JPWO2018117151A1 - 7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン誘導体の製造方法及びその共結晶 - Google Patents
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Abstract
Description
3−[(3S,4R)−3−メチル−6−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,6−ジアザスピロ[3.4]オクタン−1−イル]−3−オキソプロパンニトリルと3,5−ジメチルピラゾールとの共結晶。
(1)反応混合物から、式[4]の化合物を共結晶(例えば、化合物[3a])として単離すること;又は
(2)反応混合物に、予め製造した共結晶(例えば、化合物[3a])を種晶として添加した後、当該反応混合物から、式[4]の化合物を共結晶(例えば、化合物[3a])として単離すること。
式[4]の化合物又はその塩を製造する方法において、上記(1)又は(2)で単離した共結晶(例えば、化合物[3a])から、式[4]の化合物又はその塩を得ることができる。
(1)反応混合物から、式[4]の化合物を共結晶(例えば、化合物[3a])として単離すること;
(2)式[4]の化合物又はその塩の粗生成物を共結晶(例えば、化合物[3a])に変換した後、式[4]の化合物を共結晶(例えば、化合物[3a])として単離すること;
(3)反応混合物に、予め製造した共結晶(例えば、化合物[3a])を種晶として添加した後、当該反応混合物から、式[4]の化合物を共結晶(例えば、化合物[3a])として単離すること;又は
(4)式[4]の化合物又はその塩の粗生成物を、予め製造した共結晶(例えば、化合物[3a])を種晶として添加して、共結晶(例えば、化合物[3a])に変換した後、式[4]の化合物を共結晶(例えば、化合物[3a])として単離すること。
式[4]の化合物又はその塩を精製する方法において、上記(1)〜(4)のいずれかで単離した共結晶(例えば、化合物[3a])を溶解後、結晶化を含むステップを経由して、精製された式[4]の化合物又はその塩を得ることができる。
無機酸としては、例えば塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、臭化水素酸等が挙げられる。
有機酸としては、例えばシュウ酸、マロン酸、マレイン酸、クエン酸、フマル酸、テレフタル酸、乳酸、リンゴ酸、コハク酸、酒石酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、グルコン酸、アスコルビン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、10−カンファースルホン酸等が挙げられる。
無機塩基との塩としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、アンモニウム塩等が挙げられる。
有機塩基としては、例えばメチルアミン、ジエチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、エチレンジアミン、トリス(ヒドロキシメチル)メチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、N,N−ジベンジルエチレンジアミン、グアニジン、ピリジン、ピコリン、コリン、シンコニン、メグルミン等が挙げられる。
アミノ酸としては、例えばリジン、アルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸等が挙げられる。
溶媒和物とは、本発明に係る化合物又はその塩に、溶媒の分子が配位したものであり、水和物も包含される。溶媒和物は、製薬上許容される溶媒和物が好ましく、例えば本発明に係る化合物又はその塩の水和物、エタノール和物、DMSO和物、1−プロパノール和物、2−プロパノール和物、クロロホルム和物、ジオキサン和物、アニソール和物、アセトン和物、エチレングリコール和物、ジメチルアセトアミド和物等が挙げられる。
本発明に係る化合物は、炭素−炭素二重結合を有する場合がある。その場合、本発明に係る化合物は、E体、Z体、又はE体とZ体の混合物として存在し得る。
本発明に係る化合物は、シス/トランス異性体として認識すべき立体異性体として存在する場合がある。その場合、本発明に係る化合物は、シス体、トランス体、又はシス体とトランス体の混合物として存在し得る。
