CN110099910A - 7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶衍生物的制备方法及其共晶 - Google Patents

7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶衍生物的制备方法及其共晶 Download PDF

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Abstract

本发明涉及作为詹纳斯激酶(JAK)抑制剂有用的7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶衍生物的制备方法、其共晶、该共晶的制备方法、及通过使用该共晶来纯化7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶衍生物的方法。本发明提供例如通过使用3‑[(3S,4R)‑3‑甲基‑6‑(7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑基)‑1,6‑二氮杂螺[3.4]辛烷‑1‑基]‑3‑氧代丙腈与3,5‑二甲基吡唑的共晶来制备3‑[(3S,4R)‑3‑甲基‑6‑(7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑基)‑1,6‑二氮杂螺[3.4]辛烷‑1‑基]‑3‑氧代丙腈的方法。

Description

7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶衍生物的制备方法及其共晶
技术领域
本发明涉及作为詹纳斯激酶(Janus kinase)(JAK)抑制剂有用的7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶衍生物的制备方法、其共晶、该共晶的制备方法、及通过使用该共晶来纯化7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶衍生物的方法。
JAK是细胞质蛋白酪氨酸激酶家族成员，例如包括JAK1、JAK2、JAK3和TYK2。
专利文献1公开了作为JAK抑制剂有用的化合物A(3-[(3S,4R)-3-甲基-6-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-1-基]-3-氧代丙腈：也在下文中称为化合物[4])。
现有技术文献
专利文献
[专利文献1]WO2011/013785小册子
发明内容
本发明提供作为JAK抑制剂有用的7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶衍生物的制备方法、其共晶、该共晶的制备方法、和通过使用该共晶来制备或纯化7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶衍生物的方法。
本发明包括以下实施方案：
3-[(3S,4R)-3-甲基-6-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-1-基]-3-氧代丙腈与3,5-二甲基吡唑的共晶。
附图说明
图1表示化合物A(化合物[4])与3,5-二甲基吡唑的共晶(摩尔比2:1)(化合物[3-1])晶种的差示扫描量热分析(DSC)曲线。
图2表示化合物A(化合物[4])与3,5-二甲基吡唑的共晶(摩尔比2:1)(化合物[3-1])晶种的粉末X射线衍射图谱(X射线粉末衍射图谱)的多重记录。纵轴表示衍射强度(cps：每秒计数)，横轴表示衍射角2θ(°)。
图3表示化合物A(化合物[4])与3,5-二甲基吡唑的共晶(摩尔比2:1)(化合物[3-1])的差示扫描量热分析(DSC)曲线。
图4表示化合物A(化合物[4])与3,5-二甲基吡唑的共晶(摩尔比2:1)(化合物[3-1])的粉末X射线衍射图谱的多重记录。纵轴表示衍射强度(cps：每秒计数)，横轴表示衍射角2θ(°)。
图5表示化合物A(化合物[4])与3,5-二甲基吡唑的共晶(摩尔比2:1)(化合物[3-1])的ORTEP图。
具体实施方式
本文中术语的定义如下所示。
在式[4]的化合物
或其盐的制备方法中，用语“使用3-[(3S,4R)-3-甲基-6-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-1-基]-3-氧代丙腈与3,5-二甲基吡唑的共晶(例如化合物[3a])”表示以下实施方案中的任一种：
(1)从反应混合物分离共晶(例如化合物[3a])形式的式[4]的化合物；和
(2)将预先制备的共晶(例如化合物[3a])作为晶种加入反应混合物中，然后从该反应混合物分离共晶(例如化合物[3a])形式的式[4]的化合物。
在式[4]的化合物或其盐的制备方法中，可由在上述(1)或(2)中分离的共晶(例如化合物[3a])制备式[4]的化合物或其盐。
在式[4]的化合物
或其盐的纯化方法中，用语“使用3-[(3S,4R)-3-甲基-6-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-1-基]-3-氧代丙腈与3,5-二甲基吡唑的共晶(例如化合物[3a])”表示以下实施方案中的任一种：
(1)从反应混合物分离共晶(例如化合物[3a])形式的式[4]的化合物；
(2)将式[4]的化合物或其盐的粗产物转化成共晶(例如化合物[3a])，然后分离共晶(例如化合物[3a])形式的式[4]的化合物；
(3)将预先制备的共晶(例如化合物[3a])作为晶种加入反应混合物中，然后从该反应混合物分离共晶(例如化合物[3a])形式的式[4]的化合物；和
(4)加入预先制备的共晶(例如化合物[3a])作为晶种并将式[4]的化合物或其盐的粗产物转化成共晶(例如化合物[3a])，然后分离共晶(例如化合物[3a])形式的式[4]的化合物。
在式[4]的化合物或其盐的纯化方法中，经由包括将以上述(1)至(4)的任一方案分离的共晶(例如化合物[3a])溶解后结晶的步骤，可制备纯化的式[4]的化合物或其盐。
例如，本文中式[4]的化合物也可称为化合物[4]。
化合物的盐如果可由本发明的化合物形成，则这种盐可以为任何盐，包括例如与无机酸的盐、与有机酸的盐、与无机碱的盐、与有机碱的盐、与氨基酸的盐等。
无机酸包括例如盐酸、硝酸、硫酸、磷酸、氢溴酸。
有机酸包括例如草酸、丙二酸、马来酸、柠檬酸、富马酸、对苯二甲酸、乳酸、苹果酸、琥珀酸、酒石酸、乙酸、三氟乙酸、葡糖酸、抗坏血酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、10-樟脑磺酸。
与无机碱的盐包括例如钠盐、钾盐、钙盐、镁盐、铵盐。
有机碱包括例如甲基胺、二乙基胺、三甲基胺、三乙基胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、乙二胺、三(羟基甲基)甲基胺、二环己基胺、N,N-二苄基乙二胺、胍、吡啶、甲基吡啶、胆碱、辛可宁、葡甲胺。
氨基酸包括例如赖氨酸、精氨酸、天冬氨酸、谷氨酸。
根据已知方法，本发明的化合物可与无机碱、有机碱、无机酸、有机酸或氨基酸反应以得到本发明的化合物的盐。
本发明的化合物或其盐可作为其溶剂合物存在。
溶剂合物是在本发明的化合物或其盐上配位有溶剂分子的化合物，包括水合物。优选的溶剂合物是药学上可接受的溶剂合物，包括例如本发明的化合物或其盐的水合物、乙醇合物、DMSO合物、1-丙醇合物、2-丙醇合物、氯仿合物、二氧杂环己烷合物、苯甲醚合物、丙酮合物、乙二醇合物、二甲基乙酰胺合物。
根据已知方法，可获得本发明的化合物或其盐的溶剂合物。
本发明的化合物可作为互变异构体存在。在这种情况下，本发明的化合物可作为单一的互变异构体或不同互变异构体的混合物存在。
本发明的化合物可具有碳-碳双键。在这种情况下，本发明的化合物可作为E形式、Z形式、或E形式与Z形式的混合物存在。
本发明的化合物可以作为以顺式/反式异构体被识别的立体异构体存在。在这种情况下，本发明的化合物可作为顺式形式、反式形式、或顺式形式与反式形式的混合物存在。
本发明的化合物可具有一个或更多个不对称碳原子。在这种情况下，本发明的化合物可作为单一的对映体、单一的非对映体、对映体的混合物、或非对映体的混合物存在。
本发明的化合物可作为阻转异构体存在。在这种情况下，本发明的化合物可作为单一的阻转异构体或不同阻转异构体的混合物存在。
本发明的化合物可同时含有多个产生上述异构体的结构特征。本发明的化合物可以任意比例含有上述异构体。
在没有诸如注释等其它参考的情况下，本说明书中提及但未规定其立体化学的式子、化学结构及化合物名称涵盖所有可存在的上述异构体。
