＧ−４１の固体形態の調製過程、９−ＩＮＧ−４１の固体形態を有する医薬組成物、９−ＩＮＧ−４１の固体形態を投与する工程を有する治療方法に関する。

いくつかの態様において、本開示は、３−（５−フルオロベンゾフラン−３−イル）−４−（５−メチル−５Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｆ］インドール−７−イル）ピロール−２，５−ジオン（「９−ＩＮＧ−４１」）の結晶形態Ｉである固体形態に関する。他の態様において、本開示は、３−（５−フルオロベンゾフラン−３−イル）−４−（５−メチル−５Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｆ］インドール−７−イル）ピロール−２，５−ジオン（「９−ＩＮＧ−４１」）の溶媒和物１、溶媒和物２、溶媒和物３、溶媒和物４、溶媒和物５、溶媒和物６、溶媒和物７、溶媒和物８、または溶媒和物９である固体形態に関する。さらに他の態様において、本開示は、アモルファス３−（５−フルオロベンゾフラン−３−イル）−４−（５−メチル−５Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｆ］インドール−７−イル）ピロール−２，５−ジオン（「９−ＩＮＧ−４１」）に関する。

本開示は、調製する過程も提供する。

本開示は、９−ＩＮＧ−４１の固体形態を含む医薬組成物、ならびにそれらの調製方法も提供する。

本開示はまた、それを必要とする患者に治療有効量の開示された９−ＩＮＧ−４１の固体形態を投与する工程を有する疾患を治療する方法を提供する。

図１は、９−ＩＮＧ−４１の形態ＩのＸ線粉末回折図（ＸＲＰＤ）を示す。図２は、９−ＩＮＧ−４１の形態Ｉの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）プロファイルを示す。図３は、９−ＩＮＧ−４１の形態Ｉの熱重量分析（ＴＧＡ）プロファイルを示す。図４は、９−ＩＮＧ−４１の形態Ｉの動的蒸気収着（「ＤＶＳ」）プロファイルを示す。図５は、９−ＩＮＧ−４１溶媒和物６のＸ線粉末回折図（ＸＲＰＤ）を示す。図６は、９−ＩＮＧ−４１溶媒和物６の熱重量分析（ＴＧＡ）プロファイルを示す。図７は、９−ＩＮＧ−４１溶媒和物７のＸ線粉末回折図（ＸＲＰＤ）を示す。図８は、９−ＩＮＧ−４１溶媒和物７の熱重量分析（ＴＧＡ）プロファイルを示す。図９は、９−ＩＮＧ−４１溶媒和物８のＸ線粉末回折図（ＸＲＰＤ）を示す。図１０は、９−ＩＮＧ−４１溶媒和物８の熱重量分析（ＴＧＡ）プロファイルを示す。図１１は、９−ＩＮＧ−４１溶媒和物９のＸ線粉末回折図（ＸＲＰＤ）を示す。図１２は、９−ＩＮＧ−４１溶媒和物９の熱重量分析（ＴＧＡ）プロファイルを示す。図１３は、９−ＩＮＧ−４１溶媒和物３のＸ線粉末回折図（ＸＲＰＤ）を示す。図１４は、９−ＩＮＧ−４１溶媒和物３の熱重量分析（ＴＧＡ）プロファイルを示す。図１５は、９−ＩＮＧ−４１溶媒和物１のＸ線粉末回折図（ＸＲＰＤ）を示す。図１６は、９−ＩＮＧ−４１溶媒和物１の熱重量分析（ＴＧＡ）プロファイルを示す。図１７は、９−ＩＮＧ−４１溶媒和物２のＸ線粉末回折図（ＸＲＰＤ）を示す。図１８は、９−ＩＮＧ−４１溶媒和物２の熱重量分析（ＴＧＡ）プロファイルを示す。図１９は、９−ＩＮＧ−４１溶媒和物４のＸ線粉末回折図（ＸＲＰＤ）を示す。図２０は、９−ＩＮＧ−４１溶媒和物４の熱重量分析（ＴＧＡ）プロファイルを示す。図２１は、９−ＩＮＧ−４１溶媒和物５のＸ線粉末回折図（ＸＲＰＤ）を示す。図２２は、９−ＩＮＧ−４１溶媒和物５の熱重量分析（ＴＧＡ）プロファイルを示す。

本開示は、９−ＩＮＧ−４１の固体形態、その調製過程、および固体状態形態を有する医薬組成物に関する。本開示はまた、９−ＩＮＧ−４１の記載された固体状態形態の、９−ＩＮＧ−４１、９−ＩＮＧ−４１塩およびそれらの固体状態形態の他の固体状態形態への変換に関する。

「９−ＩＮＧ−４１」という名称３−（５−フルオロ−１−ベンゾフラン−３−イル）−４−［５−メチル−２Ｈ，５Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｆ］インドール−７−イル］−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオンの別名である、３−（５−フルオロベンゾフラン−３−イル）−４−（５−メチル−５Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｆ］インドール−７−イル）ピロール−２，５−ジオンの別名である。これらの名称は、本明細書において同じ意味で使用される。

本開示による９−ＩＮＧ−４１の固体形態は、化学的または多形純度、流動性、溶解性、溶解速度、生物学的利用能、形態または晶癖、多形変換に関する化学的安定性、熱的および機械的安定性、脱水および／または貯蔵安定性に対する安定性などの安定性、低吸湿性、残留溶媒の低含有量、圧縮率や嵩密度などの有利な加工および取り扱い特性の少なくとも１つから選択される有利な特性を有し得る。

本明細書では、結晶形態は、図に「示される」ようなグラフィカルデータによって特徴付けられると言及されることがある。このようなデータには、例えば、粉末Ｘ線回折図（ＸＲＰＤ）、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラム、熱重量分析（ＴＧＡ）プロファイル、および動的蒸気収着プロファイル（ＤＶＳ）が含まれる。当技術分野で周知のように、グラフィカルデータは、数値またはピーク位置のみを参照することによって必ずしも説明できないそれぞれの固体形態をさらに定義する追加の技術情報を提供する可能性がある。したがって、本明細書の図面のグラフィカルデータを参照する場合の「実質的に示される」という用語は、本明細書に描かれたものと必ずしも同一ではないが、当業者によって考慮される場合、それは実験誤差または偏差の範囲内に収まる。当業者は、本明細書の図面のグラフィカルデータを未知の結晶形態について生成されたグラフィカルデータと容易に比較し、２組のグラフィカルデータが同じ結晶形態または２つの異なる結晶形態を特徴づけているかどうかを確認できるであろう。

本明細書では、固体、結晶形態を「多形的に純粋」または「他の形態を実質的に含まない」と称する場合がある。この文脈で本明細書において使用する場合、「他の形態を実質的に含まない」という表現は、固体形態が、約２０％以下、約１０％以下、約５％以下、約２％以下、約１％以下、または０％の、例えばＸＲＰＤにより測定された対象化合物の他の形態を含むことを意味すると理解される。したがって、他の固体形態を実質的に含まないと本明細書に記載される９−ＩＮＧ−４１の固体形態は、約８０％（ｗ／ｗ）以上、約９０％（ｗ／ｗ）以上、約９５％（ｗ／ｗ）以上、約９８％（ｗ／ｗ）以上、約９９％（ｗ／ｗ）以上、または約１００％の９−ＩＮＧ−４１の対象固体形態を含むと理解される。したがって、本開示のいくつかの実施形態では、記載される９−ＩＮＧ−４１の固体形態は、約１％から約２０％（ｗ／ｗ）、約５％から約２０％（ｗ／ｗ）、または約５％から約１０％（ｗ／ｗ）の９−ＩＮＧ−４１の他の１つ以上の他の固体形態を含むことがある。

本明細書で使用する場合、特に明記しない限り、本明細書で報告するＸＲＰＤピークは、ＣｕＫα放射を使用して測定され、λ＝１．５４１９Åである。

修飾語句「約」は、２つの終点の絶対値によって定義される範囲を開示していると見なされる必要がある。例えば、表現「約２から約４」は、「２から４」の範囲も開示している。単一の数字を修飾するために使用される場合、用語「約」は、示された数のプラスまたはマイナス１０％を指し、および、示された数を含む。例えば、「約１０％」は９％から１１％の範囲を示し、「約１」は０．９〜１．１を意味する。

本明細書で使用される用語「溶媒和物」は、別段の指示がない限り、結晶構造に溶媒を組み込む結晶形態を指す。溶媒が水である場合、溶媒和物はしばしば「水和物」と呼ばれる。溶媒和物中の溶媒は、化学量論的または非化学量論的量で存在し得る。

