TWI832920B - 抑制軟性隱形眼鏡變質之眼科用組成物 - Google Patents

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Abstract

本發明提供一種眼科用組成物，其含有硼酸或其鹽及依匹斯汀(epinastine)或其鹽，且帶來軟性隱形眼鏡變質之抑制效果；以及提供一種花粉破裂抑制劑，其含有特定濃度之硼酸或其鹽、及依匹斯汀或其鹽。

Description

抑制軟性隱形眼鏡變質之眼科用組成物
本發明係關於含有硼酸或其鹽及依匹斯汀(epinastine)或其鹽的抑制軟性隱形眼鏡之變質的眼科用組成物。又，係關於含有硼酸或其鹽及依匹斯汀或其鹽，硼酸或其鹽之濃度為0.01～2%(w/v)的花粉破裂抑制劑。
被設想為重覆使用的包含水等溶劑之眼科用組成物，為了防止菌類等之繁殖，要求一定程度以上之防腐對策。因此，在該種眼科用組成物中，通常摻合有防腐劑。例如，若為點眼液，則在大多的情況下，使用氯化苄二甲烴銨(benzalkonium chloride)作為防腐劑。氯化苄二甲烴銨為水溶性，化學上安定，即使與其他防腐劑相較，防腐效力亦高。但是，已知氯化苄二甲烴銨有細胞毒性，又會吸附於軟性隱形眼鏡上。若氯化苄二甲烴銨吸附於軟性隱形眼鏡上，則不僅成為軟性隱形眼鏡變色、變形之原因，隨著與角膜之接觸時間變長，引起角膜上皮病症(corneal epithelium disorder)的可能性亦增大。因此，包含防腐劑之點眼液並未使用在配戴軟性隱形眼鏡時。
非專利文獻1中記載現在作為過敏性結膜炎治療劑而於日本上市的以依匹斯汀鹽酸鹽作為有效成分之Alesion( 註冊商標 ) 點眼液0.05%。已知此點眼液可在配戴軟性隱形眼鏡時點眼，但這是因其不使用氯化苄二甲烴銨作為防腐劑，而不會引起軟性隱形眼鏡之變質的緣故。
並未知悉依據眼科用組成物所含之有效成分、添加物之種類及此等之含量的組合，即使為不含氯化苄二甲烴銨等防腐劑之眼科用組成物，亦對軟性隱形眼鏡之變質有所影響。再者，並未知悉：依匹斯汀或其鹽係引起軟性隱形眼鏡之變質，而硼酸或其鹽具有抑制其所引起之軟性隱形眼鏡之變質的效果。
又，近年對於過敏疾病進行各種檢討，關於其發病機制正逐漸闡明。例如，若依據非專利文獻2及非專利文獻3，可認為因杉樹花粉所造成之過敏性結膜炎，係飛散之花粉粒子侵入結膜囊內後，藉由涙液而花粉外壁破裂，溶出之過敏原移行至結膜組織，與肥胖細胞上之抗體結合，藉此而發病。在涙液中花粉外壁之破裂容易發生，此暗示於對花粉外壁破裂有所影響的因子中，除了pH、溫度等物理化學的影響外，亦有因涙液中之成分(溶菌酶或蛋白質、各種分解酵素等)所造成的影響。又，暗示在各種抗過敏點眼液中，依據其種類，除了先前之藥理作用外，亦可能對花粉外壁之破裂或過敏原之溶出有所影響。
若依據非專利文獻4，則暗示關於點眼液所含之添加劑，亦可能對花粉外壁之破裂或過敏原之溶出有所影響，例如，PBS(磷酸緩衝生理食鹽水)有促進花粉外壁之破裂的可能性。 [先前技術文獻] [非專利文獻]
[非專利文獻1]Alesion( 註冊商標 ) 點眼液0.05%仿單 [非專利文獻2]過敏・免疫 2010，Vol.17，No.2，124-129 [非專利文獻3]過敏・免疫 2011，Vol.18，No.2，82-87 [非專利文獻4]過敏・免疫 2016，Vol.23，No.2，124-130
[發明欲解決之課題]
因此，提供帶來軟性隱形眼鏡變質之抑制效果，即使在配戴著軟性隱形眼鏡的狀態下，亦可安全地使用的含有依匹斯汀或其鹽之眼科用組成物，為耐人尋味之課題。再者，本發明之目的為提供含有特定濃度之硼酸或其鹽、及依匹斯汀或其鹽的花粉破裂抑制劑。 [用以解決課題之手段]
本發明人等對於含有依匹斯汀或其鹽之眼科用組成物進行專心研究的結果，發現依匹斯汀或其鹽本身引起軟性隱形眼鏡之變質，然後發現藉由含有依匹斯汀或其鹽及硼酸或其鹽，可抑制軟性隱形眼鏡之變質。再者，發現藉由含有特定濃度之硼酸或其鹽、及依匹斯汀或其鹽，而抑制花粉之破裂，對過敏性疾病之治療效果優異，於是完成本發明。
具體而言，本發明提供以下諸項。 (1)一種眼科用組成物，其係含有硼酸或其鹽，且抑制軟性隱形眼鏡變質的眼科用組成物，其中該組成物含有依匹斯汀或其鹽，前述軟性隱形眼鏡為最長可配戴1個月的軟性隱形眼鏡。 (2)如(1)記載之眼科用組成物，其中依匹斯汀或其鹽之濃度為0.1%(w/v)以下。 (3)如(1)或(2)記載之眼科用組成物，其中依匹斯汀或其鹽之濃度為0.05%(w/v)。 (4)如(1)至(3)中任一項記載之眼科用組成物，其中硼酸或其鹽之濃度為0.01～2%(w/v)。 (5)如(1)至(4)中任一項記載之眼科用組成物，其不含氯化苄二甲烴銨。 (6)如(1)至(5)中任一項記載之眼科用組成物，其進一步含有緩衝劑。 (7)如(1)至(6)中任一項記載之眼科用組成物，其進一步含有等張化劑。 (8)如(1)至(7)中任一項記載之眼科用組成物，其進一步含有安定化劑。 (9)如(8)記載之眼科用組成物，其中安定化劑為依地酸或其鹽。 (10)如(9)記載之眼科用組成物，其中依地酸或其鹽之濃度為0.005～0.1%(w/v)。 (11)如(1)至(10)中任一項記載之眼科用組成物，其為點眼劑。 (12)如(1)至(11)中任一項記載之眼科用組成物，其係以點眼於配戴軟性隱形眼鏡之眼睛的方式使用。 (13)如(1)至(11)中任一項記載之眼科用組成物，其係以點眼於未配戴軟性隱形眼鏡之眼睛的方式使用。 (14)如(1)至(13)中任一項記載之眼科用組成物，其係以將每1眼1滴或2滴作為1次，1日點眼2次～4次的方式使用。 (15)如(1)至(14)中任一項記載之眼科用組成物，其中軟性隱形眼鏡為被分類成第一類、第二類、第三類及第四類中之任一者的軟性隱形眼鏡。 (16)一種眼科用組成物，其係含有0.05～1%(w/v)之濃度的硼酸或其鹽、0.01～0.05%(w/v)之濃度的依地酸或其鹽、及等張化劑，且抑制軟性隱形眼鏡之變質的眼科用組成物，其中該組成物進一步含有0.05%～0.1(w/v)之濃度的依匹斯汀或其鹽，前述軟性隱形眼鏡為最長可配戴1個月的軟性隱形眼鏡。 (17)一種抑制軟性隱形眼鏡變質之方法，其係藉由將含有硼酸或其鹽、及依匹斯汀或其鹽的眼科用組成物投與至配戴軟性隱形眼鏡的眼睛。 (18)一種花粉破裂抑制劑，其含有硼酸或其鹽、及依匹斯汀或其鹽，前述硼酸或其鹽之濃度為0.01～2%(w/v)。 (19)如(18)記載之花粉破裂抑制劑，其中依匹斯汀或其鹽之濃度為0.05%(w/v)以上。 (20)如(18)記載之花粉破裂抑制劑，其中依匹斯汀或其鹽之濃度為0.1%(w/v)。 (21)如(18)至(20)中任一項記載之花粉破裂抑制劑，其不含氯化苄二甲烴銨。 (22)如(18)至(21)中任一項記載之花粉破裂抑制劑，其進一步含有緩衝劑。 (23)如(18)至(22)中任一項記載之花粉破裂抑制劑，其進一步含有等張化劑。 (24)如(18)至(23)中任一項記載之花粉破裂抑制劑，其進一步含有pH調節劑。 (25)如(18)至(24)中任一項記載之花粉破裂抑制劑，其進一步含有安定化劑。 (26)如(18)至(25)中任一項記載之花粉破裂抑制劑，其為點眼用。 (27)如(18)至(26)中任一項記載之花粉破裂抑制劑，其係以點眼於配戴軟性隱形眼鏡之眼睛的方式使用。 (28)如(18)至(26)中任一項記載之花粉破裂抑制劑，其係以點眼於未配戴軟性隱形眼鏡之眼睛的方式使用。 (29)如(18)至(28)中任一項記載之花粉破裂抑制劑，其係以將每1眼1滴或2滴作為1次，1日點眼2次～4次的方式使用。 (30)一種花粉破裂抑制劑，其含有硼酸或其鹽、依匹斯汀或其鹽、及等張化劑，前述硼酸或其鹽之濃度為0.05～1%(w/v)，前述依匹斯汀或其鹽之濃度為0.05%～0.1(w/v)。 (31)一種抑制花粉破裂之方法，其特徵為使含有依匹斯汀或其鹽、及0.01～2%(w/v)之濃度之硼酸或其鹽的眼科用組成物與花粉接觸。 (32)一種眼科用組成物，其係含有硼酸或其鹽、及依匹斯汀或其鹽的眼科用組成物，其特徵為依匹斯汀或其鹽之濃度為0.1%(w/v)以下，並以點眼於配戴軟性隱形眼鏡之眼睛的方式使用。 (33)如(32)記載之眼科用組成物，其中依匹斯汀或其鹽之濃度為0.1%(w/v)。 (34)如(32)記載之眼科用組成物，其中依匹斯汀或其鹽之濃度為0.05%(w/v)。 (35)如(32)至(34)中任一項記載之眼科用組成物，其中硼酸或其鹽之濃度為0.01～2%(w/v)。 (36)如(32)至(35)中任一項記載之眼科用組成物，其不含氯化苄二甲烴銨。 (37)如(32)至(36)中任一項記載之眼科用組成物，其進一步含有緩衝劑。 (38)如(32)至(37)中任一項記載之眼科用組成物，其進一步含有等張化劑。 (39)如(32)至(38)中任一項記載之眼科用組成物，其進一步含有安定化劑。 (40)如(39)記載之眼科用組成物，其中安定化劑為依地酸或其鹽。 (41)如(40)記載之眼科用組成物，其中依地酸或其鹽之濃度為0.005～0.1%(w/v)。 (42)如(32)至(41)中任一項記載之眼科用組成物，其為點眼劑。 (43)如(32)至(42)中任一項記載之眼科用組成物，其中軟性隱形眼鏡為最長可配戴1個月的軟性隱形眼鏡。 (44)一種眼科用組成物，其係含有硼酸或其鹽、及依匹斯汀或其鹽的眼科用組成物，其中依匹斯汀或其鹽之濃度為0.1%(w/v)以下。 (45)如(44)記載之眼科用組成物，其中依匹斯汀或其鹽之濃度為0.1%(w/v)。 (46)如(44)記載之眼科用組成物，其中依匹斯汀或其鹽之濃度為0.05%(w/v)。 (47)如(44)至(46)中任一項記載之眼科用組成物，其中硼酸或其鹽之濃度為0.01～2%(w/v)。 (48)如(44)至(47)中任一項記載之眼科用組成物，其不含氯化苄二甲烴銨。 (49)如(44)至(48)中任一項記載之眼科用組成物，其進一步含有緩衝劑。 (50)如(44)至(49)中任一項記載之眼科用組成物，其進一步含有等張化劑。 (51)如(44)至(50)中任一項記載之眼科用組成物，其進一步含有安定化劑。 (52)如(51)記載之眼科用組成物，其中安定化劑為依地酸或其鹽。 (53)如(52)記載之眼科用組成物，其中依地酸或其鹽之濃度為0.005～0.1%(w/v)。 (54)如(44)至(53)中任一項記載之眼科用組成物，其為點眼劑。 (55)一種眼科用組成物，其係含有硼酸或其鹽、及依匹斯汀或其鹽的眼科用組成物，其中依匹斯汀或其鹽之濃度為0.1%(w/v)。 (56)如(55)記載之眼科用組成物，其中硼酸或其鹽之濃度為0.01～2%(w/v)。 (57)如(55)或(56)記載之眼科用組成物，其含有硼酸或其鹽作為緩衝劑。 (58)如(55)至(57)中任一項記載之眼科用組成物，其只含有硼酸或其鹽作為緩衝劑。 (59)如(55)至(58)中任一項記載之眼科用組成物，其不含氯化苄二甲烴銨。 (60)如(55)至(59)中任一項記載之眼科用組成物，其不含磷酸或其鹽。 (61)如(55)至(60)中任一項記載之眼科用組成物，其為點眼劑。 (62)如(55)至(61)中任一項記載之眼科用組成物，其係用於治療過敏性結膜炎。 (63)如(55)至(62)中任一項記載之眼科用組成物，其特徵為以將每1眼1滴或2滴作為1次，1日點眼2次的方式使用。 此外，前述(1)至(63)之各構成，可任意地選擇2項以上組合。
再者，本發明亦提供以下各項。 (64)一種治療及/或預防過敏性疾病之方法，其特徵為將治療上之有效量的(18)至(30)中任一項記載之花粉破裂抑制劑投與至需要治療之患者。 (65)如(18)至(30)中任一項記載之花粉破裂抑制劑，其係使用於過敏性疾病之治療及/或預防。 (66)一種如(18)至(30)中任一項記載之花粉破裂抑制劑之用途，其係用於製造治療及/或預防過敏性疾病用的醫藥。 (67)如(64)記載之方法、如(65)記載之花粉破裂抑制劑或如(66)記載之用途，其中過敏性疾病為過敏性結膜炎。 (68)一種治療及/或預防過敏性疾病之方法，其特徵為將治療上之有效量之(1)至(16)及(32)至(61)中任一項記載的眼科用組成物投與至需要治療之患者。 (69)如(1)至(16)及(32)至(61)中任一項記載之眼科用組成物，其係使用於過敏性疾病之治療及/或預防。 (70)一種如(1)至(16)及(32)至(61)中任一項記載之眼科用組成物之用途，其係用於製造治療及/或預防過敏性疾病用的醫藥。 (71)如(68)記載之方法、如(69)記載之眼科用組成物或如(70)記載之用途，其中過敏性疾病為過敏性結膜炎。 (72)如(68)記載之方法、如(69)記載之眼科用組成物或如(70)記載之用途，其特徵為以將每1眼1滴或2滴作為1次，1日點眼2次的方式使用。 [發明之效果]
本發明可得到一種含有依匹斯汀或其鹽之眼科用組成物，其帶來軟性隱形眼鏡變質之抑制效果，即使在配戴著軟性隱形眼鏡的狀態下，亦能安全地使用。又，藉由含有特定濃度之硼酸或其鹽、及依匹斯汀或其鹽，可得到花粉破裂抑制劑。
[用以實施發明的形態]
以下，詳細說明本發明。此外，在本說明書中，「眼科用組成物」亦可替換成「花粉破裂抑制劑」。
在本發明之眼科用組成物中，「依匹斯汀」為化學名(±)-3-胺基-9,13b-二氫-1H-二苯并[c,f]咪唑并[1,5-a]氮呯所示之化合物，又，為下述式所示之化合物：。
在本發明之眼科用組成物中，所含有之依匹斯汀可為消旋物，亦可為光學異構物。
在本發明之眼科用組成物中，所含有的依匹斯汀可為鹽，只要為容許作為醫藥之鹽，則無特別限制。就鹽而言，例如，可列舉與無機酸之鹽、與有機酸之鹽等。 就與無機酸之鹽而言，可列舉與鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硝酸、硫酸、磷酸等之鹽。 就與有機酸之鹽而言，可列舉與乙酸、草酸、富馬酸、馬來酸、琥珀酸、蘋果酸、檸檬酸、酒石酸、己二酸、葡萄糖酸、葡庚糖酸(glucoheptonic acid)、葡萄糖醛酸、對苯二甲酸、甲磺酸、丙胺酸、乳酸、馬尿酸、1,2-乙二磺酸、羥乙磺酸(isethionic acid)、乳糖酸、油酸、沒食子酸、撲酸(pamoic acid)、聚半乳糖醛酸、硬脂酸、單寧酸、三氟甲磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、硫酸月桂酯、硫酸甲酯、萘磺酸、磺柳酸等之鹽。 就依匹斯汀之鹽而言，以單鹽酸鹽(依匹斯汀鹽酸鹽)為特佳。
在本發明之眼科用組成物中，所含有之依匹斯汀或其鹽，可採用水合物或溶劑合物之形態。
在本發明之眼科用組成物中，為有效成分之依匹斯汀或其鹽的含量，以小於0.15%(w/v)為較佳，以0.1%(w/v)以下為更佳。例如，其含量為0.1%(w/v)。又，為有效成分的依匹斯汀或其鹽之含量，若濃度低，則為了得到充分之藥效效果，必須增加點眼量或點眼次數，因此就其下限而言，以0.05%(w/v)為較佳，以0.05%(w/v)以上為更佳。 此外，在本發明中，「%(w/v)」意指在100mL之本發明之眼科用組成物中所含的對象成分之質量(g)。在本發明中，於含有依匹斯汀之鹽的情況，其值為依匹斯汀之鹽的含量。又，在本發明中，於依匹斯汀或其鹽採用水合物或溶劑合物之形態而摻合的情況，其值為依匹斯汀或其鹽之水合物或溶劑合物的含量。以下，只要沒有特別說明則為相同。
在本發明之眼科用組成物中，硼酸或其鹽為有助於軟性隱形眼鏡變質之抑制者，但亦具有作為醫藥品之添加劑的作用，該醫藥品之添加劑為例如緩衝劑、防腐劑、安定化劑、pH調節劑等。因此，硼酸或其鹽可作為醫藥品之添加劑使用。又，在本發明中，藉由使硼酸或其鹽包含於含有依匹斯汀或其鹽之眼科用組成物中，亦可提高藥效效果。
就硼酸或其鹽而言，可列舉硼酸、硼酸鈉、硼酸鉀等，雖亦可為此等之水合物，但較佳為硼酸。