本発明に係る化合物は、1又はそれ以上の不斉炭素原子を有する場合がある。その場合、本発明に係る化合物は、単一のエナンチオマー、単一のジアステレオマー、エナンチオマーの混合物又はジアステレオマーの混合物として存在する場合がある。
本発明に係る化合物は、アトロプ異性体として存在する場合がある。その場合、本発明に係る化合物は、個々のアトロプ異性体又は異なるアトロプ異性体の混合物として存在し得る。
本発明に係る化合物は、上記の異性体を生じさせる構造上の特徴を同時に複数含み得る。また、本発明に係る化合物は、上記の異性体をあらゆる比率で含み得る。
例えば、エナンチオマー混合物と、実質的に純粋なエナンチオマーであってキラル補助剤(chiral auxiliary)として知られている化合物とを反応させて形成させたジアステレオマー混合物から、分別結晶化やクロマトグラフィーのような標準的な方法により、異性体比率を高めた又は実質的に純粋な単一のジアステレオマーを分離することができる。この分離されたジアステレオマーを、付加されたキラル補助剤を開裂反応にて除去することにより、目的のエナンチオマーに変換することができる。
また、当分野でよく知られた、キラル固定相を使用するクロマトグラフィー法によって、エナンチオマー混合物を直接分離して目的のエナンチオマーを得ることもできる。
あるいは、目的のエナンチオマーを、実質的に純粋な光学活性出発原料を用いることにより、又は、プロキラル(prochiral)な合成中間体に対しキラル補助剤や不斉触媒を用いた立体選択的合成(すなわち、不斉誘導)を行うことによっても得ることができる。
で示される共結晶は、好ましくは、mが0.5である共結晶である。
別の好ましい態様において、式[3a]で示される共結晶は、mが0.40〜0.48、0.40〜0.46、0.40〜0.44、0.40〜0.42、0.42〜0.50、0.44〜0.50、0.46〜0.50、0.48〜0.50、0.42〜0.44、0.44〜0.46又は0.46〜0.48である共結晶である。
各工程において、反応は溶媒中で行ってもよい。
各工程で得られる化合物は、必要に応じて、蒸留、再結晶、カラムクロマトグラフィー等の公知の方法で単離及び精製することができるが、場合によっては、単離又は精製せず次の工程に進むことができる。
本明細書において、室温とは温度を制御していない状態を示し、一つの態様として1℃から40℃を意味する。反応温度は、記載された温度±5℃、好ましくは±2℃を含むことができる。
式[3a]に示される共結晶は、式[1]の化合物と1−シアノアセチル−3,5−ジメチル−1H−ピラゾール(DPCN)[2]を縮合させることにより製造することができる。式[1]の化合物は、その塩であってもよく、フリー体から塩、塩からフリー体の形成は、公知の方法に従って行えばよい。
好ましい溶媒はアセトニトリルである。
DPCN[2]は、例えば式[1]の化合物に対して0.95当量から1.2当量用いることができ、好ましくは1.1当量±0.05当量である。別の好ましい態様は1.0当量±0.05当量である。
反応温度は、例えば室温から80℃であり、好ましくは70℃から80℃である。
反応時間は、例えば0.5時間から12時間であり、好ましくは0.5時間から6時間である。
式[3a]に示される共結晶のmは、反応条件、当該共結晶の濾取条件又は乾燥条件により、0.4〜0.5の任意の数字になり得る。
好ましくは、式[3a]に示される共結晶は、CuKα放射を使用して測定した回折角(2θ)が4.6°±0.1°、18.6°±0.1°又は20.9°±0.1°に少なくとも一個(例えば、少なくとも1、2または3個)のピークを有する粉末X線回折パターンを示す結晶である。
より好ましくは、式[3a]に示される共結晶は、CuKα放射を使用して測定した回折角(2θ)が4.6°±0.06°、18.6°±0.06°又は20.9°±0.06°に少なくとも一個(例えば、少なくとも1、2または3個)のピークを有する粉末X線回折パターンを示す結晶である。
さらに、式[3a]に示される共結晶は、例えばCuKα放射を使用して測定した回折角(2θ)が4.6°±0.2°、12.6°±0.2°、16.1°±0.2°、18.6°±0.2°又は20.9°±0.2°に少なくとも一個(例えば、少なくとも1、2、3、4または5個)のピークを有する粉末X線回折パターンを示す結晶である。
好ましくは、式[3a]に示される共結晶は、CuKα放射を使用して測定した回折角(2θ)が4.6°±0.1°、12.6°±0.1°、16.1°±0.1°、18.6°±0.1°又は20.9°±0.1°に少なくとも一個(例えば、少なくとも1、2、3、4または5個)のピークを有する粉末X線回折パターンを示す結晶である。