以波浪线显示的化学键表示该化合物为立体异构体的混合物或任一立体异构体。例如，式[10]的化合物
表示式[10-1]和式[10-2]
的混合物或所述化合物中的任一种。
通过诸如色谱法、结晶等常规方法可将非对映体混合物分离成各非对映体。此外，通过使用在立体化学上为单一的起始原料或通过使用立体选择性反应的合成方法，也可得到各非对映体。
将对映体混合物分离成各单一的对映体可通过本领域中众所周知的方法进行。
例如，根据诸如分离结晶或色谱法的标准方法，可从通过使对映体混合物与手性助剂(其实质上为纯对映体)反应而形成的非对映体混合物分离出异构体比率更高的非对映体或实质上纯的单一的非对映体。通过在断裂反应中除去附加的手性助剂，可将该分离了的非对映体转化为目标对映体。
通过本领域众所周知的使用手性固定相的色谱法，也可将对映体混合物直接分离而得到目标对映体。
或者，通过使用实质上纯的光学活性起始原料，或通过对前手性合成中间体进行使用了手性助剂或不对称催化剂的立体选择性合成(即不对称诱导)，也可以得到目标对映体。
绝对构型可通过晶体终产物或合成中间体的X射线晶体结构分析来确定。根据需要，可通过使用以立体构型为已知的具有不对称中心的试剂衍生而得的晶体终产物或合成中间体来确定绝对构型。本文中的构型通过化合物[4]的氯仿合物晶体的X射线晶体结构分析进行规定。
本发明的化合物可以是晶体或无定形的。
本发明的化合物可用同位素(包括3H、14C、35S)进行标记。
本发明中3-[(3S,4R)-3-甲基-6-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-1-基]-3-氧代丙腈与3,5-二甲基吡唑的共晶，优选为3-[(3S,4R)-3-甲基-6-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-1-基]-3-氧代丙腈与3,5-二甲基吡唑的摩尔比在2:0.8至2:1的范围内的共晶。更优选的摩尔比为2:1。
在本发明中，式[3a]的共晶(其中m为0.4至0.5的任意数)
优选为其中m为0.5的共晶。
在另一优选实施方案中，式[3a]的共晶为其中m为0.40至0.48、0.40至0.46、0.40至0.44、0.40至0.42、0.42至0.50、0.44至0.50、0.46至0.50、0.48至0.50、0.42至0.44、0.44至0.46、或0.46至0.48的共晶。
在本发明中，式[4]的化合物
或其盐优选为式[4]的化合物的游离形式。
在下文中示例本发明中的共晶、或者本发明中的化合物或其盐或者它们的溶剂合物的制备方法。
在各步骤中，反应可以在溶剂中进行。
各步骤中所得的化合物根据需要可以通过诸如蒸馏、重结晶、柱色谱法的已知方法进行分离和纯化，或者可任选不进行分离或纯化而用于下一步骤。
在本文中，室温表示不控制温度的状态，作为一个实施方案，包括1℃至40℃。反应温度可包括所记载的温度±5℃、优选±2℃。
本发明中的共晶、或者本发明中的化合物或其盐或者它们的溶剂合物的制备方法的实例示于以下方案(流程图)中。具体地，表示经由化合物[3a]的方案。
在此方案中，m为0.4至0.5的任意数。
下面是以上方案中所示方法的详细说明。
[制备方法1]式[3a]的共晶的制备
在此方案中，m为0.4至0.5的任意数。
式[3a]的共晶可通过使式[1]的化合物与1-氰基乙酰基-3,5-二甲基-1H-吡唑(DPCN)[2]缩合来制备。式[1]的化合物可呈其盐形式，从游离形式形成盐或从盐形成游离形式可根据本领域中已知的任何方法进行。
优选的溶剂为乙腈。
DPCN[2]例如可以相对于式[1]的化合物为0.95至1.2当量、优选1.1±0.05当量的量使用。另一优选实施方案是1.0±0.05当量。
反应温度在例如室温至80℃，优选70℃至80℃的范围内。
反应时间例如为0.5小时至12小时，优选为0.5小时至6小时。
根据反应条件、共晶的过滤条件或干燥条件，式[3a]的共晶的符号"m"可为0.4至0.5的任意数。
式[3a]的化合物可以是例如显示如下X射线粉末衍射图谱的晶体：使用CuKα辐射测定的于衍射角(2θ)为4.6°±0.2°、18.6°±0.2°或20.9°±0.2°处具有至少1个(例如，至少1个、2个或3个)峰的X射线粉末衍射图谱。
优选地，式[3a]的化合物可以是显示如下X射线粉末衍射图谱的晶体：使用CuKα辐射测定的于衍射角(2θ)为4.6°±0.1°、18.6°±0.1°或20.9°±0.1°处具有至少1个(例如，至少1个、2个或3个)峰的X射线粉末衍射图谱。
更优选地，式[3a]的化合物可以是显示如下X射线粉末衍射图谱的晶体：使用CuKα辐射测定的于衍射角(2θ)为4.6°±0.06°、18.6°±0.06°或20.9°±0.06°处具有至少1个(例如，至少1个、2个或3个)峰的X射线粉末衍射图谱。
进一步地，式[3a]的化合物亦可以是例如显示如下X射线粉末衍射图谱的晶体：使用CuKα辐射测定的于衍射角(2θ)为4.6°±0.2°、12.6°±0.2°、16.1°±0.2°、18.6°±0.2°或20.9°±0.2°处具有至少1个(例如，至少1个、2个、3个、4个或5个)峰的X射线粉末衍射图谱。
优选地，式[3a]的化合物亦可以是显示如下X射线粉末衍射图谱的晶体：使用CuKα辐射测定的于衍射角(2θ)为4.6°±0.1°、12.6°±0.1°、16.1°±0.1°、18.6°±0.1°或20.9°±0.1°处具有至少1个(例如，至少1个、2个、3个、4个或5个)峰的X射线粉末衍射图谱。
更优选地，式[3a]的化合物亦可以是显示如下X射线粉末衍射图谱的晶体：使用CuKα辐射测定的于衍射角(2θ)为4.6°±0.06°、12.6°±0.06°、16.1°±0.06°、18.6°±0.06°或20.9°±0.06°处具有至少1个(例如，至少1个、2个、3个、4个或5个)峰的X射线粉末衍射图谱。
式[3a]的共晶是在差示扫描量热分析中显示172±5℃的外推起始温度的共晶。
优选地，式[3a]的共晶是在差示扫描量热分析中显示172±3℃的外推起始温度的共晶。
更优选地，式[3a]的共晶是在差示扫描量热分析中显示172±1℃的外推起始温度的共晶。
式[3a]的共晶是在差示扫描量热分析中显示173±5℃的吸热峰的共晶。
优选地，式[3a]的共晶是在差示扫描量热分析中显示173±3℃的吸热峰的共晶。
更优选地，式[3a]的共晶是在差示扫描量热分析中显示173±1℃的吸热峰的共晶。
[制备方法2]式[4]的化合物的制备(纯化)
在此方案中，m具有与以上定义相同的含义。
式[4]的化合物可通过将式[3a]的化合物溶解后结晶来制备(纯化)。此制备(纯化)可通过在结晶期间加入2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚(BHT)来进行。
结晶用的溶剂的实例包括例如1-丁醇和1-丙醇。优选的溶剂为1-丁醇。所述溶剂例如可以相对于式[3a]的化合物的重量为8.0倍至20倍、优选为8.5倍±0.5倍的量使用。
用于使化合物[3a]溶解于结晶用的溶剂中的温度在例如100℃至117℃、优选110℃±5℃的范围内。
结晶时间例如为15小时至48小时，优选为18小时至24小时。
本发明中的共晶、或者本发明中的化合物或其盐或者它们的溶剂合物的制备方法相较于专利文献1中的制备例6例如可具有以下优点：
(1)利用可直接从反应混合物分离的高度稳定的共晶，可以省略通过萃取和硅胶柱色谱进行分离和纯化的步骤。可制备化学纯度高的化合物A(化合物[4])。
本发明的实施方案包括以下实施方案：
项目1：3-[(3S,4R)-3-甲基-6-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-1-基]-3-氧代丙腈与3,5-二甲基吡唑的共晶。
项目2：根据项目1所述的共晶，其具有式[3a]的结构：
其中m为0.4至0.5的任意数。
项目3：根据项目2所述的共晶，其中m为0.5。
项目4：根据项目1至3中任一项所述的共晶，其中，在差示扫描量热分析中显示172±5℃的外推起始温度。
项目5：根据项目1至4中任一项所述的共晶，其中，显示如下X射线粉末衍射图谱：使用CuKα辐射测定的于衍射角(2θ)为4.6°±0.2°、18.6°±0.2°或20.9°±0.2°处具有至少一个峰的X射线粉末衍射图谱。
项目6：根据项目1至4中任一项所述的共晶，其中，显示如下X射线粉末衍射图谱：使用CuKα辐射测定的于衍射角(2θ)为4.6°±0.2°、12.6°±0.2°、16.1°±0.2°、18.6°±0.2°或20.9°±0.2°处具有至少一个峰的X射线粉末衍射图谱。
项目7：通过使用项目1至6中任一项所述的共晶来制备式[4]的化合物或其盐的方法：
项目8：根据项目7所述的方法，其中，进一步包括使式[1]的化合物
或其盐与式[2]的化合物