在本發明之眼科用組成物中，硼酸或其鹽之含量可適宜調整，只要為0.001～5%(w/v)即可，以0.01～2%(w/v)為較佳，以0.05～1%(w/v)為更佳，以0.1～0.5%(w/v)為進一步較佳。又，亦以0.1%(w/v)、0.2%(w/v)、0.3%(w/v)、0.4%(w/v)、0.5%(w/v)為進一步較佳。
在本發明之眼科用組成物中，視需要可進一步使用醫藥品之添加劑。具體而言，可添加緩衝劑、等張化劑、增稠劑、界面活性劑、安定化劑、抗氧化劑、防腐劑、pH調節劑等。此等可分別單獨使用，又，亦可將2種以上適宜組合而使用，且可摻合適量。
在本發明之眼科用組成物中摻合緩衝劑之情況的緩衝劑，可適宜摻合能作為醫藥品之添加劑使用之緩衝劑。就緩衝劑而言，例如，可列舉胺基丁三醇(trometamol)、磷酸或其鹽、碳酸或其鹽或者有機酸或其鹽等，亦可為此等之水合物或溶劑合物。
就磷酸或其鹽而言，可列舉磷酸、磷酸三鈉、磷酸二氫鈉、磷酸氫鈉(磷酸氫二鈉)、磷酸三鉀、磷酸二氫鉀、磷酸氫二鉀等，亦可為此等之水合物。
就碳酸或其鹽而言，可列舉碳酸鈉、碳酸氫鈉等，亦可為此等之水合物。
就有機酸或其鹽而言，可列舉檸檬酸、乙酸、ε-胺基己酸、葡萄糖酸、富馬酸、乳酸、抗壞血酸、琥珀酸、馬來酸、蘋果酸、胺基酸類或此等之鈉鹽、鉀鹽等，亦可為此等之水合物。
就在本發明之眼科用組成物中摻合緩衝劑的情況之緩衝劑而言，以磷酸或其鹽為更佳，以磷酸二氫鈉、磷酸氫鈉為特佳。 在本發明之眼科用組成物中摻合緩衝劑的情況，亦可一起使用2種以上的緩衝劑。
在本發明之眼科用組成物中摻合緩衝劑的情況之緩衝劑的含量，可依據緩衝劑之種類等而適宜調整，但以0.001～10%(w/v)為較佳，以0.01～5%(w/v)為更佳，以0.1～5%(w/v)為進一步較佳，以0.1～1%(w/v)為特佳。
在本發明之眼科用組成物中摻合等張化劑之情況的等張化劑，可適當摻合能作為醫藥品之添加劑使用的等張化劑。就等張化劑而言，例如，可列舉離子性等張化劑或非離子性等張化劑等。
就離子性等張化劑而言，可列舉氯化鈉、氯化鉀、氯化鈣、氯化鎂等。
就非離子性等張化劑而言，可列舉甘油、丙二醇、聚乙二醇、山梨醇、甘露醇、海藻糖、麥芽糖、蔗糖、木糖醇等。
就在本發明之眼科用組成物中摻合等張化劑的情況之等張化劑而言，以離子性等張化劑為更佳，以氯化鈉為特佳。 在本發明之眼科用組成物中摻合等張化劑之情況，亦可一起使用2種以上的等張化劑。
在本發明之眼科用組成物中摻合等張化劑的情況之等張化劑的含量，可依據等張化劑之種類等而適宜調整，但以0.001～10%(w/v)為較佳，以0.01%～5%(w/v)為更佳，以0.1～3%(w/v)為進一步較佳，以0.5～2%(w/v)為特佳。
在本發明之眼科用組成物中摻合增稠劑的情況之增稠劑，可適宜摻合能作為醫藥品之添加劑使用的增稠劑。就增稠劑而言，例如，可列舉甲基纖維素、乙基纖維素、羥甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥乙基甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、乙酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、羧甲基乙基纖維素、乙酸鄰苯二甲酸纖維素、聚乙烯基吡咯啶酮、聚乙烯醇、羧基乙烯基聚合物、聚乙二醇、玻尿酸鈉等。 在本發明之眼科用組成物中摻合增稠劑的情況，亦可一起使用2種以上的增稠劑。
在本發明之眼科用組成物中摻合增稠劑的情況之增稠劑的含量，可依據增稠劑之種類等而適宜調整，但以0.001～5%(w/v)為較佳，以0.01%～3%(w/v)為更佳，以0.1～2%(w/v)為進一步較佳。
在本發明之眼科用組成物中摻合界面活性劑的情況之界面活性劑，可適宜摻合能作為醫藥品之添加劑使用的界面活性劑。就界面活性劑而言，例如，可列舉陽離子性界面活性劑、陰離子性界面活性劑、非離子性界面活性劑等。
就陽離子性界面活性劑而言，可列舉烷基胺鹽、烷基胺聚氧乙烯加成物、脂肪酸三乙醇胺單酯鹽、醯基胺基乙基二乙胺鹽、脂肪酸聚胺縮合物、烷基咪唑啉、1-醯基胺基乙基-2-烷基咪唑啉、1-羥乙基-2-烷基咪唑啉等。惟，氯化苄二甲烴銨雖具有陽離子性界面活性劑之性質，但並不包含於其中。
就陰離子性界面活性劑而言，可列舉卵磷脂等磷酸脂質等。
就非離子性界面活性劑而言，可列舉聚氧乙烯40硬脂酸酯(polyoxyl 40 stearate)等聚氧乙烯脂肪酸酯；聚山梨醇酯80(polysorbate 80)、聚山梨醇酯60、聚山梨醇酯40、聚氧乙烯山梨醇酐單月桂酸酯、聚氧乙烯山梨醇酐三油酸酯、聚山梨醇酯65等聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸酯；聚氧乙烯硬化蓖麻油10、聚氧乙烯硬化蓖麻油40、聚氧乙烯硬化蓖麻油50、聚氧乙烯硬化蓖麻油60等之聚氧乙烯硬化蓖麻油；聚氧乙烯5蓖麻油(polyoxyl 5 castor oil)、聚氧乙烯9蓖麻油、聚氧乙烯15蓖麻油、聚氧乙烯35蓖麻油、聚氧乙烯40蓖麻油等聚氧乙烯蓖麻油；聚氧乙烯(160)聚氧丙烯(30)二醇、聚氧乙烯(42)聚氧丙烯(67)二醇、聚氧乙烯(54)聚氧丙烯(39)二醇、聚氧乙烯(196)聚氧丙烯(67)二醇、聚氧乙烯(20)聚氧丙烯(20)二醇等聚氧乙烯聚氧丙烯二醇；蔗糖硬脂酸酯等蔗糖脂肪酸酯；生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯(維生素E TPGS)等。 在本發明之眼科用組成物中摻合界面活性劑的情況，亦可一起使用2種以上的界面活性劑。