より好ましくは、式[3a]に示される共結晶は、CuKα放射を使用して測定した回折角(2θ)が4.6°±0.06°、12.6°±0.06°、16.1°±0.06°、18.6°±0.06°又は20.9°±0.06°に少なくとも一個(例えば、少なくとも1、2、3、4または5個)のピークを有する粉末X線回折パターンを示す結晶である。
好ましくは、式[3a]に示される共結晶は、示差走査熱量測定で172±3℃の補外開始温度を示す共結晶である。
より好ましくは、式[3a]に示される共結晶は、示差走査熱量測定で172±1℃の補外開始温度を示す共結晶である。
式[3a]に示される共結晶は、示差走査熱量測定で173±5℃の吸熱ピークを示す共結晶である。
好ましくは、式[3a]に示される共結晶は、示差走査熱量測定で173±3℃の吸熱ピークを示す共結晶である。
より好ましくは、式[3a]に示される共結晶は、示差走査熱量測定で173±1℃の吸熱ピークを示す共結晶である。
式[4]の化合物は、式[3a]の化合物を溶解後、結晶化させることにより製造(精製)することができる。結晶化の際に、2,6−ジ−tert−ブチル−4−メチルフェノール(BHT)を加えて、製造(精製)を実施してもよい。
結晶化溶媒としては、例えば1−ブタノール、1−プロパノールが例示される。好ましい溶媒は1−ブタノールである。溶媒は、例えば式[3a]の化合物の重量に対して8.0倍量から20倍量用いることができ、好ましくは8.5倍量±0.5倍量である。
化合物[3a]を結晶化溶媒に溶解させる温度は、例えば100℃から117℃であり、好ましくは110℃±5℃である。
結晶化時間は、例えば15時間から48時間であり、好ましくは18時間から24時間である。
(1)反応混合液から直接単離することのできる、安定性の高い共結晶を利用することにより、抽出及びシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる単離精製工程を省くことが可能であり、さらに、化学純度の高い化合物A(化合物[4])の製造が可能であること。
項1: 3−[(3S,4R)−3−メチル−6−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,6−ジアザスピロ[3.4]オクタン−1−イル]−3−オキソプロパンニトリルと3,5−ジメチルピラゾールとの共結晶。
で示される共結晶を製造する方法であって、式[1]
で示される共結晶を製造する方法であって、式[4]
化合物A(化合物[4])の製造(精製)(実施例3)、化合物[6]の製造(実施例4工程4)及び化合物[20]の製造(実施例14)の結晶化過程において、結晶化促進のために、種晶を用いた。これらの化合物の結晶は、種晶を用いなくても、実施例に記載の方法に準じた方法で得ることができる。
SR−MDOP:4−[(3S,4R)−3−メチル−1,6−ジアザスピロ[3.4]−オクタン−6−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン
化合物A(化合物[4]):3−[(3S,4R)−3−メチル−6−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,6−ジアザスピロ[3.4]オクタン−1−イル]−3−オキソプロパンニトリル
S−BAPO:(S)−2−(ベンジルアミノ)プロパン−1−オール
S−BBMO:(S)−N−ベンジル−N−(1−ヒドロキシプロパン−2−イル)グリシン酸tert−ブチル
R−BCAB:(R)−N−ベンジル−N−(2−クロロプロピル)グリシン酸tert−ブチル
S−MABB:(3S)−1−ベンジル−3−メチルアゼチジン−2−カルボン酸tert−ブチル
S−MABB−HC:(3S)−1−ベンジル−3−メチルアゼチジン−2−カルボン酸tert−ブチル塩酸塩
S−MACB−HC:(3S)−3−メチルアゼチジン−2−カルボン酸tert−ブチル塩酸塩
S−ZMAB:2−(tert−ブチル)(3S)−3−メチルアゼチジン−1,2−ジカルボン酸1−ベンジル
RS−ZMBB:2−(tert−ブチル)(2R,3S)−2−(2−(tert−ブトキシ)−2−オキソエチル)−3−メチルアゼチジン−1,2−ジカルボン酸1−ベンジル
RS−ZMAA:(2R,3S)−1−((ベンジルオキシ)カルボニル)−2−(カルボキシメチル)−3−メチルアゼチジン−2−カルボン酸