反应以得到式[4]的化合物或其盐的步骤。
项目9：通过使用项目1至6中任一项所述的共晶来纯化式[4]的化合物或其盐的方法：
项目10：根据项目9所述的方法，其中，进一步包括使式[1]的化合物
或其盐与式[2]的化合物
反应以得到式[4]的化合物或其盐的步骤。
项目11：具有式[3a]结构的共晶的制备方法，
其中m为0.4至0.5的任意数，所述方法包括使式[1]的化合物
或其盐与式[2]的化合物
反应以得到式[3a]的共晶的步骤。
项目12：具有式[3a]结构的共晶的制备方法，
其中m为0.4至0.5的任意数，所述方法包括使式[4]的化合物
或其盐与式[5]的化合物
反应以得到式[3a]的共晶的步骤。
项目13：根据项目11或12所述的方法，其中，m为0.5。
项目14：根据项目11至13中任一项所述的方法，其中，式[3a]的共晶在差示扫描量热分析中显示172±5℃的外推起始温度。
项目15：根据项目11至14中任一项所述的方法，其中，式[3a]的共晶显示如下X射线粉末衍射图谱：使用CuKα辐射测定的于衍射角(2θ)为4.6°±0.2°、18.6°±0.2°或20.9°±0.2°处具有至少一个峰的X射线粉末衍射图谱。
项目16：根据项目11至14中任一项所述的方法，其中，式[3a]的共晶显示如下X射线粉末衍射图谱：使用CuKα辐射测定的于衍射角(2θ)为4.6°±0.2°、12.6°±0.2°、16.1°±0.2°、18.6°±0.2°或20.9°±0.2°处具有至少一个峰的X射线粉末衍射图谱。
项目17：式[4]的化合物
或其盐，其通过项目7或8的方法制备、或者可通过项目7或8的方法制备。
项目18：式[3a]的共晶
其中m为0.4至0.5的任意数，
其通过项目11或12的方法制备、或者可通过项目11或12的方法制备。
项目19：根据项目18所述的共晶，其中m为0.5。
实施例
下文中作为实施例说明本发明中的共晶、或者本发明中的化合物或其盐或者它们的溶剂合物的具体制备方法。然而，本发明不受这些实施例的限定。
化合物A(化合物[4])的制备(纯化)(实施例3)、化合物[6]的制备(实施例4步骤4)和化合物[20]的制备(实施例14)中的结晶步骤中，为了促进结晶，使用了晶种。这些化合物的晶体即使不使用晶种仍可通过实施例中所述的方法得到。
本说明书中使用的缩写的含义示于以下。
SR-MDOP：4-[(3S,4R)-3-甲基-1,6-二氮杂螺[3.4]-辛烷-6-基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶
化合物A(化合物[4])：3-[(3S,4R)-3-甲基-6-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-1-基]-3-氧代丙腈
S-BAPO：(S)-2-(苄基氨基)丙烷-1-醇
S-BBMO：(S)-N-苄基-N-(1-羟基丙烷-2-基)甘氨酸叔丁基酯
R-BCAB：(R)-N-苄基-N-(2-氯丙基)甘氨酸叔丁基酯
S-MABB：(3S)-1-苄基-3-甲基氮杂环丁烷-2-甲酸叔丁基酯
S-MABB-HC：(3S)-1-苄基-3-甲基氮杂环丁烷-2-甲酸叔丁基酯盐酸盐
S-MACB-HC：(3S)-3-甲基氮杂环丁烷-2-甲酸叔丁基酯盐酸盐
S-ZMAB：(3S)-3-甲基氮杂环丁烷-1,2-二甲酸1-苄基酯2-(叔丁基)酯
RS-ZMBB：(2R,3S)-2-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)-3-甲基氮杂环丁烷-1,2-二甲酸1-苄基酯2-(叔丁基)酯
RS-ZMAA：(2R,3S)-1-((苄基氧基)羰基)-2-(羧基甲基)-3-甲基氮杂环丁烷-2-甲酸
RS-ZMAA-DN·2H2O：(2R,3S)-1-((苄基氧基)羰基)-2-(羧基甲基)-3-甲基氮杂环丁烷-2-甲酸二钠二水合物
RS-ZMOO：(2R,3S)-2-(2-羟基乙基)-2-(羟基甲基)-3-甲基氮杂环丁烷-1-甲酸苄基酯
RS-ZMSS：(2R,3S)-3-甲基-2-(2-((甲基磺酰基)氧基)乙基)-2-(((甲基磺酰基)氧基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸苄基酯
SR-ZMDB：(3S,4R)-6-苄基-3-甲基-1,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-1-甲酸苄基酯
SR-MDOZ：(3S,4R)-3-甲基-1,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-1-甲酸苄基酯
SR-MDOZ-OX：(3S,4R)-3-甲基-1,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-1-甲酸苄基酯草酸盐
SR-MDPZ：(3S,4R)-3-甲基-6-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-1-甲酸苄基酯
BHT：2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚
DPCN：1-氰基乙酰基-3,5-二甲基-1H-吡唑
CPPY：4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶
TBBA：溴乙酸叔丁基酯
PTFE：聚四氟乙烯
本实施例中使用的测定仪器和测定条件示于以下。
1H-NMR谱是使用四甲基硅烷作为内标在CDCl3、DMSO-d6或重水中进行测定，全部δ值以ppm表示。除非另外明确规定，用400MHz的NMR装置进行测定。
实施例中的符号具有以下所示的含义。
s：单峰(singlet)
d：二重峰(doublet)
t：三重峰(triplet)
q：四重峰(quartet)
dd：双二重峰(double doublet)
dq：双四重峰(double quartet)
ddd：双双二重峰(double double doublet)
brs：宽单峰(broad singlet)
m：多重峰(multiplet)
J：偶合常数(coupling constant)。
利用粉末X射线衍射法，测定试样的X射线粉末衍射图谱。
测定仪器：X'Pert Pro(SPECTRIS)
测定条件：
通过元素分析，测定试样中的碳、氢和氮的各重量％。
将试样溶液三次的测定值的平均值设为试样中的离子含量。
测定仪器：离子色谱LC-20系统(株式会社岛津制作所)
测定条件：电导率检测器SHIMADZU CDD-10A VP
阴离子分析用柱SHIMADZU SHIM-PAC IC-A3
阳离子分析用柱SHIMADZU SHIM-PAC IC-C1。
试样中的水分含量利用卡尔-费歇尔滴定(Karl Fischer titration)进行测定。
测定仪器：用于水分含量测定的库仑滴定装置CA-06(三菱化学公司)
测定条件：试样量：约20mg
试剂：阳极液Aquamicron AX(API公司)
阴极液Aquamicron CXU(API公司)
[实施例1]化合物A(化合物[4])与3,5-二甲基吡唑的共晶(2:1,摩尔比)(化合物[3-1])的制备(晶种)
在氮气气氛下，向化合物A(化合物[4])(70.0g，226mmol)和3,5-二甲基吡唑[5](21.7g，226mmol)中添加乙腈(490mL)，并通过在80℃下加热使混合物溶解。将混合物在65℃下搅拌2小时。在观察到晶体析出后，使混合物逐渐冷却至室温。在冰冷却下搅拌混合物2小时后，在过滤器上收集析出的固体，并将所得固体用冰冷却的乙腈(140mL)洗涤。在减压下干燥所得湿固体以得到化合物A(化合物[4])与3,5-二甲基吡唑的共晶(2:1,摩尔比)(化合物[3-1])(75.3g，210mmol)，收率为93.1％。
测定合成的化合物A(化合物[4])与3,5-二甲基吡唑的共晶(2:1，摩尔比)的NMR、元素分析和差示扫描量热分析。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:11.98(br s,0.5H),11.59(br s,1H),8.08(s,1H),7.11(dd,1H,J＝3.5,2.2Hz),6.58(dd,1H,J＝3.5,1.4Hz),5.73(s,0.5H),4.16(t,1H,J＝8.3Hz),4.09-3.93(m,3H),3.84-3.74(m,1H),3.70(d,1H,J＝19.0Hz),3.65(d,1H,J＝19.0Hz),3.58(dd,1H,J＝8.2,5.9Hz),2.70-2.58(m,2H),2.22-2.12(m,1H),2.12(s,3H),1.12(d,3H,J＝7.2Hz).
