TW202135821A - 水性組成物 - Google Patents

Abstract

本發明係關於一種水性組成物，其係含有德格替尼（Delgocitinib）或其鹽者，且pH為4.0～6.5。

Description

水性組成物

本發明係關於一種水性組成物。

兩面神激酶（Janus kinase，JAK）係對細胞內之免疫活化訊息傳遞發揮重要作用之非受體型酪胺酸激酶，期待具有兩面神激酶抑制活性之藥劑抑制免疫反應之過度活化，藉此改善自體免疫性疾病或過敏性疾病。此處，作為具有兩面神激酶之抑制作用之化合物之一，已知有3-[(3S,4R)-3-甲基-6-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-1-基]-3-側氧丙腈（俗名：德格替尼（Delgocitinib））（例如，專利文獻1）。 先前技術文獻 專利文獻

專利文獻1：國際公開第2017/006968號

[發明所欲解決之課題]

於使用德格替尼作為眼科領域之疾病治療藥之情形時，要求含有德格替尼之眼科製劑具有一定之穩定性。

本發明之目的在於：提供一種穩定性優異且含有德格替尼或其鹽作為有效成分之水性組成物。 [解決課題之技術手段]

本發明人為了解決上述課題而努力進行研究，結果發現，藉由將含有德格替尼之水性組成物之pH設為特定範圍內，該水性組成物之穩定性顯著提昇。本發明基於該見解，提供以下各發明。

[1] 一種水性組成物，其係含有德格替尼或其鹽者，且pH為4.0～6.5。 [2] 如[1]所記載之水性組成物，其係收容於與水性組成物接觸之部分的局部或全部由聚烯烴系樹脂形成之容器而成。 [3] 如[1]或[2]所記載之水性組成物，其中，以水性組成物之總量為基準，德格替尼或其鹽之含量為0.001質量%～5質量%。 [4] 如[2]或[3]所記載之水性組成物，其中，上述聚烯烴系樹脂係聚乙烯。 [5] 如[1]至[4]中任一項所記載之水性組成物，其進而含有緩衝劑。 [6] 如[1]至[5]中任一項所記載之水性組成物，其用於眼科。 [發明之效果]

根據本發明，可提供一種穩定性優異且含有德格替尼或其鹽作為有效成分之水性組成物。

以下，對用以實施本發明之方式進行詳細說明。然而，本發明並未限定於以下實施方式。

本實施方式之水性組成物含有德格替尼或其鹽。

德格替尼係由下式表示之公知化合物，亦稱為3-[(3S,4R)-3-甲基-6-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-1-基]-3-側氧丙腈。

德格替尼或其鹽例如可藉由國際公開第2017/006968號、國際公開第2018/117151號所記載之方法製造。

德格替尼之鹽並無特別限制，只要為在醫藥上、藥理學上（製藥上）或生理學上容許者即可。作為此種鹽，具體可例舉：與無機酸之鹽、與有機酸之鹽、與無機鹼之鹽、與有機鹼之鹽、與酸性胺基酸之鹽、與鹼性胺基酸之鹽等。

與無機酸之鹽例如可例舉與鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等之鹽。與有機酸之鹽例如可例舉與乙酸、琥珀酸、延胡索酸、馬來酸、酒石酸、檸檬酸、乳酸、硬脂酸、苯甲酸、甲磺酸（mesylic acid）、乙磺酸、對甲苯磺酸等之鹽。與無機鹼之鹽例如可例舉：鈉鹽、鉀鹽等鹼金屬鹽，鈣鹽、鎂鹽等鹼土金屬鹽，鋁鹽，銨鹽等。與有機鹼之鹽例如可例舉與二乙胺、二乙醇胺、葡甲胺（meglumine）、N,N-二苄基乙二胺等之鹽。與酸性胺基酸之鹽例如可例舉與天冬胺酸、麩胺酸等之鹽。與鹼性胺基酸之鹽例如可例舉與精胺酸、離胺酸、鳥胺酸等之鹽。