RS−ZMAA−DN・2H2O:(2R,3S)−1−((ベンジルオキシ)カルボニル)−2−(カルボキシメチル)−3−メチルアゼチジン−2−カルボン酸二ナトリウム塩二水和物
RS−ZMOO:(2R,3S)−2−(2−ヒドロキシエチル)−2−(ヒドロキシメチル)−3−メチルアゼチジン−1−カルボン酸ベンジル
RS−ZMSS:(2R,3S)−3−メチル−2−(2−((メチルスルホニル)オキシ)エチル)−2−(((メチルスルホニル)オキシ)メチル)アゼチジン−1−カルボン酸ベンジル
SR−ZMDB:(3S,4R)−6−ベンジル−3−メチル−1,6−ジアザスピロ[3.4]オクタン−1−カルボン酸ベンジル
SR−MDOZ:(3S,4R)−3−メチル−1,6−ジアザスピロ[3.4]オクタン−1−カルボン酸ベンジル
SR−MDOZ−OX:(3S,4R)−3−メチル−1,6−ジアザスピロ[3.4]オクタン−1−カルボン酸ベンジルシュウ酸塩
SR−MDPZ:ベンジル−(3S,4R)−3−メチル−6−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,6−ジアザスピロ[3.4]オクタン−1−カルボキシラート
BHT:2,6−ジ−tert−ブチル−4−メチルフェノール
DPCN:1−シアノアセチル−3,5−ジメチル−1H−ピラゾール
CPPY:4−クロロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン
TBBA:ブロモ酢酸tert−ブチルエステル
PTFE:ポリテトラフルオロエチレン
実施例中の記号は次のような意味である。
s:シングレット(singlet)
d:ダブレット(doublet)
t:トリプレット(triplet)
q:カルテット(quartet)
dd:ダブルダブレット(double doublet)
dq:ダブルカルテット(double quartet)
ddd:ダブルダブルダブレット(double double doublet)
brs:ブロードシングレット(broad singlet)
m:マルチプレット(multiplet)
J:カップリング定数(coupling constant)
測定機器:X’Pert Pro(スペクトリス社)
測定条件:対陰極 :銅
X線管球の管電流と管電圧 :45kV、40mA
試料の回転速度 :毎回1秒
入射側のソーラースリット :0.02rad
入射側の縦発散スリット :15mm
入射側の発散スリット :自動、照射幅15mm
入射側の散乱スリット :1°
受光側のフィルタ :ニッケルフィルタ
受光側のソーラースリット :0.02rad
受光側の発散スリット :自動、照射幅15mm
検出器 :X’Celerator
検出器のモード :スキャニング
検出器の有効幅 :2.122°
走査軸 :ゴニオ
走査モード :連続
走査範囲 :3°から60°
単位ステップあたりの時間 :10秒
測定機器:イオンクロマトグラフLC−20システム(島津製作所社)
測定条件:電気伝導度検出器 SHIMADZU CDD−10A VP
陰イオン分析用カラム SHIMADZU SHIM−PAC IC−A3
陽イオン分析用カラム SHIMADZU SHIM−PAC IC−C1
測定機器:電量滴定式水分測定装置CA−06型(三菱化学株式会社)
測定条件:サンプル量:約20mg
試薬:陽極液 アクアミクロンAX(エーピーアイコーポレーション)
陰極液 アクアミクロンCXU(エーピーアイコーポレーション)
合成した化合物A(化合物[4])の3,5−ジメチルピラゾールとの共結晶(モル比2:1)のNMR、元素分析と示差走査熱量を測定した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 11.98 (br s, 0.5H), 11.59 (br s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.11 (dd, 1H, J = 3.5, 2.2 Hz), 6.58 (dd, 1H, J = 3.5, 1.4 Hz), 5.73 (s, 0.5H), 4.16 (t, 1H, J = 8.3 Hz), 4.09-3.93 (m, 3H), 3.84-3.74 (m, 1H), 3.70 (d, 1H, J = 19.0 Hz), 3.65 (d, 1H, J = 19.0 Hz), 3.58 (dd, 1H, J = 8.2, 5.9 Hz), 2.70-2.58 (m, 2H), 2.22-2.12 (m, 1H), 2.12 (s, 3H), 1.12 (d, 3H, J = 7.2 Hz).