元素分析：C 61.9wt％、H 6.1wt％、N 27.2wt％(理论值C 62.0wt％、H 6.2wt％、N27.4wt％)
差示扫描量热分析：
使用差示扫描量热仪DSC-60A(由株式会社岛津制作所制造)以5℃/min的升温速率(密封铝盘)进行测定。将该测定中获得的DSC曲线示于图1。该DSC曲线上的吸热峰的焓为100.26J/g，吸热温度为173.66℃，外推起始温度为172.36℃。所得图谱示于图1。
对于合成的化合物A(化合物[4])与3,5-二甲基吡唑的共晶(2:1，摩尔比)，通过粉末X射线衍射法(X射线粉末衍射法)测定衍射角2θ和衍射强度。所得图谱示于图2。
图2中的各峰如下表中所示。
[实施例2]化合物A(化合物[4])与3,5-二甲基吡唑的共晶(2:1，摩尔比)(化合物[3-1])的制备
在氮气气氛下，向SR-MDOP[1](800g，3.29mol)中添加乙腈(8.0L)，然后在75℃下向混合物中滴加DPCN[2](563g，3.45mol)在乙腈(4.8L)中的溶液。用乙腈(0.8L)洗涤所用的滴液漏斗，将洗涤液加入反应混合物中。将反应混合物在75℃下搅拌1.5小时之后，将反应混合物减压浓缩至8.0L。在65℃下向残余物中加入实施例1中合成的化合物A(化合物[4])与3,5-二甲基吡唑的共晶(2:1，摩尔比)(化合物[3-1])(80mg)。在65℃下搅拌2小时后，在冰冷却下搅拌混合物2小时。在过滤器上收集析出的固体，并将所得固体用冰冷却的乙腈(2.4L)洗涤。在减压下干燥所得湿固体以得到化合物A(化合物[4])与3,5-二甲基吡唑的共晶(2:1，摩尔比)(化合物[3-1])(1070g，2.99mol)，收率为90.8％。
测定合成的化合物A(化合物[4])与3,5-二甲基吡唑的共晶(2:1，摩尔比)的NMR、元素分析和差示扫描量热分析。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:11.99(br s,0.5H),11.59(br s,1H),8.11(s,1H),7.11(s,1H),6.58(d,1H,J＝3.0Hz),5.73(s,0.5H),4.16(t,1H,J＝8.4Hz),4.10-3.92(m,3H),3.85-3.74(m,1H),3.70(d,1H,J＝19.1Hz),3.65(d,1H,J＝19.1Hz),3.57(dd,1H,J＝7.9,6.1Hz),2.70-2.58(m,2H),2.22-2.14(m,1H),2.12(s,3H),1.12(d,3H,J＝6.9Hz).
元素分析：C 62.0wt％、H 6.2wt％、N 27.2wt％(理论值C 62.0wt％、H 6.2wt％、N27.4wt％)
差示扫描量热分析：
使用差示扫描量热仪DSC-60A(由株式会社岛津制作所制造)以5℃/min的升温速率(密封铝盘)进行测定。将该测定中获得的DSC曲线示于图3。该DSC曲线上的吸热峰的焓为78.02J/g，吸热温度为173.81℃，外推起始温度为172.025℃。所得图谱示于图3。
对于合成的化合物A(化合物[4])与3,5-二甲基吡唑的共晶(2:1，摩尔比)，通过粉末X射线衍射法测定衍射角2θ和衍射强度。所得图谱示于图4。
图4中的各峰如下表中所示。
以与实施例2中类似的方式获得其中化合物A(化合物[4])与3,5-二甲基吡唑的摩尔比为2:0.842至2:0.864的范围(具体为2:0.842、2:0.848、2:0.856、2:0.862和2:0.864)的共晶。
[实施例3]化合物A(化合物[4])的制备(纯化)
在氮气气氛下，在110℃下将化合物A(化合物[4])与3,5-二甲基吡唑的共晶(2:1，摩尔比)(化合物[3-1])(2.00kg,5.88mol)、BHT(60g)和1-丁醇(16L)混合并溶解。将混合物冷却至85℃之后，将预先制备的化合物A(化合物[4])的晶体(200mg)加入混合物中。在85℃下搅拌2小时后，将混合物逐渐冷却至室温，并在室温下搅拌3小时。在过滤器上收集析出的固体，并将所得固体依次用1-丁醇(4L)和乙酸乙酯(4L)洗涤。在减压下干燥所得湿固体以得到化合物A(化合物[4])(1.63kg，5.27mol)，收率为94.4％。
测定以相同方式合成的化合物A(化合物[4])的NMR和MS。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:11.58(br s,1H),8.08(s,1H),7.11(dd,1H,J＝3.5,2.3Hz),6.58(dd,1H,J＝3.5,1.6Hz),4.16(t,1H,J＝8.4Hz),4.10-3.94(m,3H),3.84-3.74(m,1H),3.70(d,1H,J＝19.0Hz),3.65(d,1H,J＝18.7Hz),3.58(dd,1H,J＝8.2,5.9Hz),2.70-2.59(m,2H),2.23-2.12(m,1H),1.12(d,3H,J＝7.2Hz).
MS:m/z＝311[M+H]+
[实施例4]S-MABB-HC(化合物[6])的制备
步骤1
在氮气气氛下，在室温下将S-BAPO[7](35.0g，212mmol)加入水(175mL)中。在室温下向所得悬浮液中加入甲苯(53mL)和碳酸钾(32.2g，233mmol)。在室温下向所得溶液中滴加TBBA(434.4g，223mmol)，然后用甲苯(17mL)洗涤所用的滴液漏斗并将洗涤液加入反应混合物中。将反应混合物在65℃下搅拌21小时，然后冷却至室温。将甲苯(105mL)加入反应混合物中并接着搅拌混合物后，分离出有机层。用水(175mL)洗涤所得有机层，除去水层，然后真空(减压)除去有机层中的溶剂。进行向残余物(残渣)中加入甲苯(105mL)并浓缩甲苯溶液的操作。再重复此操作两次，以得到S-BBMO[8]的甲苯溶液(74.0g，理论上212mmol)。所得S-BBMO[8]的甲苯溶液用于下一步骤，收率设为100％。
将以相同方式合成的S-BBMO[8]的粗产物浓缩并干燥以用于NMR和MS测定。1H-NMR(DMSO-d6)δ:7.36-7.13(5H,m),4.26(1H,dd,J＝6.8,3.9Hz),3.72(2H,dd,J＝14.2,6.8Hz),3.47-3.38(1H,m),3.30-3.08(3H,m),2.79(1H,sext,J＝6.8Hz),1.35(9H,s),0.96(3H,d,J＝6.8Hz).
