JP7247278B2 - 水性医薬組成物 - Google Patents
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Description
従って、種々の抗アレルギー点眼液で発現する薬効には、薬理作用の他に、花粉外壁の破裂やアレルゲンの溶出に影響を及ぼす点眼液の物理化学的な性質に基づく作用が関与する可能性が示唆されている。
また、緩衝剤として使用されるトロメタモールを用いた場合における花粉外壁の破裂に及ぼす影響については何ら記載されていない。
(1)エピナスチン又はその塩と、トロメタモールとを含有する水性医薬組成物。
(2)エピナスチン又はその塩が、エピナスチン塩酸塩である、(1)に記載の水性医薬組成物。
(3)0.01~5%(w/v)の濃度のエピナスチン又はその塩を含有する、(1)または(2)に記載の水性医薬組成物。
(4)0.01~5%(w/v)の濃度のトロメタモールを含有する、(1)~(3)のいずれかに記載の水性医薬組成物。
(5)トロメタモールの含有量に対するエピナスチン又はその塩の含有量の質量比が0.05~50である、(1)~(4)のいずれかに記載の水性医薬組成物。
(6)pHが4.0~8.5である、(1)~(5)のいずれかに記載の水性医薬組成物。
(7)さらに等張化剤を含有する、(1)~(6)のいずれかに記載の水性医薬組成物。
(8)エピナスチン又はその塩と、トロメタモールとを含有する、pH4.0~8.5の点眼用水性医薬組成物。
(9)塩化ベンザルコニウムを含有しない、(8)に記載の水性医薬組成物。
(10)エピナスチン又はその塩とトロメタモールとを含有する水性医薬組成物を、花粉と接触させることによって、花粉の破裂を抑制する方法。
(11)エピナスチン又はその塩とトロメタモールとを含有する水性医薬組成物を眼に投与することによって、眼表面またはその近傍に付着した花粉の破裂を抑制する方法。
(12)スギ花粉である、(10)または(11)のいずれかに記載の方法。
(13)治療が必要な患者に、治療上の有効量の(1)~(9)のいずれかに記載の水性医薬組成物を患者の眼に投与することを特徴とする、アレルギー性結膜炎を治療および/または予防する方法。
(14)アレルギー性結膜炎の治療および/または予防に使用する、(1)~(9)のいずれかに記載の水性医薬組成物。
(15)トロメタモールを配合することにより、エピナスチン又はその塩を含有する水性医薬組成物の花粉外壁の破裂抑制作用を増強する方法。
無機酸との塩としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等との塩が挙げられる。
有機酸との塩としては、酢酸、シュウ酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、リンゴ酸、クエン酸、酒石酸、アジピン酸、グルコン酸、グルコヘプト酸、グルクロン酸、テレフタル酸、メタンスルホン酸、アラニン、乳酸、馬尿酸、1,2-エタンジスルホン酸、イセチオン酸、ラクトビオン酸、オレイン酸、没食子酸、パモ酸、ポリガラクツロン酸、ステアリン酸、タンニン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、硫酸ラウリル、硫酸メチル、ナフタレンスルホン酸、スルホサリチル酸等との塩が挙げられる。
エピナスチンの塩としては、一塩酸塩(エピナスチン塩酸塩)が特に好ましい。
なお、本発明においてエピナスチンの塩が含有される場合、これらの値はエピナスチンの塩の含有量である。本発明においてエピナスチン又はその塩が、水和物又は溶媒和物の形態をとって配合される場合、これらの値はエピナスチン又はその塩の、水和物又は溶媒和物の含有量である。「%(w/v)」は、本発明の水性医薬組成物100mL中に含まれる対象成分(ここでは、エピナスチン又はその塩)の質量(g)を意味する。以下、特に断りがない限り同様とする。