元素分析:C 61.9wt%, H 6.1wt%, N 27.2wt% (理論値 C 62.0wt%, H 6.2wt%, N 27.4wt%)
示差走査熱量測定:
示差走査熱量測定装置DSC−60A(島津製作所社製)を用いて、昇温速度5℃/分(アルミニウム製密閉パン)で測定した。測定により得られたDSC曲線を図1に示した。DSC曲線上の吸熱ピークのエンタルピーは、100.26J/gであり、吸熱温度は、173.66℃であり、補外開始温度は、172.36℃であった。得られたスペクトルを図1に示す。
図2の各ピークは以下の表のとおりである。
合成した化合物A(化合物[4])の3,5−ジメチルピラゾールとの共結晶(モル比2:1)のNMR、元素分析と示差走査熱量を測定した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 11.99 (br s, 0.5H), 11.59 (br s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.58 (d, 1H, J = 3.0 Hz), 5.73 (s, 0.5H), 4.16 (t, 1H, J = 8.4 Hz), 4.10-3.92 (m, 3H), 3.85-3.74 (m, 1H), 3.70 (d, 1H, J = 19.1 Hz), 3.65 (d, 1H, J = 19.1 Hz), 3.57 (dd, 1H, J = 7.9, 6.1 Hz), 2.70-2.58 (m, 2H), 2.22-2.14 (m, 1H), 2.12 (s, 3H), 1.12 (d, 3H, J = 6.9 Hz).
元素分析:C 62.0wt%, H 6.2wt%, N 27.2wt% (理論値 C 62.0wt%, H 6.2wt%, N 27.4wt%)
示差走査熱量測定:
示差走査熱量測定装置DSC−60A(島津製作所社製)を用いて、昇温速度5℃/分(アルミニウム製密閉パン)で測定した。測定により得られたDSC曲線を図3に示した。DSC曲線上の吸熱ピークのエンタルピーは、78.02J/gであり、吸熱温度は、173.81℃であり、補外開始温度は、172.02℃であった。得られたスペクトルを図3に示す。
図4の各ピークは以下の表のとおりである。
同じ方法で合成した化合物A(化合物[4])のNMRとMSを測定した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 11.58 (br s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.11 (dd, 1H, J = 3.5, 2.3 Hz), 6.58 (dd, 1H, J = 3.5, 1.6 Hz), 4.16 (t, 1H, J = 8.4 Hz), 4.10-3.94 (m, 3H), 3.84-3.74 (m, 1H), 3.70 (d, 1H, J = 19.0 Hz), 3.65 (d, 1H, J = 18.7 Hz), 3.58 (dd, 1H, J = 8.2, 5.9 Hz), 2.70-2.59 (m, 2H), 2.23-2.12 (m, 1H), 1.12 (d, 3H, J = 7.2 Hz).
MS: m/z = 311 [M+H]+
同じ方法で合成したS−BBMO粗生成物を濃縮乾固し、NMRとMSを測定した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.36-7.13 (5H, m), 4.26 (1H, dd, J = 6.8, 3.9 Hz), 3.72 (2H, dd, J = 14.2, 6.8 Hz), 3.47-3.38 (1H, m), 3.30-3.08 (3H, m), 2.79 (1H, sext, J = 6.8 Hz), 1.35 (9H, s), 0.96 (3H, d, J = 6.8 Hz).
MS: m/z = 280 [M+H]+
同じ方法で合成したR−BCAB粗生成物を濃縮乾固し、NMRとMSを測定した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.28-7.11 (5H, m), 4.24-4.11 (1H, m), 3.80 (2H, d, J = 3.6 Hz), 3.24 (2H, d, J = 3.6 Hz), 2.98-2.78 (2H, m), 1.46-1.37 (12H, m).