MS:m/z＝280[M+H]+
步骤2
在氮气气氛下，在室温下向S-BBMO[8]的甲苯溶液(74.0g，212mmol)中依次加入甲苯(200mL)、四氢呋喃(35mL)和三乙基胺(25.7g,254mmol)。在0℃下向混合物中滴加甲磺酰氯(26.7g,233mmol)，然后用甲苯(10mL)洗涤所用的滴液漏斗并将洗涤液加入反应混合物中。将反应混合物在室温下搅拌2小时，并进一步在65℃下搅拌22小时，然后冷却至室温。将碳酸氢钠水溶液(105mL)加入反应混合物中接着搅拌混合物之后，分离出有机层。用水(105mL)洗涤所得有机层，除去水层，然后真空除去有机层中的溶剂。进行向残余物中加入甲苯(105mL)并浓缩甲苯溶液的操作。再重复此操作两次，以得到R-BCAB[9]的甲苯溶液(75.3g，理论上212mmol)。所得R-BCAB的甲苯溶液用于下一步骤，收率设为100％。
将以相同方式合成的R-BCAB的粗产物浓缩并干燥以用于NMR和MS测定。1H-NMR(DMSO-d6)δ:7.28-7.11(5H,m),4.24-4.11(1H,m),3.80(2H,d,J＝3.6Hz),3.24(2H,d,J＝3.6Hz),2.98-2.78(2H,m),1.46-1.37(12H,m).
MS:m/z＝298[M+H]+
步骤3
在氮气气氛下，在室温下向R-BCAB[9]的甲苯溶液(75.3g，212mmol)中加入四氢呋喃(88.0mL)和1,3-二甲基-3,4,5,6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(42.0mL)。在0℃下向所得溶液中滴加双(三甲基甲硅烷基)氨基锂/四氢呋喃溶液(195mL,233mmol)，然后用四氢呋喃(17.0mL)洗涤所用的滴液漏斗并将洗涤液加入反应混合物中。将反应混合物在0℃下搅拌1小时，然后升温至室温。将水(175mL)和甲苯(175mL)加入反应混合物中接着搅拌混合物之后，分离出有机层。依次用氯化铵水溶液(175mL)和水(175mL)洗涤所得有机层，真空除去有机层中的溶剂。进行向残余物中加入乙酸乙酯(175mL)并浓缩乙酸乙酯溶液的操作。再重复此操作两次，以得到S-MABB[10]的乙酸乙酯溶液(66.5g，理论上212mmol)。所得S-MABB的乙酸乙酯溶液用于下一步骤，收率设为100％。
将以相同方式合成的S-MABB[10]的粗产物浓缩并干燥以用于NMR和MS测定。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:7.28-7.25(10H,m),3.75(1H,d,J＝12.7Hz),3.68(1H,d,J＝1.4Hz),3.66(1H,d,J＝6.7Hz),3.46(2H,d,J＝12.7Hz),3.30-3.17(2H,m),2.95(1H,dd,J＝6.2,1.2Hz),2.77(1H,dd,J＝6.1,2.2Hz),2.65-2.55(1H,m),2.48-2.40(2H,m),1.35(9H,s),1.35(9H,s),1.12(3H,d,J＝7.2Hz),1.09(3H,d,J＝6.2Hz).
MS:m/z＝262[M+H]+
步骤4
在氮气气氛下，向S-MABB[10]的乙酸乙酯溶液(66.5g，理论上212mmol)中加入乙酸乙酯(175mL)和活性炭(3.5g)，然后将混合物在室温下搅拌2小时。通过过滤除去活性炭，用乙酸乙酯(175mL)洗涤过滤器上的残余物。将洗涤液加入滤液中。在0℃下向该溶液中加入根据本文中描述的方法制备的S-MABB-HC晶体(17.5mg)，然后在0℃下向其中滴加4M盐酸/乙酸乙酯(53.0mL，212mmol)。在0℃下将反应混合物搅拌17小时，然后在过滤器上收集析出的固体并用乙酸乙酯(70mL)洗涤。真空干燥所得的湿固体以得到S-MABB-HC[6](48.3g，162mmol，收率：76.4％)。
测定以相同方式合成的S-MABB-HC[6]的NMR、MS和Cl含量。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:11.08(1H,br s),10.94(1H,br s),7.52-7.42(10H,m),5.34(1H,t,J＝8.4Hz),4.90(1H,br s),4.45-4.10(5H,m),3.92-3.49(3H,br m),3.10-2.73(2H,br m),1.35(9H,s),1.29(9H,s),1.24(3H,d,J＝6.7Hz),1.17(3H,d,J＝7.4Hz).
MS:m/z＝262[M+H-HCl]+
Cl含量(离子色谱法)：11.9％(理论值11.9％)
[实施例5]S-MACB-HC(化合物[11])的制备
在氮气气氛下，在室温下向S-MABB-HC[6](5.0g，16.8mmol)在甲醇(15.0mL)中的溶液中加入5％钯碳(由川研精细化学公司制造，PH型，54.1％水分含量，1.0g)。反应容器用氢气填充，在0.4MPa的氢气压力下将反应混合物在室温下搅拌12小时，用氮气置换反应容器中的氢气，然后通过过滤除去5％钯碳。用甲醇(10mL)洗涤反应容器和5％钯碳。将洗涤液加入滤液中以得到S-MACB-HC[11]的甲醇溶液(24.8g，理论上16.8mmol)。所得S-MACB-HC的甲醇溶液用于下一步骤，收率设为100％。
将以相同方式合成的S-MACB-HC的粗产物浓缩并干燥以用于NMR和MS测定。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:9.60(br s,1H),4.97(d,1H,J＝9.2Hz),4.61(d,1H,J＝8.4Hz),4.01(dd,1H,J＝10.0,8.4Hz),3.78-3.74(m,1H),3.54(dd,1H,J＝9.6,8.4Hz),3.35(dd,1H,J＝10.0,6.0Hz),3.15-3.03(m,1H),3.00-2.88(m,1H),1.49(s,9H),1.47(s,9H),1.22(d,3H,J＝6.8Hz),1.14(d,3H,J＝7.2Hz).
MS:m/z＝172[M+H]+(游离形式)
[实施例6]S-ZMAB(化合物[12])的制备
在氮气气氛下，在室温下向S-MACB-HC[11]的甲醇溶液(24.8g，理论上16.8mmol)中滴加N,N-二异丙基乙胺(4.8g，36.9mmol)，然后用四氢呋喃(2.5mL)洗涤所用的滴液漏斗并将洗涤液加入反应混合物中。在0℃下向所得反应混合物中滴加氯甲酸苄基酯(3.0g，17.6mmol)，接着用四氢呋喃(2.5mL)洗涤所用的滴液漏斗并将洗涤液加入反应混合物中。将反应混合物在0℃下搅拌1小时，然后真空除去溶剂。向残余物中添加甲苯(25.0mL)和柠檬酸水溶液(25.0mL)接着搅拌混合物之后，分离出有机层。依次用碳酸氢钠水溶液(25.0mL)和水(25.0mL)洗涤所得有机层，从有机层真空除去有机层中的溶剂。进行向残余物中加入甲苯(15.0mL)并浓缩甲苯溶液的操作。再重复此操作一次，以得到S-ZMAB[12]的甲苯溶液(6.9g，理论上16.8mmol)。所得S-ZMAB的甲苯溶液用于下一步骤，收率设为100％。
将以相同方式合成的S-ZMAB的粗产物浓缩并干燥以用于NMR和MS测定。
1H-NMR(CDCl3)δ:7.38-7.28(m,10H),5.16-5.04(m,4H),4.60(d,1H,J＝9.2Hz),4.18-4.12(m,2H),4.04(t,1H,J＝8.6Hz),3.66(dd,1H,J＝7.6,7.2Hz),3.50(dd,1H,J＝8.0,5.2Hz),3.05-2.94(m,1H),2.60-2.50(m,1H),1.43(br s,18H),1.33(d,3H,J＝6.5Hz),1.15(d,3H,J＝7.2Hz).