本實施方式之水性組成物含有德格替尼或其鹽作為有效成分，例如可用於治療由乾眼症（眼球乾燥症候群）、鳩氏症候群、Stevens-Johnson二氏症候群等內源性疾病所引起之角結膜上皮損傷，或由外源性疾病所引起之角結膜上皮損傷，外源性疾病係由術後、藥物性、外傷、隱形眼鏡佩戴等所引起。

又，本實施方式之水性組成物藉由含有德格替尼或其鹽，促進淚液之分泌，因此，亦可用於改善乾眼症。乾眼症可由鳩氏症候群等自體免疫性疾病所引起，亦可由除自體免疫性疾病以外之因素所引起。

本實施方式之水性組成物中之德格替尼或其鹽之含量並無特別限定，可根據其他摻合成分之種類及含量、製劑形態等適當設定。作為德格替尼或其鹽之含量，自更顯著地發揮由本發明產生之效果之方面而言，例如以本實施方式之水性組成物之總量為基準，德格替尼或其鹽之總含量較佳為0.001質量%～5質量%，更佳為0.003質量%～3質量%，進而較佳為0.005質量%～1質量%，進而更佳為0.01質量%～0.5質量%，尤佳為0.015質量%～0.4質量%，進而尤佳為0.02質量%～0.3質量%。

[緩衝劑] 本實施方式之水性組成物亦可進而含有緩衝劑。藉由水性組成物進而含有緩衝劑，可更顯著地發揮由本發明產生之效果。緩衝劑並無特別限制，只要為在醫藥上、藥理學上（製藥上）或生理學上容許者即可。

作為緩衝劑，例如可例舉硼酸緩衝劑（例如硼酸、硼酸與硼砂之組合等）。緩衝劑可使用市售者。緩衝劑可單獨使用1種，或者亦可組合2種以上使用。作為緩衝劑，較佳為硼酸。

本實施方式之水性組成物中之緩衝劑之含量並無特別限定，可根據緩衝劑之種類、其他摻合成分之種類及含量、水性組成物之用途及製劑形態等適當設定。作為緩衝劑之含量，自更顯著地發揮由本發明產生之效果之方面而言，例如以水性組成物之總量為基準，緩衝劑之總含量較佳為0.01質量%～10質量%，更佳為0.05質量%～5質量%，進而較佳為0.1質量%～3質量%。

本實施方式之水性組成物中之緩衝劑相對於德格替尼或其鹽之含有比率並無特別限定，可根據緩衝劑之種類、其他摻合成分之種類及含量、水性組成物之用途及製劑形態等適當設定。作為緩衝劑相對於德格替尼或其鹽之含有比率，自更進一步提高由本發明產生之效果之方面而言，例如相對於本實施方式之水性組成物所含之德格替尼或其鹽之總含量1質量份，緩衝劑之總含量較佳為0.03質量份～500質量份，更佳為0.1質量份～250質量份，進而較佳為0.3質量份～150質量份。

[無機鹽類] 本實施方式之水性組成物亦可進而含有無機鹽類。藉由水性組成物進而含有無機鹽類，可更顯著地發揮由本發明產生之效果。無機鹽類並無特別限制，只要為在醫藥上、藥理學上（製藥上）或生理學上容許者即可。

作為無機鹽類，可例舉：氯化鈉、氯化鉀、氯化鈣、氯化鎂等氯化物鹽。無機鹽類可使用市售者。無機鹽類可單獨使用1種，或者亦可組合2種以上使用。作為無機鹽類，較佳為氯化鈉、氯化鉀。

本實施方式之水性組成物中之無機鹽類之含量並無特別限定，可根據無機鹽類之種類、其他摻合成分之種類及含量、水性組成物之用途及製劑形態等適當設定。作為無機鹽類之含量，自更顯著地發揮由本發明產生之效果之方面而言，例如以水性組成物之總量為基準，無機鹽類之總含量較佳為0.00001質量%～3質量%，更佳為0.0001質量%～2質量%，進而較佳為0.001質量%～1.5質量%。

本實施方式之水性組成物之pH為4.0～6.5。藉由將水性組成物之pH設為該範圍內，含有德格替尼或其鹽作為有效成分之水性組成物之穩定性顯著提昇。自使水性組成物之穩定性更進一步顯著地提昇之方面而言，水性組成物之pH較佳為4.5～6.5、4.5～6.0或5.0～6.5，更佳為5.0～6.0。