本発明の水性医薬組成物に緩衝剤を配合する場合の緩衝剤は、医薬品の添加剤として使用可能な緩衝剤を適宜配合することができるが、例えば、リン酸又はその塩、ホウ酸又はその塩、ホウ砂、炭酸又はその塩或いは有機酸又はその塩等が挙げられ、これらの水和物又は溶媒和物であってもよい。
リン酸又はその塩としては、リン酸、リン酸ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸カリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸水素二カリウム等が挙げられ、これらの水和物であってもよい。
ホウ酸又はその塩としては、ホウ酸、ホウ酸ナトリウム、ホウ酸カリウム等が挙げられ、これらの水和物であってもよい。
炭酸又はその塩としては、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等が挙げられ、これらの水和物であってもよい。
有機酸又はその塩としては、クエン酸、酢酸、ε-アミノカプロン酸、グルコン酸、フマル酸、乳酸、アスコルビン酸、コハク酸、マレイン酸、リンゴ酸、アミノ酸類又はこれらのナトリウム塩、カリウム塩等が挙げられ、これらの水和物であってもよい。
本発明の水性医薬組成物に緩衝剤を配合する場合の緩衝剤の含有量は、緩衝剤の種類などにより適宜調整することができるが、花粉外壁の破裂に影響を及ぼさない程度の量がよく、その上限は例えば10%(w/v)以下であり、5%(w/v)以下が好ましく、1%(w/v)以下がより好ましく、0.5%(w/v)以下がさらに好ましく、0.1%(w/v)以下が特に好ましい。また緩衝作用が発揮できる量があればよく、その下限は0.001%(w/v)以上が好ましく、0.01%(w/v)以上がより好ましく、0.1%(w/v)以上がさらに好ましい。緩衝剤の含有量としては、0.001~10%(w/v)が好ましく、0.01~5%(w/v)がより好ましく、0.1~5%(w/v)がさらに好ましく、0.1~1%(w/v)が特に好ましい。
また本発明の水性医薬組成物に含有されるトロメタモールには緩衝作用があることが知られていることから、緩衝剤は用いても用いなくてもよい。本発明の水性医薬組成物に緩衝剤を配合する場合には、トロメタモールとは別に、緩衝剤を1種または2種以上一緒に用いてもよい。
クロルヘキシジン又はその塩としては、クロルヘキシジン、クロルヘキシジングルコン酸塩、クロルヘキシジン塩酸、クロルヘキシジン酢酸等が挙げられる。
ソルビン酸又はその塩としては、ソルビン酸、ソルビン酸ナトリウム、ソルビン酸カリウム等が挙げられる。
本発明の水性医薬組成物に防腐剤を配合する場合の防腐剤の含有量は、防腐剤の種類などにより適宜調整することができるが、安全性に悪影響を及ぼさない程度の量であればよく、その上限は例えば1%(w/v)以下であり、0.5%(w/v)以下が好ましく、0.1%(w/v)以下がより好ましく、0.05%(w/v)以下がさらに好ましく、0.01%(w/v)以下が特に好ましい。また防腐作用が発揮できる量があればよく、その下限は0.0001%(w/v)以上が好ましく、0.001%(w/v)以上がより好ましい。防腐剤の含有量としては、0.0001~1%(w/v)が好ましく、0.001~0.5%(w/v)がより好ましく、0.001~0.1%(w/v)がさらに好ましい。
なお、水性医薬組成物に防腐剤を配合する場合に塩化ベンザルコニウムが汎用的に使用されるが、その曝露量が増えると安全性に悪影響を及ぼすことが知られていることから、本発明の水性医薬組成物において、防腐剤として塩化ベンザルコニウムを配合しないことが好ましい。
本発明の水性医薬組成物に粘稠剤を配合する場合の粘稠剤の含有量は、粘稠剤の種類などにより適宜調整することができるが、0.001~5%(w/v)が好ましく、0.01%~3%(w/v)がより好ましく、0.1~2%(w/v)がさらに好ましい。