在本發明之眼科用組成物中摻合界面活性劑的情況之界面活性劑的含量，可依據界面活性劑之種類等而適宜調整，但以0.01～1%(w/v)為較佳，以0.05～0.5%(w/v)為更佳，以0.05%～0.2%(w/v)為進一步較佳。
在本發明之眼科用組成物中摻合安定化劑之情況的安定化劑，可適宜摻合能作為醫藥品之添加劑使用的安定化劑。就安定化劑而言，例如，可使用依地酸或其鹽等。 就依地酸或其鹽而言，可列舉依地酸、依地酸二鈉、依地酸四鈉等。 在本發明之眼科用組成物中摻合安定化劑的情況，可一起使用2種以上的安定化劑。
在本發明之眼科用組成物中摻合安定化劑的情況之安定化劑的含量，可依據安定化劑之種類等而適宜調整，但以0.001～1%(w/v)為較佳，以0.005%～0.1%(w/v)為更佳，以0.01～0.05%(w/v)為進一步較佳。又，亦以0.01%(w/v)、0.02%(w/v)、0.03%(w/v)、0.04%(w/v)、0.05%(w/v)為進一步較佳。
在本發明之眼科用組成物中摻合抗氧化劑的情況之抗氧化劑，可適宜摻合能作為醫藥品之添加劑使用的抗氧化劑。就抗氧化劑而言，例如，可列舉抗壞血酸、生育酚、二丁基羥基甲苯、亞硫酸鈉等。 在本發明之眼科用組成物中摻合抗氧化劑的情況，可一起使用2種以上的抗氧化劑。
在本發明之眼科用組成物中摻合抗氧化劑的情況之抗氧化劑的含量，可依據抗氧化劑之種類等而適宜調整，但以0.001～5%(w/v)為較佳，以0.01%～3%(w/v)為更佳，以0.1～2%(w/v)為進一步較佳。
在本發明之眼科用組成物中摻合防腐劑的情況之防腐劑，可適宜摻合能作為醫藥品之添加劑使用的防腐劑。
在本發明中，就防腐劑而言，例如，可列舉轉化皂類、對羥基苯甲酸酯(paraben)類、醇類、及有機酸或其鹽。
就轉化皂類而言，例如，為氯化苄二甲烴銨、溴化苄二甲烴銨(benzalkonium bromide)、氯化苯索寧(benzethonium chloride)、溴化苯索寧、葡萄糖酸洛赫西定(chlorhexidine gluconate)、鹽酸洛赫西定。
就對羥基苯甲酸酯類而言，例如，為對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸乙酯、對羥基苯甲酸酸丙酯、對羥基苯甲酸酸丁酯。
就醇類而言，例如，為氯丁醇。
就有機酸或其鹽而言，例如，為山梨酸或其鹽、去氫乙酸鈉，其中就山梨酸或其鹽而言，例如，為山梨酸鈉、山梨酸鉀。
在本發明之眼科用組成物中摻合防腐劑的情況之防腐劑的含量，可依據防腐劑之種類等而適宜調整。防腐劑之含量只要對安全性不造成不良影響之程度的量即可，其上限為例如1%(w/v)，以1%(w/v)以下為較佳，以0.5%(w/v)以下為更佳，以0.1%(w/v)以下為進一步較佳，以0.01%(w/v)以下為進一步更佳。又，只要能發揮防腐作用之量即可，其下限為例如0.0001%(w/v)，以0.0001%(w/v)以上為較佳，以0.001%(w/v)以上為更佳。就防腐劑之含量而言，以0.0001～1%(w/v)為較佳，以0.001～0.5%(w/v)為更佳，以0.001～0.1%(w/v)為進一步較佳。
一般而言，防腐劑涉及對軟性隱形眼鏡變質之影響，因此本發明之眼科用組成物雖可在軟性隱形眼鏡不變質的範圍含有防腐劑，但以不含防腐劑為更佳，以不含氯化苄二甲烴銨為特佳。
又，本發明之眼科用組成物中，為了抑制軟性隱形眼鏡之變質，含有硼酸或其鹽，由於硼酸或其鹽亦具有作為防腐劑之作用，可不含上述之防腐劑。
在本發明之眼科用組成物中摻合pH調節劑的情況之pH調節劑，可適宜摻合能作為醫藥品之添加劑使用的pH調節劑，例如，為酸或鹼；就酸而言，例如，可列舉鹽酸、磷酸、檸檬酸、乙酸等；就鹼而言，例如，可列舉氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉等。
本發明之眼科用組成物之pH，只要在作為醫藥品可容許之範圍內即可，例如於4.0～8.5或4.0～8.0之範圍內，以6.0～8.0為較佳，以6.5～7.5為更佳。特佳之pH為6.7～7.3，亦以6.7、6.8、6.9、7.0、7.1、7.2、7.3為進一步更佳。
本發明之眼科用組成物之滲透壓比，只要在作為醫藥品可容許之範圍內即可，例如為0.5～2.0，以0.7～1.6為較佳，以0.8～1.4為更佳，以0.9～1.2為進一步較佳。
本發明之眼科用組成物，亦可使用於未配戴隱形眼鏡之眼睛，但即使在配戴硬性隱形眼鏡時或在配戴軟性隱形眼鏡時亦可使用。
軟性隱形眼鏡依據日本平成11年3月31日醫藥審第645號「關於軟性隱形眼鏡及軟性隱形眼鏡用消毒劑之製造(輸入)許可申請時所應附之資料的處理方式等」，分類為4種。亦即，分類為第一類(group I)(含水率小於50%且為非離子性者)、第二類(group II)(含水率為50%以上且為非離子性者)、第三類(group III)(含水率小於50%且為離子性者)、第四類(group IV)(含水率為50%以上且為離子性者)，原材料聚合物之構成單體中具有陰離子之單體的莫耳%為1%以上者被視為離子性，小於1%者被視為非離子性。又，就軟性隱形眼鏡而言，例如，可列舉以甲基丙烯酸2-羥乙酯(HEMA)、(聚乙二醇)單甲基丙烯酸酯(PEGMA)、甘油甲基丙烯酸酯(GMA)、N,N-二甲基丙烯醯胺(DMA)、乙烯醇(VA)、N-乙烯基吡咯啶酮(NVP或VP)、甲基丙烯酸(MAA)、含氟系之甲基丙烯酸酯系化合物、含矽之甲基丙烯酸酯系化合物、聚矽氧水凝膠、甲基丙烯酸環烷酯等作為主成分的軟性隱形眼鏡等。