いくつかの態様では、本開示は、９−ＩＮＧ−４１の固体形態に関する。

いくつかの態様において、固体形態は９−ＩＮＧ−４１の結晶形態Ｉである。他の態様では、固体形態は、９−ＩＮＧ−４１の他の固体形態を実質的に含まない９−ＩＮＧ−４１の結晶形態Ｉである。９−ＩＮＧ−４１の結晶形態Ｉは、実質的に図１に示すようなＸＲＰＤを示す。

図１に示される９−ＩＮＧ−４１の結晶形態ＩのＸＲＰＤは、表１に示されるように、反射角（度２−シータ±０．２度２−シータ）、線間隔（ｄ値）、および相対強度を有する。

本開示のいくつかの実施形態において、９−ＩＮＧ−４１の結晶形態Ｉは、表１に列挙されている角度の１つにピークを含むＸＲＰＤパターンによって特徴づけられる。他の態様において、９−ＩＮＧ−４１の結晶形態Ｉは、上記の表１に列挙されている角度の１つに複数のピークを含むＸＲＰＤパターンによって特徴づけられる。他の態様において、９−ＩＮＧ−４１の結晶形態Ｉは、上記の表１に列挙されている角度から選択される２つのピークを含むＸＲＰＤパターンによって特徴づけられる。他の態様において、９−ＩＮＧ−４１の結晶形態Ｉは、上記の表１に列挙されている角度から選択される３つのピークを含むＸＲＰＤパターンによって特徴づけられる。他の態様において、９−ＩＮＧ−４１の結晶形態Ｉは、上記の表１に列挙されている角度から選択される４つのピークを含むＸＲＰＤパターンによって特徴づけられる。他の態様において、９−ＩＮＧ−４１の結晶形態Ｉは、上記の表１に列挙されている角度から選択される５つのピークを含むＸＲＰＤパターンによって特徴づけられる。他の態様において、９−ＩＮＧ−４１の結晶形態Ｉは、上記の表１に列挙されている角度から選択される６つのピークを含むＸＲＰＤパターンによって特徴づけられる。他の態様において、９−ＩＮＧ−４１の結晶形態Ｉは、上記の表１に列挙されている角度から選択される７つのピークを含むＸＲＰＤパターンによって特徴づけられる。他の態様において、９−ＩＮＧ−４１の結晶形態Ｉは、上記の表１に列挙されている角度から選択される８つのピークを含むＸＲＰＤパターンによって特徴づけられる。他の態様において、９−ＩＮＧ−４１の結晶形態Ｉは、上記の表１に列挙されている角度から選択される９つのピークを含むＸＲＰＤパターンによって特徴づけられる。他の態様において、９−ＩＮＧ−４１の結晶形態Ｉは、上記の表１に列挙されている角度から選択される１０のピークを含むＸＲＰＤパターンによって特徴づけられる。他の態様において、９−ＩＮＧ−４１の結晶形態Ｉは、上記の表１に列挙されている角度から選択される１０を超えるピークを含むＸＲＰＤパターンによって特徴づけられる。

一部の実施形態では、９−ＩＮＧ−４１の結晶形態Ｉは、５．５度±０．２度２−シータにピークを有するＸＲＰＤパターンによって特徴づけられる。他の実施形態において、９−ＩＮＧ−４１の結晶形態Ｉは、２０．４、２２．１、および２４．７度±０．２度２−シータにピークを有するＸＲＰＤパターンによって特徴づけられる。他の実施形態において、９−ＩＮＧ−４１の結晶形態Ｉは、１７．７、１８．４、１８．９、および２０．８度±０．２度２−シータにピークを有するＸＲＰＤパターンによって特徴づけられる。さらに他の実施形態において、９−ＩＮＧ−４１の結晶形態Ｉは、５．５、９．４、１１．８、１３．４、１５．３、２４．７、および２９．３度±０．２度２−シータにピークを有するＸＲＰＤパターンによって特徴づけられる。

本開示の一部の実施形態において、９−ＩＮＧ−４１の結晶形態Ｉは、５．５、９．４、１１．８、１３．４、１５．３、１７．７、１８．４、１８．９、２０．４、２０．８、２２．１、２４．７および２９．３度±０．２度２−シータの３つ以上にピークを有するＸＲＰＤパターンによって特徴づけられる。本開示の一部の実施形態において、９−ＩＮＧ−４１の結晶形態Ｉは、５．５、９．４、１１．８、１３．４、１５．３、１７．７、１８．４、１８．９、２０．４、２０．８、２２．１、２４．７および２９．３度±０．２度２−シータの４つ以上にピークを有するＸＲＰＤパターンによって特徴づけられる。本開示の一部の実施形態において、９−ＩＮＧ−４１の結晶形態Ｉは、５．５、９．４、１１．８、１３．４、１５．３、１７．７、１８．４、１８．９、２０．４、２０．８、２２．１、２４．７および２９．３度±０．２度２−シータの５つ以上にピークを有するＸＲＰＤパターンによって特徴づけられる。本開示の一部の実施形態において、９−ＩＮＧ−４１の結晶形態Ｉは、５．５、９．４、１１．８、１３．４、１５．３、１７．７、１８．４、１８．９、２０．４、２０．８、２２．１、２４．７および２９．３度±０．２度２−シータの６つ以上にピークを有するＸＲＰＤパターンによって特徴づけられる。本開示の一部の実施形態において、９−ＩＮＧ−４１の結晶形態Ｉは、５．５、９．４、１１．８、１３．４、１５．３、１７．７、１８．４、１８．９、２０．４、２０．８、２２．１、２４．７および２９．３度±０．２度２−シータの７つ以上にピークを有するＸＲＰＤパターンによって特徴づけられる。

９−ＩＮＧ−４１の結晶形態Ｉは、実質的に図２に示すようなＤＳＣサーモグラムにより特徴づけることができる。図２が示すように、９−ＩＮＧ−４１の結晶形態Ｉは、２２８．００℃で吸熱ピークを生じた。１０℃／分の速度で加熱した場合、ピーク開始温度は２２６．７５℃、融解エンタルピーは７６．２９Ｊ／ｇである。本開示のいくつかの実施形態において、９−ＩＮＧ−４１の結晶形態Ｉは、約２２８℃の吸熱ピークを有するＤＳＣサーモグラムにより特徴づけられる。本開示の他の実施形態では、９−ＩＮＧ−４１の結晶形態Ｉは、約７６Ｊ／ｇのＤＳＣ融解エンタルピーにより特徴づけられる。

９−ＩＮＧ−４１の結晶形態Ｉは、１０℃／分の速度で加熱されたとき、実質的に図３に示されるようなＴＧＡプロファイルによって特徴づけられ得る。図３に示すように、９−ＩＮＧ−４１の結晶形態Ｉは、１０℃／分の速度で加熱した場合、約１５０℃と約２３５℃の間で加熱すると重量の約１％を失った。

９−ＩＮＧ−４１の結晶形態Ｉは、実質的に図４に示されるようなＤＶＳプロファイルによって特徴づけられ得る。図４が示すように、９−ＩＮＧ−４１の結晶形態Ｉは、相対湿度８０％で約０．２３重量％増加した。

本開示の一部の実施形態において、９−ＩＮＧ−４１の結晶形態Ｉは、５．５、９．４、１１．８、１３．４、１５．３、１７．７、１８．４、１８．９、２０．４、２０．８、２２．１、２４．７および２９．３度±０．２度２−シータにピークを有するＸＲＰＤパターン、および１０℃／分の速度で加熱した場合に約２２８℃の吸熱ピークを有するＤＳＣサーモグラムにより特徴づけられる。

本開示の他の態様において、９−ＩＮＧ−４１の固体形態は溶媒和物である。好適な態様において、９−ＩＮＧ−４１の固体形態は溶媒和物６である。他の態様において、固体形態は、９−ＩＮＧ−４１の他の固体形態を実質的に含まない９−ＩＮＧ−４１溶媒和物６である。９−ＩＮＧ−４１溶媒和物６は、実質的に図５に示すようなＸＲＰＤによって特徴づけられる。