カチオン性界面活性化剤としては、アルキルアミン塩、アルキルアミンポリオキシエチレン付加物、脂肪酸トリエタノールアミンモノエステル塩、アシルアミノエチルジエチルアミン塩、脂肪酸ポリアミン縮合物、アルキルイミダゾリン、1-アシルアミノエチル-2-アルキルイミダゾリン、1-ヒドロキシルエチル-2-アルキルイミダゾリン等が挙げられる。なお、塩化ベンザルコニウム等の第四級アンモニウムカチオンは、カチオン性界面活性化剤の性質を有しているが、これらは本発明におけるカチオン性界面活性化剤には含まれない。
アニオン性界面活性化剤としては、レシチン等のリン酸脂質等が挙げられる。
非イオン性界面活性化剤としては、ステアリン酸ポリオキシル40等のポリオキシエチレン脂肪酸エステル;ポリソルベート80、ポリソルベート60、ポリソルベート40、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレンソルビタントリオレート、ポリソルベート65等のポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル;ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油10、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油40、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油50、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油60等のポリオキシエチレン硬化ヒマシ油;ポリオキシル5ヒマシ油、ポリオキシル9ヒマシ油、ポリオキシル15ヒマシ油、ポリオキシル35ヒマシ油、ポリオキシル40ヒマシ油等のポリオキシルヒマシ油;ポリオキシエチレン(160)ポリオキシプロピレン(30)グリコール、ポリオキシエチレン(42)ポリオキシプロピレン(67)グリコール、ポリオキシエチレン(54)ポリオキシプロピレン(39)グリコール、ポリオキシエチレン(196)ポリオキシプロピレン(67)グリコール、ポリオキシエチレン(20)ポリオキシプロピレン(20)グリコール等のポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール;ショ糖ステアリン酸エステル等のショ糖脂肪酸エステル;トコフェロールポリエチレングリコール1000コハク酸エステル(ビタミンE TPGS)等が挙げられる。
本発明の水性医薬組成物に界面活性化剤を配合する場合の界面活性化剤の含有量は、界面活性化剤の種類などにより適宜調整することができるが、0.01~1%(w/v)が好ましく、0.05~0.5%(w/v)がより好ましく、0.05%~0.2%(w/v)がさらに好ましい。
イオン性等張化剤としては、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウム等が挙げられる。
非イオン性等張化剤としては、グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ソルビトール、マンニトール、トレハロース、マルトース、スクロース、キシリトール等が挙げられる。
本発明の水性医薬組成物に等張化剤を配合する場合の等張化剤として、イオン性等張化剤がより好ましく、塩化ナトリウムが特に好ましい。また、等張化剤を2種以上一緒に用いてもよい。
本発明の水性医薬組成物に等張化剤を配合する場合の等張化剤の含有量は、等張化剤の種類などにより適宜調整することができるが、0.001~10%(w/v)が好ましく、0.01%~5%(w/v)がより好ましく、0.1~3%(w/v)がさらに好ましく、0.5~2%(w/v)が特に好ましい。
エデト酸又はその塩としては、エデト酸、エデト酸二ナトリウム、エデト酸四ナトリウム等が挙げられる。
本発明の水性医薬組成物に安定化剤を配合する場合の安定化剤の含有量は、安定化剤の種類などにより適宜調整することができるが、0.001~5%(w/v)が好ましく、0.01%~3%(w/v)がより好ましく、0.1~2%(w/v)がさらに好ましい。