本發明中之軟性隱形眼鏡，可為上述之任一材質，又，可為分類成上述4種軟性隱形眼鏡的任一種，不論離子性或非離子性、含水性或非含水性之差別。
軟性隱形眼鏡依據其配戴的方式，可分類為整日配戴(早上起床而配戴於眼，睡前卸下)之鏡片及連續配戴(一定期間內於就寢中亦配戴)之鏡片，本發明中之軟性隱形眼鏡，可為上述任一分類之鏡片。
軟性隱形眼鏡依據其更換之週期，可分類為傳統式鏡片、拋棄式(使用後丟棄)鏡片、頻繁更換式鏡片、定期更換式鏡片。拋棄式鏡片為一旦從眼卸下後之隱形眼鏡不再配戴的鏡片，有日拋鏡片、週拋鏡片等。頻繁更換式鏡片為每日卸下鏡片時，進行鏡片保養而保存，若為一定期間內可再配戴的鏡片，其更換之期限通常為1週或至2週。定期更換式鏡片為與頻繁更換式鏡片同樣地藉由進行鏡片保養而可再配戴之鏡片，其更換之期限通常為1個月或至3個月。本發明中之軟性隱形眼鏡，可為上述任一分類之鏡片。本發明之眼科用組成物，由於抑制軟性隱形眼鏡之變質，雖亦較佳為點眼於配戴日拋鏡片之眼睛的方式使用，但更佳為以點眼於配戴可配戴2日以上之拋棄式鏡片、頻繁更換式鏡片或定期更換式鏡片之眼睛的方式使用，又，更佳為以點眼於配戴可配戴1週以上、2週以上或1個月之軟性隱形眼鏡之眼睛的方式使用。
在本發明中，「軟性隱形眼鏡變質」係指軟性隱形眼鏡變形、變色等。隱形眼鏡變質之原因，可列舉例如依匹斯汀或其鹽等有效成分、或氯化苄二甲烴銨等添加劑吸附於軟性隱形眼鏡表面等。
就確認藉由本發明之眼科用組成物而軟性隱形眼鏡有無變質之方法而言，例如，可列舉直接滴下至軟性隱形眼鏡的方法、浸漬軟性隱形眼鏡的方法等。從本發明之眼科用組成物與軟性隱形眼鏡之接觸時間的觀點來看，與直接滴下至軟性隱形眼鏡的方法相比，浸漬軟性隱形眼鏡的方法更使軟性隱形眼鏡變質。在浸漬軟性隱形眼鏡之情況，浸漬之時間為例如5分鐘或10分鐘，然而時間越長，則軟性隱形眼鏡越易變質。
在本發明之眼科用組成物中，其構成成分可全部溶解或一部份懸浮，但以構成成分全部溶解的液狀為更佳。
本發明之眼科用組成物，只要無特別說明，則亦可包含依匹斯汀或其鹽以外之點眼劑所用的有效成分。
本發明之眼科用組成物，由於含有依匹斯汀或其鹽，可使用於過敏性結膜炎及其症狀之所有治療(例如，改善、減輕、進行之抑制等)及其預防，對於配戴軟性隱形眼鏡之眼睛，或對於未配戴軟性隱形眼鏡之眼睛，均可使用。
本發明之眼科用組成物可使用作為眼科用製劑，其劑型只要為能作為醫藥品使用者，則無特別限制。就劑型而言，例如，可列舉點眼劑、軟膏劑、乳膏劑、凝膠劑、經皮吸收型製劑、貼附劑、注射劑等。特佳為點眼劑。
本發明之眼科用組成物以將適量分為1日2次～4次投與為較佳。尤其，在眼科用組成物為點眼劑之情況，以將每1眼1滴或2滴作為1次而分為1日2次～4次點眼為較佳，以將每1眼1滴作為1次而分為1日2次～4次點眼為進一步較佳。此外，在將本發明之眼科用組成物分為1日2次～4次點眼的情況，其點眼間隔至少1小時以上為佳，以2小時以上為較佳，以3小時以上為更佳。1滴通常為約0.01～約0.1mL，以約0.015～約0.07mL為較佳，以約0.02～約0.05mL為更佳，以約0.03mL為特佳。
容納本發明之眼科用組成物的容器，可為多劑量型容器、1次用完之單一劑量型容器或PFMD(無防腐劑多劑量型(Preservative Free Multi Dose))容器的任一者。此外，容器之材料無特別限制，只要為一般泛用之點眼劑的容器即可，較佳為樹脂製容器，例如，可使用聚乙烯(PE)製、聚丙烯(PP)製、聚對苯二甲酸乙二酯(PET)製、聚對苯二甲酸丁二酯(PBT)製、聚丙烯-聚乙烯共聚合物製、聚氯乙烯製、丙烯酸製、聚苯乙烯製、聚環狀烯烴共聚合物製等之容器。又，樹脂製容器之材質，若為例如聚乙烯，則聚乙烯依據其密度分類，可使用低密度聚乙烯(LDPE)製、中密度聚乙烯(MDPE)製、高密度聚乙烯(HDPE)製等容器。
本發明之眼科用組成物可依據泛用之方法調製。例如，藉由使各成分溶解或懸浮在蒸餾水中，將滲透壓、pH等調整至指定之範圍，並進行過濾滅菌或加熱滅菌處理而調製。
本發明之眼科用組成物，由於抑制存在於黏膜上的花粉之破裂，具有有效地抑制因花粉而產生之過敏症狀的效果，可使用作為花粉破裂抑制劑。在使用本發明之眼科用組成物作為花粉破裂抑制劑的情況，本發明之眼科用組成物有用於作為過敏性疾病、尤其過敏性結膜炎之治療劑。
在本發明中，「過敏性疾病」係指因花粉外壁破裂而藉由對於來自外部的抗原之免疫反應所引起的疾病或其症狀。就過敏性疾病之例而言，可列舉過敏性結膜炎，但不僅只限定於此。在本發明中，過敏性疾病之治療，係指過敏性疾病或其症狀之所有治療(例如，治癒、改善、減輕、進行之抑制等)及其預防。又，亦包含過敏性疾病之再發的阻止。
在本發明中，「患者」不僅限於人類，亦意指其他動物，例如，狗、貓、馬等。患者較佳為哺乳動物，更佳為人類。在本發明中，「治療上之有效量」係指與未治療對象相比，而帶來疾病及其症狀之治療效果的量、或帶來疾病及其症狀之進行之延遲的量等。 [實施例]