MS: m/z = 298 [M+H]+
同じ方法で合成したS−MABB粗生成物を濃縮乾固し、NMRとMSを測定した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.28-7.25 (10H, m), 3.75 (1H, d, J = 12.7 Hz), 3.68 (1H, d, J = 1.4 Hz), 3.66 (1H, d, J = 6.7 Hz), 3.46 (2H, d, J = 12.7 Hz), 3.30-3.17 (2H, m), 2.95 (1H, dd, J = 6.2, 1.2 Hz), 2.77 (1H, dd, J = 6.1, 2.2 Hz), 2.65-2.55 (1H, m), 2.48-2.40 (2H, m), 1.35 (9H, s), 1.35 (9H, s), 1.12 (3H, d, J = 7.2 Hz), 1.09 (3H, d, J = 6.2 Hz).
MS: m/z = 262 [M+H]+
同じ方法で合成したS−MABB−HCのNMR、MS及びCl含量を測定した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 11.08 (1H, br s), 10.94 (1H, br s), 7.52-7.42 (10H, m), 5.34 (1H, t, J = 8.4 Hz), 4.90 (1H, br s), 4.45-4.10 (5H, m), 3.92-3.49 (3H, br m), 3.10-2.73 (2H, br m), 1.35 (9H, s), 1.29 (9H, s), 1.24 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.17 (3H, d, J = 7.4 Hz).
MS: m/z = 262 [M+H-HCl]+
Cl含量(イオンクロマトグラフィー):11.9%(理論値:11.9%)
同じ方法で合成したS−MACB−HC粗生成物を濃縮乾固し、NMRとMSを測定した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 9.60 (br s, 1H), 4.97 (d, 1H, J = 9.2 Hz), 4.61 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 4.01 (dd, 1H, J = 10.0, 8.4 Hz), 3.78-3.74 (m, 1H), 3.54 (dd, 1H, J = 9.6, 8.4 Hz), 3.35 (dd, 1H, J = 10.0, 6.0 Hz), 3.15-3.03 (m, 1H), 3.00-2.88 (m, 1H), 1.49 (s, 9H), 1.47 (s, 9H), 1.22 (d, 3H, J = 6.8 Hz), 1.14 (d, 3H, J = 7.2 Hz).
MS: m/z = 172 [M+H]+ (フリー体)
同じ方法で合成したS−ZMAB粗生成物を濃縮乾固し、NMRとMSを測定した。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.38-7.28 (m, 10H), 5.16-5.04 (m, 4H), 4.60 (d, 1H, J = 9.2 Hz), 4.18-4.12 (m, 2H), 4.04 (t, 1H, J = 8.6 Hz), 3.66 (dd, 1H, J = 7.6, 7.2 Hz), 3.50 (dd, 1H, J = 8.0, 5.2 Hz), 3.05-2.94 (m, 1H), 2.60-2.50 (m, 1H), 1.43 (br s, 18H), 1.33 (d, 3H, J = 6.5 Hz), 1.15 (d, 3H, J = 7.2 Hz).
MS: m/z = 328 [M+Na]+
同じ方法で合成したRS−ZMBB粗生成物を濃縮乾固し、NMRとMSを測定した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.38-7.29 (m, 5H), 5.09-4.96 (m, 2H), 3.91 (t, 0.4H, J = 8.0 Hz), 3.79 (t, 0.6H, J = 8.0 Hz), 3.55 (t, 0.4H, J = 7.2 Hz), 3.46 (t, 0.6H, J = 7.5 Hz), 3.14-3.04 (m, 1H), 2.83-2.72 (m, 2H), 1.38 (br s, 9H), 1.37 (br s, 3.6H), 1.34 (br s, 5.4H), 1.12-1.09 (m, 3H).
MS: m/z = 420 [M+H]+
同じ方法で合成したRS−ZMAA−DN・2H2OのNMR、MS、Na含量及び水分含量を測定した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.32-7.22 (m, 5H), 4.97 (d, 1H, J = 12.7 Hz), 4.84 (d, 1H, J = 12.7 Hz), 3.79 (t, 1H, J = 8.0 Hz), 3.29 (d, 1H, J = 14.8 Hz), 3.16-3.12 (m, 1H), 2.17-2.09 (m, 2H), 1.07 (d, 3H, J = 6.9 Hz).