本発明の水性医薬組成物に抗酸化剤を配合する場合の抗酸化剤の含有量は、抗酸化剤の種類などにより適宜調整することができるが、0.001~5%(w/v)が好ましく、0.01%~3%(w/v)がより好ましく、0.1~2%(w/v)がさらに好ましい。
本発明の水性医薬組成物のpHは、医薬品として許容される範囲内にあればよく、例えば4.0~8.5又は4.0~8.0の範囲内であり、6.0~8.0が好ましく、6.5~7.5がより好ましい。特に好ましいpHは、6.7~7.3であるが、6.7、6.8、6.9、7.0、7.1、7.2、7.3もさらにより好ましい。
以下に本発明の代表的な製剤例を示す。なお、下記製剤例において各成分の配合量は製剤1mL中の含量である。
エピナスチン塩酸塩 1mg
トロメタモール 1mg
塩化ナトリウム 5mg
希塩酸 適量
水酸化ナトリウム 適量
精製水 適量
pH 7.0
(1)被験製剤の調製
エピナスチン塩酸塩(10mg)、トロメタモール(100mg)、塩化ナトリウム(50mg)を水に溶解し、pH調節剤(塩酸および/または水酸化ナトリウム)と水を加えて全量を10mLとし、濾過滅菌を行うことにより、実施例1の被験製剤を調製した。
1mL中
エピナスチン塩酸塩 1mg
トロメタモール 10mg
塩化ナトリウム 5mg
希塩酸 適量
水酸化ナトリウム 適量
精製水 適量
pH 7.0
1mL中
エピナスチン塩酸塩 1mg
トロメタモール 1mg
塩化ナトリウム 5mg
希塩酸 適量
水酸化ナトリウム 適量
精製水 適量
pH 7.0
1mL中
エピナスチン塩酸塩 1mg
トロメタモール 2.5mg
塩化ナトリウム 5mg
希塩酸 適量
水酸化ナトリウム 適量
精製水 適量
pH 7.0
1mL中
エピナスチン塩酸塩 1mg
トロメタモール 5mg
塩化ナトリウム 5mg
希塩酸 適量
水酸化ナトリウム 適量
精製水 適量
pH 7.0
1mL中
エピナスチン塩酸塩 4mg
トロメタモール 10mg
塩化ナトリウム 5mg
希塩酸 適量
水酸化ナトリウム 適量
精製水 適量
pH 7.0
1mL中
トロメタモール 10mg
塩化ナトリウム 5mg
希塩酸 適量
水酸化ナトリウム 適量
精製水 適量
pH 7.0
1mL中
エピナスチン塩酸塩 1mg
ε-アミノカプロン酸 5mg
塩化ナトリウム 5mg
希塩酸 適量
水酸化ナトリウム 適量
精製水 適量
pH 7.0
1mL中
エピナスチン塩酸塩 1mg
リン酸二水素ナトリウム 3.8mg
リン酸水素二ナトリウム水和物 18.3mg
塩化ナトリウム 5mg
希塩酸 適量
水酸化ナトリウム 適量
精製水 適量
pH 7.0
スギ花粉粒子を約3μLずつ採取し、96ウェルマイクロプレートに播種した。その後、各ウェルに被験製剤50μLを滴下し、直後に血球計算盤を用いて光学顕微鏡下でトータルの花粉数を計測した。さらに、経時的に滴下5分後および10分後に破裂した花粉数を同様に顕微鏡下で計測した。
花粉破裂率(%)=(滴下5分後または10分後までに破裂した花粉数)/(被験製剤滴下直後のトータル花粉数)×100
Claims (7)
- 0.1~0.4%(w/v)濃度のエピナスチン又はその塩と、0.1~1%(w/v)濃度のトロメタモールとを含有する、花粉の破裂を抑制するための眼投与用組成物。
- エピナスチン又はその塩が、エピナスチン塩酸塩である、請求項1に記載の組成物。
- 等張化剤を含有する、請求項1又は2に記載の組成物。
- リン酸緩衝液を含有しない、請求項1~3のいずれか1項に記載の組成物。
- 塩化ベンザルコニウムを含有しない、請求項1~3のいずれか1項に記載の組成物。
- 眼表面またはその近傍に付着した花粉の破裂を抑制する、請求項1~5のいずれか1項に記載の組成物。
- アレルギー性結膜炎の治療および/または予防に用いられる、請求項1~5のいずれか1項に記載の組成物。
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