図５に示される９−ＩＮＧ−４１溶媒和物６のＸＲＰＤは、表２に示されるように、反射角（度２−シータ±０．２度２−シータ）、線間隔（ｄ値）、および相対強度を有する。

本開示のいくつかの実施形態では、９−ＩＮＧ−４１溶媒和物６は、上記の表２に列挙された角度の１つにピークを有するＸＲＰＤパターンによって特徴づけられる。

いくつかの実施形態において、９−ＩＮＧ−４１溶媒和物６は、８．３度±０．２度２−シータにピークを有するＸＲＰＤパターンによって特徴づけられる。他の実施形態において、９−ＩＮＧ−４１溶媒和物６は、８．３、１４．７、１６．７、２２．２および２４．６度±０．２度２−シータから選択される１つ、２つ、３つ、４つ、または５つのピークを有するＸＲＰＤパターンによって特徴づけられる。

９−ＩＮＧ−４１溶媒和物６は、実質的に図６に示すようなＴＧＡプロファイルによって特徴づけられ得る。図６が示すように、溶媒和物６は、１０℃/分の速度で加熱した場合、１２０℃〜１５０℃で加熱すると約４．５重量％を失った。

本開示の他の態様において、固体形態は９−ＩＮＧ−４１溶媒和物７である。他の態様において、固体形態は、９−ＩＮＧ−４１の他の固体形態を実質的に含まない９−ＩＮＧ−４１溶媒和物７である。９−ＩＮＧ−４１溶媒和物７は、実質的に図７に示すようなＸＲＰＤによって特徴づけられ得る。

図７に示される９−ＩＮＧ−４１溶媒和物７のＸＲＰＤは、表３に示されるように、反射角（度２−シータ±０．２度２−シータ）、線間隔（ｄ値）、および相対強度を有する。

本開示のいくつかの実施形態において、９−ＩＮＧ−４１溶媒和物７は、上記の表３に列挙された角度の１つにピークを有するＸＲＰＤパターンによって特徴づけられる。

いくつかの実施形態において、９−ＩＮＧ−４１溶媒和物７は、８．２度±０．２度２−シータにピークを有するＸＲＰＤパターンによって特徴づけられる。他の実施形態において、９−ＩＮＧ−４１溶媒和物７は、８．２、１６．５、２４．６および２４．８度±０．２度２−シータから選択される１つ、２つ、３つ、または４つのピークを有するＸＲＰＤパターンによって特徴づけられる。

９−ＩＮＧ−４１溶媒和物７は、１０℃／分の速度で加熱された場合、実質的に図８に示すようなＴＧＡプロファイルによって特徴づけられ得る。図８が示すように、溶媒和物７は、１０℃/分の速度で加熱した場合、１００℃〜１６０℃で加熱すると約５重量％を失った。

本開示の他の態様において、９−ＩＮＧ−４１の固体形態は９−ＩＮＧ−４１溶媒和物８である。他の態様において、固体形態は、９−ＩＮＧ−４１の他の固体形態を実質的に含まない９−ＩＮＧ−４１溶媒和物８である。９−ＩＮＧ−４１溶媒和物８は、実質的に図９に示すようなＸＲＰＤによって特徴づけられ得る。

図９に示される９−ＩＮＧ−４１溶媒和物８のＸＲＰＤは、表４に示されるように、反射角（度２−シータ±０．２度２−シータ）、線間隔（ｄ値）、および相対強度を有する。

本開示のいくつかの実施形態において、９−ＩＮＧ−４１溶媒和物８は、上記の表４に列挙された角度の１つにピークを有するＸＲＰＤパターンによって特徴づけられる。

いくつかの実施形態において、９−ＩＮＧ−４１溶媒和物８は、６．２度±０．２度２−シータにピークを有するＸＲＰＤパターンによって特徴づけられる。他の実施形態において、９−ＩＮＧ−４１溶媒和物８は、６．２、１１．５、１２．５、１２．９、１５．０、１６．６、１８．８、２１．８、２５．２、および２７．２±０．２度２−シータから選択される１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、８つ、９つまたは１０のピークを有するＸＲＰＤパターンによって特徴づけられる。

９−ＩＮＧ−４１溶媒和物８は、実質的に図１０に示すようなＴＧＡプロファイルによって特徴づけられ得る。図１０が示すように、溶媒和物８は、９０℃〜１２０℃で加熱すると約１１．２５重量％減少し、１０℃/分の速度で加熱した場合、１３０℃〜１５０℃でさらに２．５重量％減少した。

本開示の他の態様において、９−ＩＮＧ−４１の固体形態は９−ＩＮＧ−４１溶媒和物９である。他の態様において、固体形態は、９−ＩＮＧ−４１の他の固体形態を実質的に含まない９−ＩＮＧ−４１溶媒和物９である。９−ＩＮＧ−４１溶媒和物９は、実質的に図１１に示すようなＸＲＰＤによって特徴づけられ得る。

図１１に示される９−ＩＮＧ−４１溶媒和物９のＸＲＰＤは、表５に示されるように、反射角（度２−シータ±０．２度２−シータ）、線間隔（ｄ値）、および相対強度を有する。

本開示のいくつかの実施形態において、９−ＩＮＧ−４１溶媒和物９は、上記の表５に列挙された角度の１つにピークを有するＸＲＰＤパターンによって特徴づけられる。

いくつかの実施形態において、９−ＩＮＧ−４１溶媒和物９は、７．２度±０．２度２−シータにピークを有するＸＲＰＤパターンによって特徴づけられる。他の実施形態において、９−ＩＮＧ−４１溶媒和物９は、７．２、１４．５、１５．７、１９．０、２２．４、２５．２、および２６．２±０．２度２−シータから選択される１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、またはピークを有するＸＲＰＤパターンによって特徴づけられる。

９−ＩＮＧ−４１溶媒和物９は、１０℃／分の速度で加熱された場合、実質的に図１２に示すようなＴＧＡプロファイルによって特徴づけられ得る。図１２が示すように、溶媒和物９は、１０℃/分の速度で加熱した場合、１００℃〜１６０℃で加熱すると約７.５重量％を失った。

本開示の他の態様において、９−ＩＮＧ−４１の固体形態は９−ＩＮＧ−４１溶媒和物３である。他の態様において、固体形態は、９−ＩＮＧ−４１の他の固体形態を実質的に含まない９−ＩＮＧ−４１溶媒和物３である。９−ＩＮＧ−４１溶媒和物３は、実質的に図１３に示すようなＸＲＰＤによって特徴づけられ得る。

図１３に示される９−ＩＮＧ−４１溶媒和物３のＸＲＰＤは、表６に示されるように、反射角（度２−シータ±０．２度２−シータ）、線間隔（ｄ値）、および相対強度を有する。

本開示のいくつかの実施形態において、９−ＩＮＧ−４１溶媒和物３は、上記の表６に列挙された角度の１つにピークを有するＸＲＰＤパターンによって特徴づけられる。

いくつかの実施形態において、９−ＩＮＧ−４１溶媒和物３は、８．０度±０．２度２−シータにピークを有するＸＲＰＤパターンによって特徴づけられる。他の実施形態において、９−ＩＮＧ−４１溶媒和物３は、８．０、１４．６、１６．２、１６．３、２１．７、２３．０、２４．３、および２５．９±０．２度２−シータから選択される１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つまたは８つのピークを有するＸＲＰＤパターンによって特徴づけられる。

９−ＩＮＧ−４１溶媒和物３は、１０℃／分の速度で加熱された場合、実質的に図１４に示すようなＴＧＡプロファイルによって特徴づけられ得る。図１４が示すように、溶媒和物３は、１０℃/分の速度で加熱した場合、１００℃〜１４０℃で加熱すると約５.７重量％を失った。

本開示の他の態様において、９−ＩＮＧ−４１の固体形態は９−ＩＮＧ−４１溶媒和物１である。他の態様において、固体形態は、９−ＩＮＧ−４１の他の固体形態を実質的に含まない９−ＩＮＧ−４１溶媒和物１である。９−ＩＮＧ−４１溶媒和物１は、実質的に図１５に示すようなＸＲＰＤによって特徴づけられ得る。

図１５に示される９−ＩＮＧ−４１溶媒和物１のＸＲＰＤは、表７に示されるように、反射角（度２−シータ±０．２度２−シータ）、線間隔（ｄ値）、および相対強度を有する。

本開示のいくつかの実施形態において、９−ＩＮＧ−４１溶媒和物１は、上記の表７に列挙された角度の１つにピークを有するＸＲＰＤパターンによって特徴づけられる。

いくつかの実施形態において、９−ＩＮＧ−４１溶媒和物１は、７．２度±０．２度２−シータにピークを有するＸＲＰＤパターンによって特徴づけられる。他の実施形態において、９−ＩＮＧ−４１溶媒和物１は、７．２、１１．０、１４．６、１４．８、１５．６、および２２．３±０．２度２−シータから選択される１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、または６つのピークを有するＸＲＰＤパターンによって特徴づけられる。