以下，顯示製劑例及試驗例，但此等係用於更佳地理解本發明，並非限定本發明之範圍。
製劑例 以下顯示本發明之代表性製劑例。此外，在下述製劑例中，各成分之摻合量為100mL製劑中的含量。
製劑例 1 依匹斯汀鹽酸鹽             0.05g 硼酸                           0.05g 磷酸二氫鈉二水合物         1.0g 氯化鈉                         0.5g 稀鹽酸                          適量 氫氧化鈉                       適量 精製水                          適量 pH                                7.0
製劑例 2 依匹斯汀鹽酸鹽              0.1g 硼酸                            0.1g 磷酸二氫鈉二水合物         0.3g 磷酸氫鈉十二水合物         1.0g 氯化鈉                         0.5g 稀鹽酸                          適量 氫氧化鈉                       適量 精製水                          適量 pH                                7.0
製劑例 3 依匹斯汀鹽酸鹽              0.1g 硼酸                            0.1g 磷酸二氫鈉二水合物         0.3g 磷酸氫鈉十二水合物         1.0g 依地酸鈉                     0.01g 氯化鈉                         0.5g 稀鹽酸                          適量 氫氧化鈉                       適量 精製水                          適量 pH                                7.0
製劑例 4 依匹斯汀鹽酸鹽              0.1g 硼酸                            1.0g 氯化鈉                         0.5g 稀鹽酸                          適量 氫氧化鈉                       適量 精製水                          適量 pH                                7.0
試驗例 1. 藉由滴下之軟性隱形眼鏡(SCL)變形試驗 (1)受驗製劑之調製 以所含有之依匹斯汀鹽酸鹽之濃度成為0.1%(w/v)的方式，將依匹斯汀鹽酸鹽、磷酸鹽、氯化鈉溶解於水中，添加pH調節劑(鹽酸及/或氫氧化鈉)及水，將總量作成10mL，進行過濾滅菌，藉此調製組成物1之受驗製劑(pH7.0)。又，除了使依匹斯汀鹽酸鹽之濃度為0.15%(w/v)以外，以與組成物1之受驗製劑同樣的方法，調製組成物2之受驗製劑(pH7.0)。此外，在組成物2之受驗製劑中所含有的磷酸鹽及氯化鈉之量，為與組成物1之受驗製劑相同的量。
(2)試驗方法 於軟性隱形眼鏡之凸面上滴下1滴各受驗製劑，使其遍布軟性隱形眼鏡整體。將剩餘部分抖落，4分鐘後以生理食鹽水沖刷洗淨。以此當作1循環，重複7個循環。測定軟性隱形眼鏡之直徑及基弧(base curve)，以直徑變形量及基弧變形量在-0.20～+0.20之範圍為適當。此外，所使用之軟性隱形眼鏡為被分類成第四類的2 Week ACUVUE( 註冊商標 ) (Johnson & Johnson股份有限公司)。 直徑變形量及基弧變形量係由以下之計算式算出。 直徑變形量(mm)=(7個循環後之直徑)-(使用前之直徑) 基弧變形量(mm)=(7個循環後之基弧)-(使用前之基弧)
(3)試驗結果及考察 將試驗結果示於表1。 [表1]
受驗製劑 組成物1 組成物2
直徑變形量(mm) 0.09 0.28
基弧變形量(mm) 0.07 -0.04
判定 適合 不適合
如表1所示，即使將組成物1重覆滴下至軟性隱形眼鏡，亦未見到軟性隱形眼鏡之變形，然而關於組成物2，藉由重覆之滴下，可見到軟性隱形眼鏡之變形。
2. 藉由浸漬之軟性隱形眼鏡(SCL)變形試驗 (1)受驗製劑之調製 以與組成物1之調製方法同樣的方法，調製組成物3～8之受驗製劑。各受驗製劑中所含的各成分之濃度係如表2所示。此外，各受驗製劑中所含有的磷酸鹽及氯化鈉之量，在各受驗製劑間無差異而含有相同的量。 [表2]
受驗製劑 組成物
3 4 5 6 7 8
依匹斯汀鹽酸鹽 [%(w/v)] 0.05 0.05 0.05 0.05 0.05 0.05
硼酸 [%(w/v)] 0.05 0.1 0.5 1 - -
氯化苄二甲烴銨 [%(w/v)] - - - - - 0.003
依地酸鈉 [%(w/v)] 0.01 0.01 0.01 0.01 0.01 0.01
磷酸鹽 適量
氯化鈉 適量
稀鹽酸/氫氧化鈉 適量