本實施方式之水性組成物可視需要調節為生物體所容許之範圍內之滲透壓比。適當之滲透壓比可根據水性組成物之用途、製劑形態、使用方法等適當設定，例如可設為0.4～5.0，較佳為設為0.6～3.0，更佳為設為0.8～2.2，進而較佳為設為0.8～2.0。根據日本藥典第十七修訂版，將滲透壓比設為試樣之滲透壓相對於286 mOsm（0.9 w/v%氯化鈉水溶液之滲透壓）之比，滲透壓係參照日本藥典記載之滲透壓測定法（凝固點降低法）進行測定。再者，滲透壓比測定用標準溶液（0.9 w/v%氯化鈉水溶液）係將氯化鈉（日本藥典標準試劑）於500～650℃乾燥40～50分鐘後，使其於乾燥器（矽膠）中自然冷卻，準確稱量0.900 g該氯化鈉，再使其溶解於純化水準確製備成100 mL，或者可使用市售之滲透壓比測定用標準溶液（0.9 w/v%氯化鈉水溶液）。

本實施方式之水性組成物之黏度並無特別限定，只要處於醫藥上、藥理學上（製藥上）或生理學上容許之範圍內即可。作為本實施方式之水性組成物之黏度，例如利用旋轉黏度計（RE550型黏度計，東機產業公司製造，轉子；1°34'×R24）所測得之20℃之黏度較佳為0.5～10 mPa・s，更佳為1～5 mPa・s，進而較佳為1～3 mPa・s。

本實施方式之水性組成物例如可藉由以所需含量添加德格替尼或其鹽、及視需要之其他含有成分並加以混合而製備。具體而言，例如可利用純化水使上述成分溶解或懸浮，利用過濾滅菌等進行滅菌處理，藉此進行製備。

本實施方式之水性組成物可根據目的採用各種劑型，例如可例舉液劑、凝膠劑、半固體劑（軟膏等）等。

本實施方式之水性組成物可用於眼科。又，本實施方式之水性組成物例如可用作滴眼劑（亦稱為滴眼液或滴眼藥；又，滴眼劑包括人工淚液、隱形眼鏡佩戴過程中可滴入眼睛之滴眼劑）。

於本實施方式之水性組成物為滴眼劑之情形時，作為其用法、用量，並無特別限定，只要奏效且副作用較少即可，例如若為成人（15歲以上）及7歲以上之兒童，則可例示：1天滴4次且1次1滴或1～2滴之方法，1天滴5～6次且1次1滴或1～2滴之方法。

（聚烯烴系樹脂容器） 本實施方式之水性組成物較佳為收容於與該水性組成物接觸之部分的局部或全部由聚烯烴系樹脂形成之容器（亦簡單記載為「聚烯烴系樹脂容器」）而提供。聚烯烴系樹脂容器只要為具有與水性組成物接觸之部分之包裝體即可，例如可由收容水性組成物之容器本體部分、包含容器之噴出部之部分（例如噴嘴、內塞）、吸管、蓋等構成。

聚烯烴系樹脂可為使單獨1種烯烴聚合所得之聚合物，亦可為使2種以上烯烴共聚所得之聚合物。該等聚合物中亦可包含可聚合之其他單體作為構成成分。作為聚烯烴系樹脂之具體例，可例舉：聚乙烯（包括低密度聚乙烯、中密度聚乙烯、高密度聚乙烯等）、聚丙烯（包括同排聚丙烯、對排聚丙烯、雜排聚丙烯）、乙烯-丙烯共聚物、聚甲基戊烯等。其中，較佳為聚乙烯及聚丙烯，更佳為聚乙烯。