９−ＩＮＧ−４１溶媒和物１は、１０℃／分の速度で加熱された場合、実質的に図１６に示すようなＴＧＡプロファイルによって特徴づけられ得る。図１６が示すように、溶媒和物１は、１０℃/分の速度で加熱した場合、８０℃〜１６０℃で加熱すると約７.５重量％を失った。

本開示の他の態様において、９−ＩＮＧ−４１の固体形態は９−ＩＮＧ−４１溶媒和物２である。他の態様において、固体形態は、９−ＩＮＧ−４１の他の固体形態を実質的に含まない９−ＩＮＧ−４１溶媒和物２である。９−ＩＮＧ−４１溶媒和物２は、実質的に図１７に示すようなＸＲＰＤによって特徴づけられ得る。

図１７に示される９−ＩＮＧ−４１溶媒和物２のＸＲＰＤは、表８に示されるように、反射角（度２−シータ±０．２度２−シータ）、線間隔（ｄ値）、および相対強度を有する。

本開示のいくつかの実施形態において、９−ＩＮＧ−４１溶媒和物２は、上記の表８に列挙された角度の１つにピークを有するＸＲＰＤパターンによって特徴づけられる。

いくつかの実施形態において、９−ＩＮＧ−４１溶媒和物２は、８．０度±０．２度２−シータにピークを有するＸＲＰＤパターンによって特徴づけられる。他の実施形態において、９−ＩＮＧ−４１溶媒和物２は、７．３、８．０、９．１、１０．１、１９．１、１９．３、２１．３、および２４．２±０．２度２−シータから選択される１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つまたは８つのピークを有するＸＲＰＤパターンによって特徴づけられる。

９−ＩＮＧ−４１溶媒和物２は、１０℃／分の速度で加熱された場合、実質的に図１８に示すようなＴＧＡプロファイルによって特徴づけられ得る。図１８が示すように、溶媒和物２は、１０℃/分の速度で加熱した場合、９０℃〜１５０℃で加熱すると約６重量％を失った。

本開示の他の態様において、９−ＩＮＧ−４１の固体形態は９−ＩＮＧ−４１溶媒和物４である。他の態様において、固体形態は、９−ＩＮＧ−４１の他の固体形態を実質的に含まない９−ＩＮＧ−４１溶媒和物４である。９−ＩＮＧ−４１溶媒和物４は、実質的に図１９に示すようなＸＲＰＤによって特徴づけられ得る。

図１９に示される９−ＩＮＧ−４１溶媒和物４のＸＲＰＤは、表９に示されるように、反射角（度２−シータ±０．２度２−シータ）、線間隔（ｄ値）、および相対強度を有する。

本開示のいくつかの実施形態において、９−ＩＮＧ−４１溶媒和物４は、上記の表９に列挙された角度の１つにピークを有するＸＲＰＤパターンによって特徴づけられる。

いくつかの実施形態において、９−ＩＮＧ−４１溶媒和物４は、２１．２度±０．２度２−シータにピークを有するＸＲＰＤパターンによって特徴づけられる。他の実施形態において、９−ＩＮＧ−４１溶媒和物４は、９．８、１０．１、１０．９、１７．３、２０．９、２１．２、および２２．６±０．２度２−シータから選択される１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つまたは７つのピークを有するＸＲＰＤパターンによって特徴づけられる。

９−ＩＮＧ−４１溶媒和物４は、１０℃／分の速度で加熱された場合、実質的に図２０に示すようなＴＧＡプロファイルによって特徴づけられ得る。図２０が示すように、溶媒和物４は、１０℃／分の速度で加熱した場合、６０℃〜１６０℃で加熱すると約４．５重量％を失った。

本開示の他の態様において、９−ＩＮＧ−４１の固体形態は９−ＩＮＧ−４１溶媒和物５である。他の態様において、固体形態は、９−ＩＮＧ−４１の他の固体形態を実質的に含まない９−ＩＮＧ−４１溶媒和物５である。９−ＩＮＧ−４１溶媒和物５は、実質的に図２１に示すようなＸＲＰＤによって特徴づけられ得る。

図２１に示される９−ＩＮＧ−４１溶媒和物５のＸＲＰＤは、表１０に示されるように、反射角（度２−シータ±０．２度２−シータ）、線間隔（ｄ値）、および相対強度を有する。

本開示のいくつかの実施形態において、９−ＩＮＧ−４１溶媒和物５は、上記の表１０に列挙された角度の１つにピークを有するＸＲＰＤパターンによって特徴づけられる。

いくつかの実施形態において、９−ＩＮＧ−４１溶媒和物５は、８．１度±０．２度２−シータにピークを有するＸＲＰＤパターンによって特徴づけられる。他の実施形態において、９−ＩＮＧ−４１溶媒和物５は、５．４、８．１、１４．８、１６．３、２１．６、および２４．０±０．２度２−シータから選択される１つ、２つ、３つ、４つ、５つまたは６つのピークを有するＸＲＰＤパターンによって特徴づけられる。

９−ＩＮＧ−４１溶媒和物５は、１０℃／分の速度で加熱された場合、実質的に図２２に示すようなＴＧＡプロファイルによって特徴づけられ得る。図２２が示すように、溶媒和物１は、１０℃/分の速度で加熱した場合、１１５℃〜１３０℃で加熱すると約２．５重量％を失った。

いくつかの態様では、本開示は、アモルファス９−ＩＮＧ−４１に関する。アモルファス９−ＩＮＧ−４１は、ＸＲＰＤディフラクトグラムに識別可能なピークがないことによって特徴づけられる。

いくつかの態様では、本開示は、開示された９−ＩＮＧ−４１の固体形態を調製するための過程に関する。いくつかの態様では、前記過程は、溶媒または溶媒混合物に溶解した９−ＩＮＧ−４１の溶液を濃縮する工程を有する。

いくつかの態様では、本開示は、９−ＩＮＧ−４１の結晶形態Ｉを調製するための過程に関する。いくつかの実施形態では、前記過程は、酢酸エチル／ジクロロメタン／石油エーテルの混合物に溶解した９−ＩＮＧ−４１の溶液を（例えば、真空中または蒸発により）濃縮する工程を有する。いくつかの実施形態では、酢酸エチルとジクロロメタンと石油エーテルの体積比は約１：１：５である。

他の実施形態において、９−ＩＮＧ−４１の結晶形態Ｉを調製する過程は、９−ＩＮＧ−４１の溶液を（例えば、真空中または蒸発により）濃縮する工程を有し、前記溶液は、酢酸エチル；体積比約１：１の２−プロパノール／酢酸エチル；体積比約１：１の２−メチル−１−プロパノール／酢酸エチル；体積比約１：１の１−ブタノール／酢酸エチル；体積比約１：１の３−メチルブタノール／テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）；体積比約１：１の３−メチルブタノール／酢酸エチル；体積比約１：１のＴＨＦ／水；体積比約１：１のアセトニトリル／水；体積比約１：１のメチルｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）／酢酸エチル；または体積比約１：１の水／酢酸エチル中の９−ＩＮＧ−４１の溶液である。

さらに他の実施形態において、９−ＩＮＧ−４１の結晶形態Ｉを調製する過程は、溶媒を除去し、形態Ｉを生成するのに十分な温度で十分な時間で１つ以上の溶媒和物１〜９を加熱する工程を有する。

本開示は、９−ＩＮＧ−４１溶媒和物、特に溶媒和物１〜９を調製するための過程も包含する。一部の実施形態では、９−ＩＮＧ−４１溶媒和物６を調製するための過程は、体積比約１：１のエタノール／アセトン、または、体積比約１：１のエタノール／酢酸エチル中の９−ＩＮＧ−４１の溶液を（例えば、真空中または蒸発により）濃縮する工程を有する。他の実施形態では、９−ＩＮＧ−４１溶媒和物６を調製する過程は、９−ＩＮＧ−４１形態Ｉをエタノール中でスラリー化する工程を有する。

他の実施形態では、９−ＩＮＧ−４１溶媒和物７を調製するための過程は、体積比約１：１のメタノール／ＴＨＦ；体積比約１：１のメタノール／アセトニトリル；体積比約１：１のメタノール／ＭＴＢＥ；体積比約１：１のメタノール／アセトン；および体積比約１：１のメタノール／酢酸エチル中の９−ＩＮＧ−４１の溶液を（例えば、真空中または蒸発により）濃縮する工程を有する。他の実施形態では、９−ＩＮＧ−４１溶媒和物７を調製する過程は、９−ＩＮＧ−４１形態Ｉをメタノール中でスラリー化する工程を有する。