精製水 適量
pH 7.0
(2)試驗方法 將軟性隱形眼鏡在室溫下浸漬於各受驗製劑中10分鐘，取出。測定軟性隱形眼鏡之直徑及基弧，以直徑變形量及基弧變形量在-0.20～+0.20之範圍為適當。此外，所使用之軟性隱形眼鏡係被分類為第四類的2 Week ACUVUE( 註冊商標 ) (Johnson & Johnson股份有限公司)。 直徑變形量及基弧變形量係由以下之計算式算出。 直徑變形量(mm)=(浸漬後之直徑)-(浸漬前之直徑) 基弧變形量(mm)=(浸漬後之基弧)-(浸漬前之基弧)
(3)試驗結果及考察 將試驗結果示於表3。 [表3]
受驗製劑 組成物3 組成物4 組成物5 組成物6 組成物7 組成物8
直徑變形量 (mm) 0.01 0.00 0.00 0.02 -0.49 0.44
基弧變形量 (mm) -0.04 0.05 0.14 -0.20 0.90 0.53
判定 適合 適合 適合 適合 不適合 不適合
如表3所示，關於不含硼酸之組成物7、不含硼酸而含有氯化苄二甲烴銨之組成物8，藉由浸漬於受驗製劑中，可確認軟性隱形眼鏡之變形。另一方面，關於含有硼酸之組成物3～6，即使浸漬於受驗製劑中，亦未見到軟性隱形眼鏡之變形。
由以上之結果，暗示含有依匹斯汀或其鹽、硼酸或其鹽的組成物，具有抑制軟性隱形眼鏡之變形的作用。
3. 花粉外壁之破裂抑制試驗(1) (1)受驗製劑之調製 使用上述之「2. 藉由浸漬之軟性隱形眼鏡(SCL)變形試驗」中所使用的組成物5～7之受驗製劑作為受驗製劑。
(2)試驗方法 採集杉樹花粉粒子各約3μL，接種於96孔微量培養盤中。然後，在各孔中滴入50μL之受驗製劑，隨即使用血球計算盤(hemocytometer)，於光學顯微鏡下計測總花粉數。再者，隨時間經過而於滴入5分鐘後及10分鐘後，同樣地於顯微鏡下計測破裂的花粉數。 花粉破裂率係由以下之計算式算出。 花粉破裂率(%)=(至滴入5分鐘後或10分鐘後為止之破裂的花粉數)/(受驗製劑剛滴入後之總花粉數)×100
(3)試驗結果及考察 將試驗結果示於表4。 [表4]
受驗製劑 組成物5 組成物6 組成物7
5分鐘後之花粉破裂率 21% 20% 28%
10分鐘後之花粉破裂率 36% 41% 66%
如表4所示，與不含硼酸之組成物7比較，含有硼酸之組成物5及組成物6顯示抑制花粉外壁之破裂的效果。因此，暗示藉由使依匹斯汀或其鹽中含有硼酸或其鹽，有提高依匹斯汀或其鹽所具有之藥效作用的效果。
4. 花粉外壁之破裂抑制試驗(2) (1)受驗製劑之調製 以與組成物1之調製方法同樣的方法，調製組成物9～14之受驗製劑。各受驗製劑中所含的各成分之濃度係如表5所示。此外，各受驗製劑中所含有的磷酸鹽及氯化鈉之量，在各受驗製劑間無差異而含有相同的量。 [表5]
受驗製劑 組成物
9 10 11 12 13 14
依匹斯汀鹽酸鹽 [%(w/v)] 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1
硼酸 [%(w/v)] 0.05 0.5 0.5 0.5 2 2
依地酸鈉 [%(w/v)] - - 0.01 0.01 - 0.01
磷酸鹽 適量 適量 適量 - - -
氯化鈉 適量
稀鹽酸/氫氧化鈉 適量
精製水 適量
pH 7.0
(2)試驗方法 使用與前述之「3. 花粉外壁之破裂抑制試驗(1)」同樣的方法，算出花粉破裂率。
(3)試驗結果及考察 將試驗結果示於表6。 [表6]
受驗製劑 組成物 9 組成物 10 組成物 11 組成物 12 組成物 13 組成物 14
5分鐘後之花粉破裂率 17% 3% 3% 0.4% 0.2% 1%
10分鐘後之花粉破裂率 42% 16% 13% 1% 1% 3%
如表6所示，含有0.1%(w/v)濃度之依匹斯汀或其鹽、及硼酸或其鹽的組成物，顯示抑制花粉外壁之破裂的效果。 又，由表4及表6，顯示與含有0.05%(w/v)濃度之依匹斯汀或其鹽、及硼酸或其鹽的組成物相比，含有0.1%(w/v)濃度之依匹斯汀或其鹽、及硼酸或其鹽的組成物更抑制花粉外壁之破裂。 [產業上利用之可能性]
本發明提供含有硼酸或其鹽及依匹斯汀或其鹽，且抑制軟性隱形眼鏡之變質的眼科用組成物。再者，亦提供含有硼酸或其鹽、及依匹斯汀或其鹽，且硼酸或其鹽之濃度為0.01～2%(w/v)的花粉破裂抑制劑。
無。
無。
無。

Claims (7)

  1. 一種眼科用組成物，其係僅含有硼酸或其鹽、等張化劑、pH調節劑、水及依匹斯汀(epinastine)或其鹽的眼科用組成物，其中依匹斯汀或其鹽之濃度為0.1%(w/v)，且pH為4.0~7.5。
  2. 如請求項1之眼科用組成物，其中硼酸或其鹽之濃度為0.01~2%(w/v)。
  3. 如請求項1之眼科用組成物，其中硼酸或其鹽係選自硼酸、硼酸鈉、硼酸鉀及此等之水合物所構成的群組中之至少1種。
  4. 如請求項1之眼科用組成物，其為點眼劑。
  5. 如請求項1之眼科用組成物，其係以點眼於配戴軟性隱形眼鏡之眼睛的方式使用。
  6. 如請求項1之眼科用組成物，其係用於治療過敏性結膜炎。
  7. 如請求項1之眼科用組成物，其係以將每1眼1滴或2滴作為1次，1日點眼2次的方式使用。
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