MS:m/z＝328[M+Na]+
[实施例7]RS-ZMBB(化合物[13])的制备
在氮气气氛下，在室温下向S-ZMAB[12]的甲苯溶液(6.9g，16.8mmol)中加入四氢呋喃(15.0mL)。在-70℃下向该甲苯溶液中滴加双(三甲基甲硅烷基)氨基锂/四氢呋喃溶液(14.7mL，17.6mmol)。用四氢呋喃(2.5mL)洗涤所用的滴液漏斗并将洗涤液加入反应混合物中。将反应混合物在-70℃下搅拌6小时，然后在-70℃下将TBBA(3.4g，17.6mmol)在四氢呋喃(2.5mL)中的溶液滴加至反应混合物中。用四氢呋喃(2.5mL)洗涤所用滴液漏斗并将洗涤液加入反应混合物中。将反应混合物在-70℃下搅拌1小时，然后升温至室温。向反应混合物中加入氯化铵水溶液(25mL)和甲苯(25mL)，然后搅拌混合物，分离出有机层。依次用柠檬酸水溶液(25mL x 2)、碳酸氢钠水溶液(25mL)和水(25mL)洗涤所得有机层，然后真空除去有机层中的溶剂。进行向残余物中加入乙腈(15mL)并浓缩乙腈溶液的操作。再重复此操作两次。将乙腈(15mL)和活性炭(0.25g)添加至残余物，将混合物在室温下搅拌2小时。通过过滤除去活性炭，用乙腈(10mL)洗涤反应容器和过滤器上的残余物。将洗涤液加入滤液中，然后将滤液真空浓缩以得到RS-ZMBB[13]的乙腈溶液(13.2g，理论上16.8mmol)。所得RS-ZMBB的乙腈溶液用于下一步骤，收率设为100％。
将以相同方式合成的RS-ZMBB的粗产物浓缩并干燥以用于NMR和MS测定。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:7.38-7.29(m,5H),5.09-4.96(m,2H),3.91(t,0.4H,J＝8.0Hz),3.79(t,0.6H,J＝8.0Hz),3.55(t,0.4H,J＝7.2Hz),3.46(t,0.6H,J＝7.5Hz),3.14-3.04(m,1H),2.83-2.72(m,2H),1.38(br s,9H),1.37(br s,3.6H),1.34(br s,5.4H),1.12-1.09(m,3H).
MS:m/z＝420[M+H]+
[实施例8]RS-ZMAA-DN·2H2O(化合物[14])的制备
在氮气气氛下，在室温下向RS-ZMBB[13]的乙腈溶液(13.2g，理论上16.8mmol)中加入乙腈(15mL)。在室温下向该溶液中加入对甲苯磺酸一水合物(6.4g,33.6mmol)。将反应混合物在50℃下搅拌12小时，然后冷却至室温，将水(7.5mL)滴加至反应混合物中。将反应混合物冷却至0℃，然后向其中滴加4mol/L氢氧化钠水溶液(17.6mL，70.5mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时后，在室温下向其中滴加乙腈(75mL)，将反应混合物搅拌3小时。在过滤器上收集析出的固体，依次用乙腈:水＝4:1的混合物(10mL)和乙腈(10mL)洗涤。将所得湿固体真空干燥以得到RS-ZMAA-DN·2H2O[14](5.2g，13.4mmol，收率：85.4％)。
测定以相同方式制备的RS-ZMAA-DN·2H2O的NMR、MS、Na含量和水分含量。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:7.32-7.22(m,5H),4.97(d,1H,J＝12.7Hz),4.84(d,1H,J＝12.7Hz),3.79(t,1H,J＝8.0Hz),3.29(d,1H,J＝14.8Hz),3.16-3.12(m,1H),2.17-2.09(m,2H),1.07(d,3H,J＝6.9Hz).
MS:m/z＝352[M+H]+(无水物)
Na含量(离子色谱法)：13.3％(水分含量校正后)(理论上13.1％)
水分含量(卡尔-费歇尔法)：9.8％(理论上9.3％)
[实施例9]RS-ZMAA(化合物[15])的制备
向1mol/L盐酸(180mL)中加入RS-ZMAA-DN·2H2O[14](30g，77.5mmol)和乙腈(60mL)，然后将混合物在室温下搅拌约15分钟。将乙酸乙酯(240mL)加入反应混合物中接着搅拌混合物之后，分离出有机层。用10％盐水(60mL x 2)洗涤有机层。将有机层与硫酸镁(6g)一起搅拌，通过过滤除去硫酸镁，用乙酸乙酯(60mL)洗涤过滤器上的残余物。将滤液和洗涤液合并，真空除去溶剂。进行向残余物中添加四氢呋喃(240mL)并浓缩四氢呋喃溶液的操作。再重复此操作两次。将四氢呋喃(60mL)添加至残余物以得到RS-ZMAA[15]的四氢呋喃溶液。所得RS-ZMAA的四氢呋喃溶液用于下一步骤，收率设为100％。
测定以相同方式制备的RS-ZMAA的NMR和MS。
1H-NMR(DMSO-D6)δ:7.35-7.28(m,5H),5.06-4.94(m,2H),3.86(dt,1H,J＝48.4,7.9Hz),3.50(dt,1H,J＝37.9,7.4Hz),3.16-3.02(br m,1H),2.91-2.77(br m,2H),1.08(d,3H,J＝6.9Hz)
MS:m/z＝308[M+H]+
[实施例10]RS-ZMOO(化合物[16])的制备
在氮气气氛下，向RS-ZMAA[15]的四氢呋喃溶液(理论上25.8mmol)中加入四氢呋喃(50mL)。在0℃至5℃下向其中滴加三氟化硼乙醚络合物(4.40g)。用四氢呋喃(5mL)洗涤所用的滴液漏斗并将洗涤液加入反应混合物中。在0℃至5℃下向反应混合物中滴加1.2mol/L硼烷-四氢呋喃络合物(43.0mL)，将反应混合物在0℃至5℃下搅拌约30分钟，然后再在室温下搅拌过夜。在0℃至5℃下向反应混合物中滴加1.2mol/L硼烷-四氢呋喃络合物(21.1mL)，然后将反应混合物在室温下搅拌过夜。在搅拌后，在0℃至15℃下将水(40mL)滴加至反应混合物中。在0℃至15℃下向反应混合物中加入碳酸氢钠(5.42g)。用水(10mL)洗涤剩余在容器中的碳酸氢钠并将洗涤液加入反应混合物中。将反应混合物在室温下搅拌2小时，然后向其中加入甲苯(50mL)并再搅拌反应混合物。分离出有机层。所得有机层依次用10％盐水(20mL x 1)、5％碳酸氢钠水溶液(20mL)与10％盐水(20mL)的混合物(x 3)、5％硫酸氢钾水溶液(10mL)与10％盐水(10mL)的混合物(x 1)、及10％盐水(20mL x 2)洗涤。将有机层与硫酸镁(8.9g)一起搅拌，通过过滤除去硫酸镁，用甲苯(20mL)洗涤过滤器上的残余物。将洗涤液加入滤液中，然后真空浓缩滤液。向浓缩残余物中加入甲苯(80mL)。将该溶液真空浓缩，向其中加入甲苯(15mL)以得到RS-ZMOO[16]的甲苯溶液。所得RS-ZMOO的甲苯溶液用于下一步骤，收率设为100％。
测定以相同方式制备的RS-ZMOO的NMR和MS。
1H-NMR(CDCl3)δ:7.39-7.30(m,5H),5.10(s,2H),4.15-4.01(br m,2H),3.83-3.73(br m,3H),3.48(dd,1H,J＝8.3,6.4Hz),2.59-2.50(br m,1H),2.46-2.40(br m,1H),2.07-1.99(m,1H),1.14(d,3H,J＝7.2Hz)
MS:m/z＝280[M+H]+
[实施例11]RS-ZMSS(化合物[17])的制备
在氮气气氛下，向RS-ZMOO[16]的甲苯溶液(理论上23.7mmol)中加入甲苯(55mL)。并且，在-10℃至10℃下向其中滴加三乙基胺(5.27g)，用甲苯(1.8mL)洗涤所用的滴液漏斗并将洗涤液加入反应混合物中。在-10℃至10℃下向该反应混合物中滴加甲磺酰氯(5.69g)，然后用甲苯(1.8mL)洗涤所用的滴液漏斗并将洗涤液加入反应混合物中。将反应混合物在0℃至10℃下搅拌约2小时，然后在0℃至20℃下向其中滴加水(28mL)。将反应混合物在0℃至20℃下搅拌约30分钟，然后分离出有机层。所得有机层用10％盐水(18mL)洗涤两次。将有机层与硫酸镁(2.75g)一起搅拌，通过过滤除去硫酸镁，用甲苯(18mL)洗涤过滤器上的残余物。将洗涤液加入滤液中，然后真空除去滤液中的溶剂。向浓缩残余物中以达到18mL的方式加入甲苯，以得到RS-ZMSS[17]的甲苯溶液。所得RS-ZMSS的甲苯溶液用于下一步骤，收率设为100％。