他の実施形態では、９−ＩＮＧ−４１溶媒和物８を調製するための過程は、９−ＩＮＧ−４１形態Ｉを酢酸エチル中でスラリー化する工程を有する。

他の実施形態では、９−ＩＮＧ−４１溶媒和物９を調製するための過程は、アセトン、体積比約１：１のアセトニトリル／アセトン；体積比約１：１のＭＴＢＥ／アセトン；または体積比約１：１のアセトン／水中の９−ＩＮＧ−４１の溶液を（例えば、真空中または蒸発により）濃縮する工程を有する。他の実施形態では、９−ＩＮＧ−４１溶媒和物８を調製するための過程は、９−ＩＮＧ−４１形態Ｉをアセトン中でスラリー化する工程を有する。

他の実施形態では、９−ＩＮＧ−４１溶媒和物３を調製するための過程は、体積比約１：１の２−メチル−１−プロパノール／アセトン；または体積比約１：１の１−ブタノール／アセトン中の９−ＩＮＧ−４１の溶液を（例えば、真空中または蒸発により）濃縮する工程を有する。

他の実施形態では、９−ＩＮＧ−４１溶媒和物１を調製するための過程は、体積比約１：１のアセトン／酢酸エチル中の９−ＩＮＧ−４１の溶液を（例えば、真空中または蒸発により）濃縮する工程を有する。他の実施形態では、９−ＩＮＧ−４１溶媒和物２を調製するための過程は、体積比約１：１のアセトン／トルエン中の９−ＩＮＧ−４１の溶液を濃縮する工程を有する。他の実施形態では、９−ＩＮＧ−４１溶媒和物４を調製するための過程は、体積比約１：１の２−プロパノール／ＴＨＦ中の９−ＩＮＧ−４１の溶液を濃縮する工程を有する。他の実施形態では、９−ＩＮＧ−４１溶媒和物５を調製するための過程は、体積比約１：１の２−プロパノール／アセトン中の９−ＩＮＧ−４１の溶液を濃縮する工程を有する。

本開示はまた、アモルファス９−ＩＮＧ−４１を調製するための過程を包含する。いくつかの実施形態において、アモルファス９−ＩＮＧ−４１は、溶融９−ＩＮＧ−４１を約０℃まで急速に冷却する工程を有する過程により調製される。他の実施形態では、アモルファス９−ＩＮＧ−４１は、９−ＩＮＧ−４１を１０℃／分の速度で約２６０℃まで加熱する工程、その後、サンプルを約−４０℃まで冷却する工程、その後、１０℃／分の速度で約２６０℃まで再加熱する工程、および、その後、約４０℃まで冷却する工程を有する過程によって調製される。さらに他の実施形態において、アモルファス９−ＩＮＧ−４１は、体積比約１：１のエタノール／アセトニトリル；体積比約１：１のエタノール／トルエン；体積比約１：１の２−プロパノール／アセトニトリル；体積比約１：１の２−メチル−１−プロパノール／アセトニトリル、または、体積比約１：１のＭＴＢＥ／トルエン中の９−ＩＮＧ−４１の溶液を（例えば、真空中または蒸発により）濃縮する工程を有する過程により調製される。

本開示は、本開示の９−ＩＮＧ−４１の固体形態と少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤とを有する医薬組成物を包含する。薬学的に許容される賦形剤は、当業者に知られているであろう。医薬組成物は、任意の便利な剤形で投与することができる。代表的な剤形には、錠剤、カプセル、カプレット、再構成可能な粉末、エリキシル、液体、コロイドまたは他のタイプの懸濁液、エマルジョン、ビーズ、ビーズレット、顆粒、微粒子、ナノ粒子、およびそれらの組み合わせが含まれる。投与される組成物の量は、治療中の被験者、被験者の体重、治療中の状態の重症度、投与方法、および処方医の判断に依存する。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、９−ＩＮＧ−４１の結晶形態Ｉと少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤とを有する。

本開示は、製剤が本開示の９−ＩＮＧ−４１の固体形態から調製される９−ＩＮＧ−４１の滅菌水溶液または有機溶液製剤も包含する。したがって、いくつかの態様では、本開示は、９−ＩＮＧ−４１を有する溶液である医薬組成物を調製する過程を有する。いくつかの実施形態では、９−ＩＮＧ−４１の溶液を有する医薬組成物を調製する方法は、本開示の９−ＩＮＧ−４１の固体形態を溶媒または溶媒混合物に溶解することを含む。いくつかの実施形態において、この方法は、９−ＩＮＧ−４１の結晶形態Ｉを水性溶媒、非水性溶媒、または水性および／または非水性溶媒の混合物に溶解することを含む。実施形態における水性溶媒、非水性溶媒、または水性および/または非水性溶媒の混合物は、例えば、ポリエチレングリコール、ベンジルアルコール、ポリソルベート、トコフェリルポリエチレングリコールスクシネートなどの他の溶解成分を、他の界面活性剤、可溶化剤、または他の薬学的に許容される賦形剤と同様に含むことができる。したがって、いくつかの実施形態では、前記過程は、９−ＩＮＧ−４１結晶形態Ｉを水性溶媒に溶解することを有する。

本明細書で定義される９−ＩＮＧ−４１の固体状態形態、ならびにその医薬組成物または製剤は、外傷性脳損傷の治療と同様に、特に、脳腫瘍、肺癌、乳癌、卵巣癌、膀胱癌、神経芽細胞腫、腎臓癌、および膵臓癌を含む癌の治療のための薬剤として使用することができる。

特定の好ましい実施形態を参照して本開示を説明してきたが、他の実施形態は、明細書の検討から当業者に明らかになるであろう。本開示は、以下の実施例を参照することによりさらに説明される。本開示の範囲から逸脱することなく、材料および方法の両方に対する多くの修正を実施できることは、当業者には明らかであろう。

分析方法

ＸＲＰＤ分析
ＬｙｎｘＥｙｅ検出器を備えたＸ線回折計（ＢｒｕｋｅｒＤ８アドバンス）を使用して、ＸＲＰＤ分析を実施した。機器パラメータは以下のとおりである。
スキャン：３°（２θ）〜４０°（２θ）
増分：０．０２°（２θ）
スキャン速度：０．３秒／工程
電圧：４０ＫＶ
電流：４０ｍＡ
回転：オン
サンプルホールド：バックグラウンドゼロのサンプルホルダー

ＴＧＡ分析
ＴＡＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓＴＧＡＱ５００でＴＧＡ分析を実施した。サンプルを、タールを塗ったオープンアルミパンに入れ、１０℃／分の速度で室温から最終温度まで加熱した。

ＤＳＣ分析
ＴＡＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓＱ２００でＤＳＣ分析を実施した。重量のサンプルをＴＡＤＳＣパンに入れ、１０℃／分の速度で最終温度まで加熱した。

ＤＶＳ分析
ＩＧＡｓｏｒｐ（ＨｉｄｅｎＩｓｏｃｈｅｍａＬｔｄ．）でＤＶＳ分析を実施した。等温試験では、チャンバーの温度を一定の２５．０±１．０℃の水浴で維持した。

ＨＰＬＣ分析
水または緩衝液中の９−ＩＮＧ−４１多形形態の溶解度は、以下の条件下でＨＰＬＣを使用して決定された：
機器：Ａｇｉｌｅｎｔ１２６０Ｉｎｆｉｎｉｔｙシリーズ
希釈剤：アセトニトリル
流量：１．５ｍＬ／分
移動相：Ａ：水中０．０５％ＴＦＡ
Ｂ：アセトニトリル中０．０５％ＴＦＡ
注入量：１μＬ
カラム：ＸＤＢ−Ｃ１８、４．６＊５０ｍｍ、１．８μｍ
カラム温度：４０℃
検出：２２０ｎｍ
実行時間：８分（次の注入まで２分の遅延）
勾配（Ｔ／Ｂ％）：０．０／７０、６．０／１００、８．０／１００