MS: m/z = 352 [M+H]+ (無水物)
Na含量(イオンクロマトグラフィー):13.3%(水分含量補正後)(理論値;13.1%)
水分含量(カール・フィッシャー法):9.8%(理論値;9.3%)
同じ方法で合成したRS−ZMAAを濃縮し、NMRとMSを測定した。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 7.35-7.28 (m, 5H), 5.06-4.94 (m, 2H), 3.86 (dt, 1H, J = 48.4, 7.9 Hz), 3.50 (dt, 1H, J = 37.9, 7.4 Hz), 3.16-3.02 (br m, 1H), 2.91-2.77 (br m, 2H), 1.08 (d, 3H, J = 6.9 Hz)
MS: m/z = 308 [M+H]+
同じ方法で合成したRS−ZMOOを濃縮し、NMRとMSを測定した。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.39-7.30 (m, 5H), 5.10 (s, 2H), 4.15-4.01 (br m, 2H), 3.83-3.73 (br m, 3H), 3.48 (dd, 1H, J = 8.3, 6.4 Hz), 2.59-2.50 (br m, 1H), 2.46-2.40 (br m, 1H), 2.07-1.99 (m, 1H), 1.14 (d, 3H, J = 7.2 Hz)
MS: m/z = 280 [M+H]+
同じ方法で合成したRS−ZMSSを濃縮乾固し、NMRとMSを測定した。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 7.37-7.27 (br m, 5H), 5.10-4.98 (m, 2H), 4.58-4.22 (br m, 4H), 3.84 (dt, 1H, J = 45.6, 8.1 Hz), 3.48-3.33 (br m, 1H), 3.17-3.10 (m, 6H), 2.81-2.74 (br m, 1H), 2.22-2.12 (m, 2H)
MS: m/z = 436 [M+H]+
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.35-7.20 (m, 10H), 5.08 (d, 2H, J = 23.6 Hz), 3.94 (q, 1H, J = 7.9 Hz), 3.73-3.42 (br m, 2H), 3.30-3.23 (m, 1H), 3.05 (dd, 1H, J = 19.7, 9.5 Hz), 2.79 (dt, 1H, J = 69.6, 6.1 Hz), 2.57-2.32 (br m, 4H), 1.96-1.89 (m, 1H), 1.09 (d, 3H, J = 6.9 Hz)
MS: m/z = 351 [M+H]+
同じ方法で合成したSR−MDOZを濃縮乾固し、NMRとMSを測定した。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.37-7.28 (m, 5H), 5.08 (dd, 2H, J = 16.8, 12.8 Hz), 4.00 (dd, 1H, J = 17.1, 8.3 Hz), 3.40-3.31 (m, 1H), 3.24 (d, 1H, J = 12.7 Hz), 3.00 (dd, 1H, J = 54.9, 12.4 Hz), 2.87-2.57 (m, 3H), 2.47-2.27 (m, 1H), 1.91-1.80 (m, 1H), 1.14 (d, 3H, J = 7.2 Hz)
MS: m/z = 261 [M+H]+
同じ方法で合成したSR−MDOZ−OXのNMR、MS及び元素分析測定を行なった。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 7.37-7.30 (m, 5H), 5.15-5.01 (m, 2H), 3.92 (dt, 1H, J = 43.5, 8.4 Hz), 3.48-3.12 (br m, 5H), 2.67-2.56 (m, 1H), 2.46-2.35 (m, 1H), 2.12-2.05 (m, 1H), 1.13 (d, 3H, J = 6.9 Hz)
MS: m/z = 261 [M+H]+
元素分析:C 58.4wt%, H 6.4wt%, N 7.9%wt% (理論値 C 58.3wt%, H 6.3wt%, N 8.0wt%)
同じ方法で合成したSR−MDPZを酢酸エチルとn−ヘプタン混合溶媒により固体として取得し、NMRとMSを測定した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 11.59 (br s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.41-7.26 (br m, 3H), 7.22-7.08 (br m, 3H), 6.64-6.51 (br m, 1H), 5.07-4.91 (br m, 2H), 4.09-3.67 (br m, 5H), 3.47-3.32 (br m, 1H), 2.67-2.55 (br m, 2H), 2.21-2.15 (br m, 1H), 1.11 (d, 3H, J = 6.9 Hz).