测定以相同方式制备的RS-ZMSS的NMR和MS。
1H-NMR(DMSO-D6)δ:7.37-7.27(br m,5H),5.10-4.98(m,2H),4.58-4.22(br m,4H),3.84(dt,1H,J＝45.6,8.1Hz),3.48-3.33(br m,1H),3.17-3.10(m,6H),2.81-2.74(brm,1H),2.22-2.12(m,2H)
MS:m/z＝436[M+H]+
[实施例12]SR-ZMDB(化合物[18])的制备
在氮气气氛下，向RS-ZMSS[17]的甲苯溶液(理论上23.7mmol)中加入甲苯(55mL)，并且在室温下向其中滴加苄基胺(17.8g)，用甲苯(9.2mL)洗涤所用的滴液漏斗并将洗涤液加入反应混合物中。将反应混合物在室温下搅拌约1小时，在55℃至65℃下搅拌约3小时，然后在70℃至80℃下搅拌6小时。将反应混合物冷却至室温后，向其中滴加10％NaCl(28mL)，将反应混合物在室温下搅拌约30分钟。将甲苯(37mL)加入反应混合物中接着搅拌混合物之后，分离出有机层。将所得有机层依次用10％盐水(18mL)与乙酸(2.84g)的混合物(x 2)、及10％盐水(11mL x 1)洗涤。真空下将有机层中的溶剂除去至一半体积，在室温下将乙酸酐(1.45g)加入浓缩残余物中。将混合物搅拌约3小时。在室温下向反应混合物中滴加硫酸氢钾(3.87g)和水(92mL)的溶液。搅拌反应混合物，然后分离出水层。用甲苯(18mL)洗涤所得水层，在室温下将甲苯(73mL)和碳酸氢钠(6.56g)依次加入水层中，并搅拌混合物。分离出有机层并用10％盐水(11mL)洗涤。将有机层与硫酸镁(2.75g)一起搅拌，并通过过滤除去硫酸镁。用甲苯(18mL)洗涤过滤器上的残余物，将洗涤液加入滤液中，然后真空浓缩滤液。将甲苯(44mL)加入浓缩残余物中以得到SR-ZMDB[18]的甲苯溶液。所得SR-ZMDB的甲苯溶液用于下一步骤，收率设为100％。
1H-NMR(CDCl3)δ:7.35-7.20(m,10H),5.08(d,2H,J＝23.6Hz),3.94(q,1H,J＝7.9Hz),3.73-3.42(br m,2H),3.30-3.23(m,1H),3.05(dd,1H,J＝19.7,9.5Hz),2.79(dt,1H,J＝69.6,6.1Hz),2.57-2.32(br m,4H),1.96-1.89(m,1H),1.09(d,3H,J＝6.9Hz)MS:m/z＝351[M+H]+
[实施例13]SR-MDOZ(化合物[19])的制备
在氮气气氛下，在0℃至10℃范围内向氯甲酸1-氯乙基酯(3.72g)与甲苯(28mL)的溶液中滴加SR-ZMDB[18]在甲苯中的溶液(相当于(理论上)23.7mmol)。用甲苯(4.6mL)洗涤滴液漏斗并将洗涤液加入反应混合物中。在0℃至10℃范围内向反应混合物中加入三乙基胺(718mg)并将混合物在15℃至25℃范围内搅拌约2小时。然后向其中加入甲醇(46mL)，进而将混合物在50℃至60℃范围内搅拌约2小时。在减压下除去反应混合物中的溶剂使得残余物为约37mL或更少。在15℃至20℃范围内向浓缩残余物中滴加2mol/L盐酸溶液(46mL)，并搅拌混合物。然后分离水层。用甲苯(28mL)洗涤所得水层两次。向水层中加入20％盐水(46mL)和四氢呋喃(92mL)，然后在0℃至10℃范围内向其中滴加8mol/L氢氧化钠水溶液(18mL)。从反应混合物中分离有机层，用20％盐水(18mL)洗涤所得有机层两次，然后在减压下除去有机层中的溶剂。进行两次向浓缩残余物中添加四氢呋喃(92mL)并减压浓缩混合物的操作。将浓缩残余物溶解于四氢呋喃(92mL)中并向其中加入硫酸镁(2.75g)。搅拌混合物并过滤除去硫酸镁。用四氢呋喃(28mL)洗涤过滤的残余物，收集滤液和洗涤液并在减压下除去溶剂。用四氢呋喃将浓缩残余物的量调节至约20mL以得到SR-MDOZ[19]在四氢呋喃中的溶液(净量：4.01g，15.4mol)，收率为65.0％。
将以相同方式合成的SR-MDOZ浓缩并干燥以用于NMR和MS测定。
1H-NMR(CDCl3)δ:7.37-7.28(m,5H),5.08(dd,2H,J＝16.8,12.8Hz),4.00(dd,1H,J＝17.1,8.3Hz),3.40-3.31(m,1H),3.24(d,1H,J＝12.7Hz),3.00(dd,1H,J＝54.9,12.4Hz),2.87-2.57(m,3H),2.47-2.27(m,1H),1.91-1.80(m,1H),1.14(d,3H,J＝7.2Hz)
MS:m/z＝261[M+H]+
[实施例14]SR-MDOZ-OX(化合物[20])的制备
在氮气气氛下，将草酸(761mg)溶解于四氢呋喃(40mL)中，并在室温下向其中滴加SR-MDOZ[19]在四氢呋喃中的溶液(相当于3.84mmol)。在室温下向该溶液中加入以与本方法相同的方式预先制备的SR-MDOZ-OX的晶体(1mg)。将混合物在室温下搅拌约3.5小时以使晶体析出。在室温下向该浆料中滴加SR-MDOZ在四氢呋喃中的溶液(3.84mmol)并将混合物在室温下搅拌约1小时。将该浆料在50℃至60℃下加热并搅拌约2小时，然后在室温下搅拌过夜。过滤该浆料，将湿晶体用四氢呋喃(10mL)洗涤并在减压下干燥以得到SR-MDOZ-OX[20](2.32g，6.62mol)，收率为86.2％。
测定以相同方式合成的SR-MDOZ-OX的NMR、MS和元素分析。
1H-NMR(DMSO-D6)δ:7.37-7.30(m,5H),5.15-5.01(m,2H),3.92(dt,1H,J＝43.5,8.4Hz),3.48-3.12(br m,5H),2.67-2.56(m,1H),2.46-2.35(m,1H),2.12-2.05(m,1H),1.13(d,3H,J＝6.9Hz)
MS:m/z＝261[M+H]+
元素分析：C 58.4wt％、H 6.4wt％、N 7.9％wt％(理论值C 58.3wt％、H 6.3wt％、N8.0wt％)
[实施例15]SR-MDPZ(化合物[21])的制备
在氮气气氛下，向SR-MDOZ-OX[20](12.0g，34.2mmol)中添加乙醇(36mL)，然后向其中依次添加水(72mL)、CPPY(5.36g，34.9mmol)和K3PO4(21.8g，103mmol)。将反应混合物在80℃下搅拌5小时，然后冷却至40℃。然后，在40℃下向其中加入甲苯(120mL)并分离有机层。将所得有机层用20％碳酸钾水溶液(48mL)洗涤，然后用水(48mL)洗涤两次。然后，在减压下除去有机层中的溶剂。向该浓缩残余物中添加叔丁醇(60mL)，重复浓缩操作三次(将向该浓缩残余物中添加叔丁醇(60mL)并浓缩的操作重复三次)。向浓缩残余物中添加叔丁醇(36mL)，以得到SR-MDPZ[21]在叔丁醇中的溶液(61.1g，相当于34.2mmol)。所得SR-MDPZ在叔丁醇中的溶液用于下一步骤，收率设为100％。
通过乙酸乙酯与正庚烷混合溶剂的处理而作为固体获得以相同方式合成的SR-MDPZ，对其进行NMR和MS测定。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:11.59(br s,1H),8.08(s,1H),7.41-7.26(br m,3H),7.22-7.08(br m,3H),6.64-6.51(br m,1H),5.07-4.91(br m,2H),4.09-3.67(br m,5H),3.47-3.32(br m,1H),2.67-2.55(br m,2H),2.21-2.15(br m,1H),1.11(d,3H,J＝6.9Hz).