作為收容水性組成物之聚烯烴系樹脂容器，可為眼科領域中通常使用之容器，具體而言，例如可為滴眼容器、洗眼液容器。容器之種類較佳為滴眼容器。

本實施方式之聚烯烴系樹脂容器之與水性組成物接觸之部分的局部或全部由聚烯烴系樹脂形成。其中，收容水性組成物之聚烯烴系樹脂容器中與水性組成物接觸之部分例如可例舉收容部分（於容器為由複數層構成之構造之情形時，意指最內側之層）、內塞、有孔塞。例如，於聚烯烴系樹脂容器為具有有孔塞（噴嘴）之容器之情形時，可除有孔塞以外之水性組成物之收容部分等由聚烯烴系樹脂形成，亦可整個容器由聚烯烴系樹脂形成。本實施方式之聚烯烴系樹脂容器只要與水性組成物接觸之部分局部由聚烯烴系樹脂形成即可，自更進一步顯著地發揮由本發明產生之效果之方面而言，較佳為收容部分由聚烯烴系樹脂形成。

本實施方式之聚烯烴系樹脂容器之形狀及容量並無特別限定，只要根據用途適當設定即可。例如，於聚烯烴系樹脂容器為收容滴眼劑之容器之情形時，例如容量可為0.3 mL以上且25 mL以下，較佳為1 mL以上且10 mL以下，更佳為2 mL以上且7 mL以下。

本實施方式之聚烯烴系樹脂容器可為收容有多次之使用量之多劑量型，亦可為收容有單次之使用量之單一劑量型。於聚乙烯系樹脂容器為單一劑量型之情形時，例如容量可為0.1 mL以上且1 mL以下，較佳為0.2 mL以上且0.5 mL以下。 實施例

以下，根據試驗例對本發明進行具體說明，但本發明並未限定於該等試驗例。又，除非特別記載，否則表中之各成分之單位為w/v%。

[試驗例1：穩定性試驗（1）] 根據表1所示之組成，依照常規方法製備水性組成物。藉由0.2 μm膜濾器對所製備之各水性組成物進行過濾、滅菌。其後，將水性組成物填充於滴眼瓶（材質：聚乙烯，容量：5 mL），於遮光條件下並於50℃保管2個月。藉由HPLC法（測定條件記載如下，使用測定條件1或2中之任一條件），對剛製備後之製劑及保管後之製劑中所含之德格替尼之含量進行定量測定，並依照下述（式1）算出德格替尼殘存率。將結果表示於表1。 （式1）德格替尼殘存率（%）＝（於50℃保管2個月後之德格替尼之含量/剛製備後之德格替尼含量×100）－透濕率 再者，上述（式1）中之「透濕率」依照下述（式2）算出。 （式2）透濕率（%）＝（剛製備後之填充品重量－於50℃保管2個月後之填充品重量）/（剛製備後之填充品重量－滴眼瓶之乾重）×100 （HPLC之測定條件1） 檢測器：紫外分光光度計（測定波長：254 nm） 管柱：Inertsil ODS-2（內徑4.6 mm，長度150 mm，粒徑5 μm） 管柱溫度：40℃附近之一定溫度 流動相：使月桂基硫酸鈉1.50 g溶解於乙腈/稀乙酸（100）（1→60）混液（7：3）1000 mL所得之溶液 流速：0.9 mL/分鐘 （HPLC之測定條件2） 檢測器：紫外分光光度計（測定波長：283 nm） 管柱：Inertsil Ph-3（內徑4.6 mm、長度150 mm、粒徑5 μm） 管柱溫度：40℃附近之一定溫度 流動相：添加乙酸銨3.9 g及乙酸（100）12.5 mL並用水製成1000 mL所得之液/乙腈混液（4：1） 流速：約0.8 mL/分鐘

[表1]

	實施例1	實施例2	實施例3	比較例1	實施例4	實施例5	實施例6	比較例2
德格替尼	0.02	0.02	0.02	0.02	0.3	0.3	0.3	0.3
硼酸	1.5	1.5	1.5	1.5	1.5	1.5	1.5	1.5
氯化鈉	0.4	0.4	0.4	0.4	0.2	0.2	0.2	0.2
氯化鉀	0.1	0.1	0.1	0.1	0.03	0.03	0.03	0.03
鹽酸/氫氧化鈉	適量	適量	適量	適量	適量	適量	適量	適量
純化水	剩餘量	剩餘量	剩餘量	剩餘量	剩餘量	剩餘量	剩餘量	剩餘量
pH	5.0	5.5	6.0	7.0	5.0	5.5	6.0	7.0
德格替尼之殘存率 （%）	96.0	96.5	96.0	89.9	98.3	97.7	97.8	-
於比較例2中，德格替尼未溶解。