水中の３０％アセトニトリル中の９−ＩＮＧ−４１多形形態の溶解度は、以下の条件下でＨＰＬＣを使用して決定された：
機器：Ａｇｉｌｅｎｔ１２６０Ｉｎｆｉｎｉｔｙシリーズ
希釈剤：３０％アセトニトリル水溶液
流量：１．５ｍＬ／分
移動相：Ａ：水中０．０５％ＴＦＡ
Ｂ：アセトニトリル中０．０５％ＴＦＡ
注入量：５μＬ
カラム：ＸＤＢ−Ｃ１８、４．６＊５０ｍｍ、１．８μｍ
カラム温度：４０℃
検出：２２０ｎｍ
実行時間：８分（次の注入まで２分の遅延）
勾配（Ｔ／Ｂ％）：０．０／７０、６．０／１００、８．０／１００

実施例
実施例１：９−ＩＮＧ−４１の調製
粗９−ＩＮＧ−４１は、米国特許第８，２０７，２１６号およびFrom a Natural Product Lead to the Identification of Potent and Selective Benzofuran-3-yl-(indol-3-yl)maleimides as Glycogen Synthase Kinase 3β Inhibitors That Suppress Proliferation and Survival of Pancreatic Cancer Cells, J. Med. Chem. 2009, 52, 1853-1863に記載されている一般的な方法により得ることができる。

実施例２：９−ＩＮＧ−４１結晶形態Ｉの調製
９−ＩＮＧ−４１の結晶形態Ｉは以下により調製されることができる。
中間体１の合成

窒素の不活性雰囲気でパージおよび維持された３Ｌの四口丸底フラスコに、６−ニトロ−２Ｈ−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルバルデヒド（２００ｇ、１．０２ｍｏｌ、１．００当量）、酢酸アンモニウム（２００ｇ、２．５９ｍｏｌ、２．５３当量）、酢酸（２Ｌ）、およびニトロメタン（３１３ｇ、５．１３ｍｏｌ、５．００当量）を入れた。溶液は、１００℃で１２時間撹拌された。反応を３回繰り返した。溶液を化合して、２０Ｌの水で希釈した。得られた溶液を３×１０Ｌの酢酸エチルで抽出し、有機層を化合した。混合物を３×１０Ｌの塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。これにより、４５０ｇ（粗）の５−ニトロ−６−［（Ｅ）−２−ニトロエテニル］−２Ｈ−１，３−ベンゾジオキソール（１）が暗緑色固体として得られた。
中間体２の合成

鉄（１２０ｇ、２．１４ｍｏｌ、１７．０１当量）を、５−ニトロ−６−［（Ｚ）−２−ニトロエテニル］−２Ｈ−１，３−ベンゾジオキソール（３０ｇ、１２５．９７ｍｍｏｌ、１．００当量）、酢酸（３００ｍＬ）中のシリカゲル（１２０ｇ）、トルエン（２００ｍＬ）、およびシクロヘキサン（４００ｍＬ）の懸濁液中に、８０℃窒素下で、ゆっくりと添加した。得られた黒色の混合物を８０℃で８時間撹拌した。反応を１０回繰り返した。反応混合物は化合された。固体を濾別した。濾液を真空下で濃縮し、残渣を酢酸エチル／石油エーテル（１／５）を用いてシリカゲルカラムにかけた。収集した画分を化合して真空下で濃縮し、６７．３ｇ（３３％）の２Ｈ、５Ｈ−［１、３］ジオキソロ［４、５−ｆ］インドール（２）をオフホワイトの固体として得た。
中間体３の合成

水素化ナトリウム（１９．９ｇ、４９７．５０ｍｍｏｌ、１．１８当量、６０％）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．３Ｌ）中、２Ｈ，３Ｈ，５Ｈ−フロ［２，３−ｆ］インドール（６７．３ｇ、４２２．７８ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、０℃、窒素下で少しずつ添加した。混合物を０℃で１時間撹拌し、ＣＨ_３Ｉ（７０．９ｇ、４９９．５１ｍｍｏｌ、１．１８当量）を滴下して添加した。得られた溶液を室温で３時間撹拌した。溶液に氷水１Ｌを加えてクエンチした。得られた溶液を３×１Ｌの酢酸エチルで抽出し、有機層を化合した。混合物を３×１Ｌの塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１／１０）を用いてシリカゲルカラムにかけた。収集した画分を化合して真空下で濃縮し、７１ｇ（９７％）の５−メチル−２Ｈ，３Ｈ，５Ｈ−フロ［２，３−ｆ］インドール（３）を淡黄色の固体として得た。
中間体４の合成

２−クロロ−２−オキソ酢酸エチル（２２０ｇ、１．６１ｍｏｌ、３．９６当量）を、エチルエーテル（１．６Ｌ）中、５−メチル−２Ｈ，３Ｈ，５Ｈ−フロ［２，３−ｆ］インドール（７０．４ｇ、４０６．４４ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、０℃、窒素下で滴下して添加した。得られた溶液を室温まで温め、４時間撹拌した。２Ｌの氷水を加えることで反応をゆっくりとクエンチし、Ｎａ_２ＣＯ_３で得られた溶液のｐＨ値を９に調整した。得られた混合物を３×１．５Ｌの酢酸エチルで抽出した。有機層を化合し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、９２．８ｇ（８４％）のエチル２−［５−メチル−２Ｈ，３Ｈ，５Ｈ−フロ［２，３−ｆ］インドール−７−イル］−２−オキソアセテート（４）を淡黄色固体として得た。

１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ８．２８（ｓ，４Ｈ），７．５６（ｓ，４Ｈ），７．２７（ｓ，４Ｈ），６．１７（ｓ，１Ｈ），６．０８（ｓ，８Ｈ），４．３５（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，７Ｈ），３．８５（ｓ，１１Ｈ），３．３５（ｓ，２Ｈ），１．３５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１１Ｈ），１．２５（ｓ，２Ｈ）．
中間体５の合成

１０Ｌの四口丸底フラスコに、２−ブロモ−４−フルオロフェノール（５００ｇ、２．６２ｍｏｌ、１．００当量）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５Ｌ）、炭酸カリウム（１２５３ｇ、９．０７モル、３．４６当量）および（２Ｅ）−４−ブロモブト−２−エン酸エチル（１０１０ｇ、５．２３モル、２．００当量）を入れた。得られた溶液を室温で１２時間撹拌した。固体を濾過により収集した。次に、１５Ｌの水を加えて反応をクエンチさせ、３×１０Ｌの酢酸エチルで抽出した。有機層を化合して、４×２０Ｌの塩水で洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１／２０）を用いてシリカゲルカラムにかけた。収集した画分を化合し、真空下で濃縮して、５００ｇ（６３％）のエチル（２Ｅ）−４−（２−ブロモ−４−フルオロフェノキシ）ｂｕｔ−２−エノエート（５）を白色固体として得た。
中間体６の合成

窒素の不活性雰囲気でパージおよび維持された窒素の不活性雰囲気でパージおよび維持された２Ｌの三口丸底フラスコに、エチル（２Ｅ）−４−（２−ブロモ−４−フルオロフェノキシ）ｂｕｔ−２−エノエート（１２５ｇ、４１２．３７ｍｍｏｌ、１．００当量）、塩化ベンジルトリエチルアザニウム（９９ｇ、４３４．６４ｍｍｏｌ、１．０５当量）、ギ酸ナトリウム二水和物（４５．１ｇ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（２．９ｇ、１２．９２ｍｍｏｌ、０．０３当量）、炭酸ナトリウム（９２ｇ、８６８．０１ｍｍｏｌ、２．１０当量）、およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．２５Ｌ）を入れた。得られた溶液を８０℃で１２時間撹拌した。反応を４回繰り返した。反応混合物を化合し、固体を濾別した。濾液を１０Ｌの塩水で希釈し、３×５Ｌの酢酸エチルで抽出した。有機層を化合して、４×６Ｌの塩水で洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル／石油エーテル（１／２０）を用いてシリカゲルカラムにかけた。収集した画分を化合して、真空下で濃縮した。これにより、２５８ｇ（粗）のエチル２−（５−フルオロ−１−ベンゾフラン−３−イル）アセテート（６）が淡黄色の油として得られた。
中間体７の合成

５Ｌ丸底フラスコに、２−（５−フルオロ−１−ベンゾフラン−３−イル）酢酸エチル（１４７ｇ、６６１．５３ｍｍｏｌ、１．００当量）、メタノール（１Ｌ）、テトラヒドロフラン（１Ｌ）、水（１Ｌ）、およびＬｉＯＨ（４７．７ｇ、１．９９ｍｏｌ、３．０１当量）を入れた。得られた溶液を室温で３時間撹拌した。反応を２回繰り返した。混合物を真空下で濃縮し、次いで１Ｌのジクロロメタンで抽出した。水層を回収し、塩化水素（１ｍｏｌ／Ｌ）により層のｐＨを１〜３に調整した。得られた溶液を３×１Ｌの酢酸エチルで抽出し、化合した有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。これにより、１６０ｇ（６２％）の２−（５−フルオロ−１−ベンゾフラン−３−イル）酢酸（７）が白色固体として得られた。
中間体８の合成