MS:m/z＝378[M+H]+
[实施例16]SR-MDOP(化合物[1])的制备
在氮气气氛下，向SR-MDPZ[21]在叔丁醇中的溶液(相当于34.2mmol)中加入甲酸铵(10.8g,171mmol)、水(60mL)和10％钯碳(由川研精细化学公司制造，M型，52.6％水分含量，1.20g)。将反应混合物在40℃下搅拌13小时，然后冷却至室温。过滤除去不溶物。用叔丁醇(24mL)洗涤反应容器和不溶物，向洗涤液和滤液中加入8M氢氧化钠水溶液(25.7mL，205mmol)和氯化钠(13.2g)。将反应混合物在50℃下搅拌2小时，然后在室温下向其中加入甲苯(84mL)，分离有机层。用20％盐水(60mL)洗涤所得有机层，然后向其中加入无水硫酸钠。搅拌混合物，然后过滤硫酸钠。将过滤残余物用甲苯:叔丁醇＝1:1的混合溶液(48mL)洗涤。收集滤液和洗涤液并在减压下除去溶剂。向浓缩残余物中加入甲苯(60mL)，将混合物在50℃下搅拌2小时。然后，在减压下除去溶剂。向浓缩残余物中再次加入甲苯(60mL)，浓缩混合物。向浓缩残余物中加入甲苯(48mL)，然后将混合物在室温下搅拌1小时，接着在冰冷却下搅拌1小时。过滤析出的固体，用甲苯(24mL)洗涤所得固体。将所得湿固体在减压下干燥以得到SR-MDOP[1](7.07g，29.1mmol)，收率为84.8％。
测定以相同方式合成的SR-MDOP的NMR和MS。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:11.57(br s,1H),8.07(s,1H),7.10(d,1H,J＝3.2Hz),6.58(d,1H,J＝3.2Hz),3.92-3.59(br m,4H),3.49(dd,1H,J＝8.3,7.2Hz),2.93(dd,1H,J＝7.2,6.1Hz),2.61-2.53(m,2H),2.12-2.01(br m,2H),1.10(d,3H,J＝6.9Hz).
MS:m/z＝244[M+H]+
[实施例17]单晶的X射线晶体学
制备化合物A(化合物[4])与3,5-二甲基吡唑的共晶(2:1，摩尔比)(化合物[3-1])的单晶，并通过X射线晶体学分析。
(单晶的制备方法)
向化合物A(化合物[4])与3,5-二甲基吡唑的共晶(2:1，摩尔比)(10mg)中加入乙腈(1mL)，将混合物加热至70℃并保持2小时。将所得溶液通过膜滤器(PTFE, )过滤。将滤液在室温下静置4天以得到单晶。
在爱知同步辐射中心(辐射机构，Aichi Synchrotron Radiation Center)用光束线(Beamline)BL2S1测定X射线衍射数据。
(测定条件)
波长：
光束尺寸：
相机长度：90mm
偏置(offset)：70mm(垂直方向)
摆动角(Angle ofoscillation)：2°
测定角范围：180°
测定温度：100K(-173.15℃)
用以下数据分析程序进行分析的结果示于下表中。
(数据分析程序)
数据测定、衍射数据处理：XDS
晶体结构分析：SHELX97
结构精修：基于F2的全矩阵最小二乘(Full-matrix least-squares on F2)
根据化合物A(化合物[4])和3,5-二甲基吡唑之间的氢键，确认所得单晶为共晶。所得的化合物A(化合物[4])与3,5-二甲基吡唑的共晶(2:1，摩尔比)的ORTEP图示于图5中。
工业适用性
本发明中的化合物A(化合物[4])与3,5-二甲基吡唑的共晶(例如化合物[3a])可用于制备化合物A(化合物[4])。本发明提供了稳定地制备具有良好的化学纯度的共晶的方法。本发明还提供稳定地制备具有良好的化学纯度的化合物A(化合物[4])的方法。此外，本发明中的制备方法可用于大量的工业化生产，这是因为可直接从反应混合物分离共晶。

Claims (16)

1.3-[(3S,4R)-3-甲基-6-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-1-基]-3-氧代丙腈与3,5-二甲基吡唑的共晶。
2.根据权利要求1所述的共晶，其具有式[3a]的结构：
其中m为0.4至0.5的任意数。
3.根据权利要求2所述的共晶，其中m为0.5。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的共晶，其中，在差示扫描量热分析中显示172±5℃的外推起始温度。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的共晶，其中，显示如下X射线粉末衍射图谱：使用CuKα辐射测定的于衍射角(2θ)为4.6°±0.2°、18.6°±0.2°或20.9°±0.2°处具有至少一个峰的X射线粉末衍射图谱。
6.根据权利要求1至4中任一项所述的共晶，其中，显示如下X射线粉末衍射图谱：使用CuKα辐射测定的于衍射角(2θ)为4.6°±0.2°、12.6°±0.2°、16.1°±0.2°、18.6°±0.2°或20.9°±0.2°处具有至少一个峰的X射线粉末衍射图谱。
7.通过使用权利要求1至6中任一项所述的共晶来制备式[4]的化合物或其盐的方法：
。
8.根据权利要求7所述的方法，其中，进一步包括使式[1]的化合物
或其盐与式[2]的化合物
反应以得到式[4]的化合物或其盐的步骤。
9.通过使用权利要求1至6中任一项所述的共晶来纯化式[4]的化合物或其盐的方法：
。
10.根据权利要求9所述的方法，其中，进一步包括使式[1]的化合物
或其盐与式[2]的化合物
反应以得到式[4]的化合物或其盐的步骤。
11.具有式[3a]结构的共晶的制备方法，
其中m为0.4至0.5的任意数，所述方法包括使式[1]的化合物
或其盐与式[2]的化合物
反应以得到式[3a]的共晶的步骤。
12.具有式[3a]结构的共晶的制备方法，
其中m为0.4至0.5的任意数，所述方法包括使式[4]的化合物
或其盐与式[5]的化合物
反应以得到式[3a]的共晶的步骤。
13.根据权利要求11或12所述的方法，其中，m为0.5。
14.根据权利要求11至13中任一项所述的方法，其中，式[3a]的共晶在差示扫描量热分析中显示172±5℃的外推起始温度。
15.根据权利要求11至14中任一项所述的方法，其中，式[3a]的共晶显示如下X射线粉末衍射图谱：使用CuKα辐射测定的于衍射角(2θ)为4.6°±0.2°、18.6°±0.2°或20.9°±0.2°处具有至少一个峰的X射线粉末衍射图谱。
16.根据权利要求11至14中任一项所述的方法，其中，式[3a]的共晶显示如下X射线粉末衍射图谱：使用CuKα辐射测定的于衍射角(2θ)为4.6°±0.2°、12.6°±0.2°、16.1°±0.2°、18.6°±0.2°或20.9°±0.2°处具有至少一个峰的X射线粉末衍射图谱。
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