[試驗例2：穩定性試驗（2）] 根據表2所示之組成，依照常規方法製備水性組成物。藉由0.2 μm膜濾器對所製備之各水性組成物進行過濾、滅菌。其後，將水性組成物填充於滴眼瓶（材質：聚乙烯，容量：5 mL），於遮光條件下並於40℃保管5個月。藉由HPLC法（測定條件與試驗例1相同），對剛製備後之製劑及保管後之製劑中所含之德格替尼之含量進行定量測定，並依照下述（式3）算出德格替尼殘存率。將結果表示於表2。 （式3）德格替尼殘存率（%）＝（於40℃保管5個月後之德格替尼之含量/剛製備後之德格替尼含量×100）－透濕率 再者，上述（式3）中之「透濕率」依照下述（式4）算出。 （式4）透濕率（%）＝（剛製備後之填充品重量－於40℃保管5個月後之填充品重量）/（剛製備後之填充品重量－滴眼瓶之乾重）×100

[表2]

	實施例7	實施例8	比較例3	實施例9	實施例10	實施例11
德格替尼	0.02	0.02	0.02	0.3	0.3	0.3
硼酸	1.5	1.5	1.5	1.5	1.5	1.5
氯化鈉	0.4	0.4	0.4	0.2	0.2	0.2
氯化鉀	0.1	0.1	0.1	0.03	0.03	0.03
鹽酸/氫氧化鈉	適量	適量	適量	適量	適量	適量
純化水	剩餘量	剩餘量	剩餘量	剩餘量	剩餘量	剩餘量
pH	4.0	6.0	7.0	4.0	5.0	6.0
德格替尼之殘存率 （%）	98.1	96.6	93.9	99.8	99.1	97.7

[試驗例3：穩定性試驗（3）] 根據表3所示之組成，依照常規方法製備水性組成物。藉由0.2 μm膜濾器對所製備之各水性組成物進行過濾、滅菌。其後，將5 mL水性組成物注入至離心管（材質：聚丙烯，容量：15 mL），於遮光條件下並於50℃保管1個月。藉由HPLC法（測定條件與試驗例1相同），對剛製備後之製劑及保管後之製劑中所含之德格替尼之含量進行定量測定，並依照下述（式5）算出德格替尼殘存率。將結果表示於表3。 （式5）德格替尼殘存率（%）＝（於50℃保管1個月後之德格替尼之含量/剛製備後之德格替尼含量×100）－透濕率 再者，上述（式5）中之「透濕率」依照下述（式6）算出。 （式6）透濕率（%）＝（剛製備後之填充品重量－於50℃保管1個月後之填充品重量）/（剛製備後之填充品重量－滴眼瓶之乾重）×100

[表3]

	實施例12	實施例13	實施例14
德格替尼	0.3	0.3	0.3
硼酸	1.5	1.5	1.5
氯化鈉	0.2	0.2	0.2
氯化鉀	0.03	0.03	0.03
鹽酸/氫氧化鈉	適量	適量	適量
純化水	剩餘量	剩餘量	剩餘量
pH	4.0	5.0	6.0
德格替尼之殘存率 （%）	98.4	98.4	97.5

無

無

Claims (5)

1. 一種眼科用水性組成物，其係含有德格替尼（Delgocitinib）或其鹽者，且pH為4.0～6.5。
2. 如請求項1之眼科用水性組成物，其係收容於與眼科用水性組成物接觸之部分的局部或全部由聚烯烴系樹脂形成之容器而成。
3. 如請求項1或2之眼科用水性組成物，其中，以眼科用水性組成物之總量為基準，德格替尼或其鹽之含量為0.001質量%～5質量%。
4. 如請求項2或3之眼科用水性組成物，其中，上述聚烯烴系樹脂係聚乙烯。
5. 如請求項1至4中任一項之眼科用水性組成物，其進而含有緩衝劑。