１０Ｌの丸底フラスコに、２−（５−フルオロ−１−ベンゾフラン−３−イル）酢酸（１６０ｇ、８２４．１ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＮＨ_４Ｃｌ（４３６ｇ、８．１６ｍｏｌ、９．８９当量）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６Ｌ）、ＤＩＥＡ（１０６４ｇ、８．２４ｍｏｌ、９．９９当量）、および、ＨＡＴＵ（３７６ｇ、９８８．８８ｍｍｏｌ、１．２０当量）を入れた。得られた溶液を室温で１２時間撹拌した。得られた溶液を１０Ｌの水で希釈した。固体を濾過により収集して、１２６ｇ（７８％）の２−（５−フルオロ−１−ベンゾフラン−３−イル）アセトアミド（８）を白色固体として得た。
結晶形態Ｉでの９−ＩＮＧ−４１の合成

ｔ−ＢｕＯＫ（１２００ｍＬ、ＴＨＦ中で１ｍｏｌ／Ｌ）を、エチル２−［５−メチル−２Ｈ，３Ｈ，５Ｈ−フロ［２，３−ｆ］インドール−７−イル］−２−オキソアセテート（１００ｇ、３６５．９ｍｍｏｌ、１．００当量）、２−（５−フルオロ−１−ベンゾフラン−３−イル）アセトアミド（７２ｇ、３７２．７ｍｍｏｌ、１．０２当量）、テトラヒドロフラン（３Ｌ）の溶液に、０℃、窒素下で滴下して添加した。反応物を室温で２時間撹拌した。反応物を０℃に冷却し、２ＬのＮＨ_４Ｃｌ（水中の飽和溶液）に注ぎ、４×２Ｌのジクロロメタンで抽出した。有機層を化合し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／ジクロロメタン／石油エーテル（１／１／５）を用いてシリカゲルカラムにかけた。収集した画分を化合し、真空下で濃縮して、１０７．９ｇ（７４％）の３−（５−フルオロ−１−ベンゾフラン−３−イル）−４−［５−メチル−２Ｈ、５Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｆ］インドール−７−イル］−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオンを赤色固体として得た。この赤い固体は、９−ＩＮＧ−４１結晶形態Ｉである。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０５。

実施例３：９−ＩＮＧ−４１結晶形態Ｉの調製
９−ＩＮＧ−４１の結晶形態Ｉはまた、以下のように９−ＩＮＧ−４１の溶液のゆっくりとした蒸発によって調製された。約３０〜１０５ｍｇの９−ＩＮＧ−４１固体をガラスバイアルに量り取った。各バイアルに３ｍＬの単一溶媒を充填した。得られた２ｍＬの薬剤溶液または懸濁液を、０．２２μｍナイロンフィルターカートリッジを備えたプラスチック製非汚染シリンジを使用して、手作業で清潔なガラスバイアルに濾過した。次に、得られた濾液を１）ピンホールのあるフィルムで覆い、周囲条件下で実験室のドラフト内で蒸発させた、または２）各混合物に等量の２つの異なる濾液が含まれる二成分混合物で混合した。次いで、二成分混合物を、ピンホールを有するフィルムで覆い、周囲条件下で実験室のドラフト内で蒸発させ、固体９−ＩＮＧ−４１結晶形態Ｉを得た。以下の溶媒または溶媒混合物から、この手順を使用して９−ＩＮＧ−４１結晶形態Ｉを調製した：
・酢酸エチル
・２−プロパノール：酢酸エチル
・２−メチル−１−プロパノール：酢酸エチル
・１−ブタノール：酢酸エチル
・３−メチルブタノール：テトラヒドロフラン（「ＴＨＦ」）
・３−メチルブタノール：酢酸エチル
・ＴＨＦ：水
・アセトニトリル：水
・メチルｔ−ブチルエーテル（「ＭＴＢＥ」）：酢酸エチル
・水：酢酸エチル

実施例４：９−ＩＮＧ−４１溶媒和物６の調製
上記の実施例３に記載の方法を使用して、エタノール：アセトンおよびエタノール：酢酸エチルから９−ＩＮＧ−４１溶媒和物６を調製した。

９−ＩＮＧ−４１溶媒和物６はまた、エタノール中の９−ＩＮＧ−４１形態Ｉを３日間スラリー化することにより調製した。

実施例５：９−ＩＮＧ−４１溶媒和物７の調製
上記の実施例３に記載の方法を使用して、メタノール／ＴＨＦ；メタノール／アセトニトリル；メタノール／ＭＴＢＥ；メタノール／アセトン；およびメタノール／酢酸エチルから９−ＩＮＧ−４１溶媒和物７を調製した。

９−ＩＮＧ−４１溶媒和物７はまた、メタノール中の９−ＩＮＧ−４１形態Ｉを３日間スラリー化することにより調製された。

実施例６：９−ＩＮＧ−４１溶媒和物８の調製
９−ＩＮＧ−４１溶媒和物８は、酢酸エチル中の９−ＩＮＧ−４１形態Ｉを３日間スラリー化することにより調製された。

実施例７：９−ＩＮＧ−４１溶媒和物９の調製
上記の実施例３に記載の方法を使用して、アセトニトリル／アセトン；ＭＴＢＥ／アセトン；アセトン／水および純アセトンから９−ＩＮＧ−４１溶媒和物９を調製した。

９−ＩＮＧ−４１溶媒和物９はまた、アセトン中の９−ＩＮＧ−４１形態Ｉを３日間スラリー化することにより調製された。

実施例８：９−ＩＮＧ−４１溶媒和物３の調製
上記の実施例３に記載の方法を使用して、２−メチル−１−プロパノール／アセトン；および１−ブタノール／アセトンから９−ＩＮＧ−４１溶媒和物３を調製した。

実施例９：９−ＩＮＧ−４１溶媒和物１、２、４および５の調製
上記の実施例３に記載の方法を使用して、以下に示す溶媒から９−ＩＮＧ−４１溶媒和物１、２、４および５を調製した：
・溶媒和物１：アセトン／酢酸エチル
・溶媒和物２：アセトン／トルエン
・溶媒和物４：２−プロパノール／ＴＨＦ
・溶媒和物５：２−プロパノール／アセトン

実施例１０：水溶性試験
１０〜３０ｍｇの９−ＩＮＧ−４１形態Ｉを、２ｍＬの水またはｐＨ＝１．２、４．５、または６．８に緩衝された緩衝液に加えた。サンプルをシェーカーで２００ｒｐｍで２４時間振盪した。サンプルバイアルを視覚的に検査して、飽和状態を確認した。各懸濁液１ｍＬを２４時間で０．２２μｍナイロンシリンジフィルターを通して別の清潔な透明ガラスバイアルに濾過した。濾液を、ＨＰＬＣを使用して分析し（必要に応じて正確に希釈）、ＸＲＰＤを使用して残りの固体を分析した。

形態Ｉの溶解性は、水、またはｐＨ１．２、４．５、または６．８緩衝液では不十分であった。９−ＩＮＧ−４１は、ＨＰＬＣで濾液中に検出できなかった。残りの固体の分析は、実験の過程で結晶形態に変化がないことを示した：形態Ｉが使用された実験の残りの固体は形態Ｉのままであった。

実施例１１：３０％アセトニトリルの水への溶解度
約５ｍｇの９−ＩＮＧ−４１形態Ｉを、２ｍＬの３０％アセトニトリル／７０％水（体積／体積）に添加した。サンプルをシェーカーで２００ｒｐｍで２４時間振盪した。バイアルを視覚的に検査して、飽和状態を確認した。１ｍＬの懸濁液を、０．２２μｍナイロンシリンジフィルターを介して２時間および２４時間で別の清潔で透明なガラスバイアルに濾過した。濾液を、ＨＰＬＣを使用して分析し（必要に応じて正確に希釈）、ＸＲＰＤを使用して残りの固体を分析した。

９−ＩＮＧ−４１形態Ｉを使用して実施した実験からの濾液は、２時間後に０．０４６ｍｇ／ｍＬの９−ＩＮＧ−４１を含有し、２４時間後に０．０４８ｍｇ／ｍＬの９−ＩＮＧ−４１を含有することが、ＨＰＬＣにより決定した。