MS: m/z = 378 [M+H]+
同じ方法で合成したSR−MDOPのNMRとMSを測定した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 11.57 (br s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.10 (d, 1H, J = 3.2 Hz), 6.58 (d, 1H, J = 3.2 Hz), 3.92-3.59 (br m, 4H), 3.49 (dd, 1H, J = 8.3, 7.2 Hz), 2.93 (dd, 1H, J = 7.2, 6.1 Hz), 2.61-2.53 (m, 2H), 2.12-2.01 (br m, 2H), 1.10 (d, 3H, J = 6.9 Hz).
MS: m/z = 244 [M+H]+
化合物A(化合物[4])の3,5−ジメチルピラゾールとの共結晶(モル比2:1)(化合物[3−1])の単結晶を調製し、X線構造解析を実施した。
(単結晶調製法)
化合物A(化合物[4])の3,5−ジメチルピラゾールとの共結晶(モル比2:1)(10mg)にアセトニトリル(1mL)を加え、70℃にて2時間加熱した。得られた溶液をメンブランフィルター(PTFE,13mmφ)を通してろ過した。そのろ液を室温4日間静置することで単結晶を得た。
ビームラインBL2S1(放射光施設:あいちシンクトロン光センタ―)にて、X線回折データを取得した。
(測定条件)
波長:0.74998Å
ビームサイズ:100 μmφ
カメラ長:90 mm
オフセット:70 mm(垂直方向)
振動角:2°
測角範囲:180°
測定温度:100K(-173.15℃)
以下のデータ解析プログラムで解析した結果を以下の表に示す。
(データ解析プログラム)
データ測定、回折データ処理:XDS
結晶構造解析:SHELX97
構造精密化手法:Full-matrix least-squares on F2
化合物A(化合物[4])と3,5−ジメチルピラゾール間の水素結合により、得られた単結晶が共結晶であることが確認された。得られた化合物A(化合物[4])の3,5−ジメチルピラゾールとの共結晶(モル比2:1)のORTEP図を図5に示す。
Claims (16)
- 3−[(3S,4R)−3−メチル−6−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,6−ジアザスピロ[3.4]オクタン−1−イル]−3−オキソプロパンニトリルと3,5−ジメチルピラゾールとの共結晶。
- mが0.5である、請求項2に記載の共結晶。
- 示差走査熱量測定で補外開始温度が172±5℃である、請求項1から3のいずれか一項に記載の共結晶。
- CuKα放射を使用して測定した回折角(2θ)が4.6°±0.2°、18.6°±0.2°又は20.9°±0.2°に少なくとも一個のピークを有する粉末X線回折パターンを示す、請求項1から4のいずれか一項に記載の共結晶。
- CuKα放射を使用して測定した回折角(2θ)が4.6°±0.2°、12.6°±0.2°、16.1°±0.2°、18.6°±0.2°又は20.9°±0.2°に少なくとも一個のピークを有する粉末X線回折パターンを示す、請求項1から4のいずれか一項に記載の共結晶。
- mが0.5である、請求項11又は12に記載の方法。
- 式[3a]で示される共結晶が示差走査熱量測定で172±5℃の補外開始温度を示す共結晶である、請求項11から13のいずれか一項に記載の方法。
- 式[3a]で示される共結晶がCuKα放射を使用する粉末X線回折で回折角(2θ)4.6°±0.2°、18.6°±0.2°又は20.9°±0.2°に少なくとも一個のピークを有する共結晶である、請求項11から14のいずれか一項に記載の方法。
- 式[3a]で示される共結晶がCuKα放射を使用する粉末X線回折で回折角(2θ)4.6°±0.2°、12.6°±0.2°、16.1°±0.2°、18.6°±0.2°又は20.9°±0.2°に少なくとも一個のピークを有する共結晶である、請求項11から14のいずれか一項に記載の方法。
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