残りの固体の分析は、実験の過程にわたって結晶形態に変化がないことを示した：形態Ｉが使用された実験の残りの固体は形態Ｉのままであった。

アモルファス９−ＩＮＧ−４１は、３０分後に３０％アセトニトリル／７０％水（体積／体積）に０．０５７ｍｇ／ｍＬの溶解度を有すると決定された。

実施例１３：機械的および圧力効果
９．９０ｍｇの９−ＩＮＧ−４１形態Ｉを乳鉢に量り入れ、５分間粉砕した。残った固体を収集し、ＸＲＰＤにより分析したところ、粉砕の結果として結晶形態（すなわち、形態Ｉ）が変化していないことが示された。

９−ＩＮＧ−４１形態Ｉは、２つの錠剤に圧縮された。錠剤の重量はそれぞれ３８．９ｍｇと３６．２ｍｇであった。次いで、錠剤を粉末に粉砕し、ＸＲＰＤにより分析したところ、９−ＩＮＧ−４１形態Ｉを錠剤に圧縮した結果、結晶形態（すなわち、形態Ｉ）が変化していなかったことが示された。

実施例１４：熱処理−アモルファス９−ＩＮＧ−４１の調製
９−ＩＮＧ−４１形態Ｉは、１０℃／分の速度で２６０℃の最終温度までＤＳＣにより加熱された。融解した生成物をすぐに氷浴に入れ、１５分間保持した。残留物をＸＲＰＤで分析したところ、材料がアモルファスであることが示された。

９−ＩＮＧ−４１形態Ｉは、１０℃／分の速度で２６０℃の最終温度まで加熱され、次いで、−４０℃まで冷却され、同じ加熱速度で２６０℃まで再加熱され、次いで４０℃まで冷却された。残留物をＸＲＰＤで分析したところ、材料がアモルファスであることが示された。

実施例１５：アモルファス９−ＩＮＧ−４１の調製
上記の実施例３に記載の方法を使用して、エタノール／アセトニトリル；エタノール／トルエン；２−プロパノール／アセトニトリル；２−メチル−１−プロパノール／アセトニトリルおよびＭＴＢＥ／トルエンからアモルファス９−ＩＮＧ−４１を調製した。

Claims

結晶形態Ｉである、３−（５−フルオロベンゾフラン−３−イル）−４−（５−メチル−５Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｆ］インドール−７−イル）ピロール−２，５−ジオンの固体形態。
請求項１記載の固体形態であって、実質的に図１に示されるＸ線粉末回折パターンにより特徴づけられる、固体形態。
請求項１記載の固体形態であって、ラムダ＝１．５４オングストローム（ＣｕＫα）の２−シータスケールで、５．５度±０．２度２−シータにピークを有するＸ線粉末回折パターンによって特徴づけられる、固体形態。
請求項１記載の固体形態であって、ラムダ＝１．５４オングストローム（ＣｕＫα）の２−シータスケールで、２０．４、２２．１および２４．７度±０．２度２−シータにピークを有するＸ線粉末回折パターンによって特徴づけられる、固体形態。
請求項１記載の固体形態であって、ラムダ＝１．５４オングストローム（ＣｕＫα）の２−シータスケールで、１７．７、１８．４、１８．９および２０．８度±０．２度２−シータにピークを有するＸ線粉末回折パターンによって特徴づけられる、固体形態。
請求項１記載の固体形態であって、ラムダ＝１．５４オングストローム（ＣｕＫα）の２−シータスケールで、５．５、９．４、１１．８、１３．４、１５．３、２４．７および２９．３度±０．２度２−シータにピークを有するＸ線粉末回折パターンによって特徴づけられる、固体形態。
請求項１記載の固体形態であって、ラムダ＝１．５４オングストローム（ＣｕＫα）の２−シータスケールで、５．５、９．４、１１．８、１３．４、１５．３、１７．７、１８．４、１８．９、２０．４、２０．８、２２．１、２４．７および２９．３度±０．２度２−シータの３つ以上にピークを有するＸ線粉末回折パターンによって特徴づけられる、固体形態。
請求項１〜７のいずれか１つに記載の固体形態であって、１０℃／分の速度で加熱された場合、実質的に図２に示される示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムによって特徴づけられる、固体形態。
請求項１〜７のいずれか１つに記載の固体形態であって、１０℃／分の速度で加熱された場合、約２２８℃の吸熱ピークを有する示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムによって特徴づけられる、固体形態。
請求項１〜９のいずれか１つに記載の固体形態であって、１０℃／分の速度で加熱された場合、実質的に図３に示される熱重量分析プロファイルによって特徴づけられる、固体形態。
請求項１〜１０のいずれか１つに記載の固体形態であって、実質的に図４に示される動的蒸気収着（ＤＶＳ）プロファイルによって特徴づけられる、固体形態。
請求項１〜１１のいずれか１つに記載の固体形態を調製するための過程であって、前記過程は、（ｉ）溶液を形成するために、３−（５−フルオロベンゾフラン−３−イル）−４−（５−メチル−５Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｆ］インドール−７−イル）ピロール−２，５−ジオンを溶媒に溶解する工程、および、（ｉｉ）前記溶液を濃縮する工程を有する、過程。
請求項１２記載の過程において、前記溶媒は、
体積比約１：１：５の酢酸エチル／ジクロロメタン／石油エーテルの混合物；酢酸エチル；
体積比約１：１の２−プロパノール／酢酸エチルの混合物；
体積比約１：１の２−メチル−１−プロパノール／酢酸エチルの混合物；
体積比約１：１の１−ブタノール／酢酸エチルの混合物；
体積比約１：１の３−メチルブタノール／テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）の混合物；
体積比約１：１の３−メチルブタノール／酢酸エチルの混合物；
体積比約１：１のＴＨＦ／水の混合物；
体積比約１：１のアセトニトリル／水の混合物；
体積比約１：１のメチルｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）／酢酸エチルの混合物；または
体積比約１：１の水／酢酸エチルの混合物
を有するものである、過程。
請求項１〜１１のいずれか１つに記載の固体形態を調製するための過程であって、請求項１〜１１のいずれか１つに記載の固体形態を生成するために、９−ＩＮＧ−４１溶媒和物１〜９の１つ以上を、十分な温度および時間で加熱する工程を有する、過程。
溶媒和物１、溶媒和物２、溶媒和物３、溶媒和物４、溶媒和物５、溶媒和物６、溶媒和物７、溶媒和物８または溶媒和物９、またはそれらの混合物である、３−（５−フルオロベンゾフラン−３−イル）−４−（５−メチル−５Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｆ］インドール−７−イル）ピロール−２，５−ジオンの固体形態。
アモルファスである、３−（５−フルオロベンゾフラン−３−イル）−４−（５−メチル−５Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｆ］インドール−７−イル）ピロール−２，５−ジオンの固体形態。
請求項１〜１１または１５のいずれか１つに記載の固体形態および薬学的に許容な賦形剤を有する医薬組成物。
請求項１７記載の医薬組成物であって、さらに請求項１６記載の固体形態を有する医薬組成物。
請求項１７または１８記載の医薬組成物を調製するための過程であって、前記過程は、前記固体形態を水性溶媒、非水性溶媒、または水性および／または非水性溶媒の混合物に溶解する工程、または、固体形態を薬学的に許容される賦形剤と混合する工程を有する、過程。
患者の癌を治療する方法であって、それを必要とする患者に、請求項１〜１１、１５または１６のいずれか１つに記載の固体形態の治療的有効量を投与する工程を有する、方法。
請求項２０記載の方法において、前記癌は、脳腫瘍、肺癌、乳癌、卵巣癌、膀胱癌、神経芽細胞腫、腎臓癌、または膵臓癌である、方法。
患者の外傷性脳損傷を治療する方法であって、それを必要とする患者に、請求項１〜１１、１５または１６のいずれか１つに記載の固体形態の治療的有効量を投与する工程を有する、方法。
癌の治療に使用するための請求項１〜１１、１５または１６のいずれか１つに記載の固体形態。
請求項２３記載の使用のための請求項１〜１１、１５または１６のいずれか１つに記載の固体形態において、前記癌は、脳腫瘍、肺癌、乳癌、卵巣癌、膀胱癌、神経芽細胞腫、腎臓癌、または膵臓癌である、固体形態。
外傷性脳損傷の治療に使用するための、請求項１〜１１、１５または１６のいずれか１つに記載の固体形態。